Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPixuvri
Cod ATCL01DB11
Substanţăpixantrone dimaleate
ProducătorCTI Life Sciences Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pixuvri 29 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine pixantronă dimaleat echivalent cu pixantronă 29 mg.

După reconstituire, fiecare ml de concentrat conţine pixantronă dimaleat echivalent cu pixantronă 5,8 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Un flacon conţine sodiu 39 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albastru închis.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Pixuvri este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom non-Hodgkin (LNH) cu celule B agresiv, cu recidive multiple sau refractar. Beneficiul tratamentului cu pixantronă nu a fost stabilit pentru pacienţii în cazul cărora acest tratament se utilizează drept chimioterapie de linia a cincea sau mai mare la pacienţii care sunt refractari la ultimul tratament.

4.2Doze şi mod de administrare

Pixuvri trebuie administrat de către medicii care sunt familiarizaţi cu utilizarea medicamentelor antineoplazice şi care au acces la dotările necesare pentru monitorizarea regulată a parametrilor clinici, hematologici şi biochimici în timpul tratamentului şi după tratament (vezi pct. 6.6).

Doze

Doza recomandată este de 50 mg/m2 pixantronă bază, administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, pe o durată de până la 6 cicluri.

Vă rugăm să reţineţi:

În UE, doza recomandată se referă la substanţa activă bază (pixantronă). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată pacientului trebuie să se bazeze pe soluţia reconstituită, care conţine 5,8 mg/ml pixantronă, şi doza recomandată, de 50 mg/m2 . În unele studii clinice şi publicaţii, doza recomandată se bazează pe forma de sare (pixantronă dimaleat).

Totuşi, doza trebuie ajustată înainte de începerea fiecărui ciclu pe baza valorilor celor mai scăzute ale numărătorilor hematologice sau a toxicităţii maxime din ciclul de tratament precedent. Cantitatea de Pixuvri în miligrame care urmează a fi administrată unui pacient trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală a pacientului (SC). SC trebuie determinată utilizând standardul instituţional pentru calculul SC şi trebuie să folosească greutatea măsurată în ziua 1 a fiecărui ciclu.

Se recomandă atenţie în cazul pacienţilor obezi, deoarece datele de dozare bazate pe SC sunt foarte limitate pentru acest grup.

Recomandări privind modificarea dozei

Modificările dozei şi ritmul de administrare a dozelor ulterioare trebuie determinate prin evaluare clinică, în funcţie de gradul şi durata mielosupresiei. Pentru tratamentele ulterioare, în mod obişnuit doza anterioară poate fi repetată dacă numărul leucocitelor şi al trombocitelor a revenit la valori acceptabile.

Dacă în ziua 1 a fiecărui ciclu numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, se recomandă amânarea tratamentului până la refacerea NAN la ≥ 1,0 x 109/l şi a numărului trombocitelor la ≥ 75 x 109/l.

Se recomandă utilizarea tabelelor 1 şi 2 pentru orientare în ceea ce priveşte ajustarea dozelor pentru zilele 8 şi 15 ale ciclurilor de 28 de zile.

Tabelul 1

Modificările dozelor în funcţie de toxicitatea hematologică în zilele 8 şi 15 ale fiecărui ciclu

Grad

Număr

 

 

NAN

Modificarea dozei

 

trombocite

 

 

LIIN* – 50 x

Nicio modificare a dozei sau programului.

109/l

 

 

LIIN – 1,0 x 10 /l

 

 

 

 

 

Amânarea tratamentului până la refacerea

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

numărului de trombocite ≥ 50 x 109/l şi a NAN**

 

 

 

 

 

≥ 1,0 x 109/1.

 

 

 

 

 

Amânarea tratamentului până la refacerea

 

 

 

numărului de trombocite ≥ 50 x 109/l şi a NAN**

< 25 x 10

 

/l

< 0,5 x 10 /l

≥ 1,0 x 109/1.

 

 

 

 

 

Reducerea dozei cu 20%.

* LIIN: Limita inferioară a intervalului normal

**NAN: Numărul absolut de neutrofile

Tabelul 2

Modificările tratamentului în funcţie de toxicităţi non-hematologice

Toxicitate

 

Modificare

 

 

 

Orice fel de toxicitate non-cardiacă de gradul 3

 

Amânarea tratamentului până la revenirea la

sau 4 legată de administrarea medicamentului,

 

gradul 1.

alta decât greaţa sau vărsăturile

 

Reducerea dozei cu 20%.

 

 

Amânarea tratamentului şi monitorizarea până la

Orice fel de toxicitate cardiovasculară NYHA*

 

revenirea la normal. A se lua în considerare

de gradul 3 sau 4 sau o scădere persistentă a

 

întreruperea tratamentului dacă există o scădere

valorii FEVS**

 

persistentă a valorii FEVS** de ≥ 15% din

 

 

valoarea iniţială.

* NYHA: Asociaţia de Cardiologie din New York

 

 

** FEVS: Fracţia de ejecţie a ventriculului stâng

 

Grupe speciale de pacienți Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Pixuvri la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).

Insuficiență renală

Siguranţa şi eficacitatea administrării Pixuvri la pacienţii cu funcţie renală afectată nu au fost încă stabilite. Pacienţii cu creatinina plasmatică > 1,5 x limita superioară a intervalului normal (LSIN) au fost excluşi din studiul randomizat. Astfel, Pixuvri trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu funcţie renală afectată.

Pacienţi cu funcţie hepatică afectată

Siguranţa şi eficacitatea administrării Pixuvri la pacienţii cu funcţie hepatică afectată nu au fost încă stabilite. Pixuvri trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau moderată. Pixuvri nu este recomandat pentru utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică excretorie severă (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu un nivel redus al performanţei

Până în prezent nu există informaţii privind siguranţa şi eficacitatea administrării la pacienţii cu un nivel redus al performanţei (ECOG > 2). Tratamentul acestor pacienţi necesită precauţie.

Mod de administrare

Pixuvri este destinat numai pentru administrare intravenoasă. Siguranţa administrării intratecale nu a fost stabilită.

Pixuvri este destinat administrării sub formă de perfuzie intravenoasă lentă, utilizând un filtru de racord (pe o perioadă de minimum 60 de minute), numai după reconstituire cu 5 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) şi după diluare suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) până la un volum final de 250 ml.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la dimaleat de pixantronă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Imunizare cu vaccinuri cu virusuri vii

- Supresie profundă a funcţiei măduvei osoase - Disfuncție hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Fiecare tratament iniţial cu Pixuvri trebuie precedat de o evaluare atentă a valorilor iniţiale în ceea ce priveşte hemoleucograma, concentraţia plasmatică a bilirubinei totale, concentraţia plasmatică a creatininei totale, precum şi funcţia cardiacă apreciată prin fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS).

Mielosupresia

Poate apărea o mielosupresie în formă severă. Pacienţii trataţi cu Pixuvri pot prezenta mielosupresie (neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie şi limfopenie), neutropenia fiind manifestarea predominantă. Utilizând dozarea şi programul de tratament recomandate, neutropenia este de obicei trecătoare, ea atingând limita inferioară în zilele 15-22 după administrarea în zilele 1, 8 şi 15, iar refacerea se produce de obicei până în ziua 28.

Este necesară o monitorizare atentă a hemoleucogramei, inclusiv a numărului de leucocite, hematii, trombocite şi a numărului absolut de neutrofile. Factorii de creştere hematopoietici recombinanţi pot fi utilizaţi în conformitate cu ghidurile instituţionale sau cu cele ale Societăţii Europene pentru Oncologie Medicală (European Society for Medical Oncology, ESMO). Trebuie luate în considerare modificările dozei (vezi pct. 4.2).

Cardiotoxicitatea

Pot apărea modificări ale funcţiei cardiace, inclusiv o scădere a valorii FEVS sau insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) fatală, în timpul tratamentului sau după tratamentul cu Pixuvri.

Boala cardiovasculară activă sau latentă, tratamentul anterior cu antracicline sau antracendione, radioterapia anterioară sau concomitentă în zona mediastinală, sau utilizarea concomitentă a altor medicamente cardiotoxice pot creşte riscul toxicităţii cardiace. Toxicitatea cardiacă la administrarea Pixuvri poate apărea indiferent dacă există sau nu factori de risc cardiac.

Pentru pacienţii cu boli cardiace sau factori de risc cardiac, cum sunt valoarea FEVS iniţială < 45%, în urma

ventriculografiei cu achiziţie multiplă radioizotopică (MUGA), disfuncţii cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic [echivalente cu gradul 3 sau 4, în conformitate cu clasificarea Asociaţiei de Cardiologie din New York (NYHA)], infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii severe, hipertensiune arterială necontrolată, angină pectorală necontrolată sau doze cumulative anterioare de doxorubicină sau

echivalente care depăşesc 450 mg/m2, trebuie luată în considerare o evaluare atentă a raportului risc- beneficiu înainte de a li se administra tratamentul cu Pixuvri.

Funcţia cardiacă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Pixuvri şi periodic după aceea. Dacă se demonstrează că există toxicitate cardiacă în timpul tratamentului, trebuie evaluat raportul risc- beneficiu în ceea ce priveşte continuarea tratamentului cu Pixuvri.

Caracterul malign secundar

Apariția unor afecțiuni hematologice maligne, cum sunt leucemia mieloidă acută (LMA) secundară sau sindromul mielodisplazic (SMD) reprezintă un risc recunoscut asociat tratamentului cu antracicline și alți inhibitori ai topoizomerazei II. În timpul tratamentului cu Pixuvri sau după acesta, este posibil să apară afecțiuni maligne secundare, inclusiv LMA și SMD.

Infecţia

Pe parcursul studiilor clinice s-a raportat prezenţa infecţiilor, inclusiv pneumonie, celulită, bronşită şi sepsis (vezi pct. 4.8). Infecţiile au fost asociate cu spitalizare, şoc septic şi deces. Pacienţii care prezintă neutropenie sunt mai susceptibili la infecţii, deşi în studiile clinice nu a existat o incidenţă crescută a infecţiilor atipice, dificil de tratat, cum sunt infecţiile micotice sistemice sau infecţiile cu organisme oportuniste, cum este

Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri nu trebuie administrat la pacienţii cu o infecţie activă în formă severă sau la pacienţii cu un istoric de infecţii recidivante sau cronice sau la cei cu afecţiuni subiacente care îi pot predispune în continuare la infecţii grave.

Sindromul de liză tumorală

Pixantrona poate induce hiperuricemie, ca o consecinţă a catabolismului extins al bazelor purinice, care însoţeşte liza rapidă a celulelor neoplazice indusă de medicament (sindromul de liză tumorală), şi poate duce la un dezechilibru electrolitic, ce poate avea ca rezultat afectarea rinichilor. După tratament, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei la pacienţii cu risc crescut de liză tumorală (concentraţie plasmatică ridicată a LDH, volum mare al tumorii, concentraţii plasmatice iniţiale ridicate ale acidului uric sau ale fosfatului). Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol sau alte medicamente pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce la minimum complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.

Imunizarea

Imunizarea se poate dovedi ineficace atunci când are loc în timpul tratamentului cu Pixuvri. Imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii este contraindicată din cauza imunosupresiei asociate cu tratamentul cu Pixuvri (vezi pct. 4.3).

Extravazarea

Dacă apare extravazarea, administrarea medicamentului trebuie oprită imediat şi trebuie reluată în altă venă. Proprietăţile nevezicante ale Pixuvri reduc la minimum riscul reacţiilor locale apărute ca urmare a extravazării.

Prevenirea reacţiilor de fotosensibilitate

Fotosensibilitatea reprezintă un risc potenţial, bazat pe datele neclinice ale experimentelor in vitro şi in vivo şi nu au fost raportate cazuri confirmate în programul de studii clinice. Ca o măsură de precauţie, pacienţii trebuie sfătuiţi să adopte strategii de protecţie solară, inclusiv purtarea de îmbrăcăminte care să ofere protecţie împotriva soarelui şi utilizarea unei loţiuni de protecţie solară. Deoarece majoritatea reacţiilor de fotosensibilitate induse de medicamente sunt cauzate de lungimi de undă din spectrul UV-A, se recomandă loţiunile de protecţie solară care absorb intens radiaţiile UV-A.

Pacienţii care urmează o dietă hiposodată

Acest medicament conţine sodiu aproximativ 1 000 mg (43 mmol) pe doză după diluare. Acest aspect trebuie luat în considerare de către pacienţii care urmează o dietă cu aport controlat de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost raportate interacţiuni cu alte medicamente la subiecţii umani şi nu s-au efectuat studii la oameni privind interacţiunile dintre medicamente.

Studii de inhibare in vitro

Studiile in vitro efectuate cu cele mai comune izoforme umane ale citocromului P450 (inclusiv CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) au arătat o posibilă inhibare de tip mixt a CYP1A2 şi CYP2C8 care poate avea o relevanţă clinică. Nu s-au observat alte interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu izoenzimele CYPP450.

Teofilina: atunci când se administrează concomitent medicamentul teofilină, cu un index terapeutic îngust, care este metabolizat în special de către izoenzima CYP1A2, există o preocupare teoretică privind faptul că acest substrat poate creşte în concentraţie, ceea ce ar avea ca rezultat toxicitatea teofilinei. Concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate atent în săptămânile imediat următoare începerii tratamentului concomitent cu Pixuvri.

Warfarina este metabolizată parţial de către izoenzima CYP1A2, prin urmare există o preocupare teoretică privind administrarea concomitentă a acestui medicament şi efectul pe care îl poate avea inhibarea metabolismului său asupra acţiunii sale intenţionate. Trebuie monitorizaţi parametrii de coagulare, în mod specific rata normalizată internaţională (International Normalised Ratio, INR), în zilele imediat următoare începerii tratamentului concomitent cu Pixuvri.

Amitriptilina, haloperidolul, clozapina, ondansetronul şi propranololul sunt substanţe metabolizate de către izoenzima CYP1A2 şi, prin urmare, există o preocupare teoretică privind faptul că administrarea concomitentă a Pixuvri poate creşte concentraţiile acestui medicament în sânge.

Deşi riscul de inhibare a pixantronei în raport cu izoenzima CYP2C8 nu a putut fi stabilit, trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a substanţelor care sunt metabolizate în principal prin intermediul izoenzimei CYP2C8, cum sunt repaglinida, rosiglitazona sau paclitaxelul, de exemplu printr-o monitorizare atentă a reacţiilor adverse.

Pe baza studiilor in vitro s-a constatat că pixantrona este un substrat pentru proteinele de transport membranar P-gp/BRCP şi OCT1 şi că medicamentele care inhibă aceşti transportori au potenţialul de a diminua eficacitatea de absorbţie şi excreţie hepatică a pixantronei. Hemoleucograma trebuie monitorizată îndeaproape atunci când medicamentul este administrat concomitent cu medicamente care inhibă astfel de transportori, cum sunt ciclosporina A sau tacrolimus, utilizate în mod obişnuit pentru controlul bolii cronice grefă contra gazdă, precum şi cu medicamentele anti-HIV, cum sunt ritonavir, saquinavir sau nelfinavir.

În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pixantrona este administrată în mod continuu, concomitent cu inductorii de transport prin eflux, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi glucocorticoizii, deoarece excreţia pixantronei poate fi mărită, având drept consecinţă scăderea expunerii sistemice.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă şi partenerii lor trebuie sfătuite/sfătuiţi să evite sarcinile.

Femeile şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea pixantronei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pixuvri nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pixantrona/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pixuvri.

Fertilitatea

După administrări repetate ale Pixuvri în doze mici de 0,1 mg/kg/zi, a fost observată o atrofiere testiculară la câini, dependentă de doză. Acest efect nu a fost evaluat la oameni. La fel ca şi în cazul celorlalte medicamente din clasa generală a medicamentelor cu acţiune de degradare a acidului dezoxiribonucleic (ADN), administrarea Pixuvri poate fi asociată cu scăderea fertilităţii. Chiar dacă nu a fost stabilit efectul asupra fertilităţii, o măsură de precauţie va consta în recomandarea pentru pacienţii de sex masculin de a utiliza metode contraceptive (de preferinţă de tip barieră) în timpul tratamentului şi pe o durată de 6 luni după tratament, pentru a permite spermei noi să se maturizeze. Pentru a evita riscul de infertilitate pe termen lung, trebuie luată în considerare posibilitatea utilizării unei bănci de spermă.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu se cunoaşte dacă Pixuvri are vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Siguranţa Pixuvri a fost evaluată la 407 pacienţi.

Cea mai frecventă formă de toxicitate este reprezentată de inhibarea funcţiei măduvei osoase, în special a liniei de neutrofile. Deşi incidenţa inhibării severe a funcţiei măduvei osoase cu consecinţe clinice este relativ scăzută, pacienţii care au fost trataţi cu Pixuvri au fost monitorizaţi îndeaproape, prin hemoleucograme frecvente, mai ales în ceea ce priveşte neutropenia. Incidenţa infecţiilor severe a fost scăzută şi nu au fost observate infecţii oportuniste asociate cu compromiterea sistemului imunitar. Deşi apariţia toxicităţii cardiace manifestată prin insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) pare să fie mai scăzută decât ar fi de aşteptat în cazul medicamentelor înrudite, cum sunt antraciclinele, se recomandă monitorizarea valorii FEVS prin scanări MUGA sau ecocardiografii (ECHO) pentru evaluarea toxicităţii cardiace la nivel subclinic. Experienţa cu pixantronă este limitată la pacienţii cu FEVS ≥ 45%, majoritatea pacienţilor prezentând valori ≥ 50%. Experienţa administrării Pixuvri la pacienţii cu compromiteri mai semnificative ale funcţiei cardiace este limitată şi trebuie probată numai în contextul unui studiu clinic. Alte forme de toxicitate, cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea, au fost în general rare, cu o formă uşoară, reversibile, posibil de gestionat şi previzibile la pacienţii trataţi cu medicamente citotoxice. Efectele asupra funcţiei hepatice şi asupra funcţiei renale au fost minime sau inexistente.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse ale medicamentului (RAD) raportate în legătură cu Pixuvri derivă din datele finale ale tuturor studiilor finalizate. Reacţiile adverse ale medicamentului (RAD) sunt enumerate în Tabelul 3 de mai jos, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţa acestor reacţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3

Reacţii adverse ale medicamentului raportate în legătură cu

Pixuvri în cadrul studiilor finalizate efectuate cu Pixuvri, în funcţie de frecvenţă

 

 

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

 

Reacţii adverse

 

 

 

 

 

 

Tabelul 3

Reacţii adverse ale medicamentului raportate în legătură cu

Pixuvri în cadrul studiilor finalizate efectuate cu Pixuvri, în funcţie de frecvenţă

 

 

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

 

Reacţii adverse

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Infecţie neutropenică, infecţie a căilor respiratorii,

 

 

infecţie

 

 

 

Infecţii şi infestări

Mai puţin

 

Bronşită, candidoză, celulită, herpes zoster, meningită,

 

 

infecţie a unghiilor, infecţie orală fungică, herpes oral,

 

frecvente

 

 

 

pneumonie, gastroenterită cu salmonela, şoc septic

 

 

 

 

 

 

 

Tumori benigne, maligne şi

Mai puţin

 

Progresie a neoplasmului

nespecificate (incluzând chisturi

 

Afecțiuni maligne secundare (s-au semnalat inclusiv

frecvente

 

şi polipi)

 

LMA și SMD).

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

 

Neutropenie, leucopenie, limfopenie, anemie,

Tulburări hematologice şi

frecvente

 

trombocitopenie

Frecvente

 

Neutropenie febrilă, tulburări hematologice

limfatice*

 

Mai puţin

 

Insuficienţă a măduvei osoase, eozinofilie

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin

 

Hipersensibilitate la medicament

frecvente

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

 

Anorexie, hipofosfatemie

Mai puţin

 

 

nutriţie

 

Hiperuricemie, hipocalcemie, hiponatremie

 

frecvente

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin

 

Anxietate, insomnie, tulburări de somn

frecvente

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

 

Tulburări de gust, parestezii, cefalee, somnolenţă

Mai puţin

 

Ameţeli, letargie

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări oculare

Frecvente

 

Conjunctivită

Mai puţin

 

Xeroftalmie, keratită

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin

 

Vertij

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Disfuncţie a ventriculului stâng, tulburări cardiace,

 

 

insuficienţă cardiacă congestivă, bloc de ramură,

Tulburări cardiace*

 

 

tahicardie

 

Mai puţin

 

Aritmie

 

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Paloare, modificarea de culoare a venelor, hipotensiune

Tulburări vasculare

 

arterială

 

 

Mai puţin

 

Tulburare venoasă

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

 

Dispnee, tuse

Mai puţin

 

 

mediastinale

 

Efuziune pleurală, pneumonită, rinoree

 

frecvente

 

 

 

Foarte

 

Greaţă, vărsături

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

 

Stomatită, diaree, constipaţie, dureri abdominale,

 

xerostomie, dispepsie

 

 

 

 

Mai puţin

 

Esofagită, parestezii orale, rectoragie

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

Tabelul 3

Reacţii adverse ale medicamentului raportate în legătură cu

Pixuvri în cadrul studiilor finalizate efectuate cu Pixuvri, în funcţie de frecvenţă

 

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin

Hiperbilirubinemie

frecvente

 

 

 

Foarte

Decolorare a pielii, alopecie

 

frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Frecvente

Eritem, afecţiuni ale unghiilor, prurit

subcutanat*

Mai puţin

Transpiraţie nocturnă, peteşii, erupţie cutanată

 

 

frecvente

tranzitorie maculară, ulceraţii cutanate

 

Frecvente

Dureri osoase

Tulburări musculo-scheletice şi

Mai puţin

Artralgii, artrită, dureri de spate, slăbiciune musculară,

ale ţesutului conjunctiv

dureri musculo-scheletice în regiunea toracică, rigiditate

 

frecvente

musculo-scheletică, dureri cervicale, dureri ale

 

 

extremităţilor

 

Foarte

Cromaturie

 

frecvente

Tulburări renale şi ale căilor

 

Frecvente

Proteinurie, hematurie

urinare

Mai puţin

Oligurie

 

 

frecvente

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi

Mai puţin

Erecţie spontană a penisului

sânului

frecvente

 

 

Foarte

Astenie

 

frecvente

Tulburări generale şi la nivelul

 

Frecvente

Fatigabilitate, inflamare a mucoasei, pirexie, dureri

locului de administrare

toracice, edem

 

 

Mai puţin

Frisoane, senzaţie de răceală la locul injectării, reacţie

 

frecvente

locală

 

Frecvente

Alanin aminotransferaza crescută, aspartat

 

aminotransferaza crescută, fosfataza alcalină sanguină

Investigaţii diagnostice

 

crescută, creatinina sanguină crescută

Mai puţin

Bilirubina din urină crescută, fosfatemie crescută,

 

 

uremie crescută, gama-glutamiltransferaza crescută,

 

frecvente

 

numărul de neutrofile crescut, scădere ponderală

 

 

* Reacţiile adverse ale medicamentului

(RAD) discutate

mai jos

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Toxicităţi hematologice şi complicaţii ale neutropeniei

Toxicităţile hematologice au constituit cea mai frecventă formă de toxicitate observată, dar, în general, acestea au fost gestionate cu uşurinţă prin imunostimulanţi şi transfuzie, în funcţie de necesităţi. Chiar dacă în cadrul studiului randomizat neutropenia de gradul 3-4 a apărut mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Pixuvri, în majoritatea cazurilor aceasta s-a prezentat într-o formă fără complicaţii, necumulativă şi asociată cu o incidenţă scăzută a neutropeniei febrile sau a infecţiilor. Important este faptul că nu a fost necesar tratamentul de susţinere cu factor de creştere ca tratament de rutină şi că transfuziile cu masă eritrocitară şi trombocitară au fost mai puţin frecvente. (Vezi pct. 4.4).

Toxicitatea cardiacă

În studiul PIX 301 a apărut o fracţie de ejecţie scăzută la 13 pacienţi (19,1%) din grupul celor cărora li s-a administrat Pixuvri. La 11 pacienţi cărora li s-a administrat Pixuvri, aceste evenimente au fost de gradul 1-2, iar la 2 pacienţi acestea au fost de gradul 3; aceste evenimente au fost trecătoare şi ele nu au avut legătură cu doza de Pixuvri administrată. Au apărut evenimente de insuficienţă cardiacă (în termeni MedDRA, insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) la 6 pacienţi (8,8%) cărora li s-a administrat Pixuvri (2 pacienţi cu gradul 1-2, 1 pacient cu gradul 3 şi 3 pacienţi cu gradul 5). Trei pacienţi cărora li s-a administrat Pixuvri (4,4%) au prezentat tahicardie, aritmie, tahicardie sinusală sau bradicardie.

Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială, prin scanare MUGA sau ecocardiografie, în special la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă. Trebuie luate în considerare scanări MUGA sau ecocardiografii repetate efectuate pentru determinarea valorii FEVS în cazul pacienţilor cu factori de risc, cum sunt expunerea cumulativă considerabilă la antracicline administrate anterior sau boli cardiace pre- existente semnificative. (Vezi pct. 4.4).

Alte forme frecvente de toxicitate

Se ştie că decolorarea pielii şi cromaturia sunt efecte legate de administrarea Pixuvri din cauza culorii medicamentului (culoarea albastră). Decolorarea pielii dispare în general după câteva zile sau săptămâni, pe măsură ce medicamentul este eliminat.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu au existat raportări privind supradozajul cu Pixuvri.

Au fost administrate doze unice de pixantronă de până la 158 mg/m2 în cadrul studiilor clinice cu creşterea dozelor, fără să existe dovezi în ceea ce priveşte toxicitatea legată de doză.

Dacă apare supradozajul, se recomandă aplicarea măsurilor de susţinere.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, antracicline şi substanţe asociate, codul ATC: L01DB11

Mecanism de acţiune

Substanţa activă din Pixuvri este pixantrona, o aza-antracendionă citotoxică.

Spre deosebire de antraciclinele aprobate (doxorubicină şi altele) şi de antracendione (mitoxantrona),

pixantrona este numai un inhibitor slab al topoizomerazei II. În plus, spre deosebire de antracicline sau antracendione, pixantrona alchilează direct ADN-ul formând aducturi stabile de ADN şi rupturi în dubla elice a spiralei ADN. În plus, deoarece încorporează un heteroatom de azot în structura inelară şi nu are grupuri de ketonă, pixantrona are un potenţial mai scăzut de a genera specii reactive de oxigen, de a lega fierul şi de a forma metaboliţi de alcool, despre care se crede că ar cauza toxicitatea cardiacă a antraciclinelor. Datorită acestei structuri unice, pixantrona a produs o cardiotoxicitate minimă la modelele animale, în comparaţie cu doxorubicina sau mitoxantrona.

O analiză farmacocinetică/farmacodinamică retrospectivă cuprinzătoare a populaţiei din studiile clinice de Faza 1 şi o combinaţie a regimurilor (Faza 1/2) au demonstrat că supravieţuirea fără progresia bolii şi neutropenia de grad 2-3 au fost asociate cu expunerea la Pixuvri.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea administrării Pixuvri ca monoterapie au fost evaluate într-un studiu controlat activ, randomizat, efectuat în mai multe centre, la pacienţii cu LNH agresiv recidivant sau refractar, după ce acestora li s-au administrat cel puţin două tratamente anterioare (PIX301). Acest studiu a randomizat 140 de pacienţi (1:1), fie pentru tratamentul cu Pixuvri, fie pentru un singur medicament de chimioterapie ales de către investigator din grupul comparator. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile iniţiale ale bolii au fost bine echilibrate între grupurile de tratament şi nu s-au observat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic. Pentru datele generale ale studiului, vârsta medie a pacienţilor a fost de 59 de ani, 61% erau bărbaţi, 64% erau de rasă caucaziană, 76% erau în stadiul III/IV al bolii la momentul iniţial, în conformitate cu sistemul de clasificare Ann Arbor, 74% aveau un scor iniţial ≥ 2 în conformitate cu Indexul de Prognostic Internaţional (IPI) şi 60% au primit ≥ 3 chimioterapii anterioare. Pacienţii care prezentau limfom cu celule de manta nu au fost incluşi în studiul pivot. Pacienţii din grupul PIX 301 trebuiau să fi răspuns la tratamentul anterior cu antraciclină (RC sau RP confirmată sau neconfirmată).

Există date limitate despre pacienţii care au fost trataţi anterior cu rituximab (38 de pacienţi din grupul tratat cu Pixuvri şi 39 de pacienţi din grupul tratat cu un comparator).

Răspunsul tumoral a fost evaluat „orb” de către o comisie centrală de evaluare independentă conform recomandărilor grupului de lucru internaţional pentru standardizarea criteriilor de răspuns pentru LNH. Pacienţii trataţi cu Pixuvri au prezentat o rată semnificativ mai mare de răspunsuri complete şi de răspunsuri complete neconfirmate (RC/RCn), precum şi o rată mai ridicată de răspuns obiectiv (RRO) în comparaţie cu grupul comparator (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4

Rezumatul răspunsurilor conform comisiei de evaluare independentă (populaţia ITT)

 

Sfârşitul tratamentului

 

Sfârşitul studiului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Comparator

Valoare

Pixuvri

Comparator

Valoar

 

(n=70)

(n=70)

a P

(n=70)

(n=70)

ea P

RC/RCn

14 (20,0%)

(5,7%)

0,021

17 (24,3%)

5 (7,1%)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

RC

8 (11,4%)

(0%)

 

11 (15,7%)

0 (0,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RCn

6 (8,6%)

4 (5,7%)

 

6 (8,6%)

5 (7,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RRO (RC, RCn şi RP)

26 (37,1%)

10 (14,3%)

0,003

28 (40,0%)

10 (14,3%)

0,001

A fost utilizat testul de exactitate Fisher pentru compararea procentelor din cadrul grupului pacienţilor trataţi cu Pixuvri şi din cadrul grupului chimioterapeutic comparator.

Pacienţii trataţi cu Pixuvri au prezentat o îmbunătăţire cu 40% a supravieţuirii fără progresia bolii în comparaţie cu pacienţii trataţi cu medicamente comparatoare, cu media de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) cu 2,7 luni mai mare (rata de risc (RR)=0,60, logrank p=0,005) (vezi Figura 1 de mai jos).

Supravieţuirea globală medie a pacienţilor trataţi cu Pixuvri a fost cu 2,6 luni mai lungă în comparaţie cu pacienţii trataţi cu medicamentul comparator (RR=0,79, logrank p=0,25) (vezi Figura

2 de mai jos).

Figura 1

PIX301 Supravieţuirea fără progresia bolii – la sfârşitul studiului

 

bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixantronă

Comparator

 

 

 

 

progresia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=70

 

 

N=70

 

 

 

 

 

 

 

Eveniment (PD sau

58 (83%)

 

64 (91%)

 

 

 

 

 

fără

 

deces)

5,3 (2,3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

 

 

 

 

 

 

SFP medie (luni)

 

 

 

 

 

supravieţuirede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare- p rang etalon = 0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilitatea

 

Pixantronă

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comparatoare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul de la randomizare (luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PIX 301 Supravieţuirea globală – sfârşitul studiului

 

 

supravieţuire

 

 

 

 

Pixantronă

 

Comparator

 

 

 

 

 

N=70

 

 

N=70

 

 

 

 

Eveniment (deces)

47 (67%)

 

52 (74%)

 

 

 

 

 

SG medie (95% CI)

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

 

 

 

de

 

 

 

 

Valoare-p rang etalon = 0,251

 

 

 

 

 

RR = 0,79 (95% CI 0,53, 1,18)

 

globală

 

 

 

 

Pixantronă

 

Probabilitatea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente comparatoare

Timpul de la randomizare (luni)

Rezultatele la pacienţii trataţi anterior cu rituximab au arătat totuşi beneficii superioare ale tratamentului cu Pixuvri faţă de medicamentul comparator în ceea ce priveşte rata de răspuns global (31,6% cu Pixuvri faţă de 17,9% cu medicamentul comparator) şi media de supravieţuire fără progresia bolii (3,3 luni cu Pixuvri faţă de 2,5 luni cu medicamentul comparator). Totuşi, beneficiul tratamentului cu Pixuvri nu a fost stabilit atunci când acesta se utilizează ca linie a cincea sau mai mare de tratament la pacienţii refractari la ultimul tratament şi există date foarte limitate pentru acest grup de pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pixuvri la sugari, de la naştere până la vârsta de mai puţin de 6 luni, pe motiv că LNH nu apare la acest subgrup pediatric specific.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pixuvri la pacienţii cu vârste cuprinse între 6 luni şi mai puţin de 18 ani care prezintă LNH (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puţin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării intravenoase, concentraţiile plasmatice ale pixantronei au atins valoarea maximă la sfârşitul perfuziei, iar apoi au scăzut poli-exponenţial. Proprietăţile farmacocinetice

ale Pixuvri au fost independente de doză în intervalul de dozare cuprins între 3 mg/m2 şi 105

mg/m2 şi nu s-au observat diferenţe substanţiale atunci când medicamentul a fost administrat ca monoterapie sau în studii de combinare. Expunerile medii ca monoterapie au fost următoarele:

Doza Pixuvri (mg/m2)

Număr de pacienţi

ASC (0-24 ore) (ng.oră/ml)

982 115

1727 474

În urma unei analize a datelor farmacocinetice ale populaţiei, pentru o doză ţintă înregistrată de 50 mg/m2 de pixantronă, expunerea medie pe un ciclu de 28 de zile a fost de 6 320 ng.oră/ml (90% CI, 5990-6800 ng.oră/ml), pentru 3 doze / ciclu de 4 săptămâni.

Distribuţie

Pixuvri are un volum mare de distribuţie de 25,8 l şi este legat de proteinele din plasmă în proporţie de aproximativ 50%.

Metabolizare

Metaboliţii acetilaţi sunt principalii produşi de biotransformare ai pixantronei. Totuşi, in vitro, conversia pixantronei în metaboliţi acetilaţi, de către NAT1 sau NAT2, a fost foarte limitată. Medicamentul a fost cu precădere excretat nemodificat în urina umană şi s-au găsit cantităţi foarte mici ale metaboliţilor acetilaţi de faza I sau faza II. Prin urmare, metabolizarea nu pare să fie o cale importantă de eliminare pentru pixantronă. Metaboliţii acetilaţi au fost inactivi din punct de vedere farmacologic şi stabili din punct de vedere metabolic.

Eliminare

Pixantrona prezintă un clearance plasmatic total moderat până la crescut de 72,7 l/oră şi o excreţie renală scăzută, care reprezintă mai puţin de 10% din doza administrată pe o durată cuprinsă între 0 şi

24 de ore. Timpul de înjumătăţire mediu a fost cuprins între 14,5 şi 44,8 ore, cu o medie de 23,3 8,0 (n=14, CV=34%) şi o mediană de 21,2 ore. Din cauza contribuţiei limitate a clearance-ului renal, clearance-ul plasmatic are loc în principal pe cale non-renală. Pixuvri poate fi metabolizat în ficat şi/sau excretat în bilă. Deoarece metabolismul pare a fi limitat, excreţia biliară a pixantronei nemodificate poate reprezenta calea principală de eliminare. Clearance-ul hepatic se apropie de fluxul plasmatic hepatic, ceea ce sugerează o rată crescută de extracţie hepatică şi, prin urmare, o eliminare eficientă a substanţei active originare. Este posibil ca absorbţia hepatică a pixantronei să fie mediată de către transportorii activi ai cationilor organici 1 (OCT1), iar excreţia biliară de către transportorii P-gp şi BCRP.

Pixantrona a avut doar o capacitate mică sau inexistentă de a inhiba mecanismul de transport prin P-gp, BCRP şi BSEP in vitro.

Pixantrona a inhibat transportul metforminei mediat de OCT1 in vitro, dar nu se aşteaptă să poată inhiba OCT1 in vivo la concentraţii relevante din punct de vedere clinic.

Pixantrona a fost un slab inhibitor al transportorilor de absorbţie OATP1B1 şi OATP1B3 in vitro.

Liniaritate/Non-liniaritate

Proprietăţile farmacocinetice ale pixantronei s-au dovedit a fi lineare într-un interval larg de doze, de la 3 mg/m2 până la 105 mg/m2.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

S-a observat o relaţie între expunerea plasmatică la pixantronă şi numărul de neutrofile.

5.3Date preclinice de siguranţă

După o singură administrare intravenoasă de Pixuvri în dozele de 29 mg/kg şi 38 mg/kg, s-au observat decese instantanee la şoareci (114 mg/m2, LD10). S-au observat scăderi ale numărului leucocitelor şi hematiilor, precum şi afectarea măduvei osoase, splinei, rinichilor şi testiculelor. S-au raportat constatări asemănătoare la şobolani şi la câini, pentru doza de 116 mg/m2. La câini au apărut tahicardie şi modificări electrocardiografice (ECG) imediat după tratament.

În cadrul studiilor cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările principale au fost mielotoxicitatea, nefrotoxicitatea (cu excepţia câinilor) şi afectarea testiculelor.

La câini, Pixuvri administrat în doze cuprinse între 0,5 şi 0,9 mg/kg timp de şase cicluri nu a cauzat mortalitate sau semne clinice grave, inclusiv modificări ECG sau ale greutăţii corporale. Masculii au fost mai sensibili la tratament, în ceea ce priveşte reducerea numărului de leucocite şi trombocite (reversibilă) şi epuizarea limfocitară (splină şi timus), precum şi toxicitatea pronunţată care afectează organele de reproducere, după cum este de aşteptat de la un medicament citotoxic. Cu excepţia creşterii temporare a expunerii la femele după cel de-al treilea ciclu, nu au existat diferenţe însemnate în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici. Totuşi, masculii au prezentat o expunere uşor mai ridicată decât femelele.

La câini, inima nu a fost afectată de tratament, deoarece nu au fost observate modificări ECG în diferite etape ale tratamentului şi nici nu au fost observate modificări cardiace la examenul patologic primar şi la cel histopatologic. În mod similar, funcţia şi histologia rinichilor nu au fost afectate, nici în studiile cu durata de 4 săptămâni, nici în cele cu durata de 26 de săptămâni.

A fost evaluat potenţialul cardiotoxic al Pixuvri în comparaţie cu dozele echiactive de doxorubicină şi mitoxantronă la şoarecii netrataţi anterior şi la cei pre-trataţi cu doxorubicină. Dimaleatul de pixantronă administrat în doze de până la 27 mg/kg de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni nu a indus niciun efect cardiotoxic, în timp ce mitoxantrona, după cum era de aşteptat, a fost cardiotoxică la toate dozele testate (0,6, 1,6 şi 1,5 mg/kg). Pixuvri a indus o uşoară nefropatie. De asemenea, s-a demonstrat cardiotoxicitatea minimă a Pixuvri pentru cicluri repetate de tratament cu aceleaşi doze.

Studiile de genotoxicitate au confirmat potenţialul de producere a unor efecte clastogenice la celulele mamiferelor in vitro şi in vivo. Pixuvri a fost mutagen în testul Ames, crescând numărul aberaţiilor cromozomiale la nivelul limfocitelor umane şi crescând frecvenţa micronucleelor in vivo.

Pixuvri a cauzat toxicitate maternală şi fetală la şobolani şi iepuri, chiar şi în doze scăzute de 1,8 mg/kg administrate în zilele 9-11 de sarcină, dozele mai mari având ca rezultat avorturile şi

resorbţia totală a embrionului. Toxicitatea embrionară a fost caracterizată prin greutate fetală medie redusă, malformaţii fetale şi osificare incompletă sau întârziată a fetusului. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru determinarea potenţialului carcinogen al Pixuvri. Nu au fost realizate studii privind toleranţa locală.

S-a demonstrat că Pixuvri produce efecte fototoxice la celulele 3T3 in vitro.

Potrivit unui studiu privind numărul de unităţi formatoare de colonii efectuat la şoareci, s-a constatat că mielotoxicitatea Pixuvri şi cea a mitoxantronei, administrate la LD10 (dimaleat de pixantronă

38 mg/kg şi mitoxantronă 6,1 mg/kg), sunt similare.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Lactoză monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 5 ani

Soluţia reconstituită şi diluată

S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică pentru utilizare timp de 24 de ore la temperatura camerei (cuprinsă între 15 °C şi 25 °C), precum şi pentru expunerea la lumina naturală a zilei în pungi standard de perfuzie confecţionate din polietilenă (PE).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, duratele de păstrare pentru utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare cad în responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Păstraţi medicamentul în frigider (între 2°C şi 8°C).

Păstraţi flaconul în ambalajul secundar pentru a feri medicamentul de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I cu dop gri din cauciuc butilic, cu sigiliu din aluminiu şi capac roşu din plastic, ce conţine dimaleat de pixantronă 50 mg, echivalent cu pixantronă 29 mg.

Mărimea ambalajului este de 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituirea şi diluarea

În condiţii aseptice, se reconstituie fiecare flacon de 29 mg cu 5 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%). Pulberea liofilizată trebuie să se dizolve complet după 60 de secunde de agitare. În acest fel se obţine o soluţie de culoare albastru închis, cu pixantronă având concentraţia de 5,8 mg/ml.

În condiţii aseptice, se extrage volumul necesar pentru doza cerută (pe baza concentraţiei de

5,8 mg/ml) şi se transferă într-o pungă de perfuzie de 250 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia finală de pixantronă în punga de perfuzie trebuie să fie mai mică de 580 micrograme/ml, pe baza aportului de medicament reconstituit. Nu a fost determinată compatibilitatea cu alţi solvenţi. După transfer, se amestecă temeinic conţinutul pungii de perfuzie. Amestecul trebuie să fie o soluţie transparentă, de culoare albastru închis.

În timpul administrării soluţiei diluate de Pixuvri trebuie utilizate filtre de racord din polietersulfonă cu pori de mărimea 0,2 µm.

Pixuvri este un medicament citotoxic. A se evita contactul cu ochii şi pielea. A se utiliza mănuşi, măşti şi ochelari de protecţie în timpul manipulării Pixuvri şi pe durata procedurilor de decontaminare.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pixuvri este un medicament de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual, inclusiv materialele folosite pentru reconstituire, diluare şi administrare, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale aplicabile medicamentelor citotoxice.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/764/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 mai 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2017

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate