Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPergoveris
Cod ATCG03GA30
Substanţăfollitropin alfa /lutropin alfa
ProducătorMerck Serono Europe Ltd.  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pergoveris 150 UI/75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un flacon conține folitropină alfa* (r-hFSH) 150 UI (corespunzător la 11 micrograme) și lutropină alfa* (r-hLH) 75 UI (corespunzător la 3 micrograme).

După reconstituire, fiecare ml de soluție conține r-hFSH 150 UI și r-hLH 75 UI per mililitru.

* produse prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: liofilizat (pelete) de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluție limpede, incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femeile adulte cu deficit sever de LH și FSH.

În studiile clinice, aceste paciente au fost diagnosticate ca având o valoare a concentrației plasmatice a LH-ului endogen < 1,2 UI/l.

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Pergoveris trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul problemelor de fertilitate.

Doze

La femeile cu deficit de LH și FSH (hipogonadism hipogonadotrop), obiectivul terapiei cu Pergoveris este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice.

Cum aceste paciente sunt amenoreice și au o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate

începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Schema de tratament recomandată începe cu un flacon de Pergoveris pe zi. Dacă se utilizează mai puțin de un flacon pe zi, răspunsul folicular poate fi nesatisfăcător deoarece cantitatea de lutropină alfa poate fi insuficientă (vezi pct. 5.1).

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută preferabil la intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI utilizând un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu Pergoveris. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură a corpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică d ecât în ciclul anterior.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu există indicații speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la vârstnici. Siguranța și eficacitatea acestui medicament la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală și hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica acestui medicament la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Pergoveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Pulberea trebuie reconstituită cu solventul furnizat, imediat înainte de utilizare. Autoadministrarea trebuie efectuată doar depacientele bine motivate, instruite adecvat și care au acces la sfaturi de specialitate.

Pentru instrucțiuni suplimentare privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicații

Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:

hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

tumori ale hipotalamusului și ale glandei hipofize

creșterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic și de etiologie necunoscută

hemoragii genitale de etiologie necunoscută

carcinom ovarian, uterin sau mamar

Pergoveris nu trebuie utilizat atunci când nu se obține un răspuns efectiv, cum ar fi:

insuficiență ovariană primară

malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pergoveris conține substanțe gonadotrofice puternice capabile să determine reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor și existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a Pergoveris necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în asociere cu măsurareaperiodică a concentrațiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un răspuns slab la FSH/LH la unele paciente. În cazul femeilor, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului.

Porfirie

Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate crește riscul unui episod acut. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului precum și prezumtiva contraindicație a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru: hipotiroidie, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

Pacientele care efectuează tratament pentru stimularea creșterii foliculare prezintă un risc crescut de apariție a hiperstimulării, dat fiind răspunsul estrogenic excesiv și dezvoltarea mai multor foliculi.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelor constituie un efect așt eptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și, de obicei, regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată,SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, concentrație plasmatică mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În cazuri de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și diaree.

Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută și evenimente tromboembolice.

Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, greutatea corporală scăzută, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentrație plasmatică absolută crescută a estradiolului sau una caracterizată printr-o creștere rapidă (> 900 pg/ml sau

> 3300 pmol/l în cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO și un număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de ≥ 14 mm în cazurile anovulatorii).

Respectarea dozei recomandate de Pergoveris și FSH și a modului de administrare pot scădea riscul hiperstimulării ovariene. Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deține un rol în declanșareaSHSO și că sindromul poate fi mult mai sever și mai prelungit în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de SHSO cum sunt concentrații plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l și/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruației. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropină trebuie oprit, dacă este în desfășurare. Pacienta trebuie spitalizată și se va începe tratamentul specific pentru SHSO. Acest sindrom apare, cu o incidență mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.

Dacă există un risc de SHSO, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Torsiunea ovariană

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinilor multiple și a nașterilor este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Dacă există un risc de sarcini multiple, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației decât la populația normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după utilizarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne și maligne. Nu a fost încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau prezentă sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. Laaceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie menționat că și sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

Conținutul de sodiu

Pergoveris conține sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pergoveris nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași seringă, cu excepția folitropinei alfa pentru care studiile au demonstrat că administrarea în asociere nu modifică semnificativ activitatea, stabilitatea, proprietățile farmacocinetice sau farmacodinamice ale substanțelor active.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea Pergoveris în timpul sarcinii. Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale folitropinei alfa și lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine

în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.

Alăptarea

Pergoveris nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Pergoveris este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pergoveris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat

frecvent SHSO ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcţie de frecvență. Categoriile de frecvență folosite sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții ușoare până la severe de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbare sau agravarea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:Dureri abdominale, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

Mastodinie, dureri pelviene, SHSO ușor sau moderat (incluzând

 

simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării ușoare până la severe (de exemplu durere, eritem, hematom, echimoze, edem și/sau iritație la locul injectării)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat înAnexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, există posibilitatea apariției SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.

Abordare terapeutică

Tratamentul este simptomatic.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA30.

Pergoveris este un preparat care conține hormon de stimulare foliculară uman recombinant (folitropină alfa, r-hFSH) și hormon luteinizant uman recombinant (lutropină alfa, r-hLH) produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Mecanism de acțiune

În studiile clinice, eficacitatea asocierii de folitropină alfa și lutropină alfa a fost demonstrată la pacientele cu hipogonadism hipogonadotrop.

În stimularea dezvoltării foliculare în anovulație la femeile cu deficit de LH și FSH, efectul principal al administrării de lutropină alfa este reprezentat de creșterea secreției foliculare de estradiol, a căror creștere este stimulată de FSH.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În aceste studii, rata ovulației pe ciclu a fost de 70–75%.

Eficacitate clinică

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă. De aceea, administrarea zilnică a mai puțin de o fiolă de Pergoveris poate determina o activitatea luteotropă prea mică pentru a asigura dezvoltarea foliculară corespunzătoare.

5.2Proprietăți farmacocinetice

Asocierea de folitropină alfa cu lutropină alfa a arătat același profil farmacocinetic ca folitropina alfa și lutropina alfa separat.

Folitropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 10 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreția endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuși un efect de stimulare foliculară și de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/h și o optime din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

Lutropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 10-12 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 10-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ASC, care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este ușor prelungit. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de lutropină alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă. Timpul mediu de persistență este de aproximativ 5 ore.

Eliminare

Clearance-ul total este de aproximativ 2 l/h și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ între formula liofilizată și formula lichidă a demonstrat bioechivalența între cele două formule.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Pulbere

Zahăr

Polisorbat 20

Metionină

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoanele nedeschise

3 ani.

Soluția reconstituită

Pergoveris este recomandat administrării unice și imediate, după deschiderea ambalajului și reconstituire. Prin urmare medicamentul nu trebuie depozitat după ce a fost deschis și reconstituit.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Pulbere: flacoane din sticlă incoloră (tip I) a 3 ml închise cu dopuri (cauciuc brombutilic) și capace fără filet protejate cu capse de siguranță din aluminiu.

1 flacon conține 11 micrograme r-hFSH și 3 micrograme r-hLH.

Solvent: flacoane din sticlă incoloră (tip I) a 3ml închise cu dop de cauciuc teflonizat cu capace fără filet protejate cu capse de siguranță din aluminiu.

1 flacon de solvent conține 1 ml apă pentru preparate injectabile.

Cutii cu 1, 3 și 10 flacoane cu pulbere și un număr corespunzător de solvent (1, 3 și 10 flacoane).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Este destinat administrării unice, imediat după prima deschidere a ambalajelor și reconstituire.

Reconstituire

pH-ul soluției reconstituite este cuprins între 6,5 și 7,5.

Pergoveris trebuie reconstituit cu solventul, înainte de utilizare prin agitare ușoară. Soluția reconstituită nu trebuie administrată în cazul în care conține particule sau nu este limpede.

Pergoveris poate fi amestecat cu folitropină alfa și administrat concomitent cu aceasta, într -o singură injecție.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) de folitropină alfa* (r-hFSH) și 150 UI (echivalent cu 6 micrograme) de lutropină alfa* (r-hLH) în 0,48 ml de soluție.

*folitropina alfa umană recombinantă și lutropina alfa umană recombinantă sunt produse în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, incoloră până la gălbuie.

pH-ul soluției este de 6,5-7,5, osmolalitatea acesteia fiind de 250-400 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femeile adulte cu deficit sever de LH și FSH.

În studiile clinice, aceste paciente au fost diagnosticate ca având o valoare a concentrației plasmatice a LH-ului endogen < 1,2 UI/l.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Pergoveris trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul problemelor de fertilitate.

Doze

La femeile cu deficit de LH și FSH (hipogonadism hipogonadotrop), obiectivul terapiei cu Pergoveris este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice. Cum aceste paciente sunt amenoreice și au o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Schema de tratament începe cu doza zilnică recomandată de Pergoveris, care conține 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH. Dacă se utilizează mai puțin decât doza zilnică recomandată de Pergoveris, răspunsul folicular poate fi nesatisfăcător deoarece cantitatea de lutropină alfa poate fi insuficientă

(vezi pct. 5.1).

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută preferabilla intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI utilizând un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu Pergoveris. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă

(LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură a corpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anteri or.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu există indicații speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la vârstnici. Siguranța și eficacitatea acestui medicament la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală și hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica acestui medicament la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Pergoveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea trebuie efectuată doar de pacientele bine motivate, instruite adecvat și care au acces la sfaturi de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:

hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

tumori ale hipotalamusului și ale glandei hipofize

creșterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic și de etiologie necunoscută

hemoragii genitale de etiologie necunoscută

carcinom ovarian, uterin sau mamar

Pergoveris nu trebuie utilizat atunci când nu se obține un răspuns efectiv, cum ar fi:

insuficiență ovariană primară

malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pergoveris conține substanțe gonadotrofice puternice capabile să determine reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor și existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a Pergoveris necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în asociere cu măsurarea periodică a concentrațiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un răspuns slab la FSH/LH la unele paciente. În cazul femeilor, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului.

Porfirie

Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate crește riscul unui episod acut. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului precum și prezumtiva contraindicație a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru: hipotiroidie, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

Pacientele care efectuează tratament pentru stimularea creșterii foliculare prezintă un risc crescut de apariție a hiperstimulării, dat fiind răspunsul estrogenic excesiv și dezvoltarea mai multor foliculi.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelorconstituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și, de obicei, regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, concentrație plasmatică mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În cazuri de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și diaree.

Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută și evenimente tromboembolice.

Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, greutatea corporală scăzută, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentrație plasmatică absolută crescută a estradiolului sau una caracterizată printr-o creștere rapidă (> 900 pg/ml sau

> 3300 pmol/l în cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO și un număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de ≥ 14 mm în cazurile anovulatorii).

Respectarea dozei recomandate de Pergoveris și FSH și a modului de administrare pot scădea riscul hiperstimulării ovariene. Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mult mai sever și mai prelungit în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de SHSO cum sunt concentrații plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l și/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruației. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropină trebuie oprit, dacă este în desfășurare. Pacienta trebuie spitalizată și se va începe tratamentul specific pentru SHSO. Acest sindrom apare, cu o incidență mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.

Dacă există un risc de SHSO, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Torsiunea ovariană

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinilor multiple și a nașterilor este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Dacă există un risc de sarcini multiple, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației decât la populația normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după utilizarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne și maligne. Nu a fost încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau prezentă sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie menționat că și sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

Conținutul de sodiu

Pergoveris conține sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași injecție.

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat concomitent cu un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa, ca injecții separate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea Pergoveris în timpul sarcinii. Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale folitropinei alfa și lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine

în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.

Alăptarea

Pergoveris nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Pergoveris este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pergoveris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat

frecvent SHSO ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcţie de frecvență. Categoriile de frecvență folosite sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții ușoare până la severe de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau agravarea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:Dureri abdominale, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

Mastodinie, dureri pelviene, SHSO ușor sau moderat (incluzând

 

simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacții la locul injectării ușoare până la severe (de exemplu durere, eritem,

 

hematom, echimoze, edem și/sau iritație la locul injectării)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, există posibilitatea apariției SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.

Abordare terapeutică

Tratamentul este simptomatic.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA30.

Pergoveris este un preparat care conține hormon de stimulare foliculară uman recombinant (folitropină alfa, r-hFSH) și hormon luteinizant uman recombinant (lutropină alfa, r-hLH) produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Mecanism de acțiune

În studiile clinice, eficacitatea asocierii de folitropină alfa și lutropină alfa a fost demonstrată la pacientele cu hipogonadism hipogonadotrop.

În stimularea dezvoltării foliculare în anovulație la femeile cu deficit de LH și FSH, efectul principal al administrării de lutropină alfa este reprezentat de creșterea secreției foliculare de estradiol, a căror creștere este stimulată de FSH.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În aceste studii, rata ovulaț iei pe ciclu a fost de 70–75%.

Eficacitate clinică

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă.

De aceea, administrarea zilnică de Pergoveris care conține mai puțin de 75 UI de r-hLH poate determina o activitatea luteotropă prea mică pentru a asigura dezvoltarea foliculară corespunzătoare.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Asocierea de folitropină alfa cu lutropină alfa a arătat același profil farmacocinetic ca folitropina alfa

și lutropina alfa separat.

Folitropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 10 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreția endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuși un efect de stimulare foliculară și de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/h și o optime din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

Lutropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 10-12 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 10-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ASC, care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este ușor prelungit. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de lutropină alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă. Timpul mediu de persistență este de aproximativ 5 ore.

Eliminare

Clearance-ul total este de aproximativ 2 l/h și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ între formula liofilizată și formula lichidă a demonstrat bioechivalența între cele două formule.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Zahăr

Monoclorhidrat de arginină

Poloxamer 188

Metionină

Fenol

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 28 zile la 25°C.

După deschidere, produsul poate fi păstrat timp de cel mult 28 zile la 25°C. Alte perioade și condiții de păstrare în uz constituie responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în timpul utilizării, vezi pct. 6.3

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cartuș din sticlă incoloră de 3 ml (sticlă din borosilicat, de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic, de culoare gri, al pistonului și capac sertizat fără filet, cu sept al dopului din cauciuc gri și aluminiu) preasamblat într-un stilou injector (pen) preumplut.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml conține 0,48 ml de soluție injectabilă și poate elibera două doze de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml și 5 ace pentru injecție.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Trebuie utilizată numai soluția limpede, fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi prospectul, pct. „Instrucțiuni de utilizare”.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/07/396/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 450 UI (echivalent cu 33 micrograme) de folitropină alfa* (r-hFSH) și 225 UI (echivalent cu 9 micrograme) de lutropină alfa* (r-hLH) în 0,72 ml de soluție.

*folitropina alfa umană recombinantă și lutropina alfa umană recombinantă sunt produse în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, incoloră până la gălbuie.

pH-ul soluției este de 6,5-7,5, osmolalitatea acesteia fiind de 250-400 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femeile adulte cu deficit sever de LH și FSH.

În studiile clinice, aceste paciente au fost diagnosticate ca având o valoare a concentrației plasmatice a LH-ului endogen < 1,2 UI/l.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Pergoveris trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul problemelor de fertilitate.

Doze

La femeile cu deficit de LH și FSH (hipogonadism hipogonadotrop), obiectivul terapiei cu Pergoveris este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice.

Cum aceste paciente sunt amenoreice și au o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate

începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Schema de tratament începe cu doza zilnică recomandată de Pergoveris, care conține 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH. Dacă se utilizează mai puțin decât doza zilnică recomandată de Pergoveris, răspunsul folicular poate fi nesatisfăcător deoarece cantitatea de lutropină alfa poate fi insuficientă

(vezi pct. 5.1).

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută preferabil la intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI utilizând un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu Pergoveris. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură a corpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu există indicații speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la vârstnici. Siguranța și eficacitatea acestui medicament la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală și hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica acestui medicament la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Pergoveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea trebuie efectuată doar de pacientele bine motivate, instruite adecvat și care au acces la sfaturi de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:

hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

tumori ale hipotalamusului și ale glandei hipofize

creșterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic și de etiologie necunoscută

hemoragii genitale de etiologie necunoscută

carcinom ovarian, uterin sau mamar

Pergoveris nu trebuie utilizat atunci când nu se obține un răspuns efectiv, cum ar fi:

insuficiență ovariană primară

malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pergoveris conține substanțe gonadotrofice puternice capabile să determine reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor și existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a Pergoveris necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în asociere cu măsurarea periodică a concentrațiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un răspuns slab la FSH/LH la unele paciente. În cazul femeilor, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului.

Porfirie

Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate crește riscul unui episod acut. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului precum și prezumtiva contraindicație a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru: hipotiroidie, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

Pacientele care efectuează tratament pentru stimularea creșterii foliculare prezintă un risc crescut de apariție a hiperstimulării, dat fiind răspunsul estrogenic excesiv și dezvoltarea mai multor foliculi.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și, de obicei, regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată,SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștereovariană marcată, concentrație plasmatică mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În cazuri de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și diaree.

Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută și evenimente tromboembolice.

Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, greutatea corporală scăzută, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentrație plasmatică absolută crescută a estradiolului sau una caracterizată printr-o creștere rapidă (> 900 pg/ml sau

> 3300 pmol/l în cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO și un număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de ≥ 14 mm în cazurile anovulatorii).

Respectarea dozei recomandate de Pergoveris și FSH și a modului de administrare pot scădea riscul hiperstimulării ovariene. Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deține un rol în declanșareaSHSO și că sindromul poate fi mult mai sever și mai prelungit în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de SHSO cum sunt concentrații plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l și/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruației. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropină trebuie oprit, dacă este în desfășurare. Pacienta trebuie spitalizată și se va începe tratamentul specific pentru SHSO. Acest sindrom apare, cu o incidență mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.

Dacă există un risc de SHSO, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Torsiunea ovariană

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinilor multiple și a nașterilor este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Dacă există un risc de sarcini multiple, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației decât la populația normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după utilizarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne și maligne. Nu a fost încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau prezentă sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie menționat că și sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

Conținutul de sodiu

Pergoveris conține sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași injecție.

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat concomitent cu un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa, ca injecții separate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea Pergoveris în timpul sarcinii. Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale folitropinei alfa și lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine

în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.

Alăptarea

Pergoveris nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Pergoveris este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pergoveris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat

frecvent SHSO ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcţie de frecvență. Categoriile de frecvență folosite sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții ușoare până la severe de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbare sau agravarea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:Dureri abdominale, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

Mastodinie, dureri pelviene, SHSO ușor sau moderat (incluzând

 

simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării ușoare până la severe (de exemplu durere, eritem, hematom, echimoze, edem și/sau iritație la locul injectării)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat înAnexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, există posibilitatea apariției

SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.

Abordare terapeutică

Tratamentul este simptomatic.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA30.

Pergoveris este un preparat care conține hormon de stimulare foliculară uman recombinant (folitropină alfa, r-hFSH) și hormon luteinizant uman recombinant (lutropină alfa, r-hLH) produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Mecanism de acțiune

În studiile clinice, eficacitatea asocierii de folitropină alfa și lutropină alfa a fost demonstrată la pacientele cu hipogonadism hipogonadotrop.

În stimularea dezvoltării foliculare în anovulație la femeile cu deficit de LH și FSH, efectul principal al administrării de lutropină alfa este reprezentat de creșterea secreției foliculare de estradiol, a căror creștere este stimulată de FSH.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În aceste studii, rata ovulației pe ciclu a fost de 70–75%.

Eficacitate clinică

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă.

De aceea, administrarea zilnică de Pergoveris care conține mai puțin de 75 UI de r-hLH poate determina o activitatea luteotropă prea mică pentru a asigura dezvoltarea foliculară corespunzătoare.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Asocierea de folitropină alfa cu lutropină alfa a arătat același profil farmacocinetic ca folitropina alfa și lutropina alfa separat.

Folitropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 10 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreția endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuși un efect de stimulare foliculară și de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/h și o optime din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

Lutropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 10-12 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 10-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ASC, care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este ușor prelungit. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de lutropină alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă. Timpul mediu de persistență este de aproximativ 5 ore.

Eliminare

Clearance-ul total este de aproximativ 2 l/h și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ între formula liofilizată și formula lichidă a demonstrat bioechivalența între cele două formule.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Zahăr

Monoclorhidrat de arginină

Poloxamer 188

Metionină

Fenol

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 28 zile la 25°C.

După deschidere, produsul poate fi păstrat timp de cel mult 28 zile la 25°C. Alte perioade și condiții de păstrare în uz constituie responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în timpul utilizării, vezi pct. 6.3

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cartuș din sticlă incoloră de 3 ml (sticlă din borosilicat, de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic, de culoare gri, al pistonului și capac sertizat fără filet, cu sept al dopului din cauciuc gri și aluminiu) preasamblat într-un stilou injector (pen) preumplut.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml conține 0,72 ml de soluție injectabilă și poate elibera trei doze de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml și 7 ace pentru injecție.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Trebuie utilizată numai soluția limpede, fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi prospectul, pct. „Instrucțiuni de utilizare”.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/07/396/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 900 UI (echivalent cu 66 micrograme) de folitropină alfa* (r-hFSH) și 450 UI (echivalent cu 18 micrograme) de lutropină alfa* (r-hLH) în 1,44 ml de soluție.

*folitropina alfa umană recombinantă și lutropina alfa umană recombinantă sunt produse în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, incoloră până la gălbuie.

pH-ul soluției este de 6,5-7,5, osmolalitatea acesteia fiind de 250-400 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femeile adulte cudeficit sever de LH și FSH.

În studiile clinice, aceste paciente au fost diagnosticate ca având o valoare a concentrației plasmatice a

LH-ului endogen < 1,2 UI/l.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Pergoveris trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul problemelor de fertilitate.

Doze

La femeile cu deficit de LH și FSH (hipogonadism hipogonadotrop), obiectivul terapiei cu Pergoveris este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice.

Cum aceste paciente sunt amenoreice și au o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate

începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Schema de tratament începe cu doza zilnică recomandată de Pergoveris, care conține 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH. Dacă se utilizează mai puțin decât doza zilnică recomandată de Pergoveris, răspunsul folicular poate fi nesatisfăcător deoarece cantitatea de lutropină alfa poate fi insuficientă

(vezi pct. 5.1).

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută preferabil la intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI utilizând un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu Pergoveris. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoa re administrării de hCG. Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură acorpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu există indicații speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la vârstnici. Siguranța și eficacitatea acestui medicament la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală și hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica acestui medicament la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Pergoveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea trebuie efectuată doar de pacientele bine motivate, instruite adecvat și care au acces la sfaturi de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:

hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

tumori ale hipotalamusului și ale glandei hipofize

creșterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic și de etiologie necunoscută

hemoragii genitale de etiologie necunoscută

carcinom ovarian, uterin sau mamar

Pergoveris nu trebuie utilizat atunci când nu se obține un răspuns efectiv, cum ar fi:

insuficiență ovariană primară

malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pergoveris conține substanțe gonadotrofice puternice capabile să determine reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor și existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a Pergoveris necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în asociere cu măsurarea periodică a concentrațiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un răspuns slab la FSH/LH la unele paciente. În cazul feme ilor, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului.

Porfirie

Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate crește riscul unui episod acut. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului precum și prezumtiva contraindicație a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru: hipotiroidie, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

Pacientele care efectuează tratament pentru stimularea creșterii foliculare prezintă un risc crescut de apariție a hiperstimulării, dat fiind răspunsul estrogenic excesiv și dezvoltarea mai multor foliculi.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și, de obicei, regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată,SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, concentrație plasmatică mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În cazuri de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și diaree.

Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută și evenimente tromboembolice.

Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, greutatea corporală scăzută, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentrație plasmatică absolută crescută a estradiolului sau una caracterizată printr-o creștere rapidă (> 900 pg/ml sau

> 3300 pmol/l în cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO și un număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de ≥ 14 mm în cazurile anovulatorii).

Respectarea dozei recomandate de Pergoveris și FSH și a modului de administrare pot scădea riscul hiperstimulării ovariene. Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mult mai sever și mai prelungit în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de SHSO cum sunt concentrații plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l și/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruației. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropină trebuie oprit, dacă este în desfășurare. Pacienta trebuie spitalizată și se va începe tratamentul specific pentru SHSO. Acest s indrom apare, cu o incidență mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.

Dacă există un risc de SHSO, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Torsiunea ovariană

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinilor multiple și a nașterilor este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Dacă există un risc de sarcini multiple, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației decât la populația normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după utilizarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne și maligne. Nu a fost încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau prezentă sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie menționat că și sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

Conținutul de sodiu

Pergoveris conține sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași injecție.

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat concomitent cu un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa, ca injecții separate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea Pergoveris în timpul sarcinii. Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale folitropinei alfa și lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.

Alăptarea

Pergoveris nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Pergoveris este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pergoveris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat

frecvent SHSO ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcţie de frecvență. Categoriile de frecvență folosite sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții ușoare până la severe de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbare sau agravarea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:Dureri abdominale, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

Mastodinie, dureri pelviene, SHSO ușor sau moderat (incluzând

 

simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării ușoare până la severe (de exemplu durere, eritem, hematom, echimoze, edem și/sau iritație la locul injectării)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat înAnexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, există posibilitatea apariției

SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.

Abordare terapeutică

Tratamentul este simptomatic.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul

ATC: G03GA30.

Pergoveris este un preparat care conține hormon de stimulare foliculară uman recombinant (folitropină alfa, r-hFSH) și hormon luteinizant uman recombinant (lutropină alfa, r-hLH) produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Mecanism de acțiune

În studiile clinice, eficacitatea asocierii de folitropină alfa și lutropină alfa a fost demonstrată la pacientele cu hipogonadism hipogonadotrop.

În stimularea dezvoltării foliculare în anovulație la femeile cu deficit de LH și FSH, efectul principal al administrării de lutropină alfa este reprezentat de creșterea secreției foliculare de estradiol, a căror creștere este stimulată de FSH.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În aceste studii, rata ovulației pe ciclu a fost de 70–75%.

Eficacitate clinică

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă.

De aceea, administrarea zilnică de Pergoveris care conține mai puțin de 75 UI de r-hLH poate determina o activitatea luteotropă prea mică pentru a asigura dezvoltarea foliculară corespunzătoare.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Asocierea de folitropină alfa cu lutropină alfa a arătat același profil farmacocinetic ca folitropina alfa și lutropina alfa separat.

Folitropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 10 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreția endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuși un efect de stimulare foliculară și de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/h și o optime din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

Lutropina alfa

Distribuție

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 10-12 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 10-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ASC, care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este ușor prelungit. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de lutropină alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă. Timpul mediu de persistență este de aproximativ 5 ore.

Eliminare

Clearance-ul total este de aproximativ 2 l/h și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ între formula liofilizată și formula lichidă a demonstrat bioechivalența între cele două formule.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Zahăr

Monoclorhidrat de arginină

Poloxamer 188

Metionină

Fenol

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 28 zile la 25°C.

După deschidere, produsul poate fi păstrat timp de cel mult 28 zile la 25°C. Alte perioade și condiții de păstrare în uz constituie responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în timpul utilizării, vezi pct. 6.3

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cartuș din sticlă incoloră de 3 ml (sticlă din borosilicat, de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic, de culoare gri, al pistonului și capac sertizat fără filet, cu sept al dopului din cauciuc gri și aluminiu) preasamblat într-un stilou injector (pen) preumplut.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml conține 1,44 ml de soluție injectabilă și poate elibera șase doze de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml și 14 ace pentru injecție.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Trebuie utilizată numai soluția limpede, fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi prospectul, pct. „Instrucțiuni de utilizare”.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/07/396/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate