Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Posaconazole SP (posaconazole) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J02AC04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiPosaconazole SP
Cod ATCJ02AC04
Substanţăposaconazole
ProducătorSchering-Plough Europe

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

 

autorizat

Posaconazole SP 40 mg/ml suspensie orală

 

 

 

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

 

Fiecare ml de suspensie orală conţine posaconazol 40 mg.

 

 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

 

 

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

este

Suspensie orală

 

 

 

 

 

Suspensie albă

 

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

Posaconazole SP este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi

(vezi pct. 5.1):

 

 

 

 

-

Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la

 

pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

mai

 

 

-

Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează

 

amfotericina B;

 

 

 

 

-

Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care

-

nu tolerează itraconazolul;

nu

 

 

 

 

 

 

 

Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol

 

sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

 

 

-

Candidoză oro-faringiană: ca terapie de primă intenţie la pacienţii cu forme severe sau la

 

pacienţii cu imunitate scăzută, la care este de aşteptat ca răspunsul la tratamentul topic să fie

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

De asemenea, Posaconazole SP este indicat pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi:

prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

scăzut. medicinal

-

Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută

Produsul

 

 

(LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei

-

Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament

 

imunosupresor în doze mari pentru prevenirea respingerii grefei şi care prezintă un risc crescut

 

de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

 

 

 

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.

Dozele recomandate sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie

Doze şi durata tratamentului

 

 

Infecţii fungice sistemice

400 mg (10 ml) de două ori pe zi. La pacienţii care nu

 

(IFS) refractare/Pacienţi cu

tolerează mesele sau un supliment nutriţional, Posaconazole

 

IFS şi intoleranţă

 

 

autorizat

SP trebuie administrat în doză de 200 mg (5 ml) de patru ori

 

pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de

 

severitatea bolii subiacente, de ameliorarea stării de

 

imunosupresie şi de răspunsul clinic.

 

 

 

Candidoză oro-faringiană

Doza de încărcare de 200 mg (5 ml) o dată pe zi în prima zi,

 

 

apoi 100 mg (2,5 ml) o dată pe zi timp de 13 zile.

 

 

 

Fiecare doză de Posaconazole SP trebuie administrată în

 

 

este

 

 

 

timpul mesei sau împreună cu un supliment nutriţional la

 

pacienţii care nu tolerează alimentele pentru a ameliora

 

absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea unei expuneri

 

corespunzătoare la medicament.

 

 

 

Profilaxia infecţiilor fungice

200 mg (5 ml) de trei ori pe zi. Fiecare doză de Posaconazole

 

sistemice

SP trebuie administrată în timpul mesei sau împreună cu un

 

mai

 

 

 

 

supliment nutriţional la pacienţii care nu tolerează alimentele

 

pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea

 

unei expuneri corespunzătoare la medicament. Durata

 

tratamentului este stabilită în funcţie de ameliorarea

 

neutropeniei saunua stării de imunosupresie. La pacienţii cu

 

leucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice,

 

profilaxia cu Posaconazole SP trebuie iniţiată cu câteva zile

 

înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie

 

continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de

 

neutrofile peste 500 celule pe mm3.

 

 

 

medicinal

 

 

 

Datele de farmacocinetică la pacienţii cu disfuncţii gastro-intestinale severe (cum ar fi diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree severă sau cu vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru suprainfecţii fungice.

Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de utilizare.

Utilizarea în insuficienţa renală: Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica Produsulposaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în insuficienţa hepatică: Datele de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate şi, de aceea, nu se pot face recomandări pentru modificarea dozei. La un număr mic de pacienţi studiaţi cu insuficienţă hepatică, a existat o creştere a expunerii şi a timpului de înjumătăţire plasmatică însoţită de o scădere în funcţia hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Utilizarea la copii: Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la copii şi la adolescenţii cu vârsta sub

18 ani. De aceea, nu se recomandă administrarea de posaconazol la pacienţii cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Administrarea în asociere cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.3Contraindicaţii

pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Administrarea în asociere cu substanţe substrat al CYP3A4 ca terfenadina, astemizolul,autorizatcisaprida,

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate: Nu există date disponibile privind sensibilitatea încruciesteşată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea Posaconazole SP la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie să fie făcută cu precauţie.

Toxicitate hepatică: Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general

reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acesteamais-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar. Posaconazolul trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă. La aceşti pacienţi, valorile prelungite ale timpului de înjumătăţire prin eliminare pot conduce la creşterea expunerii.

hepatice în timpul tratamentului cu PosaconazolenuSP trebuie să fie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia în plus de leziuni hepatice grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină).

Monitorizarea funcţiei hepatice: Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale

În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează afectarea hepatică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Posaconazole SP.

Alungirea intervalului QTc: Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazole SP nu trebuie să fie administrat cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazole SP trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, ca şi:

Alungire congenitală sau dobândită a QTc

Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

Bradicardie sinusală

Aritmii simptomatice prezente

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât

 

cele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice,medicinalmai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului,

magneziului sau calciului, trebuie să fie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul

tratamentului cu posaconazol.

Produsul

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Rifabutina: Utilizarea în asociere cu posaconazol trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine aproximativ 1,75 g de glucoză în 5 ml suspensie. Pacienţii a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Antibioticele de tipul Rifamicină (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivanteautorizat(fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină: Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul asocierii şi, de aceea, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

cu malabsorbţie

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra posaconazolului:

Posaconazol este metabolizat prin glucuronidare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). De aceea, inhibitorii (de exempluesteverapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică - timp) a posaconazolului cu 57 % şi, respectiv 51 %. Administrarea

concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

 

 

mai

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41 % şi respectiv 50 %.

Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu

carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru

pacient depăşeşte riscul.

nu

 

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45 % şi respectiv 50 %. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care

beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni: Concentraţiile plasmatice ale

posaconazolului (Cmax şi ASC) au scăzut cu 39 % atunci când acesta a fost administrat în asociere cu cimetidină (400 mg de două ori pe zi) din cauza scăderii absorbţiei posibil secundar scăderii secreţiei

de acid gastric. Administrarea de posaconazol în asociere cu cimetidină trebuie să fie evitată cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Nu a fost studiat efectul altor

antagonişti ai receptorilor H2 (de exemplu famotidină, ranitidină)şi inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu omeprazol), care pot inhiba aciditatea gastrică timp de mai multe ore, asupra nivelelor plasmatice de posaconazol, dar poate să apară o scădere a biodisponibilităţii şi, de aceea, dacă este posibil, trebuie evitată administrarea în asociere.

Efectele posaconazolului asupra altor medicamente:

substanţe substrat alemedicinalCYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi

recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu evenimente adverse grave, concentraţiile

plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau apariţia de evenimente adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul

Produsul

 

 

autorizat

administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat

ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient, dacă posaconazolul nu este

administrat într-un mod strict standardizat în timpul meselor, având în vedere efectul important al

alimentelor asupra expunerii la posaconazol (vezi pct. 5.2).

 

Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4): Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, conducând la alungirea intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din ergot: Posaconazol poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot este

(ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină): Posaconazol poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale

inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din vinca: Posaconazol poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină), ceea ce poate conduce la neurotoxicitate. De aceea, trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din vinca cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Totuşi, dacă se administrează în asociere, se recomandă ajustarea dozei

de alcaloizi din vinca.

nu

mai

 

Rifabutina: Posaconazol creşte Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31 % şi, respectiv 72 %. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru

pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmaticemedicinalde posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei şi a evenimentelor adverse care pot apare în cazul

creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Ciclosporina: La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de evenimente adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

ProdusulTacrolimus: Posaconazol creşte Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg greutate corporală doză unică)

cu 121 % şi, respectiv 358 %. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni

clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). După aceea, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie să fie ajustată, dacă este necesar.

Sirolimus: Administrarea de doze repetate de posaconazol (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a

crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi respectiv 8,9 ori (între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la

pacienţi, dar este de aşteptat ca acesta să fie variabil datorită expunerii diferite la posaconazol a

fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu

posaconazol şi să se efectueze monitorizări foarte frecvente ale concentraţiilor maxime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la începerea, în timpul

administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Este de notat faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limite terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. De aceea, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor de laborator şi biopsiei tisulare.

pacienţilor. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandatautorizată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate

Inhibitorii proteazei HIV: Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanesteţe substrat ale CYP3A4 este

de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă pe cale orală de posaconazol (400 mg de două ori pe

zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După

administrarea concomitentă pe cale orală de posaconazol (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir şi

posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentrumaiapariţia evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.

ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de

posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administării concomitente cu

Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate denucătre CYP3A4: Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam i.v. (0,05 mg/kg) cu 83 %. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate

de posaconazol pe cale orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut C şi ASC ale

midazolam i.v. (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori);

posaconazol 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolam i.v. de 1,6

ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolam oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea

de posaconazol pe cale orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul

administrării concomitente.

Datorită riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină): Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a

fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu

medicinal max

posaconazol. Poate să fie necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu. ProdusulDigoxină: Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină.

De aceea, posaconazol poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, aceasta trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice: La voluntarii sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

4.8 Reacţii adverse

4.6Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul

pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia

posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie să fie întreruptă la iniţierea tratamentului cu

posaconazol.

este

autorizat

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele posaconazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Siguranţa posaconazol a fost evaluată la > 2400 de pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus greaţă, vărsături, febră şi creşterea bilirubinei.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

Tabel 2. Evenimente adverse legate de tratament (EALT) în funcţie de sisteme şi frecvenţă

 

Frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000,mai<1/100); rare (≥1/10000, <1/1000)

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Frecvente:

 

neutropenie

 

 

Mai puţin frecvente:

 

trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie,

 

 

medicinal

 

 

Rare:

 

limfadenopatie

 

 

sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică

 

 

 

trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

 

Tulburări ale sistemului imunitar

reacţii alergice

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Rare:

 

reacţii de hipersensibilitate

 

Tulburări endocrine

insuficienţă corticosuprarenală, scăderea gonadotropinelor

 

Rare:

 

 

 

 

sanguine

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Frecvente:

 

dezechilibre electrolitice, anorexie

 

Mai puţin frecvente:

 

hiperglicemie

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Produsul

 

tulburări psihice, depresie

 

Rare:

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee

 

Frecvente:

 

 

Mai puţin frecvente:

 

convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor

 

Rare:

 

accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie

 

 

 

periferică, sincopă

 

Tulburări oculare

 

vedere înceţoşată

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Rare:

 

diplopie, scotom

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

Rare:

 

afectarea auzului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare:

 

hipertensiune pulmonară, pneumonie interstitialăautorizat,

 

Tulburări cardiace

 

sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,

 

Mai puţin frecvente:

 

 

 

 

palpitaţii

 

 

 

 

Rare:

 

torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară,

 

 

 

stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct

 

 

 

miocardic

 

 

 

 

Tulburări vasculare

hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Rare:

 

embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

 

este

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonită

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

vărsături, greaţă, durere abdominală, diaree, dispepsie,

 

Mai puţin frecvente:

 

uscăciunea gurii, flatulenţă

 

 

 

 

pancreatită

mai

 

 

 

Rare:

 

hemoragii gastro-intestinale, ileus

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

 

 

 

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea

 

Mai puţin frecvente:

 

fosfatazei alcaline, creşterea GGT)

 

 

leziuni hepatocelulare*, hepatită, icter, hepatomegalie

 

Rare:

 

insuficienţă hepatică, hepatită colestatică, colestază,

 

 

 

hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

subcutanat

medicinal

 

 

 

 

Frecvente:

 

erupţie cutanată

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

ulceraţii bucale,nualopecie

 

 

 

Rare:

 

sindrom Stevens Johnson, erupţie veziculară

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

lombalgie

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea

 

Rare:

 

creatininei sanguine

 

 

 

 

 

acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

 

Tulburări ale aparatului genital şi

 

 

 

 

 

sânului

 

tulburări menstruale

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

 

 

 

Produsul

 

sâni dureroşi

 

 

 

 

Rare:

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

 

 

 

 

locului de administrare

pirexie (febră), astenie, oboseală

 

 

 

Frecvente:

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

edem, durere, frisoane, stare de rău

 

Rare:

 

edem lingual, edem facial

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

modificarea concentraţiilor medicamentului

Vezi punctul 4.4

* În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct.4.4)

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.

4.9Supradozaj

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol de până la 1600autorizatmg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a

raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nici o reacţie adversă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Mecanism de acţiune

Posaconazol inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol,estecodul ATC: J02A C04.

Microbiologie

Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreusmai, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica,nuC. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazol este activ împotriva următoarelor microorganisme:

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi

Rhizopus, însă în prezent sunt prea puţine date clinice pentru evaluarea eficacităţii posaconazolului

împotriva acestor agenţi cauzali.

Rezistenţă

medicinal

 

În clinică s-au identificatsuşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Asocierea cu alte antifungice

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazol nici pe cea a celorlalte antifungice; totuşi, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Produsul

 

Interrelaţii farmacocinetică/farmacodinamică:

autorizat

 

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic la subiecţii cu infecţie cu Aspergillus a fost ~200. La pacienţii infectaţi cu Aspergillus este deosebit de important să se asigure realizarea concentraţiilor plasmatice maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre dozajul recomandat şi efectul alimentelor asupra absorbţiei).

Experienţa clinică

Aspergiloza invazivă

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea pe cale orală a unei doze de posaconazol de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau

Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai

itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospectiveestea fişelor medicale.

sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în acelaşi centru ca pacienţii trataţi cu posaconazol.

Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88 %) cât şi în grupul de control extern (79 %).

După cum se prezintă în Tabelul 3, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului a fost observat la 42 % dintre pacienmaiţii trataţi cu posaconazol comparativ, cu 26 % dintre pacienţii din lotul de control extern. Totuşi, acesta nu a fost un studiu randomizat,

controlat, prospectiv şi, de aceea, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 3. Eficacitatea globală a posaconazol la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în

comparaţie cu grupul de control extern

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

Posaconazol

 

Grup de control extern

Răspuns global

 

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Rata de succes pe specii

 

 

 

 

 

Toate speciile de Aspergillus

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

(45 %)

19/74

(26 %)

confirmate micologic.1

34/76

 

A. fumigatus

 

12/29

 

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

 

10/19

 

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

 

4/14

 

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

 

 

(60 %)

(29 %)

Specii de Fusarium: 11 din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 zile până la 212 zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut înfecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom: 9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 zile până la 377 zile. Cinci dintre aceştia au

avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în Produsulmajoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză: 11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momenul iniţial) cu posaconazol 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 zile până la 460 zile.

Tratamentul candidozelor oro-faringiene (COF) sensibile la azoli

A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, cu evaluator orb la pacienţii cu infecţie HIV cu candidoză oro-faringiană sensibilă la azoli (de la majoritatea pacienţilor din studiu se izolase C. albicans la momentul iniţial). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de rata de

1 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

succes clinic (definit ca vindecare sau ameliorare) după 14 zile de tratament. Pacienţii au fost trataţi cu suspensie orală de posaconazol sau de fluconazol (atât posaconazolul cât şi fluconazolul au fost administrate după cum urmează: 100 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, urmat de 100 mg o dată pe zi timp de 13 zile).

Ratele de răspuns clinic din acest studiu sunt prezentate mai jos, în Tabelul 4.

S-a demonstrat că posaconazolul este non-inferior fluconazolului în ceea ce priveşte rata de succes clinic în Ziua 14, precum şi la 4 săptămâni de la finalul tratamentului.

Tabel 4. Ratele de succes clinic în candidoza oro-faringiană

autorizat

Criteriul de evaluare

Posaconazol

Fluconazol

Rata de succes clinic în Ziua 14

91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)

Rata de succes clinic la 4 săptămâni după terminarea

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

tratamentului

 

 

Rata de succes clinic a fost definită ca numărul de cazuri evaluate ca având un răspuns clinic (vindecare sau ameliorare) împărţit la numărul total de cazuri eligibile pentru analiză.

Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

este

eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabilemaila 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi.nu Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic

de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGCG). Criteriul principal de evaluare a

ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63 %]) pacienţilor incluşi aveau BGCG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5 %]) la debutul studiului. Durata medie de

tratament a fost de 80 zile în cazul posaconazolului şi de 77 zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este unmedicinalstudiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală

(200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a

eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72 %]). Durata medie de tratament a fost de 29 zile în cazul posaconazolului şi de 25 zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 5 şi 6 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii de control.

Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice.

 

Studiu

 

Posaconazol

 

Controla

 

Valoarea-P

 

 

Procentul (%)de pacienţi cu IFS dovedite/probabile

 

 

 

 

Perioada de tratamentb

 

 

1899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

 

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

 

Fixed-time

periodc

 

 

 

1899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

 

 

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

 

 

 

b:

În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

 

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.

c:

În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a

 

fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

 

d:

Toţi randomizaţi

 

 

 

e:

Toţi trataţi

 

 

 

Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice

 

Studiu

Posaconazol

 

Controla

 

 

 

 

 

 

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

autorizat

 

 

 

 

Perioada de tratamentb

 

 

 

 

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

 

 

 

 

 

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Perioada cu

durată fixăc

 

 

 

 

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

 

 

 

 

 

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

este

 

 

 

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

 

 

 

 

 

 

a. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

 

 

 

 

 

 

 

 

b.

În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă

 

7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c.

În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a

 

fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

 

 

 

 

 

d.

Toţi randomizaţi

nu

mai

 

 

 

 

 

e.

Toţi trataţi

 

 

 

 

 

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea

fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P=0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25 %; FLU, 28 %); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413)

Utilizarea la copii

posaconazolului [POS 49/304 (16 %) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitateamedicinalde supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor care au primit posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a

Şaisprezece pacienţi cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani au fost trataţi cu 800 mg/zi în cadrul unui

studiu pentru infecţii fungice sistemice. Pe baza datelor disponibile de la aceşti 16 copii, profilul de siguranţă pare să fie similar cu cel de la pacienţii cu vârsta ≥ 18 ani.

În plus, doisprezece pacienţi cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani au primit 600 mg/zi pentru profilaxia Produsulinfecţiilor fungice sistemice (Studiile 316 şi 1899). Profilul de siguranţă la aceşti pacienţi cu

vârsta < 18 ani pare să fie similar cu profilul de siguranţă de la adulţi. Pe baza datelor de farmacocinetică de la aceşti 10 copii, profilul farmacocinetic pare să fie similar cu cel al pacienţilor cu vârsta ≥ 18 ani.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copiii cu vârsta sub 18 ani.

Evaluarea electrocardiografică

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

autorizat

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

Posaconazol se absoarbe într-un tmax mediu de ~ 3 ore (la pacienţii care se alimentează). Farmacocinetica posaconazol este liniară după administrarea unei doze unice sau a unor doze multiple

În repaus alimentar, ASC creşte mai puţin în raport cu dozele peste 200 mg. La voluntari sănătoşi, aflaţi în repaus alimentar, divizarea dozei zilnice totale (800 mg) în patru prize zilnice a 200 mg comparativ cu două prize zilnice a 400 mg, s-a dovedit a creşte expunerea posaconazolului cu 58 % după 48 ore.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale la voluntarii sănătoşi

de până la 800 mg, în timpul unei mese bogate în lipide. Nu s-a observat creşterea suplimentară a expunerii în cazul administrării de doze zilnice mai mari de 800 mg la pacienesteţi sau voluntari sănătoşi.

ASC a posaconazol este aproximativ de 2,6 ori mai mare în cazul administrării în timpul unei mese cu puţine lipide sau cu un supliment nutriţional (14 grame de grăsimi) şi de 4 ori mai mare în cazul administrării în timpul unei mese bogate în lipide (~ 50 grame de grăsimi) faţă de administrarea sa în repaus alimentar. Posaconazol trebuie să fie administrat în timpul mesei sau cu un supliment nutritiv (vezi pct. 4.2).

Distribuţia

 

nu

Posaconazol este absorbit lent şi eliminat lent, are un volummaiaparent de distribuţie mare (1.774 litri) şi

se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98 %), predominant de albumina serică.

Metabolizare

medicinal

 

Posaconazol nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi scaun reprezintă aproximativ 17 % din doza radiomarcată administrată.

Eliminare

Posaconazol se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică mediu (t½) de 35 ore (între 20 şi 66 ore). După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77 % din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66 % din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza radiomarcată este compusul de bază). Starea la echilibru este atinsă după administrarea timp de 7-10 zile de doze multiple.

ProdusulFarmacocinetica la categorii speciale de pacienţi

Copii (< 18 ani)

După administrarea a 800 mg posaconazol pe zi divizat în mai multe prize pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârste între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor de la 194 pacienţi cu vârste între 18 şi 64 de ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru copii cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie de posaconazol (Cmed) la echilibru de la zece adolescenţi (cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani) a fost în medie comparabilă cu Cmed de la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani).

Sex

Farmacocinetica posaconazolului este comparabilă la bărbaţi şi femei.

Vârstnici (≥ 65 ani)

La subiecţii vârstnici (24 subiecţi cu vârsta 65 ani) a fost observată o creştere a Cmax (26 %) şi a ASC (29 %) faţă de subiecţii mai tineri (24 subiecţi cu vârste între 18 şi 45 ani). Cu toate acestea, în studiile

de eficacitate clinică, profilul de siguranţă al posaconazolului a fost similar în cazul pacienţilor tineri şi al celor vârstnici.

Rasă

La subiecţii de rasă neagră s-a înregistrat o uşoară scădere (16 %) a ASC şi Cmax a posaconazolului faţă

de subiecţii de rasă caucaziană. Totuşi, profilul de siguranţă a posaconazol a fost similar la subiecţii de

rasă neagră şi caucaziană.

este

autorizat

Insuficienţă renală

După administrarea unei doze unice, nu s-a înregistrat nici o modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară-moderată (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); de aceea, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr

< 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazol a fost înalt variabilă [> 96 % CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40 % CV]. Totuşi, deoarece posaconazol nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazol nu este eliminat prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică

nu

Într-un studiu pe un număr mic de subiecţi (n=12) care aveau insuficienţă hepatică, s-a observat o

creştere a expunerii asociată cu o creştere a timpului de înjummaiătăţire plasmatică (26,6; 35,3 şi 46,1 ore

pentru grupurile cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu 22,1 ore la subiecţii cu funcţie hepatică normală). Se estimează o creştere de aproximativ 2 ori a ASC la starea de

echilibru la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Datorită datelor limitate de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienmedicinalţă hepatică, posaconazol trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă, deoarece creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică poate conduce la

creşterea expunerii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ca şi în cazul altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi . În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii care au primit medicamentul timp de 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la

maimuţele care au primit tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi Produsulmaimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la

expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În studiul de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe la expuneri sistemice de 4,6 ori mai mari decât cele obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 1,4 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori

 

autorizat

crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri

sistemice de 1,4 şi respectiv 4,6 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

 

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazol a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazol a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Ca şi în cazul altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazol nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

 

este

6.1 Lista excipienţilor

 

 

Polisorbat 80

 

 

mai

Simeticonă

 

 

Benzoat de sodiu (E211)

 

 

 

Citrat de sodiu dihidrat

 

 

Acid citric monohidrat

 

 

Glicerol

 

 

 

Gumă xantan

 

 

 

Glucoză lichidă

 

 

 

Dioxid de titan (E171)

 

 

 

 

 

Aromă artificială de cireşe conţinând alcool benzilic şi propilenglicol

 

Apă purificată

 

nu

 

 

6.2

Incompatibilităţi

 

 

 

 

 

 

 

Nu este cazul.

 

 

 

 

6.3

Perioada de valabilitate

 

 

 

Flaconul sigilat: 2 ani

 

 

 

După prima deschidere a flaconului: 4 săptămâni.

 

 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

 

A nu se congela.

 

 

 

 

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

 

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

Flacon a 123 ml (sticlă brună tip IV) care conţine 105 ml suspensie orală, închis cu capac din plastic prevăzut cu sistem de siguraţă pentru copii (polipropilen) şi o linguriţă dozatoare (polistiren) cu

2 gradaţii: 2,5 ml şi 5 ml.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

autorizat

 

SP Europe

 

 

 

 

 

Rue de Stalle, 73

 

 

 

 

 

B-1180 Bruxelles

 

 

 

 

 

Belgia

 

 

 

 

 

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

EU/1/05/321/001

 

 

 

este

 

9.

 

 

 

 

 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

 

25 Octombrie 2005

 

mai

 

 

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

 

 

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

medicinal

nu

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate