Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPerjeta
Cod ATCL01XC13
Substanţăpertuzumab
ProducătorRoche Registration Limited  

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Perjeta 420 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon de 14 ml de concentrat conţine pertuzumab 420 mg la o concentraţie de 30 mg/ml. După diluare, un ml de soluţie conţine aproximativ 3,02 mg pertuzumab pentru doza iniţială şi aproximativ 1,59 mg pertuzumab pentru doza de întreţinere (vezi pct. 6.6).

Pertuzumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs în celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede pâna la uşor opalescent, incolor pâna la galben pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Neoplasm mamar metastazat

Perjeta este indicat pentru utilizare în asociere cu trastuzumab şi docetaxel la pacienţii adulţi cu neoplasm mamar metastatic HER2-pozitiv sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatică.

Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar

Perjeta este indicat în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie pentru tratamentul neoadjuvant al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2 pozitiv, avansat local, inflamator sau în stadiu incipient cu risc înalt de recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Perjeta se eliberează pe bază de prescripţie medicală restrictivă, iar tratamentul trebuie iniţiat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Perjeta trebuie administrat de către personal medical specializat în controlul anafilaxiei şi într-un spaţiu în care sunt disponibile imediat facilităţi complete de resuscitare.

Pacienţii trataţi cu Perjeta trebuie să aibă un status al tumorii HER2-pozitiv, definit printr-un scor 3+ determinat prin imunohistochimie (IHC) şi/sau un raport ≥ 2,0 evaluat printr-o metodă validată de hibridizare in situ (ISH).

Pentru asigurarea acurateţii şi reproductibilităţii rezultatelor, testele trebuie efectuate într-un laborator specializat, care poate asigura validarea procedurilor de testare. Pentru instrucţiuni complete

referitoare la performanţa metodei şi interpretare, vă rugăm să consultaţi prospectele testelor validate pentru HER2.

Mod de administrare

Doza iniţială de încărcare recomandată de Perjeta este de 840 mg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 60 minute, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.

Atunci când se administrează cu Perjeta, doza iniţială de încărcare recomandată de trastuzumab este de 8 mg/kg greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 6 mg/kg greutate corporală.

Atunci când se administrează cu Perjeta, doza iniţială recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, administrată apoi după o schemă de tratament la 3 săptămâni. Doza de docetaxel poate fi crescută la 100 mg/m2 în ciclurile ulterioare, dacă doza iniţială este bine tolerată (doza de docetaxel nu trebuie crescută atunci când este utilizat în asociere cu carboplatină, trastuzumab şi Perjeta).

Medicamentele trebuie administrate consecutiv şi nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Perjeta şi trastuzumab se pot administra în orice ordine. Dacă pacientului i se administrează docetaxel, acesta trebuie administrat după Perjeta şi trastuzumab. Se recomandă o perioadă de supraveghere de 30 până la 60 minute după fiecare perfuzie cu Perjeta şi înainte de începerea oricărei perfuzii ulterioare de trastuzumab sau docetaxel (vezi pct. 4.4).

Neoplasm mamar metastazat

Pacienţii trebuie trataţi cu Perjeta şi trastuzumab până la apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul neoadjuvant în neoplasmul mamar

Perjeta trebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu tratament neoadjuvant cu trastuzumab şi chimioterapie, în cadrul schemei de tratament pentru neoplasmul mamar incipient. După intervenţia chirurgicală, pacienţii trebuie trataţi cu tratament adjuvant cu trastuzumab pentru a încheia 1 an de tratament (vezi pct. 5.1).

Doze omise sau întârziate

Dacă intervalul de timp dintre două perfuzii consecutive este mai mic de 6 săptămâni, trebuie administrată cât mai repede posibil doza de 420 mg de Perjeta fără să tineţi cont de următoarea doză planificată.

Dacă intervalul de timp dintre două perfuzii consecutive este de 6 săptămâni sau mai mare, trebuie readministrată doza iniţială de încărcare de 840 mg Perjeta sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.

Modificarea dozei

Nu este recomandată reducerea dozei de Perjeta.

Pacienţii pot continua tratamentul în timpul perioadelor de mielosupresie reversibilă indusă de chimioterapie, dar în tot acest timp trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea complicaţiilor neutropeniei. Pentru informaţii privind modificările dozei de docetaxel şi a altui tip de chimioterapie, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) relevant.

În cazul tratamentului cu trastuzumab, nu este recomandată reducerea dozei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru trastuzumab.

Dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt şi tratamentul cu Perjeta.

Dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel, tratamentul cu Perjeta şi trastuzumab poate continua până la apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă în tratamentul neoplasmului metastazat.

Disfuncţie ventriculară stângă

Tratamentul cu Perjeta şi trastuzumab trebuie întrerupt pentru cel puţin 3 săptămâni în oricare dintre următoarele situaţii:

-semne şi simptome sugestive de insuficienţă cardiacă congestivă (administrarea de Perjeta trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficienţă cardiacă simptomatică)

-scădere a fracţiei de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %

-FEVS cuprinsă între 40% şi 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% puncte sub valorile anterioare tratamentului.

Administrarea de Perjeta şi trastuzumab poate fi reluată dacă FEVS a revenit la o valoare > 45% sau cuprinsă în intervalul 40-45% asociată cu < 10% puncte sub valoarea anterioară tratamentului.

În cazul în care, după o evaluare repetată în termen de aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătăţeşte sau continuă să scadă, trebuie luată serios în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu Perjeta şi trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (vezi pct.4.4).

Reacţii la administrarea perfuziei

Viteza de perfuzie poate fi încetinită sau perfuzia întreruptă dacă pacientul manifestă o reacţie la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Perfuzia poate fi reluată atunci când simptomele dispar. De asemenea, tratamentul incluzând oxigen, beta-agonişti, antihistaminice, fluide cu administrare rapidă i.v. şi antipiretice poate contribui la ameliorarea simptomelor.

Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie

Perfuzia trebuie întreruptă imediat şi permanent dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea Perjeta la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu au fost observate diferenţe semnificative privind siguranţa şi eficacitatea Perjeta între pacienţii vârstnici cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 de ani şi pacienţii adulţi cu vârsta < 65 de ani. Nu este necesară ajustarea dozei la populaţia vârstnică ≥ 65 de ani. Sunt disponibile foarte puţine date referitoare la pacienţii cu vârsta > 75 de ani.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor de Perjeta la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se pot face recomandări în ceea ce priveşte dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, din cauza datelor limitate de farmacocinetică disponibile (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Perjeta la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată. Nu se pot face recomandări specifice în ceea ce priveşte dozele.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Perjeta la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea Perjeta la copii şi adolescenţi în indicaţia de neoplasm mamar.

Mod de administrare

Perjeta se administrează prin perfuzie intravenoasă. Aceasta nu trebuie administrată prin injecţie intravenoasă rapidă sau în bolus. Pentru instrucţiuni privind diluarea Perjeta înainte de administrare, vezi pct. 6.2 şi 6.6.

Pentru doza iniţială, se recomandă o durată a perfuziei de 60 de minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, următoarele perfuzii se pot administra pe o durată de 30 minute până la 60 minute (vezi

pct. 4.4).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul de a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate (sau menţionate) în mod clar în fişa pacientului.

Disfuncţie ventriculară stângă (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă)

S-au raportat scăderi ale FEVS cu medicamente care blochează activitatea HER2, incluzând Perjeta. Pacienţii care au fost trataţi anterior cu antracicline sau au făcut anterior radioterapie în zona toracelui, pot prezenta un risc mai mare de scăderi ale FEVS. În studiul clinic pivot CLEOPATRA, administrarea de Perjeta la pacienţii cu neoplasm mamar metastazat în asociere cu trastuzumab şi docetaxel nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a disfuncţiei simptomatice sistolice ventriculare stângi (DVS) sau scăderi ale FEVS, în comparaţie cu administrarea de placebo în asociere cu trastuzumab şi docetaxel (vezi pct. 4.8).

În perioada de tratament neoadjuvant (NEOSPHERE), incidenţa DVS a fost mai mare la pacienţii din grupurile tratate cu Perjeta, comparativ cu cei cărora nu li s-a administrat Perjeta. O incidenţă crescută a scăderilor FEVS a fost observată, de asemenea, la pacienţii trataţi cu Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel; FEVS a revenit la ≥50% la toţi pacienţii. Rezultatele au fost similare cu cele din alte studii clinice cu tratament neoadjuvant (vezi pct. 5.1).

Perjeta nu a fost studiată la pacienţii cu: o valoare FEVS anterioară tratamentului ≤ 50%; antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC); scăderi ale FEVS < 50% în timpul tratamentului anterior adjuvant cu trastuzumab; sau condiţii care pot deteriora funcţia ventriculului stâng, cum sunt hipertensiunea arterială necontrolată, infarctul miocardic recent, aritmiile cardiace grave care necesită tratament sau o expunere anterioară cumulativă la antracicline de > 360 mg/m2 de doxorubicină sau echivalentul acesteia.

Este necesară evaluarea FEVS înainte de a începe tratamentul cu Perjeta şi în timpul acestuia (la fiecare 3 cicluri terapeutice în tratamentul neoplasmului metastazat şi la fiecare 2 cicluri în tratamentul neoadjuvant) pentru a se asigura că FEVS este în limitele normale. Dacă valoarea FEVS este <40% sau este cuprinsă în intervalul 40%-45% asociată cu ≥10% puncte sub valorile anterioare tratamentului,

administrarea de Perjeta şi trastuzumab trebuie întreruptă şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu s-a îmbunătăţit sau continuă să scadă, trebuie luată serios în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu Perjeta şi trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile

(vezi pct. 4.2).

Înainte de administrarea Perjeta în asociere cu o antraciclină, trebuie analizat cu atenţie riscul de a dezvolta o afecţiune cardiacă şi trebuie evaluat în funcţie de necesitatea administrării tratamentului pentru fiecare pacient. Există date disponibile limitate privind siguranţa din studiul TRYPHAENA în ceea ce priveşte administrarea secvenţială sau concomitentă a Perjeta cu epirubicină, ca parte a schemei terapeutice FEC (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele privind siguranţa din studiul BERENICE , în care pacienților li s-au administrat secvențial, fie epirubicină, fie doxorubicină, urmate de Perjeta şi trastuzumab, au fost în concordanță cu datele anterioare din perioada de tratament neoadjuvant (vezi pct. 4.8).

Ţinând cont de acţiunea farmacologică a pertuzumab şi a antraciclinelor, este de aşteptat să existe un risc crescut de toxicitate cardiacă în urma administrării concomitente a acestor medicamente, comparativ cu administrarea secvenţială, cu toate că acest lucru nu a fost observat în studiul clinic TRYPHAENA. În acest studiu, numai pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care nu au fost trataţi, în plus, cu chimioterapie după intervenţia chirurgicală, au fost trataţi cu o doză cumulativă redusă de epirubicină, de până la 300 mg/m2.

Reacţii la administrarea perfuziei

Tratamentul cu Perjeta a fost asociat cu reacţii cauzate de perfuzie (vezi pct.4.8). Se recomandă o supraveghere atentă a pacientului pe durata şi timp de 60 minute după prima perfuzie şi în timpul şi timp de 30-60 minute după perfuziile următoare cu Perjeta. Dacă apare o reacţie adversă importantă cauzată de perfuzie, viteza de perfuzare trebuie încetinită sau perfuzia întreruptă şi trebuie administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii trebuie evaluaţi şi monitorizaţi cu atenţie pâna la dispariţia completă a semnelor şi simptomelor. La pacienţii cu reacţii severe cauzate de perfuzie trebuie să se aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului. Această decizie clinică trebuie să fie bazată pe severitatea reacţiilor adverse anterioare şi pe răspunsul la tratamentul administrat pentru reacţia adversă (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a identifica orice reacţie de hipersensibilitate. În studiile clinice în care s-a administrat Perjeta au fost raportate cazuri de hipersensibilitate severă, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.8). Pentru tratarea unor astfel de reacţii, trebuie să fie disponibile, pentru a fi utilizate imediat, atât medicamente, cât şi echipamente de urgenţă. Tratamentul cu Perjeta trebuie întrerupt definitiv în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasmului sau sindromului de detresă respiratorie acută (vezi pct.4.2). Perjeta este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la pertuzumab sau la oricare dintre excipienţii medicamentului (vezi pct. 4.3).

Neutropenie febrilă

Pacienţii trataţi cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel prezintă risc crescut de neutropenie febrilă, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo, trastuzumab şi docetaxel, în special în timpul primelor 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.8). În studiul clinic CLEOPATRA, desfăşurat la pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, numărul minim de neutrofile a fost similar la pacienţii trataţi cu Perjeta şi la pacienţii trataţi cu placebo. Incidenţa mai mare de neutropenie febrilă la pacienţii trataţi cu Perjeta a fost asociată cu incidenţa mai mare de mucozită şi diaree la aceşti pacienţi. Trebuie luat în considerare un tratament simptomatic pentru mucozită şi diaree. Nu au fost raportate evenimente de neutropenie febrilă după încetarea administrării de docetaxel.

Diaree

Pertuzumab poate determina apariţia diareei severe. În cazul în care diareea severă apare, trebuie iniţiat un tratament antidiareic şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu pertuzumab, dacă starea nu se ameliorează. Tratamentul cu pertuzumab poate fi reluat atunci când diareea este sub control.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice (PK) între pertuzumab şi trastuzumab, sau între pertuzumab şi docetaxel într-un substudiu care a inclus 37 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, din studiul clinic pivot, randomizat, CLEOPATRA. În plus, din analiza parametrilor PK ai populaţiei, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune medicament-medicament între pertuzumab şi trastuzumab sau între pertuzumab şi docetaxel. Această absenţă a interacţiunii medicament-medicament a fost confirmată de datele farmacocinetice din studiul clinic NEOSPHERE, privind tratamentul neoadjuvant.

În cadrul a patru studii s-au evaluat efectele pertuzumab asupra PK medicamentelor citotoxice, docetaxelului, gemcitabinei, erlotinibului şi capecitabinei, administrate concomitent. Nu s-a evidenţiat nicio interacţiune PK între pertuzumab şi oricare dintre aceste medicamente. PK pertuzumab în aceste studii a fost comparabilă cu cea observată în studiile efectuate cu un singur medicament.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Perjeta şi o perioadă de 6 luni după ultima doză de Perjeta.

Sarcina

Există un număr limitat de date privind administarea de pertuzumab la femeile însărcinate.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Perjeta nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Deoarece anticorpul uman IgG se elimină în laptele matern iar potenţialul de absorbţie şi nocivitatea asupra copilului sunt necunoscute, trebuie să se decidă întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu Perjeta pentru mamă (vezi pct. 5.2).

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale care să evalueze efectul pertuzumabului. Doar foarte puţine date sunt disponibile din studiile de toxicitate cu doză repetată, în ceea ce priveşte riscul pentru efecte adverse asupra organelor de reproducere masculine. Nu s-au observat efecte adverse în cazul maimuţelor femele cynomolgus, mature din punct de vedere sexual, expuse la pertuzumab.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe baza reacţiilor adverse raportate, nu se aşteaptă ca Perjeta să aibă influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă simptome legate de administrarea perfuziei trebuie atenţionaţi să nu conducă şi să nu utilizeze utilaje până la dispariţia simptomelor.

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Siguranţa Perjeta a fost evaluată pe un număr mai mare de 2000 de pacienţi incluşi în studiile clinice randomizate CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) şi TRYPHAENA (n=225) şi în studii clinice de fază I şi fază II, efectuate la pacienţi cu diverse tumori maligne şi care au fost trataţi în principal cu Perjeta administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Siguranţa Perjeta în studiile de fază I şi II (inclusiv studiul BERENICE) a fost concordantă, în general, cu cea observată în studiile CLEOPATRA, NEOSPHERE şi TRYPHAENA (centralizate în tabelul 1), deşi incidenţa şi cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RA) au variat în funcţie de administrarea Perjeta ca monoterapie sau cu medicamente antineoplazice administrate concomitent.

Neoplasm mamar metastazat

În studiul clinic pivot CLEOPATRA, 408 pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză de Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel. Cele mai frecvente RA (≥ 50%) observate la administrarea Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel au fost diareea, alopecia şi neutropenia. Cele mai frecvente RA (>10%) de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v. 3 au fost neutropenia, neutropenia febrilă şi leucopenia, iar reacţiile adverse grave cele mai frecvente au fost neutropenia febrilă, neutropenia şi diareea. Cazuri de decese legate de tratament au apărut la 1,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu Perjeta şi 1,5% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo şi au fost în principal cauzate de neutropenia febrilă şi/sau infecţie.

În studiul clinic pivot CLEOPATRA, RA au fost raportate mai puţin frecvent după întreruperea tratamentului cu docetaxel. După întreruperea administrării docetaxel, RA în grupul tratat cu Perjeta şi trastuzumab au apărut la <10% dintre pacienţi, cu excepţia cazurilor de diaree (28,1%), infecţie a tractului respirator superior (18,3%), erupţii cutanate tranzitorii (18,3%), cefalee (17,0%), fatigabilitate (13,4%), rinofaringită (17,0%), astenie (13,4%), prurit (13,7%), artralgie (11,4%), greaţă (12,7%), durere în extremităţi (13,4%), dorsalgie (12,1%) şi tuse (12,1%).

Tratament neoadjuvant în neoplasmul mamar

În studiul clinic privind tratamentul neoadjuvant NEOSPHERE, cele mai frecvente RA (≥50%) observate la administrarea Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel au fost alopecia şi neutropenia. Cea mai frecventă RA de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 (≥10%) a fost neutropenia. În studiul clinic privind tratamentul neoadjuvant TRYPHAENA, atunci când Perjeta a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi FEC (5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă) pentru 3 cicluri terapeutice, urmate de 3 cicluri terapeutice cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, cele mai frecvente RA (≥50%) au fost neutropenia, diareea şi greaţa. Cele mai frecvente RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 (≥10%) au fost neutropenia, neutropenia febrilă şi leucopenia. Atunci când Perjeta a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi docetaxel pentru 3 cicluri terapeutice, după 3 cicluri de FEC (5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă), cele mai frecvente RA (≥50%) au fost diareea, greaţa şi alopecia. Cele mai frecvente RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 (≥10%) au fost neutropenia şi leucopenia. În mod similar, atunci când Perjeta a fost administrat în asociere cu TCH (docetaxel, carboplatină şi trastuzumab) pentru 6 cicluri terapeutice, RA cele mai frecvente (≥50%) au fost diareea şi alopecia. RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 cele mai frecvente (≥10%) au fost neutropenia, neutropenia febrilă, anemia, leucopenia şi diareea. Nu a fost stabilită siguranţa tratamentului cu Perjeta administrat pentru mai mult de 6 cicluri terapeutice ca tratament neoadjuvant.

În studiul clinic BERENICE, atunci când Perjeta a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi paclitaxel pentru patru clicluri, urmate de patru cicluri de două săptămâni cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (“dose dense“ de AC), cele mai frecvente RA (≥ 50%) au fost greaţa, diareea, oboseala

şi alopecia. Cea mai frecventă RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.4 (≥ 10%) a fost neutropenia. Atunci când Perjeta a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi docetaxel pentru patru cicluri, urmate de patru cicluri de FEC, cele mai frecvente RA (≥ 50%) au fost greaţa, diareea şi alopecia. Cele mai frecvente RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.4 (≥ 10%) au fost neutropenia şi diareea.

Profilul general privind siguranţa înregistrat în studiul BERENICE este în concordanţă cu cel observat în datele anterioare privind perioada de tratament neoadjuvant cu NEOSPHERE şi TRYPHAENA.

Listă tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul 1 sumarizează RA la medicament din studiul clinic pivot CLEOPATRA, în care Perjeta a fost administrat în asociere cu docetaxel şi trastuzumab pacienţilor cu neoplasm mamar metastazat şi din studiile NEOSPHERE şi TRYPHAENA privind tratamentul neoadjuvant, în care Perjeta a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie pacienţilor cu neoplasm mamar incipient. Deoarece Perjeta se utilizează în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie, este difícil să se stabilească o relaţie de cauzalitate între o reacţie adversă şi un anumit medicament.

RA sunt enumerate mai jos în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi categorii de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100) Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clasă (ASO), reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Sumar al RA la pacienţii trataţi cu Perjeta în cadrul tratamentului neoplasmului metastazat şi tratamentului neoadjuvant^

Aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

Mai puţin frecvente

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie la nivelul tractului

 

Paronichie

 

 

respirator superior

 

 

 

 

 

Rinofaringită

 

 

 

 

Tulburări

Neutropenie febrilă *

 

 

 

 

hematologice şi

Neutropenie

 

 

 

 

limfatice

Leucopenie

 

 

 

 

 

Anemie

 

 

 

 

Tulburări ale

Hipersensibilitate /

 

 

 

 

sistemului imunitar

reacţie anafilactică °

 

 

 

 

 

Reacţii la perfuzie/ sindrom

 

 

 

 

 

de eliberare a citokinelor°°

 

 

 

 

Tulburări

Scădere a apetitului alimentar

 

 

 

 

metabolice şi de

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

Neuropatie periferică

 

Neuropatie periferică

 

sistemului nervos

Cefalee†

 

senzitivă

 

 

Disgeuzie

 

Ameţeli

 

Tulburări oculare

 

 

Creştere a secreţiei

 

 

 

 

lacrimale

 

Tulburări cardiace

 

 

Disfuncţie ventriculară

 

 

 

 

 

stângă†

 

 

 

 

 

(inclusiv insuficienţă

 

 

 

 

 

cardiacă congestivă)**

 

 

Tulburări

Tuse†

 

Revărsat pleural

Boală pulmonară

respiratorii,

 

 

Dispnee†

interstiţială

toracice şi

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

organe

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree †

 

 

gastrointestinale

Vărsături†

 

 

 

Stomatită

 

 

 

Greaţă†

 

 

 

Constipaţie †

 

 

 

Dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate

Alopecie

Prurit

 

şi ale ţesutului

Erupţie cutanată tranzitorie†

Xerodermie

 

subcutanat

Afecţiuni ale unghiilor

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie

 

 

scheletice şi ale

Artralgie

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale

Mucozită/inflamaţie a

Frisoane

 

şi la nivelul locului

mucoaselor

 

 

de administrare

Durere †

 

 

 

Edem †

 

 

 

Febră

 

 

 

Fatigabilitate †

 

 

 

Astenie †

 

 

^Tabelul 1 prezintă date centralizate din perioada de tratament general din studiul CLEOPATRA (data limită 11 februarie 2014); numărul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 24) şi din perioada de tratament neoadjuvant din cadrul studiului NEOSPHERE (numărul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 4 în toate braţele de tratament) şi TRYPHAENA (numărul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 3-6 în cadrul braţelor de tratament)

* Inclusiv reacţii adverse cu evoluţie letală.

**Pentru perioada de tratament general din cele 3 studii.

† Cu excepţia neutropeniei febrile, neutropeniei, leucopeniei, creşterii secreţiei lacrimale, bolii pulmonare interstiţiale, paronichiei şi alopeciei, toate reacţiile din acest tabel au fost, de asemenea, raportate la cel puţin 1% dintre pacienţii participanţi la studiile clinice efectuate cu Perjeta în monoterapie, cu toate că nu au fost neapărat considerate de către investigator legate cauzal de Perjeta. Reacţiile foarte frecvente (raportate la ≥ 10% dintre pacienţii trataţi cu Perjeta în monoterapie) sunt marcate în tabel cu †.

°Reacţia de hipersensibilitate/anafilactică se bazează pe un grup de termeni.

°°Reacţia la perfuzie/sindromul de eliberare a citokinelor include o serie de termeni diferiţi într-un interval de timp, a se vedea mai jos “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Disfuncţia ventriculară stângă

În studiul clinic pivot CLEOPATRA, în neoplasmul mamar metastazat, incidenţa DVS pe durata tratamentului din studiu a fost mai ridicată în grupul tratat cu placebo, comparativ cu grupul tratat cu Perjeta (8,6% şi, respectiv, 6,6%). Incidenţa DVS simptomatică a fost, de asemenea, mai scăzută în grupul tratat cu Perjeta (1,8% în grupul căruia i s-a administrat placebo, comparativ cu 1,5% în grupul tratat cu Perjeta) (vezi pct. 4.4).

În studiul cu tratament neoadjuvant NEOSPHERE, în care pacienţilor li s-au administrat 4 cicluri de tratament cu Perjeta ca tratament neoadjuvant, incidenţa DVS (pe durata tratamentului general) a fost mai mare în grupul tratat cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel (7,5%), comparativ cu grupul tratat cu trastuzumab şi docetaxel (1,9%). A existat un caz de DVS simptomatică în grupul tratat cu Perjeta şi trastuzumab.

În studiul cu tratament neoadjuvant TRYPHAENA, incidenţa DVS (pe durata tratamentului general) a fost de 8,3% în grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab şi FEC (urmat de Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel); 9,3% în grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel după FEC; şi 6,6% în grupul tratat cu Perjeta în asociere cu TCH. Incidenţa DVS simptomatice (insuficienţă cardiacă congestivă) a fost de 1,3% în grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel după FEC (este exclus astfel pacientul care a avut DVS simptomatică pe durata tratamentului cu FEC înainte de a i se administra Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel) şi, de asemenea, 1,3% în grupul tratat cu Perjeta în asociere cu

TCH. Niciun pacient din grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab şi FEC, urmate de Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel, nu a avut DVS simptomatică.

În perioada de tratament neoadjuvant din studiul BERENICE, incidenţa DVS simptomatice (insuficienţă cardiacă congestivă potrivit NCI-CTCAE v. 4) potrivit Clasa III/IV NYHA a fost de 1,5% în grupul tratat cu “dose dense“ doxorubicină şi ciclofosfamidă (AC), urmate de Perjeta plus trastuzumab şi paclitaxel şi niciunul dintre pacienţi (0%) nu a înregistrat DVS simptomatică în grupul tratat cu FEC, urmat de Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel. Incidenţa DVS simptomatice (scăderea fracţiei de ejecţie potrivit NCI –CTCAE v.4) a fost de 7% în grupul tratat cu “dose

dense“ AC, urmată de Perjeta plus trastuzumab şi paclitaxel şi 3,5% în grupul tratat cu FEC, urmată de Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel.

Reacţii la administrarea perfuziei

O reacţie asociată perfuziei a fost definită în studiul clinic pivot CLEOPATRA privind neoplasmul mamar metastazat ca orice reacţie adversă raportată ca hipersensibilitate, reacţie anafilactică, reacţie acută cauzată de perfuzie sau sindrom de eliberare de citokine, care apare în timpul perfuziei sau în ziua administrării perfuziei. În studiul clinic pivot CLEOPATRA, doza iniţială de Perjeta a fost administrată cu o zi înainte de a se administra trastuzumab şi docetaxel, pentru a permite examinarea reacţiilor asociate cu Perjeta. În prima zi în care a fost administrat numai Perjeta, frecvenţa globală a reacţiilor asociate perfuziei a fost de 9,8% în grupul tratat cu placebo şi de 13,2% în grupul tratat cu Perjeta, majoritatea reacţiilor asociate perfuziei fiind de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei (≥ 1,0%) în grupul tratat cu Perjeta au fost febră, frisoane, fatigabilitate, cefalee, astenie, hipersensibilitate şi vărsături.

În timpul celui de-al doilea ciclu, atunci când toate medicamentele au fost administrate în aceeaşi zi, cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei în grupul tratat cu Perjeta (≥ 1,0%) au fost fatigabilitate, disgeuzie, hipersensibilitate la medicament, mialgie şi vărsături (vezi pct. 4.4).

În studiile NEOSPHERE şi TRYPHAENA, privind tratamentul neoadjuvant, Perjeta a fost administrat în aceeaşi zi cu celelalte medicamente din tratamentul studiului, în toate ciclurile. Reacţiile apărute la administrarea perfuziei au fost similare celor observate în studiul CLEOPATRA, la ciclurile în care Perjeta a fost administrată în aceeaşi zi cu trastuzumab şi docetaxel, majoritatea acestora fiind uşoare sau moderate.

Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie

În studiul clinic pivot CLEOPATRA, privind neoplasmul mamar metastazat, frecvenţa globală a reacţiilor de hipersensibilitate /anafilaxie raportate de către investigator pe parcursul întregii perioade de tratament a fost de 9,3% în grupul tratat cu placebo şi de 11,3% în grupul tratat cu Perjeta, din care 2,5% şi 2,0% au fost de gradul 3, respectiv 4 conform NCI-CTCAE. În total, 2 pacienţi din grupul tratat cu placebo şi 4 pacienţi din grupul tratat cu Perjeta au prezentat reacţiile adverse descrise de investigator ca anafilaxie (vezi pct. 4.4).

În general, majoritatea reacţiilor de hipersensibilitate au fost de severitate uşoară sau moderată şi au dispărut după întreruperea tratamentului. Pe baza modificărilor facute în tratament pe perioada studiului, majoritatea reacţiilor au fost evaluate ca fiind reacţii secundare asociate perfuziilor de docetaxel.

În studiile NEOSPHERE şi TRYPHAENA, privind tratamentul neoadjuvant, evenimentele de hipersensibilitate/anafilaxie au fost similare celor observate în CLEOPATRA. În studiul NEOSPHERE, doi pacienţi din grupul tratat cu Perjeta şi docetaxel au prezentat anafilaxie. În studiul TRYPHAENA, frecvenţa globală a hipersensibilităţii/anafilaxiei a fost cea mai mare în grupul tratat cu Perjeta şi TCH (13,2%), din care 2,6% au fost de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE v.3.

Neutropenia febrilă

În studiul clinic pivot CLEOPATRA, majoritatea pacienţilor din ambele grupuri de tratament a prezentat cel puţin o reacţie leucopenică (63,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu Perjeta şi 58,3% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo), dintre care majoritatea au fost reacţii neutropenice. Neutropenia febrilă a apărut la 13,7% dintre pacienţii trataţi cu Perjeta şi la 7,6% dintre pacienţii trataţi

cu placebo. În ambele grupuri de tratament, procentul de pacienţi care a prezentat neutropenie febrilă a fost cel mai mare în primul ciclu de tratament şi a scăzut ulterior în mod constant. O incidenţă crescută a neutropeniei febrile a fost observată la pacienţii asiatici din ambele grupuri de tratament, în comparaţie cu pacienţii de alte rase şi din alte regiuni geografice. Din rândul pacienţilor asiatici, incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mare în grupul tratat cu Perjeta (25,8%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (11,3%).

În studiul NEOSPHERE, 8,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel au prezentat neutropenie febrilă, comparativ cu 7,5% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul TRYPHAENA, neutropenia febrilă a apărut la 17,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH şi la 9,3% dintre cei cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, după FEC. În studiul TRYPHAENA, incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mare la pacienţii cărora li s-au administrat şase cicluri de tratament cu Perjeta, comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat trei cicluri de tratament cu Perjeta, independent de chimioterapia administrată. Ca şi în studiul CLEOPATRA, a fost observată o incidenţă mai mare a neutropeniei şi a neutropeniei febrile în rândul pacienţilor asiatici, comparativ cu alţi pacienţi, în ambele studii privind tratamentul neoadjuvant. În studiul NEOSPHERE, 8,3% dintre pacienţii asiatici cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, au prezentat neutropenie febrilă, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii asiatici cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu trastuzumab şi docetaxel.

Diareea

În studiul pivot CLEOPATRA, în neoplasmul mamar metastazat, diareea a apărut la 68,4% dintre pacienţii trataţi cu Perjeta şi la 48,7% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Cele mai multe reacţii au fost de severitate uşoară până la moderată şi au apărut în cursul primelor cicluri de tratament. Incidenţa diareei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE a fost de 9,3% la pacienţii trataţi cu Perjeta comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo. Durata mediană a celui mai lung episod a fost de 18 zile la pacienţii trataţi cu Perjeta şi de 8 zile la pacienţii trataţi cu placebo. Evenimentele diareice au răspuns bine la tratamentul proactiv cu medicamente anti-diareice.

În studiul NEOSPHERE, diareea a apărut la 45,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 33,6% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul TRYPHAENA, diareea a apărut la 72,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH şi la 61,4% dintre cei cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, după FEC. În ambele studii, majoritatea evenimentelor au fost de severitate uşoară până la moderată.

Erupţia cutanată tranzitorie

În studiul pivot CLEOPATRA, în neoplasmul mamar metastazat, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 51,7% dintre pacienţii trataţi cu Perjeta, comparativ cu 38,9% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Majoritatea reacţiilor au fost de severitate gradul 1 sau 2, au apărut în primele 2 cicluri de tratament şi au răspuns la tratamentele standard, cum sunt tratamentul topic sau oral pentru acnee.

În studiul NEOSPHERE, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 40,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 29,0% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul TRYPHAENA, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 36,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH şi la 20,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, după tratamentul cu FEC. Incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii a fost mai mare la pacienţii cărora li s-au administrat şase cicluri de tratament cu Perjeta, comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat trei cicluri de tratament cu Perjeta, independent de chimioterapia administrată.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

În studiul pivot CLEOPATRA, în neoplasmul mamar metastazat, incidenţa de apariţie a neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v. 3 a fost echilibrată între cele două grupuri de tratament (86,3% la pacienţii trataţi cu Perjeta şi 86,6% la pacienţii trataţi cu placebo, incluzând 60,7% respectiv 64,8% neutropenie de grad 4).

În studiul NEOSPHERE, incidenţa neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v. 3 a fost de 74,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 84,5% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel, incluzând 50,9% respectiv 60,2% neutropenie de grad 4. În studiul TRYPHAENA, incidenţa neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v. 3 a fost de 85,3% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH şi de 77,0% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab şi docetaxel după tratamentul cu FEC, incluzând 66,7%, respectiv 59,5% neutropenie de grad 4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Doza maximă tolerată de Perjeta nu a fost determinată. În studiile clinice, nu a fost testată o doza unică mai mare de 25 mg/kg (1727 mg).

În cazul supradozajului, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea semnelor sau simptomelor reacţiilor adverse şi trebuie instituit tratament simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC13

Mecanism de acţiune

Perjeta este un anticorp monoclonal umanizat recombinant, care acţionează în mod specific în domeniul de dimerizare extracelular (subdomeniul II) al proteinei receptorului 2 al factorului de creştere epidermal uman (HER2) şi, prin urmare, blochează heterodimerizarea ligand-dependentă a HER2 cu alţi membri ai familiei HER, inclusiv EGFR, HER3 şi HER4. Ca urmare, Perjeta inhibă semnalizarea intracelulară iniţiată de liganzi prin două căi de semnalizare importante, protein kinaza - activată de mitogeni (MAP) şi fosfoinositol 3- kinaza (PI3K). Inhibarea acestor căi de semnalizare poate avea ca efect oprirea creşterii celulelor şi, respectiv apoptoza. În plus, Perjeta mediază citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC).

În timp ce Perjeta administrată individual a inhibat proliferarea celulelor tumorale umane, asocierea de Perjeta cu trastuzumab a majorat semnificativ activitatea antitumorală în modele de xenogrefă cu HER2 exprimat în exces.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea Perjeta în neoplasmul mamar HER2-pozitiv este susţinută printr-un studiu clinic comparativ de fază III randomizat în neoplasmul mamar metastatic şi două studii clinice de fază II (un studiu cu un singur braţ în neoplasm mamar metastatic şi un studiu comparativ randomizat în tratamentul neoadjuvant).

Neoplasm mamar metastatic

Perjeta în asociere cu trastuzumab si docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) este un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, efectuat la 808 pacienţi cu neoplasm mamar metastatic HER2- pozitiv sau recurent local inoperabil. Pacienţii care prezentau factori de risc cardiovascular importanţi clinic nu au fost incluşi în studiu (vezi pct. 4.4). Din cauza excluderii pacienţilor cu metastaze cerebrale, nu există date disponibile cu privire la activitatea Perjeta asupra metastazelor cerebrale. Există foarte puţine date disponibile provenind de la pacienţi cu boală recurentă locală inoperabilă. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 să li se administreze placebo+trastuzumab+docetaxel sau Perjeta+trastuzumab+docetaxel.

Perjeta şi trastuzumab au fost administrate la doze standard într-un regim de câte 3 săptămâni. Pacienţii au fost trataţi cu Perjeta şi trastuzumab până la progresia bolii, retragerea consimţământului sau toxicitate inacceptabilă. Docetaxel a fost administrat ca doză iniţială de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă la fiecare trei săptămâni pentru o perioadă de cel puţin 6 cicluri. Doza de docetaxel putea fi crescută la 100 mg/m2 la decizia investigatorului, dacă doza iniţială era bine tolerată.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), aşa cum a fost evaluată de către o unitate de analiză independentă (IRF) şi definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data progresiei bolii sau deces (din orice cauză), în cazul în care decesul a avut loc în termen de 18 săptămâni de la ultima evaluare a tumorii. Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au fost supravieţuirea globală (SG), SFP (evaluată de investigator), rata de răspuns obiectiv (ORR), durata răspunsului şi timpul până la progresia simptomelor conform chestionarului FACT B referitor la calitatea vieţii.

Aproximativ jumătate dintre pacienţii din fiecare grup de tratament au avut boală cu status-ul receptorilor hormonali pozitiv (definiţi ca receptori de estrogen (RE) pozitivi şi/sau receptori de progesteron (RPg) pozitivi) şi aproximativ jumătate dintre pacienţii din fiecare grup de tratament a urmat anterior tratament adjuvant sau neoadjuvant. Cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi au urmat anterior tratament cu antracicline şi 11% din totalul de pacienţi au urmat anterior tratament cu trastuzumab. La un total de 43% dintre pacienţi provenind din ambele grupe de tratament s-a efectuat anterior radioterapie. Valoarea FEVS mediană a pacienţilor la momentul iniţial a fost de 65,0% (intervalul cuprins între 50% şi 88%) în ambele grupuri.

Rezultatele eficacităţii provenite din studiul CLEOPATRA sunt sumarizate în Tabelul 2. O îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP evaluată-IRF a fost demonstrată în grupul tratat cu Perjeta, comparativ cu grupul tratat cu placebo. Rezultatele pentru SFP evaluate de către investigator au fost similare cu cele obţinute prin evaluare IRF.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea provenite din studiul clinic CLEOPATRA

Parametru

Placebo+

Perjeta+

RR

Valoarea

 

trastuzumab

trastuzumab

(IÎ 95%)

p

 

+ docetaxel

+ docetaxel

 

 

 

n=406

n=402

 

 

Supravieţuirea fără progresia bolii

 

 

 

 

(analiză independentă) - criteriu

 

 

 

 

final de evaluare principal*

 

 

 

 

Număr de pacienţi cu un eveniment

242 (59%)

191 (47,5%)

0,62

<0,0001

Valoare mediană în luni

12,4

18,5

[0,51;0,75]

 

Supravieţuire generală – criteriu

 

 

 

 

final de evaluare secundar**

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0,68

0,0002

Număr de pacienţi cu un eveniment

Valoare mediană în luni

40,8

56,5

[0,56;0,84]

 

Rata de răspuns obiectiv (ORR)^ -

 

 

 

 

criteriu final de evaluare secundar

 

 

 

 

Număr de pacienţi cu boală

Diferenţă în

0,0011

cuantificabilă

Pacienţi care au răspuns la

233 (69,3%)

275 (80,2%)

ORR:

 

tratament***

[64,1; 74,2]

[ 75,6; 84,3]

10,8%

 

IÎ 95% pentru ORR

14 (4,2%)

19 (5,5%)

[4,2;17,5]

 

Răspuns complet (RC)

219 (65,2%)

256 (74,6%)

 

 

Răspuns parţial (RP)

70 (20,8%)

50 (14,6%)

 

 

Boală stabilă (BS)

28 (8,3%)

13 (3,8%)

 

 

Boală progresivă (BP)

 

 

 

 

Durata de răspuns ^

 

 

 

 

n=

 

 

Valoarea mediană în săptămâni

54,1

87,6

 

 

IÎ 95% pentru valoarea mediană

[46; 64]

[71; 106]

 

 

*Analiza primară a supravieţuirii fără progresie a bolii, cu data limită 13 mai 2011.

**Analiza finală a supravieţuirii generale, cu data limită 11 februarie 2014.

***Pacienţi cu cel mai bun răspuns general al RC sau RP, conform criteriilor RECIST. †Evaluată la pacienţii cu cel mai bun răspuns general al RC sau RP.

^Rata de răspuns obiectiv şi durata răspunsului se bazează pe evaluările IRF ale tumorii.

Au fost observate rezultate concludente în rândul subgrupurilor prestabilite de pacienţi care includ subgrupurile bazate pe factori de stratificare în funcţie de regiunea geografică şi tratamentul anterior adjuvant /neoadjuvant sau neoplasm mamar metastatic “de novo” (a se vedea Figura 1). O analiză exploratorie ulterioară a relevat faptul că în cazul pacienţilor care au urmat anterior tratament cu trastuzumab (n = 88), riscul relativ pentru SFP evaluată-IRF a fost de 0,62 (IÎ 95% 0,35; 1,07), comparativ cu 0,60 (IÎ 95% 0,43; 0,83) în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament care nu a inclus trastuzumab (n = 288).

Figura 1 SFP evaluată IRF pe subgrup de pacienţi

Analiza finală a SG a fost efectuată atunci când 389 de pacienţi (221 din grupul căruia i s-a administrat placebo şi 168 din grupul tratat cu Perjeta) au decedat. Beneficiul semnificativ statistic în ceea ce priveşte SG, care a fost observat anterior în analiza interimară a SG (efectuată la 1 an după analiza primară), s-a menţinut în favoarea grupului tratat cu Perjeta (RR 0,68, p = 0,0002 testul log-rank). Timpul median până la deces a fost de 40,8 luni în grupul căruia i s-a administrat placebo şi 56,5 luni în grupul tratat cu Perjeta (vezi Tabelul 2, Figura 2).

Figura 2

Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii generale

RR=raport de risc; IÎ=interval de încredere; Pla=placebo; Ptz=pertuzumab (Perjeta); T=trastuzumab (Herceptin); D=docetaxel

Nu s-au identificat diferenţe semnificative statistic între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Vieţii Legată de Starea de Sănătate evalută conform scorurilor FACT-B TOI-PFB.

Informaţii suplimentare de susţinere din studiile clinice

BO17929 – studiu clinic cu un singur braţ în neoplasmul mamar metastazat

BO17929 a fost un studiu clinic de fază II, nerandomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar metastatic ale căror tumori au progresat în timpul tratamentului cu trastuzumab. Tratamentul cu Perjeta şi trastuzumab a avut ca rezultat o rată de răspuns de 24,2%, şi în plus 25,8% dintre pacienţi au prezentat stabilizarea bolii pe o durată de cel puţin 6 luni, indicând faptul că Perjeta este activă continuând progresia determinată de trastuzumab.

Tratament neoadjuvant în neoplasmul mamar

În cazul tratamentului neoadjuvant, neoplasmul mamar avansat local şi inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali. În neoplasmul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi de metastazele ganglionare.

Indicaţia privind tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar se bazează pe demonstrarea unei îmbunătăţiri a ratei de răspuns complet patologic şi pe tendinţele de creştere a supravieţuirii fără progresia bolii care, însă, nu stabilesc sau determină în mod precis un beneficiu în privinţa rezultatelor pe termen lung, cum sunt supravieţuirea globală sau supravieţuirea fără progresia bolii.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE este un studiu clinic de fază II, multinaţional, randomizat, controlat, multicentric, în care s-a administrat Perjeta şi a fost efectuat la 417 femei adulte cu neoplasm mamar nou diagnosticat,

în stadiu incipient, inflamator sau avansat local, HER2-pozitiv (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), cărora nu li s-a efectuat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse pacientele cu metastaze, neoplasm mamar bilateral, factori importanţi clinic de risc cardiac (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani.

Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele scheme de tratament neoadjuvant cu 4 cicluri terapeutice, înainte de intervenţia chirurgicală:

Trastuzumab plus docetaxel

Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel

Perjeta plus trastuzumab

Perjeta plus docetaxel

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de neoplasm mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi de pozitivitatea RE sau RPg.

Perjeta a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmată de 420 mg la fiecare trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg la fiecare trei săptămâni. Docetaxel a fost administrat intravenos în doză iniţială de 75 mg/m2, urmată de 75 mg/m2 sau 100 mg/m2 (dacă este tolerată), la fiecare trei săptămâni. În urma intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-au administrat 3 cicluri de 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicină (90 mg/m2), ciclofosfamidă (600 mg/m2) (FEC) administrate intravenos, la fiecare trei săptămâni, pentru un tratament complet de un an. Pacientelor cărora li s-a administrat numai Perjeta plus trastuzumab înainte de intervenţia chirurgicală, li s-au administrat apoi atât FEC, cât şi docetaxel după intervenţia chirurgicală.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost rata de răspuns complet patologic (RCp) la nivelul sânului (ypT0/is). Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au fost rata de

răspuns clinic, rata intervenţiilor chirurgicale de conservare a sânului (numai tumori T2-3), supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) şi SFP. Ratele RCp suplimentare exploratorii au inclus statusul ganglionar (ypT0/isN0 şi ypT0N0).

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană a fost de 49-50 ani, majoritatea au fost caucazieni (71%) şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 7% dintre paciente au avut neoplasm mamar inflamator, 32% neoplasm mamar avansat local şi 61% neoplasm mamar operabil. Aproximativ jumătate dintre pacientele din fiecare grup de tratament au avut boală cu status pozitiv pentru receptor hormonal (definită ca RE pozitiv şi/sau RPg pozitiv).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3. O ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a ratei RCp (ypT0/is) a fost observată la pacientele cărora li s-au administrat Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu cele cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel (45,8% comparativ cu 29,0%, valoarea p = 0,0141). A fost remarcat un tipar constant de rezultate, indiferent de definiţia RCp. Se consideră că există probabilitatea ca diferenţa asociată ratei RCp să se transpună într-o diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte rezultatele pe termen lung şi aceasta este susţinută de tendinţa pozitivă a SFP (RR 0,69, IÎ 95% 0,34, 1,40) şi SFSB (RR 0,60, IÎ 95% 0,28, 1,27).

Ratele RCp, precum şi amplitudinea beneficiului tratamentului cu Perjeta (Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel) au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori cu receptor hormonal pozitiv (diferenţă de 6% a RCp în cazul sânului), comparativ cu pacientele cu tumori cu receptor hormonal negativ (diferenţă de 26,4% a RCp în cazul sânului). Ratele RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă, comparativ cu cele cu boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu neoplasm mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme, însă rata RCp a fost mai mare la cele cărora li s-au administrat Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA este un studiu clinic multicentric, randomizat, de fază II în care au fost înrolate 225 de femei adulte cu neoplasm mamar HER2-pozitiv avansat local, operabil sau inflamator (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse paciente cu metastaze, neoplasm mamar bilateral, factori importanţi din punct de vedere clinic de risc cardiac (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani. Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele trei scheme de tratament neoadjuvant înainte de intervenţia chirurgicală după cum urmează:

3 cicluri de FEC, urmate de 3 cicluri de docetaxel, toate administrate simultan cu Perjeta şi trastuzumab

3 cicluri de FEC în monoterapie, urmate de 3 cicluri de docetaxel, cu trastuzumab şi Perjeta administrate simultan

6 cicluri de TCH în asociere cu Perjeta.

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de neoplasm mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi pozitivitatea RE şi/sau RPg.

Perjeta a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmată de 420 mg, la fiecare trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg la fiecare trei săptămâni. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicină [100 mg/m2], ciclofosfamidă [600 mg/m2]) au fost administrate intravenos, la fiecare trei săptămâni, pentru 3 cicluri. Docetaxel a fost administrat în doză iniţială de 75 mg/m2, perfuzie i.v., la fiecare trei săptămâni, cu posibilitatea creşterii la 100 mg/m2 la alegerea investigatorului, dacă doza iniţială a fost bine tolerată. Cu toate acestea, în grupul tratat cu Perjeta în asociere cu TCH, docetaxel a fost administrat intravenos în doză de 75 mg/m2 (nu a fost permisă creşterea dozei) şi carboplatina (ASC 6) a fost administrată intravenos, la fiecare trei săptămâni. După efectuarea intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-a administrat trastuzumab pentru a finaliza un an de tratament.

Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost siguranţa la nivel cardiac pe durata tratamentului neoadjuvant din studiu. Criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii au fost rata RCp la nivelul sânului (ypT0/is), SFSB, SFP şi SG.

Caracteristicile demografice au fost echilibrate între braţe (vârsta mediană a fost de 49-50 ani, majoritatea erau caucazieni [77%] şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 6% dintre paciente au avut neoplasm mamar inflamator, 25% neoplasm mamar local avansat şi 69% neoplasm mamar operabil. Aproximativ jumătate din pacientele din fiecare grupă de tratament au avut boală cu status RE pozitiv şi/sau RPg pozitiv.

Comparativ cu datele publicate pentru schemele de tratament similare fără pertuzumab, au fost observate rate mari de RCp în toate cele 3 braţe de tratament (vezi Tabelul 3). Un model constant de rezultate a fost observat indiferent de definiţia RCp utilizată. Ratele RCp au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori cu status pozitiv pentru receptor hormonal (interval 46,2% până la 50,0%) comparativ cu pacientele cu tumori cu status negativ pentru receptor hormonal (interval 65,0% până la 83,8%).

Ratele de RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă şi boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu neoplasm mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme.

Tabelul 3 NEOSPHERE (WO20697) şi TRYPHAENA (BO22280): Prezentarea eficacităţii (Populaţia cu Intenţie de Tratament)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

 

Trastuzum

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

Trastuzuma

 

ab

Trastuzuma

Perjeta+

Trastuzumab

 

 

 

Parametru

+Docetaxel

b+

b

+Docetaxel

Trastuzumab

+

+TCH

Docetaxel

 

N=107

N=107

N=96

+

Docetaxel

N=77

 

N=107

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata RCp

 

 

 

 

 

 

 

la nivelul

 

 

 

 

 

 

 

sânului

31 (29,0%)

49 (45,8%)

18 (16,8%)

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

(ypT0/is)

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[IÎ 95%]1

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţe

 

 

 

 

 

 

 

între ratele

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NA

NA

NA

RCp2

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[IÎ 95%]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

 

0,0030

 

 

 

(cu corecţie

 

0,0141

0,0198

 

 

 

Simes

 

(vs,

(vs,

(vs Perjeta+

NA

NA

NA

pentru

 

Trastuzumab

Trastuzumab

Trastuzumab+

 

 

 

 

testul

 

+Docetaxel)

+Docetaxel)

Docetaxel)

 

 

 

CMH)4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

 

Trastuzum

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

Trastuzuma

 

ab

Trastuzuma

Perjeta+

Trastuzumab

 

 

 

Parametru

+Docetaxel

b+

b

+Docetaxel

Trastuzumab

+

+TCH

Docetaxel

 

N=107

N=107

N=96

+

Docetaxel

N=77

 

N=107

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata RCp

 

 

 

 

 

 

 

la nivelul

 

 

 

 

 

 

 

sânului şi

 

 

 

 

 

 

 

al

 

 

 

 

 

 

 

ganglionilo

23 (21,5%)

42 (39,3%)

12 (11,2%)

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

r limfatici

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

(ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[IÎ 95%]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

35 (32,7%)

6 (5,6%)

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[IÎ 95%]

 

 

 

 

 

 

 

Răspuns

79 (79,8%)

89 (88,1%)

69 (67,6%)

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

clinic5

 

 

 

 

 

 

 

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciclofosfamidă; TCH: docetaxel, carboplatină şi trastuzumab,

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. IÎ 95% pentru un model binomial utilizând metoda Pearson-Clopper.

2.Tratamentele Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel şi Perjeta+Trastuzumab sunt comparate cu Trastuzumab+Docetaxel, iar cel cu Perjeta+Docetaxel este comparat cu Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel.

3.IÎ 95% aproximativ pentru diferenţa dintre cele două rate de răspuns utilizând metoda Hauck-Anderson.

4.Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, cu ajustarea multiplicităţii Simes.

5.Răspunsul clinic reprezintă pacientele cu cel mai bun răspuns de tip RC sau RP pe durata perioadei de tratament neoadjuvant (la nivelul leziunii mamare primare).

BERENICE (WO29217)

BERENICE este un studiu clinic nerandomizat, deschis, multicentric, multinaţional, de fază II, în care au fost înrolaţi 225 de pacienţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv avansat local, inflamator sau cancer mamar în fază incipientă (tumori primare cu diametrul > 2 cm sau cu ganglioni pozitivi).

Studiul clinic BERENICE a inclus două grupuri paralele de pacienţi. Pacienților consideraţi potriviți pentru tratamentul neoadjuvant cu trastuzumab plus chimioterapie pe bază de antraciclină/taxan li s-au administrat înainte de intervenţia chirurgicală una din următoarele două scheme, după cum urmează:

Cohorta A – 4 cicluri de “dose dense” doxorubicină și ciclofosfamidă la două săptămâni, urmate de 4 cicluri de Perjeta în asociere cu trastuzumab şi paclitaxel

Cohorta B – 4 cicluri de FEC, urmate de 4 cicluri de Perjeta în asociere cu trastuzumab şi docetaxel.

După efectuarea intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-au administrat intravenos Perjeta și trastuzumab la fiecare trei săptămâni, pentru a finaliza un an de tratament.

Criteriul final principal de evaluare din studiul clinic BERENICE a fost siguranţa la nivel cardiac pe durata tratamentului neoadjuvant din studiu. Criteriul final principal de evaluare, siguranţa la nivel

cardiac, şi anume scăderea incidenţei DVS şi FEVS conform NYHA clasa III/IV, a fost concordant cu datele anterioare din cadrul tratamentului neoadjuvant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Imunogenitate

Pacienţii din studiul pivot CLEOPATRA au fost testaţi la mai multe momente de timp pentru anticorpi împotriva medicamentului (ADA) cu Perjeta. 3,3% (13/389 pacienţi) dintre pacienţii trataţi cu Perjeta şi 6,7% (25/372 pacienţi) dintre pacienţii trataţi cu placebo au fost testaţi pozitiv pentru ADA. Dintre aceşti 38 de pacienţi, niciunul nu a manifestat reacţii adverse severe (de grad 4 conform NCI-CTCAE) legate de perfuzie sau reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie) care au fost legate în mod clar de ADA. În perioada de tratament neoadjuvant din studiul BERENICE, 0,3% (1/383) dintre pacienții tratați cu Perjeta au fost testați pozitiv pentru ADA. Acest pacient nu a manifestat reacții anafilactice sau de hipersensibilitate. Cu toate acestea, au apărut reacţii de hipersensibilitate de gradul 3 asociate cu ADA detectabili, la 2 pacienţi din cei 366 de pacienţi (0,5%) trataţi cu Perjeta în studiile de fază I şi II. În prezent, există date insuficiente pentru a evalua efectele produse de ADA asupra eficacităţii Perjeta administrată în asociere cu trastuzumab şi docetaxel.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Perjeta la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în neoplasm mamar (vezi pct.

4.2pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

O analiză farmacocinetică a populaţiei a fost realizată cu date provenind de la 481 pacienţi pe parcursul diferitelor studii clinice (de fază I, II şi III) cu diverse tipuri de tumori maligne avansate, care au fost trataţi cu Perjeta în monoterapie sau în asociere, cu doze cuprinse între 2 şi 25 mg/kg administrate la fiecare 3 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 30-60 minute.

Absorbţie

Perjeta se administrează sub formă de pefuzie intravenoasă. Nu au fost efectuate studii cu o altă cale de administrare.

Distribuţie

În toate studiile clinice, volumul de distribuţie în compartimentul central (Vc) şi periferic (Vp) la pacientul caracteristic a fost de 3,11 litri respectiv 2,46 litri.

Metabolizare

Metabolismul Perjeta nu a fost studiat în mod direct. Anticorpii sunt eliminaţi în principal prin catabolism.

Eliminare

Clearance-ul mediu (Cl) al Perjeta a fost de 0,235 litri/zi şi timpul de înjumătăţire mediu a fost de 18 zile.

Linearitate/Non-linearitate

Perjeta a prezentat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze recomandate.

Vârstnici

Pe baza analizelor de farmacocinetică a populaţiei, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă în farmacocinetica Perjeta între pacienţi cu vârsta < 65 ani (n=306) şi pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (n=175).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a efectuat niciun studiu clinic pentru Perjeta dedicat pacienţilor cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor din analiza farmacocinetică populaţională, expunerea la Perjeta a pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei [Clcr] 60 până la 90 ml/min, N = 200) şi insuficienţă

renală moderată (Clcr 30 până la 60 ml/min, N = 71) a fost similară cu cea a pacienţilor cu funcţie renală normală (Clcr mai mare de 90 ml/min, N = 200). Nu s-a observat nicio relaţie liniară între Clcr şi expunerea la Perjeta în afara intervalului (27 până la 244 ml/min) al Clcr.

Alte grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică populaţională nu a sugerat diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă, sex şi origine etnică (japoneză versus non-japoneză). Concentraţia plasmatică iniţială a albuminei şi greutatea corporală non-adipoasă au fost covariabilele cele mai importante care au influenţat Cl. Cl a scăzut la pacienţii cu concentraţii plasmatice iniţiale mai mari ale albuminei şi a crescut la pacienţii cu greutate corporală non-adipoasă mai mare. Cu toate acestea, analizele de sensibilitate efectuate la doza recomandată şi după schema de tratament a Perjeta, au arătat că, la valorile extreme ale acestor două covariabile, nu a existat o influenţă semnificativă asupra capacităţii de a atinge concentraţiile plasmatice ţintă ale stării de echilibru, identificate în modelele preclinice de xenogrefe tumorale. Prin urmare, nu este necesar să se ajusteze dozele de Perjeta pe baza acestor covariabile.

Rezultatele PK ale pertuzumabului în studiul NEOSPHERE sunt concordante cu predicţiile din modelul populaţional PK anterior.

5.3Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale care să evalueze efectul pertuzumabului. Din studiile de toxicitate cu doză repetată efectuate la maimuţe cynomolgus, nu poate fi stabilită o concluzie definitivă referitoare la efectele adverse asupra organelor de reproducere masculine.

Au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la maimuţe cynomolgus gestante (de la ziua de gestaţie (GD) 19 până la GD 50), la doze iniţiale de 30 până la 150 mg/kg, urmate de, doze administrate de două ori pe săptămână de 10 până la 100 mg/kg. Aceste nivele de dozare au dus la expuneri relevante clinic de 2,5 până la de 20 de ori mai mari decât doza recomandată la oameni, pe baza Cmax. Administrarea intravenoasă de pertuzumab în perioada dintre GD19 şi GD50, (perioada de organogeneză) a fost embriotoxică, cu creşteri ale numărului de decese embrio-fetale dependente de doză între GD25 şi GD70. Incidenţele de pierdere embriofetală au fost de 33, 50 şi 85% la maimuţele femele gestante tratate cu pertuzumab de două ori pe săptămână în doze de 10, 30 respectiv 100 mg/kg (de 2,5 până la 20 de ori mai mare decât doza recomandată la oameni, pe baza Cmax). La operaţia cezariană de la GD100 s-au identificat în toate grupurile de tratament şi la toate dozele de pertuzumab, oligohidramnios, greutăţi relative scăzute ale plămânilor şi rinichilor şi hipoplazie renală, evidenţiată la analiza microscopică, corelată cu o dezvoltare renală întârziată. În plus, corelat cu restricţiile de creştere fetală, s-au observat, secundar oligohidramniosului, hipoplazie pulmonară (1 din 6 în grupul de 30 mg/kg şi 1 din 2 în grupul de 100 mg/kg), defecte de sept ventricular (1 din 6 în grupul de

30 mg/kg), perete ventricular subţire (1 din 2 în grupul de 100 mg/kg) şi defecte scheletice minore (externe - 3 din 6 în grupul de 30 mg/kg). Expunerea la pertuzumab s-a observat la puii provenind din toate grupurile de tratament, la niveluri cuprinse între 29% şi 40% din concentraţiile plasmatice maternale la GD100.

În cazul maimuţelor cynomolgus, administrarea intravenoasă de pertuzumab o dată pe săptămână, în doze de până la 150 mg/kg/doză a fost în general bine tolerată. Începând de la doze de 15 mg/kg şi mai mari s-a observat apariţia diareei, uşoară, intermitentă, asociată tratamentului. Într-un subgrup de maimuţe, administrarea cronică (7 - 26 doze pe săptămână) a dus la episoade de diaree secretorie severă. Diareea a fost tratată (cu excepţia eutanasierii unui animal, 50 mg/kg/doză), cu tratament de

susţinere adecvat, inclusiv tratament intravenos de substituţie cu lichide.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

L-Histidină

Zahăr

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu s-au observat incompatibilităţi între Perjeta şi pungile din policlorură de vinil (PVC) sau poliolefină non-PVC inclusiv polietilena. Nu trebuie utilizată soluţie de glucoză (5%) pentru a dilua Perjeta deoarece aceasta este instabilă chimic şi fizic în astfel de soluţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 2 ani

Soluţie diluată

Stabilitatea chimică şi fizică după deschidere flaconului a fost demonstrată pentru 24 ore la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare după deschiderea flaconului şi înainte de utilizare sunt în

responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, a se vedea pct.6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (din sticlă de Tip I) cu un dop (din cauciuc butilic) care conţine 14 ml de soluţie.

Cutie cu 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Perjeta nu conţine niciun conservant antimicrobian. De aceea, trebuie să se asigure sterilitatea soluţiei preparate, destinată perfuziei şi trebuie pregătită de către un cadru medical.

Perjeta este indicat pentru o singură utilizare şi se administrează intravenos prin perfuzie.

Flaconul nu trebuie agitat. Din flaconul cu concentrat de Perjeta trebuie să se extragă 14 ml şi să se dilueze într-o pungă de perfuzie de 250 ml din PVC sau poliolefină non-PVC cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie. După diluare, un ml de soluţie trebuie să conţină aproximativ 3,02 mg pertuzumab (840 mg/278 ml) pentru doza iniţială la care sunt necesare două flacoane şi

aproximativ 1,59 mg pertuzumab (420 mg/264 ml) pentru doza de întreţinere la care este necesar un flacon.

Punga trebuie întoarsă uşor pentru a se amesteca soluţia, în scopul de a evita formarea de spumă.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să se verifice vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare. Dacă sunt observate particule sau modificări de culoare, soluţia nu trebuie utilizată. Perfuzia trebuie administrată imediat după ce este pregătită (vezi pct. 6.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/813/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 Martie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate