Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiProcysbi
Cod ATCA16AA04
Substanţămercaptamine bitartrate
ProducătorHorizon Pharma Europe BV

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PROCYSBI 25 mg capsule gastrorezistente

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine cisteamină 25 mg (sub formă de mercaptamină bitartrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă gastrorezistentă.

Capsule de mărimea 3, de culoare albastru deschis, inscripţionate cu „25 mg” cu cerneală albă şi cu un capac albastru deschis inscripționat cu sigla Raptor cu cerneală albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

PROCYSBI este indicat pentru tratamentul cistinozei nefropatice confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) la pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea insuficienţei renale, în cazul în care tratamentul este iniţiat în primele faze ale bolii.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu PROCYSBI trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei.

Doze

Obiectivul terapeutic dependent de test este reprezentat de menţinerea unei concentraţii a cistinei leucocitare < 1 nmol hemicistină/mg de proteină, la 30 de minute după administrare, prin ajustarea dozei. Pentru pacienţii care urmează un tratament cu o doză stabilă de PROCYSBI şi pentru cei care nu au acces uşor la o unitate adecvată pentru a li se măsura concentraţia cistinei leucocitare, obiectivul tratamentului trebuie să fie reprezentat de menţinerea concentraţiei plasmatice de cisteamină > 0,1 mg/l, la 30 de minute după administrare.

Trecerea pacienţilor de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată

Pacienţii cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuţi la o doză zilnică totală de PROCYSBI egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Pacienţilor care sunt trecuţi de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la PROCYSBI trebuie să li se măsoare concentraţiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.

Intervale de timp pentru măsurare: determinarea cistinei leucocitare şi/sau a cisteaminei plasmatice trebuie obţinută la 12,5 ore după administrarea dozei de seară în ziua anterioară şi, prin urmare, la 30 de minute după administrarea dozei din dimineaţa următoare.

Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent

Pacienţii adulţi diagnosticaţi recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreţinere ţintă pentru PROCYSBI. Doza de întreţinere ţintă este de 1,3 grame/m2/zi, împărţită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranţă şi dacă concentraţia de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de

1,95 g/m2/zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent

Doza de întreţinere ţintă de 1,3 g/m2/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ţine cont de suprafaţă şi de greutate.

Greutate în kilograme

Doza recomandată în mg

La fiecare 12 ore

 

5-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-40

41-50

> 50

1 000

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu tolerabilitate scăzută

Pacienţii cu tolerabilitate mai scăzută au totuşi beneficii semnificative în cazul în care concentraţiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină. Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 grame/m2/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 grame/m2/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creştere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranţei şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată iniţial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupţiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creşterea progresivă până valoarea dozei adecvate (vezi pct. 4.4).

Pacienţi dializaţi sau în stări post-transplant

Ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puţin tolerate (adică provoacă mai multe reacţii adverse) la pacienţii dializaţi. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiilor de cistină leucocitară.

Pacienţi cu insuficienţă renală

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Mod de administrare

Administrare orală. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente îngheţate, cum este îngheţata.

Doze omise

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul îşi aminteşte de omiterea dozei cu mai puţin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunţa la doza omisă şi va reveni la schema obişnuită de dozaj. Nu se va dubla doza.

Administrarea cu alimente

Pacienţii trebuie să încerce să evite în mod constant mesele şi produsele lactate timp de cel puţin 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea PROCYSBI. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este

posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică ( 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidraţi) în timpul orei dinainte sau de după administrarea PROCYSBI. Este important ca PROCYSBI să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant şi reproductibil în timp (vezi pct. 5.2)

La pacienţii copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspiraţie, capsulele trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos.

Presărarea pe alimente

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de compot de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul

în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil – suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid). Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de compot de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare şi poate fi ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid. Mai jos sunt prezentate opţiuni de administrare a dozei:

opțiunea 1/seringă: se amestecă uşor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid într-o seringă pentru administrare.

opțiunea 2/cană: se amestecă uşor timp de 5 minute într-o cană sau se agită uşor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac şi cioc). Se bea amestecul de granule de

cisteamină şi suc de fructe acid.

Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la orice formă de cisteamină (mercaptamină) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la penicilamină.

Alăptare.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu cisteamină trebuie iniţiat imediat după confirmarea diagnosticului (adică, creştere a cistinei leucocitare) pentru a obţine un beneficiu terapeutic maxim.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,9 g/m2/zi (vezi pct. 4.2).

Nu s-a dovedit că administrarea orală de cisteamină previne depunerile oculare de cristale de cistină; de aceea, dacă se utilizează o soluţie oftalmică de cisteamină în acest scop, utilizarea acesteia trebuie continuată.

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenţie, iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei (vezi pct. 4.6).

Capsulele întregi de PROCYSBI nu trebuie administrate la copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici, din cauza riscului de aspiraţie (vezi pct. 4.2).

Reacţii dermatologice

Au fost raportate leziuni cutanate severe la pacienţii trataţi cu doze mari de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată sau alte săruri de cisteamină, care au răspuns la reducerea dozei de cisteamină. Medicii trebuie să monitorizeze regulat pielea şi oasele pacienţilor cărora li se administrează cisteamină.

Dacă apar anomalii cutanate sau osoase, doza de cisteamină trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită. Tratamentul poate fi reluat cu o doză mai mică sub supraveghere atentă, iar apoi doza se creşte încet până la doza terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). În cazul în care apare o erupţie cutanată severă, cum este eritem polimorf bulos sau necroliză epidermică toxică, cisteamina nu trebuie readministrată (vezi pct. 4.8).

Reacţii gastrointestinale

Au fost raportate ulcer şi sângerare gastrointestinală la pacienţii cărora li s-a administrat cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Medicii trebuie să fie atenţi în permanenţă la apariţia semnelor de ulcer şi sângerare şi trebuie să informeze pacienţii şi/sau persoanele care îi supraveghează cu privire la semnele şi simptomele de toxicitate gastrointestinală gravă şi cu privire la paşii care trebuie urmaţi în cazul în care acestea apar.

Simptome ale tractului gastrointestinal, inclusiv greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală, au fost asociate cu cisteamina.

Stricturi ileo-cecale şi ale intestinului gros (colonopatie fibrozantă) au fost descrise pentru prima dată la pacienţii cu fibroză chistică cărora li s-au administrat doze mari de enzime pancreatice sub formă de comprimate cu un strat enteric de copolimer acid metacrilic-acrilat de etil, unul dintre excipienţii din PROCYSBI. Ca măsură de precauţie, simptomele abdominale neobişnuite sau modificările simptomelor abdominale trebuie evaluate din punct de vedere medical pentru a exclude posibilitatea de colonopatie fibrozantă.

Reacţii la nivelul sistemului nervos central (SNC)

Simptome ale SNC, cum sunt convulsii, letargie, somnolenţă, depresie şi encefalopatie, au fost asociate cu cisteamina. Dacă apar simptome ale SNC, pacientul trebuie evaluat cu atenţie, iar doza trebuie ajustată după caz. Pacienţii nu trebuie să se angajeze în activităţi potenţial periculoase până când efectele cisteaminei asupra performanţelor mentale nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.7).

Leucopenie şi funcţie hepatică anormală

Ocazional, cisteamina a fost asociată cu leucopenie reversibilă şi cu valori anormale ale testelor funcţiei hepatice. Prin urmare, trebuie monitorizate hemoleucograma şi funcţia hepatică.

Hipertensiune intracraniană benignă

Au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) şi/sau papiloedem asociate tratamentului cu cisteamină bitartrat care s-au remis la adăugarea tratamentului cu diuretice (experienţă acumulată ulterior punerii pe piaţă cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze oricare dintre următoarele simptome: cefalee, tinitus, ameţeli, greaţă, diplopie, vedere înceţoşată, pierderea vederii, durere în spatele ochiului sau durere la mişcarea ochilor. Este necesară o examinare oftalmologică periodică pentru identificarea în fazele iniţiale a acestei afecţiuni şi trebuie asigurat tratamentul potrivit atunci când aceasta apare, pentru a preveni pierderea vederii.

Informaţii importante privind unele componente ale PROCYSBI

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic nu conţine sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu poate fi exclus faptul că cisteamina este un inductor relevant din punct de vedere clinic al enzimelor CYP, un inhibitor al P-gp şi al BCRP la nivel intestinal şi un inhibitor al transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 şi OCT1).

Administrarea concomitentă cu suplimente pe bază de electroliţi şi minerale

Cisteamina poate fi administrată împreună cu suplimente pe bază de electroliţi (cu excepţia bicarbonatului) şi minerale necesare în tratamentul sindromului Fanconi, dar şi cu vitamina D şi cu hormon tiroidian. Bicarbonatul trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau la o oră după PROCYSBI pentru a evita potenţiala eliberare timpurie a cisteaminei.

Indometacina şi cisteamina au fost utilizate concomitent la unii pacienţi. La pacienţii cu transplanturi renale, cisteamina s-a utilizat concomitent cu tratamente antirejet.

Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni omeprazol şi a PROCYSBI in vivo nu a indicat efecte asupra expunerii la cisteamină bitartrat.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea cisteaminei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv teratogeneză (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Efectul cistinozei netratate asupra sarcinii este, de asemenea, necunoscut. În consecinţă, cisteamina bitartrat nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (vezi pct. 4.4).

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenţie, iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă cisteamina este excretată în laptele matern la om. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale la femele care alăptează şi la nou-născuţi (vezi pct. 5.3), alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează PROCYSBI (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Au fost observate efecte asupra fertilităţii în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Azoospermia a fost raportată la pacienţi bărbaţi cu cistinoză.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cisteamina are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cisteamina poate provoca somnolenţă. La începutul tratamentului, pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase până când efectele medicamentului asupra fiecărui individ devin cunoscute.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pentru formularea cu eliberare imediată a cisteaminei bitartrat, se poate aştepta ca aproximativ 35% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse. Acestea implică în principal sistemul gastrointestinal şi sistemul nervos central. Dacă aceste reacţii apar la începutul tratamentului cu cisteamină, întreruperea temporară a tratamentului urmată de reintroducerea progresivă pot fi eficace în ameliorarea toleranţei la medicament. În studiile clinice la voluntari sănătoşi, cele mai frecvente reacţii adverse au fost simptomele gastrointestinale foarte frecvente (16%) şi au apărut iniţial ca episoade singulare care au avut o severitate uşoară sau moderată. Profilul reacţiilor adverse pentru subiecţii sănătoşi a fost similar cu profilul reacţiilor adverse la pacienţi din punct de vedere al tulburărilor gastrointestinale (diaree şi durere abdominală).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi ˂1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi ˂1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: Reacţie anafilactică

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Anorexie

 

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: Nervozitate, halucinaţii

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, encefalopatie

 

 

 

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, convulsii

 

 

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, diaree

 

Frecvente: Durere abdominală, halitoză, dispepsie,

 

gastroenterită

 

 

 

Mai puţin frecvente: Ulcer gastrointestinal

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Frecvente: Modificare a mirosului pielii, erupţii

subcutanat

cutanate

 

Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii părului,

 

striuri cutanate, fragilitate cutanată (pseudotumori

 

moluscoide la nivelul coatelor)

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Mai puţin frecvente: Hiperextensie articulară, durere

ţesutului conjunctiv

la nivelul membrului inferior, genu valgum,

 

osteopenie, fractură prin compresie, scolioză.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Sindrom nefrotic

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente: Letargie, pirexie

locului de administrare

 

Frecvente: Astenie

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente: Valori anormale ale testelor funcţiei

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

Experienţa din studiile clinice cu PROCYSBI

În studiile clinice care au comparat PROCYSBI cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată, o treime dintre pacienţi au prezentat tulburări gastrointestinale foarte frecvente (greaţă, vărsături, durere abdominală). De asemenea, au fost observate tulburări frecvente ale sistemului nervos (cefalee, somnolenţă şi letargie) şi tulburări generale frecvente (astenie).

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată

În cursul tratamentului cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) asociată cu papiloedem; leziuni cutanate, pseudotumori moluscoide, striuri cutanate, fragilitate cutanată; hiperextensie articulară, durere la nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie şi scolioză (vezi pct. 4.4).

S-au raportat două cazuri de sindrom nefrotic în primele 6 luni de la începutul tratamentului, cu recuperare progresivă după întreruperea tratamentului. Examenul histologic a evidenţiat glomerulonefrită membranoasă de alotransplant renal într-unul din cazuri şi nefrită interstiţială de hipersensibilitate în celălalt caz.

S-au raportat câteva cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos la nivelul coatelor, la copii trataţi cronic cu doze mari din diferite medicamente pe bază de cisteamină (clorhidrat de cisteamină sau cistamină sau cisteamină bitartrat), acestea depăşind în general doza maximă de 1,95 g/m2/zi. În câteva cazuri, aceste

leziuni cutanate au fost asociate cu striuri cutanate şi leziuni osoase evidenţiate iniţial cu ocazia unei examinări radiologice. Tulburările osoase raportate au fost genu valgum, dureri ale membrului inferior, hiperextensie articulară, osteopenie, fracturi prin compresie şi scolioză. În cele câteva cazuri în care s-a efectuat examinarea histopatologică a pielii, rezultatele au sugerat angioendoteliomatoză. Un pacient a decedat ulterior din cauza ischemiei cerebrale acute asociate cu vasculopatie gravă. La unii pacienţi, leziunile cutanate de la nivelul coatelor au regresat după reducerea dozei de cisteamină cu eliberare imediată (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Supradozajul cu cisteamină poate produce letargie progresivă.

În caz de supradozaj, se impun măsuri specifice de susţinere a sistemelor respirator şi cardiovascular. Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Nu se cunoaşte dacă cisteamina poate fi eliminată prin hemodializă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AA04.

Cisteamina este cel mai simplu aminotiol stabil şi un produs de degradare al aminoacidului numit cisteină.

Cisteamina participă în lizozomi la o reacţie de substituţie a tiol-disulfurii, transformând cistina în cisteină şi disulfură mixtă de cisteină-cisteamină, ambele putând părăsi lizozomul la pacienţii cu cistinoză.

Persoanele sănătoase şi persoanele heterozigote pentru cistinoză prezintă, de obicei, concentraţii de cistină leucocitară < 0,2 şi, respectiv, sub 1 nmol de hemicistină/mg de proteină. Persoanele cu cistinoză prezintă creşteri ale concentraţiilor de cistină leucocitară de peste 2 nmol de hemicistină/mg de proteină.

La aceşti pacienţi se monitorizează cistina leucocitară pentru a se determina caracterul corespunzător al dozei, concentraţiile fiind măsurate la 30 de minute după administrare în timpul tratamentului cu

PROCYSBI.

Un studiu pivot farmacocinetic şi farmacodinamic, încrucişat, randomizat, de fază 3 (care a fost, de asemenea, primul astfel de studiu randomizat cu cisteamină bitartrat cu eliberare imediată) a demonstrat că, la starea de echilibru, pacienţii cărora li se administra PROCYSBI la fiecare 12 ore (Q12H) au menţinut o depleţie a concentraţiilor de cistină leucocitară comparabilă cu cea a cisteaminei bitartrat cu eliberare imediată administrată la fiecare 6 ore (Q6H). Au fost randomizaţi 43 de pacienţi; randomizarea a inclus 27 de copii (cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani), 15 adolescenţi (cu vârste cuprinse între 12 şi 21 de ani) şi un (1) adult cu cistinoză şi cu funcţia renală nativă bazată pe estimarea RFG (corectată pentru suprafaţa corporală) > 30 ml/minut/1,73 m2. Din aceşti 43 de pacienţi, doi (2) fraţi au întrerupt tratamentul la sfârşitul primei perioade a studiului din cauza unei intervenţii chirurgicale planificate anterior la unul dintre ei; 41 de pacienţi au parcurs protocolul până la final. Doi (2) pacienţi au fost excluşi din analiza pe protocol deoarece, la aceştia, concentraţia cistinei leucocitare a crescut cu mai mult de

2 nmol hemicistină/mg proteină în cursul perioadei de tratament cu cisteamină cu eliberare imediată. 39 de pacienţi au fost incluşi în analiza finală a eficacităţii primare pe protocol.

Populaţia pe protocol (PP) (N=39)

 

Cisteamină bitartrat

PROCYSBI

 

cu eliberare imediată

 

 

Concentraţia cistinei leucocitare

 

 

(Media LS ± SE) în

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol hemicistină/mg proteină

 

 

Efectul tratamentului

0,08 ± 0,03; 0,01 până la 0,15; <0,0001

(Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p)

 

 

Grupul tuturor pacienţilor care au putut fi evaluaţi (ITT) (N=41)

 

Cisteamină bitartrat

PROCYSBI

 

cu eliberare imediată

 

 

Concentraţa cistinei leucocitare

 

 

(Media LS ± SE) în

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol hemicistină/mg proteină

 

 

Efectul tratamentului

-0,21 ± 0,14; -0,48 până la 0,06; <0,001

(Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p)

 

 

40 din 41 dintre pacienţii care au ajuns la finalul studiului pivot de fază 3 au fost incluşi într-un studiu prospectiv cu PROCYSBI care a rămas deschis atât timp cât PROCYSBI nu a putut fi prescris de către medicul curant al acestora. În studiul respectiv, cistina leucocitară s-a situat în medie sub valoarea optimă de control la < 1 nmol hemicistină/mg proteină. Rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) nu s-a modificat în timp la populaţia studiului.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea relativă în comparaţie cu cisteamina cu eliberare imediată este de aproximativ 125%.

Consumul de alimente reduce absorbţia PROCYSBI cu 30 de minute înainte de administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 35%) şi la 30 de minute după administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 16 sau 45% pentru capsulele intacte şi, respectiv, deschise). Consumul de alimente la două ore după administrare nu a influenţat absorbţia PROCYSBI.

Distribuţie

Legarea cisteaminei de proteinele plasmatice in vitro, în principal de albumină, este de aproximativ 54% şi este independentă de concentraţia plasmatică a medicamentului în intervalul terapeutic.

Metabolizare

S-a demonstrat că eliminarea cisteaminei nemodificate în urină variază între 0,3% şi 1,7% din doza zilnică totală, la patru pacienţi; cea mai mare parte a cisteaminei este eliminată sub formă de sulfat.

Datele in vitro sugerează că este probabil ca cisteamina bitartrat să fie metabolizată de mai multe enzime CYP, inclusiv de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP2E1. CYP2A6 şi CYP3A4 nu au fost implicate în metabolismul cisteaminei bitartrat în condiţii experimentale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal al cisteaminei bitartrat este de aproximativ 4 ore.

Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 şi CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cisteamina bitartrat este un substrat al P-gp şi OCT2, însă nu este substrat pentru BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 şi OCT1. Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al OAT1, OAT3 şi OCT2.

Grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica cisteaminei bitartrat nu a fost studiată la grupe speciale de pacienţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

Au fost publicate studii de genotoxicitate care au utilizat cisteamina, a fost raportată inducerea de aberaţii cromozomiale în linii celulare eucariotice în cultură, iar studiile specifice cu cisteamină nu au evidenţiat efecte mutagene în testul Ames sau efecte clastogene în testul micronucleului la şoarece. A fost realizat un studiu cu teste de evaluare a mutaţiilor bacteriene inverse (testul „Ames”) cu cisteamina bitartrat utilizată pentru PROCYSBI, iar cisteamina bitartrat nu a prezentat niciun efect mutagen în acest test.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice (resorbţie şi avort post-implantare) la şobolani, la o valoare a dozei de 100 mg/kg/zi, şi la iepuri cărora li s-a administrat cisteamină 50 mg/kg/zi. Efectele teratogene au fost descrise la şobolani, atunci când cisteamina a fost administrată în timpul perioadei de organogeneză la o doză de 100 mg/kg/zi.

Această doză este echivalentă cu doza de 0,6 g/m2/zi la şobolan, care este puţin mai mică decât doza clinică de întreţinere recomandată pentru cisteamină, adică 1,3 g/m2/zi. S-a observat reducerea fertilităţii la şobolani, la doza de 375 mg/kg/zi, doză la care creşterea ponderală a fost întârziată. La această doză, creşterea ponderală şi supravieţuirea puilor în perioada alăptării au fost, de asemenea, reduse. Dozele mari de cisteamină reduc capacitatea femelelor de a-şi alăpta puii. Dozele unice de medicament inhibă secreţia de prolactină la animale.

Administrarea de cisteamină la şobolanii nou-născuţi a provocat cataractă.

Dozele mari de cisteamină administrate pe cale orală sau parenterală produc ulcere duodenale la şobolani şi la şoareci, dar nu şi la maimuţe. Administrarea experimentală a acestui medicament produce o diminuare accentuată a somatostatinei la mai multe specii animale. Consecinţele acestor fenomene în condiţiile utilizării clinice a medicamentului nu sunt cunoscute.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu capsule gastrorezistente de cisteamină bitartrat.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

celuloză microcristalină

copolimer acid metacrilic - acrilat de etil

hipromeloză talc

citrat de trietil laurilsulfat de sodiu

Învelişul capsulei

gelatină

dioxid de titan (E171) indigo carmin (E132)

Cerneală de inscripţionare

şelac

povidonă

dioxid de titan (E171)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni

Perioada de valabilitate a flaconului deschis: 30 de zile.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de deschidere, a se depozita la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

După deschidere, a nu se păstra la temperaturi peste 25C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon alb din PEÎD de 50 ml care conţine 60 de capsule cu un cilindru desicator 2 în 1 şi cu un cilindru pentru absorbţia oxigenului, cu sistem de închidere din polipropilenă care nu poate fi deschis de către copii

Fiecare flacon conţine doi cilindri din plastic folosiţi pentru protecţia suplimentară împotriva aerului şi a umezelii.

A se menţine cei doi cilindri în fiecare flacon în timpul utilizării flaconului. Cilindrii pot fi aruncaţi împreună cu flaconul după utilizare.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/861/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06 septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PROCYSBI 75 mg capsule gastrorezistente

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine cisteamină 75 mg (sub formă de mercaptamină bitartrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă gastrorezistentă.

Capsule de mărimea 0, de culoare albastru deschis, inscripţionate cu „75 mg” cu cerneală albă şi cu un capac albastru închis inscripționat cu sigla Raptor cu cerneală albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

PROCYSBI este indicat pentru tratamentul cistinozei nefropatice confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) la pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea insuficienţei renale, în cazul în care tratamentul este iniţiat în primele faze ale bolii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu PROCYSBI trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei.

Doze

Obiectivul terapeutic dependent de test este reprezentat de menţinerea unei concentraţii a cistinei leucocitare < 1 nmol hemicistină/mg de proteină, la 30 de minute după administrare, prin ajustarea dozei. Pentru pacienţii care urmează un tratament cu o doză stabilă de PROCYSBI şi pentru cei care nu au acces uşor la o unitate adecvată pentru a li se măsura concentraţia cistinei leucocitare, obiectivul tratamentului trebuie să fie reprezentat de menţinerea concentraţiei plasmatice de cisteamină > 0,1 mg/l, la 30 de minute după administrare.

Trecerea pacienţilor de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată

Pacienţii cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuţi la o doză zilnică totală de PROCYSBI egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Pacienţilor care sunt trecuţi de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la PROCYSBI trebuie să li se măsoare concentraţiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.

Intervale de timp pentru măsurare: determinarea cistinei leucocitare şi/sau a cisteaminei plasmatice trebuie obţinută la 12,5 ore după administrarea dozei de seară în ziua anterioară şi, prin urmare, la 30 de minute după administrarea dozei din dimineaţa următoare.

Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent

Pacienţii adulţi diagnosticaţi recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreţinere ţintă pentru PROCYSBI. Doza de întreţinere ţintă este de 1,3 grame/m2/zi, împărţită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranţă şi dacă concentraţia de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de

1,95 g/m2/zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent

Doza de întreţinere ţintă de 1,3 g/m2/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ţine cont de suprafaţă şi de greutate.

Greutate în kilograme

Doza recomandată în mg

La fiecare 12 ore

 

5-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-40

41-50

> 50

1 000

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu tolerabilitate scăzută

Pacienţii cu tolerabilitate mai scăzută au totuşi beneficii semnificative în cazul în care concentraţiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină. Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 grame/m2/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 grame/m2/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creştere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranţei şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată iniţial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupţiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creşterea progresivă până valoarea dozei adecvate (vezi pct. 4.4).

Pacienţi dializaţi sau în stări post-transplant

Ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puţin tolerate (adică provoacă mai multe reacţii adverse) la pacienţii dializaţi. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiilor de cistină leucocitară.

Pacienţi cu insuficienţă renală

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Mod de administrare

Administrare orală. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente îngheţate, cum este îngheţata.

Doze omise

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul îşi aminteşte de omiterea dozei cu mai puţin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunţa la doza omisă şi va reveni la schema obişnuită de dozaj. Nu se va dubla doza.

Administrarea cu alimente

Pacienţii trebuie să încerce să evite în mod constant mesele şi produsele lactate timp de cel puţin 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea PROCYSBI. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este

posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică ( 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidraţi) în timpul orei dinainte sau de după administrarea PROCYSBI. Este important ca

PROCYSBI să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant şi reproductibil în timp (vezi pct. 5.2)

La pacienţii copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspiraţie, capsulele trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos.

Presărarea pe alimente

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de compot de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil – suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid). Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de compot de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare şi poate fi ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid

Capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid. Mai jos sunt prezentate opţiuni de administrare a dozei:

opțiunea 1/seringă: se amestecă uşor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid într-o seringă pentru administrare.

opțiunea 2/cană: se amestecă uşor timp de 5 minute într-o cană sau se agită uşor timp de 5 minute

într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac şi cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid.

Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la orice formă de cisteamină (mercaptamină) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la penicilamină.

Alăptare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu cisteamină trebuie iniţiat imediat după confirmarea diagnosticului (adică, creştere a cistinei leucocitare) pentru a obţine un beneficiu terapeutic maxim.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,9 g/m2/zi (vezi pct. 4.2).

Nu s-a dovedit că administrarea orală de cisteamină previne depunerile oculare de cristale de cistină; de aceea, dacă se utilizează o soluţie oftalmică de cisteamină în acest scop, utilizarea acesteia trebuie continuată.

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenţie, iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei (vezi pct. 4.6).

Capsulele întregi de PROCYSBI nu trebuie administrate la copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici, din cauza riscului de aspiraţie (vezi pct. 4.2).

Reacţii dermatologice

Au fost raportate leziuni cutanate severe la pacienţii trataţi cu doze mari de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată sau alte săruri de cisteamină, care au răspuns la reducerea dozei de cisteamină. Medicii trebuie să monitorizeze regulat pielea şi oasele pacienţilor cărora li se administrează cisteamină.

Dacă apar anomalii cutanate sau osoase, doza de cisteamină trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită. Tratamentul poate fi reluat cu o doză mai mică sub supraveghere atentă, iar apoi doza se creşte încet până la doza terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). În cazul în care apare o erupţie cutanată severă, cum este eritem polimorf bulos sau necroliză epidermică toxică, cisteamina nu trebuie readministrată (vezi pct. 4.8).

Reacţii gastrointestinale

Au fost raportate ulcer şi sângerare gastrointestinală la pacienţii cărora li s-a administrat cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Medicii trebuie să fie atenţi în permanenţă la apariţia semnelor de ulcer şi sângerare şi trebuie să informeze pacienţii şi/sau persoanele care îi supraveghează cu privire la semnele şi simptomele de toxicitate gastrointestinală gravă şi cu privire la paşii care trebuie urmaţi în cazul în care acestea apar.

Simptome ale tractului gastrointestinal, inclusiv greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală, au fost asociate cu cisteamina.

Stricturi ileo-cecale şi ale intestinului gros (colonopatie fibrozantă) au fost descrise pentru prima dată la pacienţii cu fibroză chistică cărora li s-au administrat doze mari de enzime pancreatice sub formă de comprimate cu un strat enteric de copolimer acid metacrilic-acrilat de etil, unul dintre excipienţii din PROCYSBI. Ca măsură de precauţie, simptomele abdominale neobişnuite sau modificările simptomelor abdominale trebuie evaluate din punct de vedere medical pentru a exclude posibilitatea de colonopatie fibrozantă.

Reacţii la nivelul sistemului nervos central (SNC)

Simptome ale SNC, cum sunt convulsii, letargie, somnolenţă, depresie şi encefalopatie, au fost asociate cu cisteamina. Dacă apar simptome ale SNC, pacientul trebuie evaluat cu atenţie, iar doza trebuie ajustată

după caz. Pacienţii nu trebuie să se angajeze în activităţi potenţial periculoase până când efectele cisteaminei asupra performanţelor mentale nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.7).

Leucopenie şi funcţie hepatică anormală

Ocazional, cisteamina a fost asociată cu leucopenie reversibilă şi cu valori anormale ale testelor funcţiei hepatice. Prin urmare, trebuie monitorizate hemoleucograma şi funcţia hepatică.

Hipertensiune intracraniană benignă

Au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) şi/sau papiloedem asociate tratamentului cu cisteamină bitartrat care s-au remis la adăugarea tratamentului cu diuretice (experienţă acumulată ulterior punerii pe piaţă cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze oricare dintre următoarele simptome: cefalee, tinitus, ameţeli, greaţă, diplopie, vedere înceţoşată, pierderea vederii, durere în spatele ochiului sau durere la mişcarea ochilor. Este necesară o examinare oftalmologică periodică pentru identificarea în fazele iniţiale a acestei afecţiuni şi trebuie asigurat tratamentul potrivit atunci când aceasta apare, pentru a preveni pierderea vederii.

Informaţii importante privind unele componente ale PROCYSBI

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic nu conţine sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu poate fi exclus faptul că cisteamina este un inductor relevant din punct de vedere clinic al enzimelor CYP, un inhibitor al P-gp şi al BCRP la nivel intestinal şi un inhibitor al transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 şi OCT1).

Administrarea concomitentă cu suplimente pe bază de electroliţi şi minerale

Cisteamina poate fi administrată împreună cu suplimente pe bază de electroliţi (cu excepţia bicarbonatului) şi minerale necesare în tratamentul sindromului Fanconi, dar şi cu vitamina D şi cu hormon tiroidian. Bicarbonatul trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau la o oră după PROCYSBI pentru a evita potenţiala eliberare timpurie a cisteaminei.

Indometacina şi cisteamina au fost utilizate concomitent la unii pacienţi. La pacienţii cu transplanturi renale, cisteamina s-a utilizat concomitent cu tratamente antirejet.

Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni omeprazol şi a PROCYSBI in vivo nu a indicat efecte asupra expunerii la cisteamină bitartrat.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea cisteaminei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv teratogeneză (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Efectul cistinozei netratate asupra sarcinii este, de asemenea, necunoscut. În consecinţă, cisteamina bitartrat nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (vezi pct. 4.4).

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenţie, iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă cisteamina este excretată în laptele matern la om. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale la femele care alăptează şi la nou-născuţi (vezi pct. 5.3), alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează PROCYSBI (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Au fost observate efecte asupra fertilităţii în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Azoospermia a fost raportată la pacienţi bărbaţi cu cistinoză.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cisteamina are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cisteamina poate provoca somnolenţă. La începutul tratamentului, pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase până când efectele medicamentului asupra fiecărui individ devin cunoscute.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pentru formularea cu eliberare imediată a cisteaminei bitartrat, se poate aştepta ca aproximativ 35% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse. Acestea implică în principal sistemul gastrointestinal şi sistemul nervos central. Dacă aceste reacţii apar la începutul tratamentului cu cisteamină, întreruperea temporară a tratamentului urmată de reintroducerea progresivă pot fi eficace în ameliorarea toleranţei la medicament. În studiile clinice la voluntari sănătoşi, cele mai frecvente reacţii adverse au fost simptomele gastrointestinale foarte frecvente (16%) şi au apărut iniţial ca episoade singulare care au avut o severitate uşoară sau moderată. Profilul reacţiilor adverse pentru subiecţii sănătoşi a fost similar cu profilul reacţiilor adverse la pacienţi din punct de vedere al tulburărilor gastrointestinale (diaree şi durere abdominală).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi ˂1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi ˂1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: Reacţie anafilactică

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Anorexie

 

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: Nervozitate, halucinaţii

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, encefalopatie

 

 

 

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, convulsii

 

 

 

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, diaree

 

Frecvente: Durere abdominală, halitoză, dispepsie,

 

gastroenterită

 

 

 

Mai puţin frecvente: Ulcer gastrointestinal

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Frecvente: Modificare a mirosului pielii, erupţii

subcutanat

cutanate

 

Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii părului,

 

striuri cutanate, fragilitate cutanată (pseudotumori

 

moluscoide la nivelul coatelor)

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Mai puţin frecvente: Hiperextensie articulară, durere

ţesutului conjunctiv

la nivelul membrului inferior, genu valgum,

 

osteopenie, fractură prin compresie, scolioză.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Sindrom nefrotic

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente: Letargie, pirexie

locului de administrare

 

Frecvente: Astenie

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente: Valori anormale ale testelor funcţiei

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

Experienţa din studiile clinice cu PROCYSBI

În studiile clinice care au comparat PROCYSBI cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată, o treime dintre pacienţi au prezentat tulburări gastrointestinale foarte frecvente (greaţă, vărsături, durere abdominală). De asemenea, au fost observate tulburări frecvente ale sistemului nervos (cefalee, somnolenţă şi letargie) şi tulburări generale frecvente (astenie).

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată

În cursul tratamentului cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) asociată cu papiloedem; leziuni cutanate, pseudotumori moluscoide, striuri cutanate, fragilitate cutanată; hiperextensie articulară, durere la nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie şi scolioză (vezi pct. 4.4).

S-au raportat două cazuri de sindrom nefrotic în primele 6 luni de la începutul tratamentului, cu recuperare progresivă după întreruperea tratamentului. Examenul histologic a evidenţiat glomerulonefrită membranoasă de alotransplant renal într-unul din cazuri şi nefrită interstiţială de hipersensibilitate în celălalt caz.

S-au raportat câteva cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos la nivelul coatelor, la copii trataţi cronic cu doze mari din diferite medicamente pe bază de cisteamină (clorhidrat de cisteamină sau cistamină sau cisteamină bitartrat), acestea depăşind în general doza maximă de 1,95 g/m2/zi. În câteva cazuri, aceste leziuni cutanate au fost asociate cu striuri cutanate şi leziuni osoase evidenţiate iniţial cu ocazia unei examinări radiologice. Tulburările osoase raportate au fost genu valgum, dureri ale membrului inferior, hiperextensie articulară, osteopenie, fracturi prin compresie şi scolioză. În cele câteva cazuri în care s-a efectuat examinarea histopatologică a pielii, rezultatele au sugerat angioendoteliomatoză. Un pacient a decedat ulterior din cauza ischemiei cerebrale acute asociate cu vasculopatie gravă. La unii pacienţi, leziunile cutanate de la nivelul coatelor au regresat după reducerea dozei de cisteamină cu eliberare imediată (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu cisteamină poate produce letargie progresivă.

În caz de supradozaj, se impun măsuri specifice de susţinere a sistemelor respirator şi cardiovascular. Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Nu se cunoaşte dacă cisteamina poate fi eliminată prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AA04.

Cisteamina este cel mai simplu aminotiol stabil şi un produs de degradare al aminoacidului numit cisteină.

Cisteamina participă în lizozomi la o reacţie de substituţie a tiol-disulfurii, transformând cistina în cisteină şi disulfură mixtă de cisteină-cisteamină, ambele putând părăsi lizozomul la pacienţii cu cistinoză.

Persoanele sănătoase şi persoanele heterozigote pentru cistinoză prezintă, de obicei, concentraţii de cistină leucocitară < 0,2 şi, respectiv, sub 1 nmol de hemicistină/mg de proteină. Persoanele cu cistinoză prezintă creşteri ale concentraţiilor de cistină leucocitară de peste 2 nmol de hemicistină/mg de proteină.

La aceşti pacienţi se monitorizează cistina leucocitară pentru a se determina caracterul corespunzător al dozei, concentraţiile fiind măsurate la 30 de minute după administrare în timpul tratamentului cu

PROCYSBI.

Un studiu pivot farmacocinetic şi farmacodinamic, încrucişat, randomizat, de fază 3 (care a fost, de asemenea, primul astfel de studiu randomizat cu cisteamină bitartrat cu eliberare imediată) a demonstrat că, la starea de echilibru, pacienţii cărora li se administra PROCYSBI la fiecare 12 ore (Q12H) au menţinut o depleţie a concentraţiilor de cistină leucocitară comparabilă cu cea a cisteaminei bitartrat cu eliberare imediată administrată la fiecare 6 ore (Q6H). Au fost randomizaţi 43 de pacienţi; randomizarea a inclus 27 de copii (cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani), 15 adolescenţi (cu vârste cuprinse între 12 şi 21 de ani) şi un (1) adult cu cistinoză şi cu funcţia renală nativă bazată pe estimarea RFG (corectată pentru suprafaţa corporală) > 30 ml/minut/1,73 m2. Din aceşti 43 de pacienţi, doi (2) fraţi au întrerupt tratamentul la sfârşitul primei perioade a studiului din cauza unei intervenţii chirurgicale planificate anterior la unul dintre ei; 41 de pacienţi au parcurs protocolul până la final. Doi (2) pacienţi au fost excluşi din analiza pe protocol deoarece, la aceştia, concentraţia cistinei leucocitare a crescut cu mai mult de

2 nmol hemicistină/mg proteină în cursul perioadei de tratament cu cisteamină cu eliberare imediată. 39 de pacienţi au fost incluşi în analiza finală a eficacităţii primare pe protocol.

Populaţia pe protocol (PP) (N=39)

 

Cisteamină bitartrat

PROCYSBI

 

cu eliberare imediată

 

 

Concentraţia cistinei leucocitare

 

 

(Media LS ± SE) în

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol hemicistină/mg proteină

 

 

Efectul tratamentului

0,08 ± 0,03; 0,01 până la 0,15; <0,0001

(Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p)

 

 

 

 

Populaţia pe protocol (PP) (N=39)

Grupul tuturor pacienţilor care au putut fi evaluaţi (ITT) (N=41)

 

Cisteamină bitartrat

PROCYSBI

 

cu eliberare imediată

 

 

Concentraţa cistinei leucocitare

 

 

(Media LS ± SE) în

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol hemicistină/mg proteină

 

 

Efectul tratamentului

-0,21 ± 0,14; -0,48 până la 0,06; <0,001

(Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p)

 

 

40 din 41 dintre pacienţii care au ajuns la finalul studiului pivot de fază 3 au fost incluşi într-un studiu prospectiv cu PROCYSBI care a rămas deschis atât timp cât PROCYSBI nu a putut fi prescris de către medicul curant al acestora. În studiul respectiv, cistina leucocitară s-a situat în medie sub valoarea optimă de control la < 1 nmol hemicistină/mg proteină. Rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) nu s-a modificat în timp la populaţia studiului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea relativă în comparaţie cu cisteamina cu eliberare imediată este de aproximativ 125%.

Consumul de alimente reduce absorbţia PROCYSBI cu 30 de minute înainte de administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 35%) şi la 30 de minute după administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 16 sau 45% pentru capsulele intacte şi, respectiv, deschise). Consumul de alimente la două ore după administrare nu a influenţat absorbţia PROCYSBI.

Distribuţie

Legarea cisteaminei de proteinele plasmatice in vitro, în principal de albumină, este de aproximativ 54% şi este independentă de concentraţia plasmatică a medicamentului în intervalul terapeutic.

Metabolizare

S-a demonstrat că eliminarea cisteaminei nemodificate în urină variază între 0,3% şi 1,7% din doza zilnică totală, la patru pacienţi; cea mai mare parte a cisteaminei este eliminată sub formă de sulfat.

Datele in vitro sugerează că este probabil ca cisteamina bitartrat să fie metabolizată de mai multe enzime CYP, inclusiv de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP2E1. CYP2A6 şi CYP3A4 nu au fost implicate în metabolismul cisteaminei bitartrat în condiţii experimentale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal al cisteaminei bitartrat este de aproximativ 4 ore.

Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 şi CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cisteamina bitartrat este un substrat al P-gp şi OCT2, însă nu este substrat pentru BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 şi OCT1. Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al OAT1, OAT3 şi OCT2.

Grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica cisteaminei bitartrat nu a fost studiată la grupe speciale de pacienţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Au fost publicate studii de genotoxicitate care au utilizat cisteamina, a fost raportată inducerea de aberaţii cromozomiale în linii celulare eucariotice în cultură, iar studiile specifice cu cisteamină nu au evidenţiat efecte mutagene în testul Ames sau efecte clastogene în testul micronucleului la şoarece. A fost realizat un studiu cu teste de evaluare a mutaţiilor bacteriene inverse (testul „Ames”) cu cisteamina bitartrat utilizată pentru PROCYSBI, iar cisteamina bitartrat nu a prezentat niciun efect mutagen în acest test.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice (resorbţie şi avort post-implantare) la şobolani, la o valoare a dozei de 100 mg/kg/zi, şi la iepuri cărora li s-a administrat cisteamină 50 mg/kg/zi. Efectele teratogene au fost descrise la şobolani, atunci când cisteamina a fost administrată în timpul perioadei de organogeneză la o doză de 100 mg/kg/zi.

Această doză este echivalentă cu doza de 0,6 g/m2/zi la şobolan, care este puţin mai mică decât doza clinică de întreţinere recomandată pentru cisteamină, adică 1,3 g/m2/zi. S-a observat reducerea fertilităţii la şobolani, la doza de 375 mg/kg/zi, doză la care creşterea ponderală a fost întârziată. La această doză, creşterea ponderală şi supravieţuirea puilor în perioada alăptării au fost, de asemenea, reduse. Dozele mari de cisteamină reduc capacitatea femelelor de a-şi alăpta puii. Dozele unice de medicament inhibă secreţia de prolactină la animale.

Administrarea de cisteamină la şobolanii nou-născuţi a provocat cataractă.

Dozele mari de cisteamină administrate pe cale orală sau parenterală produc ulcere duodenale la şobolani şi la şoareci, dar nu şi la maimuţe. Administrarea experimentală a acestui medicament produce o diminuare accentuată a somatostatinei la mai multe specii animale. Consecinţele acestor fenomene în condiţiile utilizării clinice a medicamentului nu sunt cunoscute.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu capsule gastrorezistente de cisteamină bitartrat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

celuloză microcristalină

copolimer acid metacrilic - acrilat de etil hipromeloză

talc

citrat de trietil laurilsulfat de sodiu

Învelişul capsulei

gelatină

dioxid de titan (E171) indigo carmin (E132)

Cerneală de inscripţionare

şelac

povidonă

dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

Perioada de valabilitate a flaconului deschis: 30 de zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de deschidere, a se depozita la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

După deschidere, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon alb din PEÎD de 400 ml care conţine 250 de capsule cu un cilindru desicator 2 în 1 şi cu doi cilindri pentru absorbţia oxigenului, cu sistem de închidere din polipropilenă care nu poate fi deschis de către copii

Fiecare flacon conţine trei cilindri din plastic folosiţi pentru protecţia suplimentară împotriva aerului şi a umezelii.

A se menţine cei trei cilindri în fiecare flacon în timpul utilizării flaconului. Cilindrii pot fi aruncaţi împreună cu flaconul după utilizare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/861/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06 septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate