Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Plegridy (peginterferon beta-1a) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AB13

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPlegridy
Cod ATCL03AB13
Substanţăpeginterferon beta-1a
ProducătorBiogen Idec Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Fiecare seringă preumplută de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Doza indică cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerare fracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa) utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare seringă conține sodiu 0,13 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Eficacitatea Plegridy a fost demonstrată față de placebo. Nu sunt disponibile date comparative directe pentru Plegridy față de interferon beta non-pegilat sau date asupra eficacității Plegridy după trecerea de la un interferon beta non-pegilat. Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferoni pegilaţi la tratamentul cu interferoni non-pegilaţi şi invers. Vezi pct. 5.1.

Doze

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate subcutanat la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

Inițierea tratamentului

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul cu 63 micrograme la doza 1 (în ziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme la doza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) după aceea (vezi

Tabelul 1). Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1: Schema de creștere treptată a dozelor la inițiere

Doză

Timp*

Cantitate (micrograme)

Etichetă seringă

Doza 1

Ziua 0

Portocalie

Doza 2

Ziua 14

Albastră

Doza 3

Ziua 28

125 (doză completă)

Gri

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată a dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tip gripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentă de antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip gripal care sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să își administreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conform schemei de tratament.

Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă o nouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administrează doza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de Plegridy la interval de mai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Siguranța și eficacitatea utilizării Plegridy la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost suficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Insuficiența renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studii referitoare la insuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiența hepatică

Plegridy nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Plegridy la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în scleroza multiplă. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Plegridy este administrat subcutanat.

Se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătăţii să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvată de autoadministrare a injecțiilor subcutanate folosind seringa preumplută. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injecție subcutanată. Locurile obișnuite de injecție subcutanată includ abdomenul, brațul și coapsa.

Fiecare seringă preumplută de Plegridy este furnizată având acul pre-atașat. Seringile preumplute sunt de unică folosință și trebuie eliminate după utilizare.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei

(aproximativ 30 de minute) înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire, cum este apa fierbinte, pentru a încălzi Plegridy.

Seringa preumplută de Plegridy nu trebuie utilizată dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din seringă trebuie să fie limpede și incolor.

4.3Contraindicații

-Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Inițierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună și cazuri rare de insuficiență hepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de Plegridy. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Depresie

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive (vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/sau de ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați în mod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu Plegridy (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate severe, apărute ca o complicație rară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv Plegridy. Tratamentul cu peginterferon beta-1a trebuie întrerupt dacă apar reacții severe de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Reacții la locul de injectare

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizării subcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare, pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura de

autoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul de injectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele orice soluție de continuitate, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cu Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare. Decizia de a

întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zonei de necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele periferic pentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La pacienții tratați cu Plegridy au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă și trombocitopenie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere a numărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindromul nefrotic

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursul tratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesară instituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării Plegridy la pacienții cu insuficiență renală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom uremic hemolitic (SHU), inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon- beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră, simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale. Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe un frotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentru valorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Plegridy.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandate determinări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, stabilirea numărului de trombocite și analiza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcţiei hepatice (de exemplu aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu Plegridy și la intervale regulate după aceasta, precum și periodic după aceea, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelor figurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținând interferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene la pacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criza convulsivă

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la cei cărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boala cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a adminstrat interferon beta. Incidența evenimentelor cardiovasculare a fost similară la Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efecte cardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiului ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventuala agravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Imunogenitate

Pacienții pot dezvolta anticorpi la Plegridy. Datele provenite de la pacienți tratați timp de până la 2 ani cu Plegridy sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpi persistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți au potențialul de a reduce eficacitatea clinică. Pe de altă parte, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției de interferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice, deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

3% dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG a peginterferonului beta- 1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzând rata anualizată de recidivă, leziunile constatate prin IRM și progresia gradului de incapacitate).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrării

Plegridy la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii sunt utilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Conţinut de sodiu

Fiecare seringă conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplă li se pot administra Plegridy și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cu precauție atunci când Plegridy este administrat în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, cum sunt

unele clase de antiepileptice și antidepresive.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să adopte măsuri contraceptive adecvate. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenționează să rămână gravidă în timp ce ia Plegridy, aceasta trebuie să fie informată asupra pericolelor potențiale și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată mare a recidivelor înainte de începerea tratamentului, riscul apariției unei recidive severe în urma întreruperii tratamentului cu Plegridy, în eventualitatea sarcinii, trebuie evaluat prin comparație cu un posibil risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Plegridy în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că ar putea fi prezent un risc crescut de avort spontan. Inițierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii

(vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă peginferferonul beta-1a se excretă în laptele uman. Datorită potențialului de apariție a unor reacții adverse severe la sugarii alăptați, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Plegridy.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul peginferferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observate efecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectele peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Reacțiile adverse care implică sistemul nervos central, asociate cu utilizarea interferonului beta, pot influența capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo) pentru Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul de injectare, simptomatologia de tip gripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul de injectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată de simptomatologia de tip gripal (<1%).

Tabelul reacțiilor adverse

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți s-a administrat Plegridy timp de până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 persoane-an. Tratamentul cu Plegridy a fost

administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de cel puțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultatele obținute în faza randomizată, necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN (tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebo controlată, cu durata de 1 an, a

studiului ADVANCE.

Tabelul prezintă rezumativ RAM-urile (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 48 săptămâni.

RAM-urile sunt prezentate utilizând terminologia preferată a MedDRA și conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelor categorii:

-Foarte frecvente (≥1/10)

-Frecvente (≥1/100 și <1/10)

-Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

-Rare (≥1/10000 și <1/1000)

-Foarte rare (<1/10000)

-Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări hematologice și

Trombocitopenie

Mai puțin frecvente

limfatice

 

 

 

Microangiopatie trombotică

Rare

 

incluzând purpură trombotică

 

 

trombocitopenică / sindrom

 

 

hemolitic uremic*

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacție de hipersensibilitate

Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Foarte frecvente

 

Criză convulsivă

Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Hipertensiune arterială

Cu frecvență necunoscută

mediastinale

pulmonară

 

Tulburări gastro-intestinale

Greață

Frecvente

 

Vărsături

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Prurit

Frecvente

subcutanat

Urticarie

Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și

Mialgie

Foarte frecvente

ale țesutului conjunctiv

Artralgie

 

Tulburări renale și ale căilor

Sindrom nefrotic,

Rare

urinare

glomeruloscleroză

 

Tulburări generale și la nivelul

Eritem la locul de injectare

Foarte frecvente

locului de administrare

Simptomatologie de tip gripal

 

 

Pirexie

 

 

Frisoane

 

 

Durere la locul de injectare

 

 

Astenie

 

 

Prurit la locul de injectare

 

 

Hipertermie

Frecvente

 

Durere

 

 

Edem la locul de injectare

 

 

Hipertermie la locul de injectare

 

 

Hematom la locul de injectare

 

 

Erupție cutanată la locul de

 

 

injectare

 

 

Tumefiere la locul de injectare

 

 

Modificarea culorii la locul de

 

 

injectare

 

 

Inflamație la locul de injectare

 

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

 

Necroză la locul de injectare

Rare

Investigații diagnostice

Creșterea temperaturii corporale

Frecvente

 

Creșterea valorilor alanin-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor aspartat-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor gama-glutamil-

 

 

transferazei

 

 

Scăderea hemoglobinei

 

 

Scăderea numărului de trombocite

Mai puțin frecvente

 

Scăderi ale numărului de leucocite

Frecvente

Tulburări psihice

Depresie

Frecvente

* Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)

Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Simptomatologie de tip gripal

Simptomatologia de tip gripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy

125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența simptomatologiei de tip gripal (de exemplu boală de tip gripal, frisoane, hiperpirexie, durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut, în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip gripal, 90% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost sever. Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în timpul fazei placebo controlate a studiului ADVANCE au intrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip gripal. Un studiu în regim deschis, la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu Plegridy, a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip gripal tratate profilactic. La pacienții care au prezentat simptomatologie de tip gripal, timpul median până la

debut a fost de 10 ore (interval intercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fost raportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy 125 micrograme la fiecare

2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la locul de injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care au suferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 pacienți cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale valorilor transaminazelor hepatice

Incidența creșterii valorilor transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor valorilor enzimatice au fost < 3ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy, respectiv. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doi pacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi Plegridy în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Tulburări hematologice

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 109/l la 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii ale numărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu Plegridy. Scăderile numărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 109/l) (< 1%), numărului de neutrofile (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei la care s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severe în rândul pacienților tratați cu Plegridy: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă (numărul trombocitelor < 10 x 109/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 0,5 x 109/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule după întreruperea tratamentului cu Plegridy. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu de hematii (CRS) la pacienții tratați cu Plegridy. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului CRS (< 3,3 x 1012/l) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy au suferit o reacţie de hipersensibilitate severă (de exemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi.

Depresia și ideația suicidară

Incidența globală a reacțiilor adverse legate de depresie și ideația suicidară a fost de 8% atât în grupul cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni, cât și în cel cu placebo. Incidența evenimentelor severe legate de depresie și ideația suicidară a fost similară și scăzută (< 1%) în grupul de pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și în cel la care s-a administrat placebo.

Criza convulsivă

Incidența reacțiilor de tip criză convulsivă a fost scăzută și comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și placebo (< 1% în fiecare grup).

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul de susținere adecvat.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul ATC: L03AB13

Plegridy este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa, dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Mecanism de acțiune

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă

(SM). Plegridy se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, și declanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile de interferon. Efectele biologice care pot fi mediate de Plegridy includ stimularea citokinelor antiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altă parte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune al Plegridy în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologice descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Efecte farmacodinamice

Plegridy este interferon beta-1a conjugat cu o moleculă singular, liniară, metoxi poli(etilenglicol) de 20 kDa la grupul alfa-amino al restului aminoacidic N-terminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns la stimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale, antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale Plegridy sunt concordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducției genelor responsabile pentru interferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistență la mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,- trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei la subiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de sub curba doză-efect) pentru Plegridy comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), în condițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU). Durata acestui răspuns

a fost susținută și prelungită în cazul Plegridy,cu creșteri detectate la interval de până la 15 zile comparativ

cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observate concentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu Plegridy, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zile observată în cazul interferonului beta-1a

non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițială după intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța utilizării Plegridy au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebo controlat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizați pentru administrarea a 125 micrograme de Plegridy subcutanat la fiecare 2 (n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an. Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 2.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare direct interferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cu interferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 2: Design-ul studiului

Design-ul studiului

Antecedente patologice

Pacienți cu SMRR, cu cel puțin 2 recidive în

 

decursul ultimilor 3 ani și 1 recidivă în decursul

 

ultimului an, cu un scor EDSS ≤ 5,0

Urmărire

1 an

Populația de studiu

83% pacienți naivi la tratament

 

47% ≥ 2 recidive în ultimul an

 

38% cel puțin 1 leziune Gd + la momentul inițial

 

92% ≥ 9 leziuni T2 la momentul inițial

 

16% EDSS ≥ 4

 

17% tratați anterior

Caracteristici la momentul inițial

 

Vârstă medie (ani)

Durata medie/mediană a bolii (ani)

3,6/2,0

Numărul mediu de recidive în ultimii 3 ani

2,5

Scorul EDSS mediu la momentul inițial

2,5

EDSS: Scala Extinsă a Stării de Incapacitate

 

Gd+: Amplificat cu Gadolinium

 

Plegridy administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă (RAR) cu 36% comparativ cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 3), cu reduceri consistente ale RAR observate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial. De asemenea, Plegridy a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul de progresie susținută a incapacității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analiză post-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces de mărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul de leziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect al tratamentului după 6 luni,

Plegridy 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămâni demonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima data în proces de mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce privește obiectivele privind recidivele și evaluarea IRM, după 1 an, Plegridy 125 micrograme, administrat la fiecare două săptămâni, a prezentat un efect al tratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu Plegridy administrat la fiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an de studiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la Plegridy la fiecare 2 săptămâni au prezentat scăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la Plegridy la fiecare 4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a obiectivelor care a inclus RAR (24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a incapacității cu confirmare la 24 săptămâni (36%, p=0,0459) și obiectivele legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs de mărire 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a Plegridy s-a menținut în cazul tratamentului continuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității bolii pentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu Plegridy pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate clinice și IRM

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 micrograme la

125 micrograme la

 

 

fiecare 2 săptămâni

fiecare 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare clinice

 

 

 

N

Rata anualizată de recidivă

0,397

0,256

0,288

Raportul frecvenţelor

 

0,64

0,72

IÎ 95%

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

Valoarea p

 

p=0,0007

p=0,0114

Proporția subiecților cu recidivă

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

RR

 

0,61

0,74

IÎ 95%

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

Valoarea p

 

p=0,0003

p=0,020

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,105

0,068

0,068

confirmată la 12 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,62

0,62

IÎ 95%

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

Valoarea p

 

p=0,0383

p=0,0380

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,084

0,040

0,058

confirmată la 24 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,46

0,67

IÎ 95%

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

Valoarea p

 

p=0,0069

p=0,1116

Obiective IRM

 

 

 

N

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hiperintense noi sau care au intrat pentru

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

prima dată în proces de mărire (interval)

 

 

 

raport mediu leziune (IÎ 95%)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

Valoarea p

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

amplificate cu Gd (interval)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

p=0,0738

Nr. mediu [median] al leziunilor T1 noi

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

hipointense (interval)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

0,0815

RR: Raportul de risc

 

 

 

IÎ: Intervalul de încredere

 

 

 

* Progresia susținută a incapacității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥

1 la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial, susținută timp de 12/24 săptămâni.

^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu. Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează, cu următoarele rezultate de eficacitate:

-În cazul pacienților cu ≥1 recidive în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

-În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fără semnificație statistică.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Plegridy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Timpul de înjumătățire plasmatică a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cu interferonul beta- 1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cu doza în intervalul dintre 63-188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cu doze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă au fost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrația maximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a Cmax (medie±ES) a fost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a condus la valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori mai

mari ale expunerii (ASC168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale Cmax, în urma unor doze unice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrarea

intramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

Distribuție

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumul de distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Metabolizare și eliminare

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru Plegridy. Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo ale proteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extinderea timpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire (t1/2) al peginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilat la voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de 78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a a fost de 4,1 ± 0,4 l/h.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența renală

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creștere fracțională a ASC (13-62%) și Cmax (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min și 1,73m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi < 50 ml/min și 1,73m2) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min și 1,73m2), comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min/1,73m2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, au prezentat valori similare ale ASC și Cmax comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședință de hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează că hemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Funcția hepatică

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții vârstnici

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Totuși, rezultatele unei analize farmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențează clearance-ul peginterferonului beta-1a.

Sex

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Rasă

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

5.3Date preclinice de siguranță

Toxicitate

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de până la 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observate alte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonul beta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la

5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării de anticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța pe termen lung a administrării cronice de Plegridy la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestor studii.

Mutageneză

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Carcinogeneză

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe baza cunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, este de așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției reproductive la animale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferon beta-1a non-pegilat. La doze foarte înalte, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu sunt disponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine. După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fost observate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstrată reversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestor date non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențial teratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natală sunt limitate.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

L-arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

Plegridy poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de cel mult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de 30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat la temperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Ase păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

Ase păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei (până la 25°C), vezi pct. 6.3.

6.5Natura și conținutul ambalajului

O seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție.

Pachetul de inițiere al Plegridy conține 1 seringă preumplută de 63 micrograme (seringă cu etichetă portocalie, prima doză) și 1 seringă preumplută de 94 micrograme (seringă cu etichetă albastră, a doua doză) în tăvi de plastic sigilate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/934/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Doza indică cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerare fracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa) utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare seringă conține sodiu 0,13 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Eficacitatea Plegridy a fost demonstrată față de placebo. Nu sunt disponibile date comparative directe pentru Plegridy față de interferon beta non-pegilat sau date asupra eficacității Plegridy după trecerea de la un interferon beta non-pegilat. Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferoni pegilaţi la tratamentul cu interferoni non-pegilaţi şi invers. Vezi pct. 5.1.

Doze

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate subcutanat la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

Inițierea tratamentului

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul cu 63 micrograme la doza 1(în ziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme la doza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) după aceea (vezi

Tabelul 1). Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1: Schema de creștere treptată a dozelor la inițiere

Doză

Timp*

Cantitate (micrograme)

Etichetă seringă

Doza 1

Ziua 0

Portocalie

Doza 2

Ziua 14

Albastră

Doza 3

Ziua 28

125 (doză completă)

Gri

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată a dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tip gripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentă de antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip gripal care sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să își administreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conform schemei de tratament.

Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă o nouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administrează doza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de Plegridy la interval de mai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Siguranța și eficacitatea utilizării Plegridy la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost suficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Insuficiența renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studii referitoare la insuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiența hepatică

Plegridy nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Plegridy la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în scleroza multiplă. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Plegridy este administrat subcutanat.

Se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătăţii să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvată de autoadministrare a injecțiilor subcutanate folosind seringa preumplută. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injecție subcutanată. Locurile obișnuite de injecție subcutanată includ abdomenul, brațul

și coapsa.

Fiecare seringă preumplută de Plegridy este furnizată având acul pre-atașat. Seringile preumplute sunt de unică folosință și trebuie eliminate după utilizare.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei (aproximativ 30 de minute) înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire, cum este apa fierbinte, pentru a încălzi Plegridy.

Seringa preumplută de Plegridy nu trebuie utilizată dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din seringă trebuie să fie limpede și incolor.

4.3 Contraindicații

-Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Inițierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună și cazuri rare de insuficiențăhepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de Plegridy. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Depresie

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive (vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/sau de ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați în mod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu Plegridy (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate severe, apărute ca o complicație rară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv Plegridy. Tratamentul cu peginterferon beta-1a trebuie întrerupt dacă apar reacții severe de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Reacții la locul de injectare

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizării

subcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare, pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura de autoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul de injectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele orice soluție de continuitate, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cu Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare. Decizia de a

întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zonei de necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele periferic pentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La pacienții tratați cu Plegridy au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă și trombocitopenie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere a numărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindromul nefrotic

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursul tratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesară instituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării Plegridy la pacienții cu insuficiență renală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom uremic hemolitic (SHU), inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon- beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră, simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale. Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe un frotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentru valorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Plegridy.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandate determinări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, stabilirea numărului de trombocite și analiza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcției hepatice (de exemplu aspartat

aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu Plegridy și la interval regulate după aceasta, precum și periodic după aceea, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelor figurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținând interferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene la pacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criza convulsivă

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la cei cărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boala cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a administrat interferon beta. Incidența evenimentelor cardiovasculare a fost similară la Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efecte cardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiului ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventuala agravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Imunogenitate

Pacienții pot dezvolta anticorpi la Plegridy. Datele provenite de la pacienți tratați timp de până la 2 ani cu Plegridy sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpi persistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți au potențialul de a reduce eficacitatea clinică. Pe de altă parte, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției de interferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice, deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

3% dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG a peginterferonului beta- 1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzând rata anualizată a recidivelor, leziunile constatate prin IRM și progresia gradului de incapacitate).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrării

Plegridy la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii sunt utilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Conţinut de sodiu

Fiecare seringă conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplă li se pot administra Plegridy și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cu

precauție atunci când Plegridy este administrat în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, cum sunt unele clase de antiepileptice și antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să adopte măsuri contraceptive adecvate. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenționează să rămână gravidă în timp ce ia Plegridy, aceasta trebuie să fie informată asupra pericolelor potențiale și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată mare a recidivelor înainte de începerea tratamentului, riscul apariției unei recidive severe în urma întreruperii tratamentului cu Plegridy, în eventualitatea sarcinii, trebuie evaluat prin comparație cu un posibil risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Plegridy în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că ar putea fi prezent un risc crescut de avort spontan. Inițierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii

(vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă peginferferonul beta-1a se excretă în laptele uman. Datorită potențialului de apariție a unor reacții adverse severe la sugarii alăptați, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Plegridy.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul peginferferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observate efecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectele peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Reacțiile adverse care implică sistemul nervos central, asociate cu utilizarea interferonului beta, pot influența capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo) pentru Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul de injectare, simptomatologia de tip gripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul de injectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată de simptomatologia de tip gripal (<1%).

Tabelul reacțiilor adverse

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți s-a administrat Plegridy timp de până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 persoane-an. Tratamentul cu Plegridy a fost

administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de cel puțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultatele obținute în faza randomizată,

necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN (tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebo controlată, cu durata de 1 an, a studiului ADVANCE.

Tabelul prezintă rezumativ RAM-urile (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 48 săptămâni.

RAM-urile sunt prezentate utilizând terminologia preferată a MedDRA și conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelor categorii:

-Foarte frecvente (≥1/10)

-Frecvente (≥1/100 și <1/10)

-Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

-Rare (≥1/10000 și <1/1000)

-Foarte rare (<1/10000)

-Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări hematologice și

Trombocitopenie

Mai puțin frecvente

limfatice

 

 

 

Microangiopatie trombotică

Rare

 

incluzând purpură trombotică

 

 

trombocitopenică / sindrom

 

 

hemolitic uremic*

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacție de hipersensibilitate

Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Foarte frecvente

 

Criză convulsivă

Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Hipertensiune arterială

Cu frecvență necunoscută

mediastinale

pulmonară

 

Tulburări gastro-intestinale

Greață

Frecvente

 

Vărsături

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Prurit

Frecvente

subcutanat

Urticarie

Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și

Mialgie

Foarte frecvente

ale țesutului conjunctiv

Artralgie

 

Tulburări renale și ale căilor

Sindrom nefrotic,

Rare

urinare

glomeruloscleroză

 

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări generale și la nivelul

Eritem la locul de injectare

Foarte frecvente

locului de administrare

Simptomatologie de tip gripal

 

 

Pirexie

 

 

Frisoane

 

 

Durere la locul de injectare

 

 

Astenie

 

 

Prurit la locul de injectare

 

 

Hipertermie

Frecvente

 

Durere

 

 

Edem la locul de injectare

 

 

Hipetermie la locul de injectare

 

 

Hematom la locul de injectare

 

 

Erupție cutanată la locul de

 

 

injectare

 

 

Tumefiere la locul de injectare

 

 

Modificarea culorii la locul de

 

 

injectare

 

 

Inflamație la locul de injectare

 

 

Necroză la locul de injectare

Rare

Investigații diagnostice

Creșterea temperaturii corporale

Frecvente

 

Creșterea valorilor alanin-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor aspartat-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor gama-glutamil-

 

 

transferazei

 

 

Scăderea hemoglobinei

 

 

Scăderea numărului de trombocite

Mai puțin frecvente

 

Scăderi ale numărului de leucocite

Frecvente

Tulburări psihice

Depresie

Frecvente

*Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)

Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Simptomatologie de tip gripal

Simptomatologia de tip gripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy

125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența simptomatologiei de tip gripal (de exemplu boală de tip gripal, frisoane, hiperpirexie, durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut, în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip gripal, 90% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost sever. Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în timpul fazei placebo controlate a studiului ADVANCE au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip gripal. Un studiu în regim deschis, la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu Plegridy, a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip gripal tratate profilactic. La pacienții care au prezentat simptomatologie de tip gripal, timpul median până la debut a fost de 10 ore (interval intercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fost raportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy 125 micrograme la fiecare

2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la locul de injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care au suferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 pacienți cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale valorilor transaminazelor hepatice

Incidența creșterii valorilor transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor valorilor enzimatice au fost < 3ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy, respectiv. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doi pacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi Plegridy în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Tulburări hematologice

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 109/l la 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii ale numărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu Plegridy. Scăderile numărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 109/l) (< 1%), numărului de neutrofile (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severe în rândul pacienților tratați cu Plegridy: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă (numărul trombocitelor < 10 x 109/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 0,5 x 109/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule după întreruperea tratamentului cu Plegridy. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu de hematii (CRS) la pacienții tratați cu Plegridy. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului CRS (< 3,3 x 1012/l) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy au suferit o reacţie de hipersensibilitate severă (de exemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi.

Depresia și ideația suicidară

Incidența globală a reacțiilor adverse legate de depresie și ideația suicidară a fost de 8% atât în grupul cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni cât și în cel cu placebo. Incidența evenimentelor severe legate de depresie și ideația suicidară a fost similară și scăzută (< 1%) în grupul de pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și în cel la care s-a administrat placebo.

Criza convulsivă

Incidența reacțiilor de tip criză convulsivă a fost scăzută și comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și placebo (< 1% în fiecare grup).

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul ATC: L03AB13

Plegridy este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa, dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Mecanism de acțiune

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă

(SM). Plegridy se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, și declanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile de interferon. Efectele biologice care pot fi mediate de Plegridy includ stimularea citokinelor antiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altă parte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune al Plegridy în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologice descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Efecte farmacodinamice

Plegridy este interferon beta-1a conjugat cu o moleculă singular, liniară, metoxi poli(etilenglicol) de 20 kDa la grupul alfa-amino al restului aminoacidic N-terminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns la stimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale, antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale Plegridy sunt concordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducției genelor responsabile pentru interferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistență la mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,- trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei la

subiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de sub curba doză-efect) pentru Plegridy comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), în condițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU). Durata acestui răspuns

a fost susținută și prelungită în cazul Plegridy,cu creșteri detectate la interval de până la 15 zile comparativ

cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observate concentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu Plegridy, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zile observată în cazul interferonului beta-1a

non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițială după intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța utilizării Plegridy au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebo controlat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizați pentru administrarea a 125 micrograme de Plegridy subcutanat la fiecare 2 (n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an. Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 2.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare direct interferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cu interferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 2: Design-ul studiului

Design-ul studiului

Antecedente patologice

Pacienți cu SMRR, cu cel puțin 2 recidive în

 

decursul ultimilor 3 ani și 1 recidivă în decursul

 

ultimului an, cu un scor EDSS ≤ 5,0

Urmărire

1 an

Populația de studiu

83% pacienți naivi la tratament

 

47% ≥ 2 recidive în ultimul an

 

38% cel puțin 1 leziune Gd + la momentul inițial

 

92% ≥ 9 leziuni T2 la momentul inițial

 

16% EDSS ≥ 4

 

17% tratați anterior

Caracteristici la momentul inițial

 

Vârstă medie (ani)

Durata medie/mediană a bolii (ani)

3,6/2,0

Numărul mediu de recidive în ultimii 3 ani

2,5

Scorul EDSS mediu la momentul inițial

2,5

EDSS: Scala Extinsă a Stării de Incapacitate

 

Gd+: Amplificat cu Gadolinium

 

Plegridy administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă (RAR) cu 36% comparative cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 3), cu reduceri consistente ale RAR observate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial. De asemenea, Plegridy a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul de progresie susținută a incapacității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analiză post-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces de mărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul de leziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect al tratamentului după 6 luni,

Plegridy 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămâni demonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima data în proces de mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce privește obiectivele privind recidivele și evaluarea IRM, după 1 an, Plegridy 125 micrograme, administrat la

fiecare două săptămâni, a prezentat un efect al tratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu Plegridy administrat la fiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an de studiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la Plegridy la fiecare 2 săptămâni au prezentat scăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la Plegridy la fiecare 4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a obiectivelor care a inclus RAR (24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a incapacității cu confirmare la 24 săptămâni (36%, p=0,0459) și obiectivele legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs de mărire 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a Plegridy s-a menținut în cazul tratamentului continuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității bolii pentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu

Plegridy pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate clinice și IRM

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 micrograme la

125 micrograme la

 

 

fiecare 2 săptămâni

fiecare 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare clinice

 

 

 

N

Rata anualizată de recidivă

0,397

0,256

0,288

Raportul frecvenţelor

 

0,64

0,72

IÎ 95%

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

Valoarea p

 

p=0,0007

p=0,0114

Proporția subiecților cu recidivă

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

RR

 

0,61

0,74

IÎ 95%

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

Valoarea p

 

p=0,0003

p=0,020

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,105

0,068

0,068

confirmată la 12 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,62

0,62

IÎ 95%

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

Valoarea p

 

p=0,0383

p=0,0380

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,084

0,040

0,058

confirmată la 24 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,46

0,67

IÎ 95%

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

Valoarea p

 

p=0,0069

p=0,1116

Obiective IRM

 

 

 

N

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hiperintense noi sau care au intrat pentru

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

prima dată în proces de mărire (interval)

 

 

 

raport mediu leziune (IÎ 95%)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

Valoarea p

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

amplificate cu Gd (interval)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

p=0,0738

Nr. mediu [median] al leziunilor T1 noi

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

hipointense (interval)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

0,0815

RR: Raportul de risc

 

 

 

IÎ: Intervalul de încredere

 

 

 

* Progresia susținută a incapacității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥

1 la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial, susținută timp de 12/24 săptămâni.

^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu.

Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează cu următoarele rezultate de eficacitate:

-În cazul pacienților cu ≥1 recidivă în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

-În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fără semnificație statistică.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Plegridy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Timpul de înjumătățire plasmatică a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cu interferonul beta- 1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cu doza în intervalul dintre 63-188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cu doze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă au fost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrația maximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a Cmax (medie±ES) a fost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a condus la valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori mai

mari ale expunerii (ASC168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale Cmax, în urma unor doze unice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrarea

intramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

Distribuție

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumul de distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Metabolizare și eliminare

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru Plegridy. Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo ale proteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extinderea timpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire (t1/2) al peginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilat la voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de 78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a a fost de 4,1 ± 0,4 l/h.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența renală

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creștere fracțională a ASC (13-62%) și Cmax (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min și 1,73m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi < 50 ml/min și 1,73m2) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min și 1,73m2), comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min/1,73m2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, au prezentat valori similare ale ASC și Cmax comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședință de hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează că hemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Funcția hepatică

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții vârstnici

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Totuși, rezultatele unei analize farmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențează clearance-ul peginterferonului beta-1a.

Sex

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Rasă

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de până la 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observate alte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonul beta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la

5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării de anticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța pe termen lung a administrării cronice de Plegridy la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestor studii.

Mutageneză

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Carcinogeneză

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe baza cunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, este

de așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției reproductive la animale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferon beta-1a non-pegilat. La doze foarte înalte, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu sunt disponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine. După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fost observate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstrată reversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestor date non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențial teratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natală sunt limitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

L-arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Plegridy poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de cel mult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de 30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat la temperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei (până la 25°C), vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

O seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție.

Mărimile de ambalaj: Cutie cu două sau șase seringi preumplute de 125 micrograme (seringi cu etichetă gri) în tăvi de plastic sigilate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut.

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare pen preumplut de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Fiecare pen preumplut de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Doza indică cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerare fracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa) utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare pen conține sodiu 0,13 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în pen preumplut.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Eficacitatea Plegridy a fost demonstrată față de placebo. Nu sunt disponibile date comparative directe pentru Plegridy față de interferon beta non-pegilat sau date asupra eficacității Plegridy după trecerea de la un interferon beta non-pegilat. Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferoni pegilaţi la tratamentul cu interferoni non-pegilaţi şi invers. Vezi pct. 5.1.

Doze

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate subcutanat la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

Inițierea tratamentului

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul cu 63 micrograme la doza 1 (în ziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme la doza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) după aceea (vezi

Tabelul 1). Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1: Schema de creștere treptată a dozelor la inițiere

Doză

Timp*

Cantitate (micrograme)

Etichetă pen

Doza 1

Ziua 0

Portocalie

Doza 2

Ziua 14

Albastră

Doza 3

Ziua 28

125 (doză completă)

Gri

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tip gripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentă de antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip gripal care sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să își administreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conform schemei de tratament.

Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă o nouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administrează doza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de Plegridy la interval de mai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Siguranța și eficacitatea utilizării Plegridy la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost suficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Insuficiența renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studiireferitoare la insuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renalăîn stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiența hepatică

Plegridy nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Plegridy la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în scleroza multiplă. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Plegridy este administrat subcutanat.

Se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătăţii să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvată de autoadministrare a injecțiilor subcutanate folosind penul preumplut. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injecție subcutanată. Locurile obișnuite de injecție subcutanată includ abdomenul, brațul și coapsa.

Fiecare pen preumplut de Plegridy este furnizat având acul pre-atașat. Penurile preumplute sunt de unică folosință și trebuie eliminate după utilizare.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei (aproximativ 30 de minute) înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire, cum este apa fierbinte, pentru a încălzi Plegridy.

Penul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat decât dacă benzile verzi sunt vizibile în fereastra de stare a injecției, a penului preumplut de Plegridy. Penul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din fereastra medicamentului trebuie să fie limpede și incolor.

4.3 Contraindicații

-Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Inițierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună și cazuri rare de insuficiențăhepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de Plegridy. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Depresie

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive (vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/sau de ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați în mod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu Plegridy (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate severe, apărute ca o complicație rară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv Plegridy. Tratamentul cu peginterferon beta-1a trebuie întrerupt dacă apar reacții severe de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Reacții la locul de injectare

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizării

subcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare, pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura de autoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul de injectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele orice soluție de continuitate, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cu Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare. Decizia de a

întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zonei de necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele periferic pentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La pacienții tratați cu Plegridy au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă și trombocitopenie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere a numărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindromul nefrotic

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursul tratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesară instituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării Plegridy la pacienții cu insuficiență renală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom uremic hemolitic (SHU), inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon- beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră, simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale.

Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe un frotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentru valorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Plegridy.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandate determinări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, stabilirea numărului de trombocite și analiza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcției hepatice (de exemplu aspartat

aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu Plegridy și la interval regulate după aceasta, precum și periodic după aceea, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelor figurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținând interferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene la pacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criza convulsivă

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la cei cărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boala cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a administrat interferon beta. Incidența evenimentelor cardiovasculare a fost similară la Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efecte cardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiului ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventuala agravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Imunogenitate

Pacienții pot dezvolta anticorpi la Plegridy. Datele provenite de la pacienți tratați timp de până la 2 ani cu Plegridy sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpi persistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți au potențialul de a reduce eficacitatea clinică. Pe de altă parte, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției de interferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice, deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

3% dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG a peginterferonului beta- 1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzând rata anualizată de recidivă, leziunile constatate prin IRM și progresia gradului de incapacitate).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrării

Plegridy la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii sunt utilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Conţinut de sodiu

Fiecare pen conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplă li se pot administra Plegridy și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cu

precauție atunci când Plegridy este administrat în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, cum sunt unele clase de antiepileptice și antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să adopte măsuri contraceptive adecvate. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenționează să rămână gravidă în timp ce ia Plegridy, aceasta trebuie să fie informată asupra pericolelor potențiale și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată mare a recidivelor înainte de începerea tratamentului, riscul apariției unei recidive severe în urma întreruperii tratamentului cu Plegridy, în eventualitatea sarcinii, trebuie evaluat prin comparație cu un posibil risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Plegridy în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că ar putea fi prezent un risc crescut de avort spontan. Inițierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii

(vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă peginferferonul beta-1a se excretă în laptele uman. Datorită potențialului de apariție a unor reacții adverse severe la sugarii alăptați, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea fie tratamentul cu Plegridy.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul peginferferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observate efecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectele peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Reacțiile adverse care implică sistemul nervos central, asociate cu utilizarea interferonului beta, pot influența capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo) pentru Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul de injectare, simptomatologia de tip gripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul de injectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată de simptomatologia de tip gripal (<1%).

Tabelul reacțiilor adverse

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți s-a administrat Plegridy timp de până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 persoane-an. Tratamentul cu Plegridy a fost

administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de cel puțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultatele obținute în faza randomizată,

necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN (tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebo controlată, cu durata de 1 an, a studiului ADVANCE.

Tabelul prezintă rezumativ RAM-urile (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 48 săptămâni.

RAM-urile sunt prezentate utilizând terminologia preferată a MedDRA și conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelor categorii:

-Foarte frecvente (≥1/10)

-Frecvente (≥1/100 și <1/10)

-Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

-Rare (≥1/10000 și <1/1000)

-Foarte rare (<1/10000)

-Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări hematologice și

Trombocitopenie

Mai puțin frecvente

limfatice

 

 

 

Microangiopatie trombotică

Rare

 

incluzând purpură trombotică

 

 

trombocitopenică / sindrom

 

 

hemolitic uremic*

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacție de hipersensibilitate

Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Foarte frecvente

 

Criză convulsivă

Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Hipertensiune arterială

Cu frecvență necunoscută

mediastinale

pulmonară

 

Tulburări gastro-intestinale

Greață

Frecvente

 

Vărsături

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Prurit

Frecvente

subcutanat

Urticarie

Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și

Mialgie

Foarte frecvente

ale țesutului conjunctiv

Artralgie

 

Tulburări renale și ale căilor

Sindrom nefrotic,

Rare

urinare

glomeruloscleroză

 

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări generale și la nivelul

Eritem la locul de injectare

Foarte frecvente

locului de administrare

Simptomatologie de tip gripal

 

 

Pirexie

 

 

Frisoane

 

 

Durere la locul de injectare

 

 

Astenie

 

 

Prurit la locul de injectare

 

 

Hipertermie

Frecvente

 

Durere

 

 

Edem la locul de injectare

 

 

Hipertermie la locul de injectare

 

 

Hematom la locul de injectare

 

 

Erupție cutanată la locul de

 

 

injectare

 

 

Tumefiere la locul de injectare

 

 

Modificarea culorii la locul de

 

 

injectare

 

 

Inflamație la locul de injectare

 

 

Necroză la locul de injectare

Rare

Investigații diagnostice

Creșterea temperaturii corporale

Frecvente

 

Creșterea valorilor alanin-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor aspartat-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor gama-glutamil-

 

 

transferazei

 

 

Scăderea hemoglobinei

 

 

Scăderea numărului de trombocite

Mai puțin frecvente

 

Scăderi ale numărului de leucocite

Frecvente

Tulburări psihice

Depresie

Frecvente

*Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)

Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Simptomatologie de tip gripal

Simptomatologia de tip gripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy

125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența simptomatologiei de tip gripal (de exemplu boală de tip gripal, frisoane, hiperpirexie, durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut, în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip gripal, 90% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost sever. Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în timpul fazei placebo controlate a studiului ADVANCE au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip gripal. Un studiu în regim deschis, la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu Plegridy, a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip gripal tratate profilactic. La pacienții care au prezentat simptomatologie de tip gripal, timpul median până la debut a fost de 10 ore (interval intercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fost raportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy 125 micrograme la fiecare

2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la locul de injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care au suferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 pacienți cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale valorilor transaminazelor hepatice

Incidența creșterii valorilor transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor nivelurilor enzimatice au fost < 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy, respectiv. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doi pacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi Plegridy în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Tulburări hematologice

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 109/l la 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii ale numărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu Plegridy. Scăderile numărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 109/l) (< 1%), numărului de neutrofile (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severe în rândul pacienților tratați cu Plegridy: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă (numărul trombocitelor < 10 x 109/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 0,5 x 109/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule după întreruperea tratamentului cu Plegridy. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu de hematii (CRS) la pacienții tratați cu Plegridy. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului CRS (< 3,3 x 1012/l) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy au suferit o reacţie de hipersensibilitate severă (de exemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi.

Depresia și ideația suicidară

Incidența globală a reacțiilor adverse legate de depresie și ideația suicidară a fost de 8% atât în grupul cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni cât și în cel cu placebo. Incidența evenimentelor severe legate de depresie și ideația suicidară a fost similară și scăzută (< 1%) în grupul de pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și în cel la care s-a administrat placebo.

Criza convulsivă

Incidența reacțiilor de tip criză convulsivă a fost scăzută și comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și placebo (< 1% în fiecare grup).

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul ATC: L03AB13

Plegridy este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa, dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Mecanism de acțiune

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă

(SM). Plegridy se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, și declanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile de interferon. Efectele biologice care pot fi mediate de Plegridy includ stimularea citokinelor antiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altă parte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune al Plegridy în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologice descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Efecte farmacodinamice

Plegridy este interferon beta-1a conjugat cu o moleculă singular, liniară, metoxi poli(etilenglicol) de 20 kDa la grupul alfa-amino al restului aminoacidic N-terminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns la stimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale, antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale Plegridy sunt concordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducției genelor responsabile pentru interferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistență la mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,- trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei la

subiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de sub curba doză-efect) pentru Plegridy comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), în condițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU). Durata acestui răspuns

a fost susținută și prelungită în cazul Plegridy,cu creșteri detectate la interval de până la 15 zile comparativ

cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observate concentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu Plegridy, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zile observată în cazul interferonului beta-1a

non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițială după intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța utilizării Plegridy au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebo controlat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizați pentru administrarea a 125 micrograme de Plegridy subcutanat la fiecare 2 (n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an. Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 2.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare direct interferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cu interferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 2: Design-ul studiului

Design-ul studiului

Antecedente patologice

Pacienți cu SMRR, cu cel puțin 2 recidive în

 

decursul ultimilor 3 ani și 1 recidivă în decursul

 

ultimului an, cu un scor EDSS ≤ 5,0

Urmărire

1 an

Populația de studiu

83% pacienți naivi la tratament

 

47% ≥ 2 recidive în ultimul an

 

38% cel puțin 1 leziune Gd + la momentul inițial

 

92% ≥ 9 leziuni T2 la momentul inițial

 

16% EDSS ≥ 4

 

17% tratați anterior

Caracteristici la momentul inițial

 

Vârstă medie (ani)

Durata medie/mediană a bolii (ani)

3,6/2,0

Numărul mediu de recidive în ultimii 3 ani

2,5

Scorul EDSS mediu la momentul inițial

2,5

EDSS: Scala Extinsă a Stării de Incapacitate

 

Gd+: Amplificat cu Gadolinium

 

Plegridy administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă (RAR) cu 36% comparativ cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 3), cu reduceri consistente ale RAR observate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial. De asemenea, Plegridy a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul de progresie susținută a incapacității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analiză post-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima data în proces de mărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul de leziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect al tratamentului după 6 luni,

Plegridy 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămâni demonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces de mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce privește obiectivele privind recidivele și evaluarea IRM, după 1 an, Plegridy 125 micrograme, administrat la

fiecare două săptămâni, a prezentat un efect al tratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu Plegridy administrat la fiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an de studiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la Plegridy la fiecare 2 săptămâni au prezentat rscăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la Plegridy la fiecare 4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a obiectivelor care a inclus RAR (24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a incapacității cu confirmare la 24 săptămâni (36%, p=0,0459) și obiectivele legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs de mărire 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a Plegridy s-a menținut în cazul tratamentului continuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității bolii pentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu

Plegridy pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate clinice și IRM

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 micrograme la

125 micrograme la

 

 

fiecare 2 săptămâni

fiecare 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare clinice

 

 

 

N

Rata anualizată de recidivă

0,397

0,256

0,288

Raportul frecvenţelor

 

0,64

0,72

IÎ 95%

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

Valoarea p

 

p=0,0007

p=0,0114

Proporția subiecților cu recidivă

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

RR

 

0,61

0,74

IÎ 95%

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

Valoarea p

 

p=0,0003

p=0,020

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,105

0,068

0,068

confirmată la 12 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,62

0,62

IÎ 95%

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

Valoarea p

 

p=0,0383

p=0,0380

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,084

0,040

0,058

confirmată la 24 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,46

0,67

IÎ 95%

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

Valoarea p

 

p=0,0069

p=0,1116

Obiective IRM

 

 

 

N

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hiperintense noi sau care au intrat pentru

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

prima dată în proces de mărire (interval)

 

 

 

raport mediu leziune (IÎ 95%)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

Valoarea p

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

amplificate cu Gd (interval)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

p=0,0738

Nr. mediu [median] al leziunilor T1 noi

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

hipointense (interval)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

0,0815

RR: Raportul de risc

 

 

 

IÎ: Intervalul de încredere

 

 

 

* Progresia susținută a incapacității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥

1 la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial, susținută timp de 12/24 săptămâni.

^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu.

Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează cu următoarele rezultate de eficacitate:

-În cazul pacienților cu ≥1 recidivă în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

-În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fără semnificație statistică.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Plegridy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Timpul de înjumătățire plasmatică a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cu interferonul beta- 1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cu doza în intervalul dintre 63-188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cu doze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă au fost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrația maximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a Cmax (medie±ES) a fost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a condus la valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori mai

mari ale expunerii (ASC168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale Cmax, în urma unor doze unice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrarea

intramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

Distribuție

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumul de distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Metabolizare și eliminare

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru Plegridy. Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo ale proteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extinderea timpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire (t1/2) al peginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilat la voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de 78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a a fost de 4,1 ± 0,4 l/h.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența renală

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creștere fracțională a ASC (13-62%) și Cmax (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min/1,73m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi

< 50 ml/min și1,73m2) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min și1,73m2), comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min și1,73m2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, au prezentat valori similare ale ASC și Cmax comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședință de hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează că hemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Funcția hepatică

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții vârstnici

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Totuși, rezultatele unei analize farmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențează clearance-ul peginterferonului beta-1a.

Sex

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Rasă

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de până la 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observate alte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonul beta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la

5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării de anticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța pe termen lung a administrării cronice de Plegridy la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestor studii.

Mutageneză

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Carcinogeneză

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe baza cunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, este de așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției de reproducere la animale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferon beta-1a non-pegilat. La doze foarte înalte, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu sunt disponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine. După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fost observate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstrată reversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestor date non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențial teratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natală sunt limitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

L-arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Plegridy poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de cel mult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de 30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat la temperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Ase păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

Ase păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei (până la 25°C), vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

O seringă pre-umplută cu Plegridy este conținută într-un pen injector de unică folosință, consumabil, acționat cu arc, denumit Plegridy Pen. Seringa din interiorul pen-ului este o seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție.

Pachetul de inițiere al Plegridy Pen conține 1 pen preumplut de 63 micrograme (pen cu etichetă portocalie, prima doză) și 1 pen preumplut de 94 micrograme (pen cu etichetă albastră, a doua doză) într-o tavă de protecție din plastic.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/934/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut.

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare pen preumplut de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Doza indică cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerare fracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa) utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare pen conține sodiu 0,13 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în pen preumplut.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Eficacitatea Plegridy a fost demonstrată față de placebo. Nu sunt disponibile date comparative directe pentru Plegridy față de interferon beta non-pegilat sau date asupra eficacității Plegridy după trecerea de la un interferon beta non-pegilat. Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferoni pegilaţi la tratamentul cu interferoni non-pegilaţi şi invers. Vezi pct. 5.1.

Doze

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate subcutanat la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

Inițierea tratamentului

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul cu 63 micrograme la doza 1 (în ziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme la doza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) după aceea (vezi

Tabelul 1). Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1: Schema de creștere treptată a dozelor la inițiere

Doză

Timp*

Cantitate (micrograme)

Etichetă pen

Doza 1

Ziua 0

Portocalie

Doza 2

Ziua 14

Albastră

Doza 3

Ziua 28

125 (doză completă)

Gri

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tip gripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentă de antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip gripal care sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să își administreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conform schemei de tratament.

Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă o nouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administrează doza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de Plegridy la interval de mai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Siguranța și eficacitatea utilizării Plegridy la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost suficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Insuficiența renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studii referitoare la insuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renalăîn stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiența hepatică

Plegridy nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Plegridy la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în scleroza multiplă. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Plegridy este administrat subcutanat.

Se recomandă ca un profesionist din domeniul medical să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvată de autoadministrare a injecțiilor subcutanate folosind penul preumplut. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injecție subcutanată. Locurile obișnuite de injecție subcutanată includ abdomenul, brațul și coapsa.

Fiecare pen preumplut de Plegridy este furnizat având acul pre-atașat. Penurile preumplute sunt de unică folosință și trebuie eliminate după utilizare.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei (aproximativ 30 de minute) înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire, cum este apa fierbinte, pentru a încălzi Plegridy.

Penul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat decât dacă benzile verzi sunt vizibile în fereastra de stare a injecției, a penului preumplut de Plegridy. Penul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din fereastra medicamentului trebuie să fie limpede și incolor.

4.3 Contraindicații

-Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Inițierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună și cazuri rare de insuficiențăhepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de Plegridy. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Depresie

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive (vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/sau de ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați în mod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu Plegridy (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate severe, apărute ca o complicație rară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv Plegridy. Tratamentul cu peginterferon beta-1a trebuie întrerupt dacă apar reacții severe de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Reacții la locul de injectare

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizării subcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare, pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura de autoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul de injectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele orice soluție de continuitate, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cu Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare. Decizia de a

întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zonei de necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele periferic pentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La pacienții tratați cu Plegridy au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă și trombocitopenie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere a numărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindromul nefrotic

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursul tratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesară instituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării Plegridy la pacienții cu insuficiență renală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom uremic hemolitic (SHU), inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon- beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră, simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale.

Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe un frotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentru valorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Plegridy.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandate determinări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, stabilirea numărului de trombocite și analiza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcţiei hepatice (de exemplu aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu Plegridy și la interval regulate după aceasta, precum și periodic după aceea, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelor figurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținând interferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene la pacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criza convulsivă

Plegridy trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la cei cărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boala cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a administrat interferon beta. Incidența evenimentelor cardiovasculare a fost similară la Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efecte cardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiului ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventuala agravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Imunogenitate

Pacienții pot dezvolta anticorpi la Plegridy. Datele provenite de la pacienți tratați timp de până la 2 ani cu Plegridy sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpi persistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți au potențialul de a reduce eficacitatea clinică. Pe de altă parte, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției de interferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice, deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

3% dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG a peginterferonului beta- 1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzând rata anualizată de recidivă, leziunile constatate prin IRM și progresia gradului de incapacitate).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrării

Plegridy la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii sunt utilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Conţinut de sodiu

Fiecare pen conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplă li se pot administra Plegridy și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cu precauție atunci când Plegridy este administrat în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, cum sunt unele clase de antiepileptice și antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să adopte măsuri contraceptive adecvate. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenționează să rămână gravidă în timp ce ia Plegridy, aceasta trebuie să fie informată asupra pericolelor potențiale și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată mare a recidivelor înainte de începerea tratamentului, riscul apariției unei recidive severe în urma întreruperii tratamentului cu Plegridy, în eventualitatea sarcinii, trebuie evaluat prin comparație cu un posibil risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Plegridy în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că ar putea fi prezent un risc crescut de avort spontan. Inițierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii

(vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă peginferferonul beta-1a se excretă în laptele uman. Datorită potențialului de apariție a unor reacții adverse severe la sugarii alăptați, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea fie tratamentul cu Plegridy.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul peginferferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observate efecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectele peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Reacțiile adverse care implică sistemul nervos central, asociate cu utilizarea interferonului beta, pot influența capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo) pentru Plegridy 125 micrograme subctanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul de injectare, simptomatologia de tip gripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul de injectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată de simptomatologia de tip gripal (<1%).

Tabelul reacțiilor adverse

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți li s-a administrat Plegridy timp de până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 persoane-an. Tratamentul cu Plegridy a fost

administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de cel puțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultatele obținute în faza randomizată, necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN (tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebo controlată, cu durata de 1 an, a studiului ADVANCE.

Tabelul prezintă rezumativ RAM-urile (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 48 săptămâni.

RAM-urile sunt prezentate utilizând terminologia preferată a MedDRA și conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelor categorii:

-Foarte frecvente (≥1/10)

-Frecvente (≥1/100 și <1/10)

-Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

-Rare (≥1/10000 și <1/1000)

-Foarte rare (<1/10000)

-Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări hematologice și

Trombocitopenie

Mai puțin frecvente

limfatice

 

 

 

Microangiopatie trombotică

Rare

 

incluzând purpură trombotică

 

 

trombocitopenică / sindrom

 

 

hemolitic uremic*

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacție de hipersensibilitate

Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Foarte frecvente

 

Criză convulsivă

Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Hipertensiune arterială

Cu frecvență necunoscută

mediastinale

pulmonară

 

Tulburări gastro-intestinale

Greață

Frecvente

 

Vărsături

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Prurit

Frecvente

subcutanat

Urticarie

Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și

Mialgie

Foarte frecvente

ale țesutului conjunctiv

Artralgie

 

Tulburări renale și ale căilor

Sindrom nefrotic,

Rare

urinare

glomeruloscleroză

 

Clasificarea MedDRA pe

Reacții adverse

Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

 

 

Tulburări generale și la nivelul

Eritem la locul de injectare

Foarte frecvente

locului de administrare

Simptomatologie de tip gripal

 

 

Pirexie

 

 

Frisoane

 

 

Durere la locul de injectare

 

 

Astenie

 

 

Prurit la locul de injectare

 

 

Hipertermie

Frecvente

 

Durere

 

 

Edem la locul de injectare

 

 

Hipertermie la locul de injectare

 

 

Hematom la locul de injectare

 

 

Erupție cutanată la locul de

 

 

injectare

 

 

Tumefiere la locul de injectare

 

 

Modificarea culorii la locul de

 

 

injectare

 

 

Inflamație la locul de injectare

 

 

Necroză la locul de injectare

Rare

Investigații diagnostice

Creșterea temperaturii corporale

Frecvente

 

Creșterea valorilor alanin-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor aspartat-

 

 

aminotransferazei

 

 

Creșterea valorilor gama-glutamil-

 

 

transferazei

 

 

Scăderea hemoglobinei

 

 

Scăderea numărului de trombocite

Mai puțin frecvente

 

Scăderi ale numărului de leucocite

Frecvente

Tulburări psihice

Depresie

Frecvente

*Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)

Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Simptomatologie de tip gripal

Simptomatologia de tip gripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy

125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența simptomatologiei de tip gripal (de exemplu boală de tip gripal, frisoane, hiperpirexie, durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut, în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip gripal, 90% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost sever. Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy în timpul fazei placebo controlate a studiului ADVANCE au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip gripal. Un studiu în regim deschis, la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu Plegridy, a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip gripal tratate profilactic. La pacienții care au prezentat simptomatologie de tip gripal, timpul median până la debut a fost de 10 ore (interval intercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fost raportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy 125 micrograme la fiecare

2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la locul de injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care au suferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 pacienți cărora li s-a administrat Plegridy în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale transaminazelor hepatice

Incidența creșterii transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor valorilor enzimatice au fost < 3ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy, respectiv. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doi pacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi Plegridy în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu Plegridy.

Tulburări hematologice

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 109/l la 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Plegridy și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii ale numărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu Plegridy. Scăderile numărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 109/l) (< 1%), numărului de neutrofile (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severe în rândul pacienților tratați cu Plegridy: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă (numărul trombocitelor < 10 x 109/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 0,5 x 109/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule după întreruperea tratamentului cu Plegridy. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu de hematii (CRS) la pacienții tratați cu Plegridy. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului CRS (< 3,3 x 1012/l) a fost similară la pacienții tratați cu Plegridy și la cei cărora li s-a administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu Plegridy au suferit o reacţie de hipersensibilitate severă (de exemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi.

Depresia și ideația suicidară

Incidența globală a reacțiilor adverse legate de depresie și ideația suicidară a fost de 8% atât în grupul cu

Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni cât și în cel cu placebo. Incidența evenimentelor severe legate de depresie și ideația suicidară a fost similară și scăzută (< 1%) în grupul de pacienți tratați cu Plegridy 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și în cel la care s-a administrat placebo.

Criza convulsivă

Incidența reacțiilor de tip criză convulsivă a fost scăzută și comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat Plegridy (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și placebo (< 1% în fiecare grup).

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul ATC: L03AB13

Plegridy este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa, dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Mecanism de acțiune

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă

(SM). Plegridy se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, și declanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile de interferon. Efectele biologice care pot fi mediate de Plegridy includ stimularea citokinelor antiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altă parte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune al Plegridy în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologice descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Efecte farmacodinamice

Plegridy este interferon beta-1a conjugat cu o moleculă singular, liniară, metoxi poli(etilenglicol) de 20 kDa la grupul alfa-amino al restului aminoacidic N-terminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns la stimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale, antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale Plegridy sunt concordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducției genelor responsabile pentru interferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistență la mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,-

trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei la subiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de sub curba doză-efect) pentru Plegridy comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), în condițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU). Durata acestui răspuns

a fost susținută și prelungită în cazul Plegridy,cu creșteri detectate la interval de până la 15 zile comparativ

cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observate concentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu Plegridy, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zile observată în cazul interferonului beta-1a

non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițială după intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța utilizării Plegridy au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebo controlat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizați pentru administrarea a 125 micrograme de Plegridy subcutanat la fiecare 2 (n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an. Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 2.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare direct interferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cu interferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 2: Design-ul studiului

Design-ul studiului

Antecedente patologice

Pacienți cu SMRR, cu cel puțin 2 recidive în

 

decursul ultimilor 3 ani și 1 recidivă în decursul

 

ultimului an, cu un scor EDSS ≤ 5,0

Urmărire

1 an

Populația de studiu

83% pacienți naivi la tratament

 

47% ≥ 2 recidive în ultimul an

 

38% cel puțin 1 leziune Gd + la momentul inițial

 

92% ≥ 9 leziuni T2 la momentul inițial

 

16% EDSS ≥ 4

 

17% tratați anterior

Caracteristici la momentul inițial

 

Vârstă medie (ani)

Durata medie/mediană a bolii (ani)

3,6/2,0

Numărul mediu de recidive în ultimii 3 ani

2,5

Scorul EDSS mediu la momentul inițial

2,5

EDSS: Scala Extinsă a Stării de Incapacitate

 

Gd+: Amplificat cu Gadolinium

 

Plegridy administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă (RAR) cu 36% comparativ cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 3), cu reduceri consistente ale RAR observate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial. De asemenea, Plegridy a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul de progresie susținută a incapacității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analiză post-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces de mărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul de leziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect al tratamentului după 6 luni, Plegridy 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămâni demonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima data în proces de mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce

privește obiectivele privind recidivele și evaluarea IRM, după 1 an, Plegridy 125 micrograme, administrat la fiecare două săptămâni, a prezentat un efect al tratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu Plegridy administrat la fiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an de studiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la Plegridy la fiecare 2 săptămâni au prezentat scăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la Plegridy la fiecare 4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a obiectivelor care a inclus RAR (24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a incapacității cu confirmare la 24 săptămâni (36%, p=0,0459) și obiectivele legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs de mărire 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a Plegridy s-a menținut în cazul tratamentului continuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității bolii pentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu

Plegridy pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate clinice și IRM

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 micrograme la

125 micrograme la

 

 

fiecare 2 săptămâni

fiecare 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare clinice

 

 

 

N

Rata anualizată de recidivă

0,397

0,256

0,288

Raportul frecvenţelor

 

0,64

0,72

IÎ 95%

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

Valoarea p

 

p=0,0007

p=0,0114

Proporția subiecților cu recidivă

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

RR

 

0,61

0,74

IÎ 95%

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

Valoarea p

 

p=0,0003

p=0,020

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,105

0,068

0,068

confirmată la 12 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,62

0,62

IÎ 95%

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

Valoarea p

 

p=0,0383

p=0,0380

Proporția celor cu progresie a incapacității

0,084

0,040

0,058

confirmată la 24 săptămâni*

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

0,46

0,67

IÎ 95%

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

Valoarea p

 

p=0,0069

p=0,1116

Obiective IRM

 

 

 

N

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hiperintense noi sau care au intrat pentru

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

prima dată în proces de mărire (interval)

 

 

 

raport mediu leziune (IÎ 95%)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

Valoarea p

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Nr. mediu [median] al leziunilor

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

amplificate cu Gd (interval)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

p=0,0738

Nr. mediu [median] al leziunilor T1 noi

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

hipointense (interval)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% reducere față de placebo

 

Valoarea p

 

p<0,0001

0,0815

RR: Raportul de risc

 

 

 

IÎ: Intervalul de încredere

 

 

 

* Progresia susținută a incapacității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥

1 la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial, susținută timp de 12/24 săptămâni.

^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu.

Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează cu următoarele rezultate de eficacitate:

-În cazul pacienților cu ≥1 recidivă în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

-În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru Plegridy administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru Plegridy administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fără semnificație statistică.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Plegridy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Timpul de înjumătățire plasmatică a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cu interferonul beta- 1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cu doza în intervalul dintre 63 și 188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cu doze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă au fost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrația maximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a Cmax (medie±ES) a fost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a condus la valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori mai

mari ale expunerii (ASC168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale Cmax, în urma unor doze unice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrarea

intramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

Distribuție

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumul de distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Metabolizare și eliminare

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru Plegridy. Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo ale proteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extinderea timpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire (t1/2) al peginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilat la voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de 78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a a fost de 4,1 ± 0,4 l/h.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența renală

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creștere fracțională a ASC (13-62%) și Cmax (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min și 1,73m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi < 50 ml/min și 1,73m2) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare < 30 ml/min și 1,73m2), comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min și 1,73m2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, au prezentat valori similare ale ASC și Cmax comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședință de hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează că hemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Funcția hepatică

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții vârstnici

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Totuși, rezultatele unei analize farmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențează clearance-ul peginterferonului beta-1a.

Sex

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Rasă

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de până la 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observate alte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonul beta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la

5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării de anticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța pe termen lung a administrării cronice de Plegridy la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestor studii.

Mutageneză

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Carcinogeneză

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe baza cunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, este

de așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției reproductive la animale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferon beta-1a non-pegilat. La doze foarte înalte, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu sunt disponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine. După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fost observate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstrată reversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestor date non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențial teratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natală sunt limitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

L-arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Plegridy poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de cel mult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de 30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat la temperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei (până la 25°C), vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

O seringă pre-umplută cu Plegridy este conținută într-un pen injector de unică folosință, consumabil, acționat cu arc, denumit Plegridy Pen. Seringa din interiorul pen-ului este o seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție.

Mărimile de ambalaj: Cutie cu două pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cu etichetă gri) într-o tavă de protecție din plastic.

Ambalaje multiple conținând 6 (3 pachete de câte 2) pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cu etichetă gri). Pachetul conține 3 cutii interne. Fiecare cutie internă conține câte 2 pen-uri într-o tavă de protecție din plastic.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate