Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiQtern
Cod ATCA10BD21
Substanţăsaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ProducătorAstra Zeneca AB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Qtern 5 mg/10 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține clorhidrat de saxagliptin echivalent cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin propanediol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 10 mg .

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 40 mg (sub formă anhidră).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare maro deschis până la maro, cu diametrul de 0,8 cm, inscripţionate cu cerneală albastră cu „5/10” pe o parte şi cu „1122” pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Qtern, combinație în doză fixă de saxagliptin şi dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:

-pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și una din monocomponentele din Qtern nu asigură un control adecvat al glicemiei,

-atunci când sunt deja trataţi cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.

(Vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile referitoare la combinațiile studiate.)

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Qtern poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență renală ușoară.

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (pacienți cu clearance al creatininei [CrCl] < 60 ml/min sau rata filtrării glomerulare estimată

[RFGe] < 60 ml/min/1,73 m2, vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2). De asemenea nu trebuie utilizat la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Acest medicament poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acesta nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Nu există nicio restricție în funcție de vârstă. Totuși, funcția renală și riscul depleției volemice trebuie luate în considerare la pacienții vârstnici (≥ 65 ani). Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţi cu vârsta de 75 ani şi peste, iniţierea tratamentului cu Qtern nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Qtern se administrează pe cale orală, o dată pe zi. Poate fi admninistrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatele vor fi înghiţite întregi.

În cazul omiterii unei doze și dacă sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie utilizată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, nu trebuie utilizată şi următoarea doză, trebuie administrată la momentul obișnuit.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co- transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 6.1).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Qtern nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; durere abdominală persistentă, severă. În cazul în care se suspectează pancreatita, se va întrerupe administrarea acestui medicament; dacă diagnosticul de pancreatită acută se confirmă, tratamentul acesta nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie sporită pacienţilor cu pancreatită în antecedente.

În experienţa de după punerea pe piaţă a saxagliptin au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută.

Monitorizarea funcției renale

Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). Dintre pacienţii cu insuficienţă renală moderată (pacienţi cu ClCr < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2), o proporție mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozin a avut reacții adverse de creștere a concentrației de creatinină, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu placebo. Qtern nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (pacienţi cu ClCr < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Acest medicament nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min sau RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează:

Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an (vezi pct 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2).

Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.

În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel

puțin de 2-4 ori pe an. Tratamentul cu Qtern trebuie întrerupt dacă funcția renală scade sub CrCl < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice

Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, Qtern crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1), care poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sangvine.

Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) (vezi pct. 4.5) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).

Se recomandă prudență în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

Pentru pacienţii trataţi cu Qtern, în cazul unor afecţiuni intercurente care pot determina depleţie volemică, se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament este recomandată la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică

Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. Expunerea la dapagliflozin și saxagliptin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Qtern poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Cetoacidoza diabetică

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapaglifolzin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. În ambele cazuri, tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput de îndată ce starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu Qtern, trebuie luate în considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, de exemplu diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită, pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite iar dapagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Datele limitate din studiile clinice sugerează că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sunt trataţi cu inhibitori SGLT2.

Reacții de hipersensibilitate

Qtern nu trebuie utilizat la pacienții cu istoric de reacții severe de hipersensibilitate la un inhibitor DPP4 sau inhibitor SGLT2 (vezi pct. 4.3).

În timpul experienței după punerea saxagliptin pe piață, inclusiv din raportări spontane și din studiile clinice, au fost raportate următoarele reacții adverse la utilizarea saxagliptin: reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem. În cazul în care se suspectează o reacție gravă de hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea Qtern. Situația trebuie evaluată și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabet (vezi pct. 4.8).

Infecții de tract urinar

În datele cumulate de siguranță, infecțiile de tract urinar au fost raportate frecvent în 3 grupe de tratament: 5,7% în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % în grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,6 % în grupul cu dapagliflozin plus metformin, la 52 de săptămâni (vezi pct 4.8). Mai mult, infecțiile de tract urinar au fost raportate frecvent în programele de dezvoltare clinică ale saxagliptin și dapagliflozin.

Urosepsis şi pielonefrita

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate infecţii severe ale tractului urinar inclusiv urosepsis sau polionefrită care au necesitat spitalizarea pacienţilor care au utilizat dapagliflozin și alți inhibitori SGLT2.Tratamentul cu inhibitori SGLT2 crește riscul pentru infecțiile tractului urinar. Este indicată evaluarea pacienților pentru a depista semnele și simptomele de infecții ale tractului urinar și pentru a institui tratamentul prompt, dacă este indicat (vez pct 4.8).

Vârstnici

Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea funcţia renală afectată și pot avea un risc mai mare de depleție volemică. În plus, este mai probabil ca pacienții vârstnici să fie trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza depleţie volemică și/sau modificări ale funcţiei renale și/sau depleție volemică [(de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA)]. Astfel, funcția renală și riscul de depleție volemică trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Qtern. Aceleaşi recomandări pentru monitorizarea funcţiei renale sunt valabile pentru pacienţii vârstnici, ca și în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Din grupul subiecţilor cu vârsta ≥ 65 ani, o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin a avut reacţii adverse asociate cu depleția volemică și afectarea sau insuficienţa renală, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă legată de funcţia renală a fost creşterea valorilor creatininei plasmatice, care a fost tranzitorie şi reversibilă în majoritatea cazurilor (vezi pct. 4.8).

Experienţa terapeutică cu Qtern la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste este limitată și foarte limitată la cei cu vârsta de 75 de ani și peste. Iniţierea tratamentului cu acest medicament la această categorie de pacienţi (>75 de ani) nu este recomandată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Afecțiuni cutanate

Au fost raportate leziuni ulcerative şi necrotice ale pielii extremităţilor la maimuţe, în studii non- clinice de toxicitate (vezi pct. 5.3). Leziunile cutanate nu au fost observate cu incidenţă crescută în studiile clinice. În cazul clasei inhibitorilor DPP4, au fost raportate reacții de erupție cutanată tranzitorie după punerea produselor pe piaţă. De asemenea, reacția cutanată tranzitorie este considerată o reacţie adversă la acest medicament (vezi pct. 4.8). De aceea, în îngrijirea de rutină a pacienților cu diabet se recomandă monitorizarea afecțiunilor cutanate cum sunt veziculele, ulcerațiile și erupțiile.

Insuficiență cardiacă

Experienţa cu dapagliflozin în insuficiența cardiacă de clasă I-II NYHA este limitată. În studiile clinice nu există experiență cu dapagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă clasa III-IV NYHA. Experienţa cu saxagliptin în insuficiența cardiacă de clasă III-IV NYHA este limitată.

În studiul clinic SAVOR s-a observat o creştere uşoară a ratei de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă în cazul pacienţilor trataţi cu saxagliptin, comparativ cu placebo, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie cauzală (vezi pct. 5.1). Analizele suplimentare nu au indicat un efect diferit între clasele NYHA.

Se recomandă prudență dacă Qtern este utilizat la pacienți cu factori de risc cunoscuţi pentru spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, cum sunt antecedente de insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală moderată sau severă. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice insuficienţei cardiace şi sfătuiţi să raporteze imediat astfel de simptome.

Artralgii

Dureri articulare, care pot fi severe, au fost incluse în rapoartele de după punerea pe piaţă pentru inhibitorii DPP4 (vezi pct 4.8). Pacienţii au prezentat remisia simptomelor după întreruperea medicamentului iar în unele cazuri, simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acelaşi inhibitor DPP4 sau cu un altul. Debutul simptomelor după iniţierea tratamentului poate fi rapid sau simptomele pot să apară după perioade lungi de tratament. Dacă un pacient prezintă artralgii severe, continuarea tratamentului trebuie evaluată individual.

Utilizarea la pacienți tratați cu pioglitazonă

În timp ce o relaţie cauzală între tratamentul cu dapagliflozin şi neoplasmul vezicii urinare este puţin probabilă (vezi pct. 4.8 şi 5.3), ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea dapagliflozin la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă. Datele epidemiologice disponibile pentru pioglitazonă sugerează un risc uşor crescut de apariţie a neoplasmului vezicii urinare la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă.

Pacienți imunocompromiși

Pacienţii imunocompromişi, cum ar fi cei cu transplant de organ sau cei diagnosticaţi cu sindromul imunodeficienţei umane, nu au fost investigaţi în programul clinic pentru saxagliptin. Prin urmare, nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al Qtern la această categorie de pacienţi.

Hematocrit crescut

Creşterea hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8); de aceea, trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu hematocrit deja crescut.

Utilizarea cu medicamente cunoscute că determină hipoglicemie

Atât saxagliptin, cât și dapagliflozin pot crește individual riscul de hipoglicemie atunci când se asociază cu un secretagog de insulină. Dacă Qtern este utilizat în asociere cu un secretagog de insulină (sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru scăderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.8).

Determinări urinare de laborator

Din cauza mecanismului de acțiune a medicamentului, la pacienții care utilizează Qtern, testul glucozei în urină va fi pozitiv.

Utilizarea cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4

Utilizarea de inductori ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul, fenitoina şi rifampicina, poate reduce efectul Qtern de scădere a glicemiei. Controlul glicemic trebuie evaluat atunci când acest medicament este utilizat concomitent cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).

Lactoza

Comprimatele conţin lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni farmacodinamice

Diuretice

Dapagliflozin poate potenţa efectul diuretic al tiazidei şi diureticelor de ansă şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Utilizarea cu medicamente cunoscute că determină hipoglicemie

Dacă Qtern este utilizat în asociere cu un secretagog de insulină (sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru scăderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

Interacțiuni cu alte antidiabetice orale sau tratamente cardiovasculare

Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica dapagliflozin, metformin, glibenclamidă, pioglitazonă, digoxină, diltiazem sau simvastatină. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica saxagliptin sau a metabolitului său principal.

Dapagliflozin: Dapagliflozin nu a modificat semnificativ farmacocinetica saxagliptin, metformin, pioglitazonă, sitagliptin, glimepiridă, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanidă, valsartan sau simvastatină. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica dapagliflozin.

Efectul altor medicamente asupra saxagliptin sau dapagliflozin

Saxagliptin: Administrarea concomitentă a saxagliptinului cu inhibitorul moderat al izoenzimei CYP3A4/5, diltiazem, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 63%, respectiv, de 2,1 ori, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 44% și, respectiv, 34%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic și nu necesită ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă a saxagliptin cu inhibitorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, ketoconazol, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 62%, respectiv, de 2,5 ori, iar valorile

corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 95% și, respectiv, 88%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic și nu necesită ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de saxagliptin cu inductorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, rifampicină, a determinat scăderea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 53%, respectiv, 76%. Expunerea la metabolitul activ şi inhibarea activităţii plasmatice a DPP4 pe parcursul unui interval de doze nu au fost influenţate de rifampicină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de saxagliptin şi inductori CYP3A4/5, alţii decât rifampicină (cum sunt carbamazepină, dexametazonă, fenobarbital sau fenitoină) nu a fost studiată şi poate duce la scăderea concentraţiei plasmatice de saxagliptin şi creşterea concentraţiei metabolitului său principal. Controlul glicemic trebuie să fie evaluat cu atenţie atunci când saxagliptin este utilizat concomitent cu un inductor potent al izoenzimei CYP3A4/5.

În studiile cu voluntari sănătoși, nici nu a fost modificată semnificativ de omeprazol, antiacide sau famotidină.

farmacocinetica saxagliptin, nici a metabolitului său principal metformin, glibenclamidă, pioglitazonă, digoxin, simvastatină,

Dapagliflozin: După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi şi al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se aşteaptă un efect clinic relevant cu alţi inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creştere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore.

Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra altor medicamente

Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica metformin, glibenclamidă (un substrat CYP2C9), pioglitazonă [un substrat CYP2C8 (major) și CYP3A4 (minor)], digoxină (un substrat P-gp), simvastatină (un substrat CYP3A4), substanțelor active din contraceptive orale combinate (etinilestradiol și norgestimat), diltiazem sau ketoconazol.

Dapagliflozin: În studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au avut în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei [un substrat al izoenzimei CYP2C8 (major) și izoenzimei CYP3A4 (minor)], sitagliptinei, glimepiridului (un substrat izoenzimei CYP2C9), hidroclorotiazidei, bumetanidinei, valsartanului, digoxinei (un substrat P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea unei singure doze de dapagliflozin 20 mg în asociere cu simvastatină (un substrat CYP3A4) a determinat o creştere de 19% a ASC pentru simvastatină şi o creştere de 31% a ASC pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerilor la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Alte interacțiuni

Efectele fumatului, regimului alimentar, produselor pe bază de plante şi ale consumului de alcool asupra farmacocineticii dapagliflozin sau comprimatelor cu combinație în doză fixă nu au fost studiate.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date despre utilizarea saxagliptin şi dapagliflozin la gravide. Studiile cu saxagliptin la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Studiile efectuate cu dapagliflozin la şobolani au evidenţiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Qtern nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu Qtern trebuie întrerupt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă saxagliptin sau dapagliflozin și/sau metaboliții lor se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat prezenţa saxagliptin şi/sau a metabolitului în lapte. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea dapagliflozin/metaboliţilor săi în lapte, precum şi existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptaţi (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Qtern nu trebuie utilizat pe perioada alăptării.

Fertilitatea

Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. La şobolanii masculi şi femele, dapagliflozin nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate. Efectele asupra fertilităţii au fost observate cu în studiile cu saxagliptin la şobolani masculi şi femele, la doze mari care au determinat semne manifeste de toxicitate (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Qtern nu are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ţină cont de faptul că în studiile cu saxagliptin în asociere cu dapagliflozin a fost raportată amețeală. În plus, pacienții trebuie informați asupra riscului de hipoglicemie dacă medicamentul este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut (de exemplu, sulfonilureice).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță pentru saxagliptin plus dapagliflozin

Tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg la 1169 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2) și control glicemic inadecvat cu metformin a fost evaluat în trei studii clinice de fază 3, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu tratament activ/placebo, cu grupuri paralele, multicentrice până la 52 de săptămâni (vezi pct 5.1). Analiza datelor cumulate de siguranță a inclus 3 grupe de tratament : saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subiecți), saxagliptin plus metformin (336 subiecți) și dapagliflozin plus metformin (341 subiecți). Profilul de siguranță al utilizării combinate de saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu reacțiile adverse identificate pentru mono-componentele respective.

Incidența hipoglicemiei a fost mică (1,4%) la subiecții tratați cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin . Nu au fost raportate episoade de hipoglicemie majoră și niciun pacient nu a întrerupt medicația de studiu din cauza hipoglicemiei.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse ale Qtern sunt prezentate în Tabelul 1 și se bazează pe datele sumarizate cu saxagliptin și dapagliflozin și din studiile după punerea saxagliptin pe piață, precum și pe datele cumulate de siguranță din studiile clinice cu combinația saxagliptin/dapagliflozin. Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi ˂ 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și ˂ 1/100) și rare ( 1/10000 și < 1/1000).

Tabelul 1. Prezentarea reacțiilor adverse pentru Qtern

Clasificare pe

Foarte

FrecventeA

Mai puțin

Rare

aparate, sisteme și

frecvente

 

frecventeB

 

organe

 

 

 

 

Infecții și infestări*

Infecții ale

Infecții ale tractului

Infecții fungice

 

 

tractului

urinar2,

 

 

 

respirator

vulvovaginită, balanită și

 

 

 

superior1

infecții genitale

 

 

 

 

asociate3,

 

 

 

 

gastroenterităD,

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacții de

Reacții

sistemului imunitar

 

 

hipersensibilitateC

anafilactice,

 

 

 

 

inclusiv șoc

 

 

 

 

anafilactivC

Tulburări metabolice

HipoglicemieD

Dislipidemie4

Depleție volemicăF,

Cetoacidoză

și de nutriție

(atunci când se

 

sete

diabeticăC

 

administrează

 

 

 

 

cu SU)

 

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee, amețeli

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Durere abdominalăC,

Constipație,

 

intestinale

 

diaree, dispepsieD,

xerostomie,

 

 

 

gastrităD, greațăC,

pancreatităC

 

 

 

vărsăturiD

 

 

Tulburări renale și ale

 

Disurie , poliurieD,5

Nicturie, disfuncție

 

căilor urinare

 

 

renalăF

 

Afecțiuni cutanate și

 

Erupție cutanată

DermatităC, pruritC,

AngioedemC

ale țesutului

 

tranzitorie6

urticarieC

 

subcutanat

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

Artralgii, durere

 

 

scheletice și ale

 

lombară, mialgieD

 

 

țesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Disfuncție erectilă,

 

sistemului de

 

 

prurit genital, prurit

 

reproducere şi ale

 

 

vulvovaginal

 

sânului

 

 

 

 

Tulburări generale şi

 

FatigabilitateD, edeme

 

 

la nivelul locului de

 

perifericeD

 

 

administrare

 

 

 

 

Investigații

 

Clearance renal al

Creatinină plasmatică

 

diagnostice

 

creatininei scăzutF,

crescutăF, valori

 

 

 

hematocrit crescutE

crescute ale ureei

 

 

 

 

plasmatice, scădere

 

 

 

 

ponderală

 

AReacții adverse au fost raportate la ≥2% dintre subiecții tratați cu combinația utilizată de saxagliptin+dapagliflozin din datele cumulate de siguranță, sau dacă au fost raporate la < 2% din datele cumulate de siguranță, s-au bazat pe datele individuale ale mono-componentelor.

BFrecvențele tuturor reacțiilor adverse mai puțin frecvente s-au bazat pe datele mono-componentelor individuale.

CReacții adverse provind din datele de după punerea pe piață la saxagliptin sau dapagliflozin.

DReacțiile adverse au fost raportate la ≥2% dintre subiecți cu fiecare mono-component și mai mult ≥1% decât placebo, dar nu și în analiza cumulată.

EValori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% dintre subiecții tratați cu placebo.

FVezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru evenimentele din programul dapagliflozin.

1Infecțiile tractului respirator superior au inclus următorii termeni preferați: nasofaringita, gripa, infecția tractului respirator superior, faringita, rinita, sinuzita, faringita bacteriană, tonsilita, tonsilita acută, laringita, faringita virală și infecția virală a tractului respirator superior.

2Infecția de tract urinar include următorii termeni preferați: infecție de tract urinar, infecție de tract urinar cu Escherichia coli, pielonefrită, prostatită.

3Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate includ următorii termeni preferați: infecție micotică vulvovaginală, balanopostita, infecție genitală fungică, infecție vaginală și vulvovaginită.

4Dislipidemia include următorii termeni preferați: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia și hipertrigliceridemia.

5Poliuria include următorii termeni preferați: poliurie și polakiurie .

6Erupția cutanată tranzitorie a fost identificată în timpul supravegherii utilizării saxagliptin și dapagliflozin după punerea pe piață. Au fost raportați următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice cu dapagliflozin : erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasa, erupţie cutanată maculară, erupţie

cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. SU = sulfoniluree

Descrierea unor reacții adverse selectate

Hipoglicemie

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Incidența episoadelor de hipoglicemie a fost scăzută (1,4%) în grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,3% în grupul saxagliptin plus metformin și grupul dapagliflozin plus metformin. Niciun episod raportat de hipoglicemie nu a fost major și niciun pacient nu a întrerupt medicația de studiu din cauza hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Depleție volemică

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele asociate cu depleția volemică (de exemplu, hipotensiune arterială, deshidratare și hipovolemie) au reflectat reacțiile adverse cu dapagliflozin și au fost raportate la doi subiecți (0,4%) din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (evenimente adverse severe [EAS] de sincopă și un eveniment advers de scădere a volumului urinar), și la 3 subiecți (0,9%) din grupul dapagliflozin plus metformin (două reacții adverse de sincopă și o reacție adversă de hipotensiune).

Evenimente asociate cu scăderea funcției renale

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin : În cadrul analizelor cumulate de siguranță, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacienții din grupul saxagliptin plus metformin și 0,6% la pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au avut valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/min/1,73m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au rezolvat. Modificarea în ceea ce privește media eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17ml/min/1,73m2 în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73m2 în grupul cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/min/1,73m2 în grupul dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: În studiul 13, pe termen scurt, controlat placebo, următorii termeni referitori la evenimentele asociate scăderii funcției renale au fost grupați (de exemplu scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficiența renală, creșterea creatininei plasmatice și scăderea ratei filtrării glomerulare). Acest grup de evenimente a fost raportat la 3,2% și 1,8% dintre pacienții care au primit dapagliflozin 10 mg și respectiv placebo. La pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală moderată (eGFR inițial ≥ 60ml/min/1,73m2), evenimentele asociate scăderii funcției renale au fost raporate la 1,3% și 0,8% dintre pacienții care au utilizat dapagliflozin 10 mg și respectiv placebo. La pacienții cu eGFR inițial ≥ 30 și <60 ml/min/1,73m2 aceste evenimente au fost raporate la 18,5 % și 9,3% dintre pacienții care au utilizat dapagliflozin 10 mg și placebo). Creatinina plasmatică a fost suplimentar evaluată la acei pacienți cu evenimente asociate scăderii funcției renale iar cele mai mari creșteri ale creatininei au fost ≤0,5mg/dL față de valoarea inițială. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranță au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Evenimente adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% din subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

Infecții de tract urinar

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, infecțiile de tract urinar (ITU) au fost balansate între cele 3 grupuri de tratament: 5,7% în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7, 4% în grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,6% în grupul cu dapagliflozin plus metformin. Un pacient din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a prezentat un EAS de pielonefrită și a întrerupt tratamentul. Majoritatea cazurilor de infecție de tract urinar a fost raportată la femei (81% dintre paciente cu ITU); reacțiile au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

Siguranța cardiovasculară

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin : Evenimente cardiovasculare care au fost adjudecate şi confirmate ca evenimente cardiovasculare (EC) au fost raportate la un total de 1,0% dintre pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, şi la 0,6% dintre pacienții din grupul saxagliptin plus metformin şi la 0,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.

Afecțiuni maligne

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Au fost raportate tumori maligne sau nespecificate la 3 pacienți, care au fost incluse în datele cumulate de siguranță. Acestea au fost evenimente adverse de neoplasm gastric, neoplasm pancreatic cu metastaze hepatice și carcinom mamar ductal invaziv apărute în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Având în vedere timpul scurt dintre prima expunere la medicament și diagnosticarea tumorii, o relație cauzală cu oricare dintre tipurile tumorale specifice este considerată ca fiind puțin probabilă.

Dapagliflozin: În studiul cumulat 21 activ şi controlat cu placebo, procentul global al pacienților cu tumori maligne sau nespecificate a fost similar la cei la care s-a administrat dapagliflozin (1,50%) şi cei la care s-a administrat placebo/comparator (1,50%) şi nu au existat semnale de carcinogenitate sau mutagenitate în datele obţinute la animale (vezi pct. 5.3). Când se iau în considerare cazurile de tumori apărute la nivelul diferitelor sisteme şi organe, riscul relativ asociat cu dapagliflozin a fost mai mare de 1 pentru unele tumori (vezică urinară, prostată, sân) şi sub 1 pentru altele (de exemplu, hematologice şi limfatice, ovar, tract reno-urinar), fără să determine un risc global crescut de tumori asociate cu administrarea dapagliflozin. Riscul de creştere/descreştere nu a fost statistic semnificativ la nivelul niciunuia dintre sisteme şi organe. Luând în considerare lipsa depistării de tumori în studiile non-clinice, precum şi durata scurtă între prima expunere la medicament şi diagnosticarea tumorii, o relaţie cauzală este considerată puţin probabilă. Dezechilibrul numeric în cazul tumorilor de sân, de vezică urinară şi de prostată trebuie analizat cu atenţie ; acesta va fi investigat în continuare în studiile de după punerea pe piaţă.

Investigații de laborator Scăderea numărului de limfocite

Saxagliptin: În 5 studii cumulate controlate placebo, a fost observată o scădere mică a numărului absolut de limfocite, aproximativ 100 celule/microl comparativ cu placebo. Numărul mediu absolut de limfocite a rămas stabil în timpul administrării zilnice, pe o durată de până la 102 săptămâni. Această reducere a a numărului mediu absolut de limfocite nu a fost asociată cu reacții adverse relevante clinic.

Lipide

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin : Datele din 3 studii clinice de fază 3 din brațele de tratament saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, au demonstrat tendințe de creștere procentuală medie față de valoarea inițială (rotunjită la cea mai apropiată zecime) în ceea ce privește colesterolul total (Total C) (variind de la 0,4% până la 3,8%), LDL-C (variind de la 2,1% până la 6,9%) și HDL-C (variind de la 2,3% până la 5,2%) și scăderea procentuală medie față de valoarea inițială în ceea ce privește trigliceridele (variind de la -3,0% la -10,8).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Dintre cei 1169 de subiecți tratați, incluși în datele cumulate de siguranță din 3 studii clinice, 1007 (86,1%) au avut vârsta <65 de ani, 162 (13,9%) au avut vârsta ≥65 de ani și 9 (0,8%) au avut vârsta ≥75 de ani. În general, cele mai frecvente evenimente adverse

raportate la pacienții cu vârsta ≥65 de ani și peste au fost similare celor raportate la cei cu vârsta <65 de ani. Experiența terapeutică la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste este limitată şi foarte limitată la pacienți cu vârsta de 75 de ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9Supradozaj

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Nu există informaţii disponibile în ceea ce priveşte supradozjul cu Qtern. În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat în funcţie de starea clinică a pacientului. Saxagliptin și metabolitul său principal sunt eliminate prin hemodializă (23% din doză în 4 ore). Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD21

Mecanismul de acțiune al Qtern

Qtern combină saxagliptin și dapagliflozin, medicamente cu mecanisme de acțiune distincte și complementare pentru îmbunătățirea controlului glicemic. Saxagliptin, prin inhibarea selectivă a dipeptidil peptidazei-4 (DPP4), stimulează secreția de insulină mediată de glucoză (efect incretinic). Dapagliflozin, un inhibitor selectiv al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2), inhibă independent de insulină reabsorbția renală de glucoză. Acțiunile celor două medicamente sunt reglate de concentrația plasmatică a glucozei.

Mecanismul de acțiune pentru saxagliptin

Saxagliptin este un inhibitor foarte potent (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, o enzimă responsabilă pentru metabolizarea hormonilor incretinici. Aceasta are ca rezultat creșterea secreției de insulină dependentă de glucoză, reducând astfel valorile glicemiei à jeun și post-prandială.

Mecanismul de acțiune pentru dapagliflozin

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2). Dapagliflozin blochează reabsorbția glucozei filtrate din segmentul S1 al tubilor renali, reducând eficient glicemia printr-un mod dependent de glucoză și independent insulină. Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia à jeun, cât şi pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, urmată de excreţia urinară a acesteia. Excreția urinară crescută a glucozei prin inhibarea SGLT2 produce o diureză osmotică și poate avea ca rezultat scăderea TA sistolice.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea saxagliptin a inhibat activitatea enzimei DPP4 pe toată perioada de 24 de ore. Inhibarea activității plasmatice a DPP-4 de saxagliptin pentru cel puțin 24 de ore după administrarea orală a saxagliptin se datorează potenței crescute, afinității crescute și legării extensive de situsul activ. După o doză de încărcare orală cu glucoză, această inhibare este urmată de creșterea de 2-3 ori a nivelelor circulatorii ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) și a polipeptidului insulinotrop dependent de glucoză (GIP), de scăderea concentrațiilor de glucagon și creșterea responsivității celulelor beta pancreatice, având ca rezultat concentrații mai mari de insulină și peptidului C. Creşterea secreţiei de insulină din celulele beta pancreatice şi reducerea secreţiei de glucagon din celulele alfa pancreatice au fost asociate cu concentraţii mai mici ale glicemiei în

condiţii de repaus alimentar şi cu reducerea variaţiilor glicemiei după o doză de încărcare orală cu glucoză sau postprandial.

Efectul glucuretic al dapagliflozin este observat după prima doză, este continuu pe o perioadă de 24 de ore de la administrare și este susținut pe durata tratamentului. Creşteri ale cantităţii de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecţii sănătoşi şi la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreţiei susţinute de glucoză au fost observate la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani. De asemenea, excreţia urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) şi a fost însoţită de o reducere susţinută a concentraţiei plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentraţiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 şi -18,3 micromoli/l (-0,87 şi -0,33 mg/dl).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța combinației în doză fixă saxagliptin 5 mg/dapagliflozin 10 mg a fost evaluată în 3 studii clinice randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu comparator activ/placebo, la 1169 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2. Un studiu cu saxagliptin și dapagliflozin asociate concomitent la metformin a fost realizat pentru o perioadă de 24 de săptămâni. Două studii cu tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin sau saxagliptin la dapagliflozin plus metformin, au fost, de asemenea, desfășurate pe o perioadă de 24 de săptămâni, urmată de o perioadă de extensie a tratamentului de 28 de săptămâni. Profilul de siguranță al asocierii saxagliptin plus dapagliflozin în aceste studii cu durata de până la 52 de săptămâni a fost comparabil cu profilele de siguranță ale mono-componentelor.

Control glicemic

Tratamentul concomitent cu saxagliptin și dapagliflozin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin

În total, 534 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%) au participat în acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, de superioritate, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat tratamentul combinat cu saxagliptin și dapagliflozin asociat concomitent cu metformin versus saxagliptin (inhibitor DP-4) sau dapagliflozin (inhibitor SGLT2) în asociere la metformin. Pacienții au fost randomizați în unul dintre cele trei grupuri de tratament dublu-orb pentru a li se administra saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg în asociere la metformin, saxagliptin 5 mg și placebo în asociere la metformin sau dapagliflozin 10 mg și placebo în asociere la metformin.

La 24 de săptămâni, în grupul cu saxagliptin și dapagliflozin au fost obținute reduceri semnificativ mai mari ale HbA1c față de grupul cu saxagliptin sau dapagliflozin (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. HbA1c în săptămâna 24 în studiul cu control activ care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin asociată concomitent la metformin cu saxagliptin sau dapagliflozin în asociere la metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametrul de eficacitate

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) în săptămâna 241

 

 

 

 

 

 

 

Valoare inițială (medie)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Modificarea față de valoarea

 

 

 

inițială (medie ajustată3)

−1,47

−0,88

−1,20

(Intervalul de încredere IÎ 95%)

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Diferența față de saxagliptin +

 

 

 

metformin (medie ajustată3)

−0,594

 

 

(IÎ 95%)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Diferența față de dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medie ajustată3)

−0,275

 

 

(IÎ 95%)

(−0,48; −0,05)

-

-

1.LRM = măsurători longitudinale repetate (utilizând valorile înainte de medicația de salvare).

2.Pacienți randomizați și tratați cu măsurători de eficacitate la momentul inițial și cel puțin o valoare după momentul inițial.

3.Media celor mai mici pătrate în funcție de valoarea inițială.

4.Valoarea p <0,0001.

5.Valoarea p=0,0166.

Majoritatea pacienților din acest studiu a avut valori HbA1c inițiale >8% (vezi Tabelul 3). Tratamentul combinat cu saxagliptin și dapagliflozin în asociere la metformin a demonstrat în mod constant reduceri mai mari ale HbA1c, indiferent de valorile HbA1c inițiale, comparativ cu saxagliptin sau dapagliflozin asociate fiecare la metformin. Într-o analiză pe subgrupuri, separată, pre-specificată, reducerile medii ale HbA1c față de momentul inițial au fost în general mai mari la pacienții cu valori HbA1c inițiale mai mari.

Tabelul 3. Analiza HbA1c pe subgrupuri, în funcție de valorile HbA1c inițiale, în săptămâna 24, la pacienții randomizați

 

Modificarea medie ajustată față de momentul inițial

 

în funcție de valorile HbA1c inițiale

 

 

 

 

Tratamente

< 8,0%

≥ 8% până

≥ 9,0%

 

la < 9,0%

 

 

 

 

Saxagliptin + dapagliflozin +

 

 

 

metformin

 

 

 

Modificare medie ajustată față

–0,80

–1,17

–2,03

de valoarea inițială

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(IÎ 95%)

(–1,12; –0,47)

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

 

 

 

 

Saxagliptin + metformin

 

 

 

Modificare medie ajustată față

–0,69

–0,51

–1,32

de valoarea inițială

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(IÎ 95%)

(–1,06; –0,33)

(–0,78; –0,25)

(–1,56; –1,09)

Dapagliflozin + metformin

 

 

 

Modificare medie ajustată față

–0,45

–0,84

–1,87

de valoarea inițială

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(IÎ 95%)

(–0,77; –0,13)

(–1,11; –0,57)

(–2,11; –1,63)

 

 

 

n = numărul de pacienți fără valori lipsă la momentul inițial și în Săptămâna 24.

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7 %

Patruzeci și unu virgulă patru la sută (41,4%) (95% IÎ [34,5; 48,2]) dintre pacienții din grupul cu tratament combinat cu saxagliptin și dapagliflozin au obținut valori HbA1c mai mici de 7%, comparativ cu 18,3 % (95% IÎ [13,0; 23,5]) dintre pacienții din grupul cu saxagliptin și 22,2% (95% IÎ [16,1; 28,3]) dintre pacienții din grupul cu dapagliflozin.

Tratamentul adjuvant cu dapagliflozin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu saxagliptin plus metformin

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de săptămâni, a comparat asocierea secvențială a dapagliflozin 10 mg la saxagliptin 5 mg și metformin cu asocierea placebo la saxagliptin

5 mg (inhibitor DPP4) și metformin, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%). Trei sute douăzeci (320) de pacienți au fost randomizați în mod egal în grupurile de tratament cu dapagliflozin în asociere la saxagliptin plus metformin sau placebo plus saxagliptin plus metformin. Pacienții care au finalizat perioada inițială de studiu de 24 de săptămâni au fost eligibili pentru a intra în perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, cu durata de 28 de săptămâni (52 de săptămâni).

Grupul cu dapagliflozin asociat secvențial la saxagliptin și metformin a obținut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p<0,0001) comparativ cu placebo asociat secvențial la saxagliptin plus metformin, la 24 de săptămâni (vezi Tabelul 5). Efectul HbA1c observat în Săptămâna 24 a fost susținut în Săptămâna 52.

Tratamentul adjuvant cu saxagliptin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu dapagliflozin plus metformin

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de săptămâni, realizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%) doar cu metformin și dapagliflozin, a comparat asocierea secvențială a saxagliptin 5 mg la dapagliflozin 10 mg și metformin cu asocierea placebo la dapagliflozin 10 mg și metformin; 153 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu saxagliptin în asociere la dapagliflozin plus metformin și 162 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu placebo în asociere la dapagliflozin plus metformin. Pacienții care au finalizat perioada inițială de studiu de 24 de săptămâni au fost eligibili pentru a intra în perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, de 28 de săptămâni (52 de săptămâni). În perioada de tratament pe termen lung, profilul de siguranță al asocierii saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu cel observat anterior în studiile clinice, în timpul perioadei de studiu cu tratament concomitent și cu cel observat în timpul perioadei de 24 de săptămâni din acest studiu.

Grupul cu saxagliptin asociat secvențial la dapagliflozin și metformin a obținut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p<0,0001) comparativ cu placebo asociat secvențial la dapagliflozin plus metformin, la 24 de săptămâni (vezi Tabelul 4). Efectul HbA1c observat în Săptămâna 24 a fost susținut în Săptămâna 52.

Tabelul 4. Modificarea HbA1c față de momentul inițial în Săptămâna 24, după excluderea datelor după utilizarea medicației de salvare la pacienții randomizați din studiile MB102129 și CV181168

 

 

Studiile clinice cu asocieri secvențiale

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiul MB102129

 

Studiul CV181168

 

 

 

 

 

 

Parametrul de

Dapagliflozin

 

 

Saxagliptin 5 mg

 

10 mg asociat

Placebo +

 

asociat la

Placebo +

eficacitate

la saxagliptin

saxagliptin

 

dapagliflozin

dapagliflozin

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

10 mg +

 

metformin

metformin

 

metformin

metformin

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

(N=162)

HbA1c (%) în săptămâna 24*

 

 

 

 

Valoare inițială

8,24

8,16

 

7,95

7,85

(medie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificarea față

 

 

 

 

 

de valoarea

 

 

 

 

 

inițială (medie

−0,82

−0,10

 

−0,51

−0,16

ajustată)

 

(IÎ 95%)

(−0,96; 0,69)

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

(−0,28; −0,04)

 

 

 

 

 

 

Diferența în

 

 

efectul HbA1c

 

 

Medie ajustată

−0,72

−0,35

(IÎ 95%)

(−0,91; −0,53)

(−0,52; −0,18)

Valoare p

< 0,0001

< 0,0001

LRM = măsurători longitudinale repetate (utilizând valorile înainte de salvare).

N este numărul de pacienți randomizați, care au primit cel puțin o doză din tratamentul dublu-orb în timpul perioadei scurte de tratament dublu-orb.

Media celor mai mici pătrate în funcție de valorile inițiale.

saxa= saxagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformin

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7 %

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c <7,0% în Săptămâna 24 într-un tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin a fost mai mare în grupul cu dapagliflozin pus saxagliptin plus plus metformin, 38,0% (IÎ 95% [30,9; 45,1]) comparativ cu placebo plus saxagliptin plus metformin, 12,4% (IÎ 95% [7,0; 17,9]). Efectul asupra HbA1c observat în Săptămâna 24 a fost susținut în Săptămâna 52. Proporția pacienților care au obținut HbA1c < 7% în Săptămâna 24 pentru tratamentul adjuvant, care a asociat saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost mai mare în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 35,3% (IÎ 95% [28,2; 42,2]) comparativ cu placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1% (IÎ 95% [16,9; 29,3]). Efectul asupra HbA1c observat în Săptămâna 24 a fost susținut în Săptămâna 52.

Greutate corporală

În studiul cu tratament concomitent, modificarea medie ajustată față de momentul inițial a greutății corporale în Săptămâna 24 (după excluderea datelor după medicația de salvare) a fost −2,05 kg (IÎ 95% [−2,52; −1,58]) în grupul cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin și −2,39 kg (IÎ 95% [−2,87; −1,91]) în grupul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin, iar în grupul cu

saxagliptin 5 mg plus metformin nu a fost observată nicio modificare (0,00 kg) (IÎ 95% [−0,48; 0,49]).

Tensiune arterială

Tratamentul cu Qtern a determinat modificarea tensiunii arteriale sistolice față de momentul inițial cu valori cuprinse în intervalul -1,3 până la -2,2 mmHg și a tensiunii arteriale diastolice cu valori cuprinse în intervalul -0,5 la -1,2 mmHg, cauzată de efectul diuretic ușor al Qtern. Efectele de reducere modestă a TA au fost constante în timp și un număr similar de pacienți din grupurile de tratament a avut TA sistolică <130 mmHg sau TA diastolică <80 mmHg în Săptămâna 24.

Siguranța cardiovasculară

Dapagliflozin: A fost realizată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare observate în programul de dezvoltare clinică. În acest program, 34,4% dintre subiecţi au avut antecedente de boli cardiovasculare (cu excepţia hipertensiunii arteriale) la includerea în studiu şi 67,9% aveau hipertensiune arterială. Riscul relativ pentru comparaţia dintre dapagliflozin şi comparator a fost 0,79 (IÎ 95%: 0,58; 1,07), indicând astfel că în această analiză dapagliflozin nu s-a asociat cu o creştere a riscului cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Decesul de cauză cardiovasculară, IM şi accidentul vascular cerebral au fost observate cu un risc relativ de 0,77 (IÎ 95%: 0,54, 1,10).

Evaluarea efectelor vasculare ale saxagliptin înregistrate la pacienţii cu diabet zaharat - tromboliză în infarct miocardic (Studiul SAVOR)

SAVOR a fost un studiu cu privire la efectele CV efectuat la 16492 pacienţi cu HbA1c ≥6,5% şi <12% (12959 cu afecţiuni CV stabilite; 3533 numai cu factori de risc multipli) care au fost randomizaţi să li se administreze saxagliptin (n=8280) sau placebo (n=8212) ca tratament asociat standardului regional de îngrijire pentru HbA1c şi factorii de risc cardiovascular. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu vârsta ≥65 ani (n=8561) şi cu vârsta ≥ 75 de ani (n=2330), cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară (n=13916), moderată (n=2240) sau severă (n=336).

Criteriul principal de evaluare de siguranţă (non-inferioritate) şi eficacitate (superioritate) a fost un criteriu de evaluare compus constând în determinarea timpului până la prima apariţie a oricăruia dintre următoarele evenimente adverse majore cardiovasculare (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral ischemic neletal.

După o perioadă medie de urmărire de 2 ani, studiul şi-a îndeplinit criteriul principal de evaluare de siguranţă, demonstrând că saxagliptin nu creşte riscul cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu placebo, când este adăugat terapiei de fond.

Nu a fost observat un beneficiu în privința MACE sau mortalității de orice cauză .

O componentă a criteriului secundar de evaluare compus, spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă, a apărut în procent mai mare în grupul tratat cu saxagliptin (3,5%) comparativ cu grupul placebo (2,8%), cu semnificaţie statistică nominală în favoarea placebo [RR = 1,27; (IÎ 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Factorii predictivi relevanţi clinic ai riscului relativ crescut în cazul tratamentului cu saxagliptin nu au putut fi identificaţi. Pacienții cu risc mai crescut de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, indiferent de tratamentul urmat, pot fi identificaţi pornind de la factorii de risc cunoscuţi pentru insuficienţă cardiacă, cum sunt antecedente de insuficienţă cardiacă sau disfuncție renală la momentul iniţierii tratamentului. Cu toate acestea, pacienții trataţi cu saxagliptin, cu antecedente de insuficienţă cardiacă sau disfuncție renală la momentul iniţierii tratamentului, nu au avut un risc relativ crescut comparativ cu placebo pentru criteriile de evaluare compuse primare şi secundare sau pentru mortalitatea de orice cauză.

Un alt criteriu de evaluare secundar, mortalitatea de orice cauză, a apărut în procent de 5,1% în grupul tratat cu saxagliptin și în procent de 4,6% în grupul placebo. S-a observat o distribuție uniformă a deceselor de cauză CV în cadrul grupurilor de tratament. A existat un dezechilibru în ceea ce privește numărul de decese de altă cauză decât cea CV, cu mai multe evenimente în cazul saxagliptin (1,8%) decât în cazul placebo (1,4%) [RR = 1,27; (95% IÎ 1,00, 1,62); P = 0,051].

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Qtern la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În general, proprietățile farmacocinetice ale saxagliptin și dapagliflozin nu au fost influențate în niciun mod relevant clinic atunci când au fost administrate ca Qtern, comparativ cu administrarea separată de saxagliptin și dapagliflozin.

Următoarele reflectă proprietățile farmacocinetice ale Qtern, numai dacă nu se specifică faptul că datele prezentate sunt pentru administrarea saxagliptin sau dapagliflozin.

A fost confirmată bioechivalența dintre comprimatele Qtern 5mg/10 mg și comprimatele separate de saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg după administrarea unor doze unice, la subiecți sănătoși, în condiții de repaus alimentar. Farmacocinetica dapagliflozin, saxagliptin și a metabolitului său principal a fost similară la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.

Administrarea Qtern cu o masă bogată în grăsimi reduce Cmax pentru dapagliflozin cu până la 35% şi prelungește Tmax cu aproximativ 1,5 ore, dar nu modifică ASC comparativ cu administrarea à jeun. Se consideră că aceste modificări nu sunt semnificative clinic. Qtern poate fi administrat cu sau fără alimente.

Interacțiuni medicamentoase:

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Nu au fost realizate studii privind interacțiunile medicamentoase cu Qtern și alte medicamente. Astfel de studii au fost realizate cu fiecare dintre substanțele active.

Saxagliptin: În studiile in vitro, saxagliptin și metabolitul său principal nu au avut nici efect inhibitor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4.

Dapagliflozin: În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut nici efect inhibitor asupra citocromului P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Astfel, nu se anticipează ca dapagliflozin să modifice clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate de aceste enzime.

Absorbție

Saxagliptin: Saxagliptin fost rapid absorbit după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale saxagliptinului şi ale principalului său metabolit fiind atinse în decurs de 2, respectiv, 4 ore (Tmax). Valorile Cmax şi ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin, iar această relație direct proporţională cu doza a fost observată la doze de până la 400 mg. După administrarea unei doze orale unice de 5 mg saxagliptin la subiecţi sănătoşi, valorile medii plasmatice ale ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 78 ng·h/ml, respectiv, 214 ng·h/ml. Valorile corespunzătoare ale Cmax plasmatice au fost 24 ng/ml, respectiv, 47 ng/ml. Coeficienţii de variabilitate intra-individuală ai Cmax şi ASC pentru saxagliptin au fost sub 12%.

Dapagliflozin: După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse în primele 2 ore după administrarea à jeun. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile ASCτ obţinute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%.

Distribuție

Saxagliptin: In vitro, legarea de proteine a saxagliptin şi a principalului său metabolit în serul uman este neglijabilă. Astfel, nu se anticipează ca modificările concentraţiilor proteinelor sangvine din diverse afecțiuni (de exemplu, insuficienţă renală sau hepatică) să modifice distribuţia saxagliptin. Volumul de distribuție a saxagliptin a fost 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecțiuni (de exemplu, insuficienţă renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 l.

Metabolizare

Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Metabolitul principal al saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, este, de asemenea, un inhibitor selectiv, reversibil, competitiv al DPP4, cu o potenţă egală cu jumătate din cea a saxagliptinului.

Dapagliflozin: Dapagliflozin suferă un proces extensiv de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă la nivel hepatic și renal, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Eliminare

Saxagliptin: Valorile medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 2,5 ore și, respectiv, 3,1 ore, iar valoarea medie a t1/2 pentru inhibarea plasmatică a DPP4 a fost de 26,9 ore. Saxagliptin este eliminat atât pe cale renală, cât şi hepatică. După o doză unică de 50 mg 14C-saxagliptin, 24%, 36% şi 75% din doză au fost eliminate în urină sub formă de saxagliptin, metabolitul principal al acestuia și, respectiv, ca radioactivitate totală. Valoarea medie a clearance-ului renal al saxagliptin ( 230 ml/min) a depăşit valoarea medie a ratei estimate a filtrării glomerulare ( 120 ml/min), sugerând o componentă de

excreţie renală activă.

Dapagliflozin: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecţi sănătoşi. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/min. Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2%.

Linearitate

Saxagliptin: Valorile Cmax şi ASC ale saxagliptin şi principalului său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin. În cazul administrării repetate a unor doze zilnice unice, la niciun nivel de dozaj nu au fost observate fenomene apreciabile de acumulare pentru saxagliptin sau metabolitul principal al acestuia. Nu au fost observate nici efecte de dependenţă de doză sau de timp în ceea ce priveşte clearance-ul saxagliptin şi al metabolitului său principal, pe parcursul a 14 zile de administrare de saxagliptin o dată pe zi, în doze variind între 2,5 mg şi 400 mg.

Dapagliflozin: Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Saxagliptin: După administrarea unei doze zilnice unice de saxagliptin la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (sau BRST), evaluată astfel în funcție de clearance-ul creatininei, valorile medii ale ASC pentru saxagliptin au fost de 1,2 ori, până la de 2,1 ori și până la de 4,5 ori mai mari decât valorile respective ale ASC la subiecți cu funcție renală normală. Valorile ASC pentru 5-OH-saxagliptin au fost, de asemenea, crescute. Gradul insuficienței renale nu a afectat Cmax pentru saxagliptin sau metabolitul său principal.

Dapagliflozin: La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% şi, respectiv, 87% mai mari decât cele ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală. La starea de echilibru, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

Insuficiență hepatică

Saxagliptin: La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh), moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh), expunerile la saxagliptin au fost de 1,1, 1,4 și, respectiv, de 1,8 mai mari, iar expunerile la BMS-510849 au fost cu 22%, 7%, și respectiv, 33% mai mici decât cele observate la subiecţi sănătoşi.

Dapagliflozin: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase A și B Child-Pugh), Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu până la 12% şi, respectiv, 36% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La pacienții cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu 40% şi, respectiv, 67% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control.

Vârstnici

Saxagliptin: Pacienţii vârstnici (65-80 ani) au avut valori ale ASC pentru saxagliptin cu aproximativ 60% mai mari decât pacienții tineri (18-40 ani). Nu se consideră că aceste valori au semnificaţie clinică, de aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozelor de saxagliptin numai pe baza vârstei.

Dapagliflozin: Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa creşterea expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

Sex

Saxagliptin: Femeile au avut valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari. Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica saxagliptin între bărbați și femei.

Dapagliflozin: S-a estimat că ASCss medie pentru dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbați.

Rasa

Saxagliptin: Rasa nu a fost identificată ca o covariată semnificativă statistic asupra clearance-ului aparent al saxagliptin și metabolitului său.

Dapagliflozin: Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică.

Greutate corporală

Dapagliflozin: S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale. În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere redusă într-o anumită măsură. Totuși, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

Saxagliptin: Greutatea corporală a avut un impact mic și nesemnificativ clinic asupra expunerii la saxagliptin. Femeile au avut valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari, această diferenţă nu au fost considerată semnificativ clinic.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice cu saxagliptin sau dapagliflozin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

La maimuţele cynomolgus, saxagliptin a provocat leziuni cutanate reversibile (cruste, ulceraţii şi necroze) la nivelul extremităţilor (coadă, degete, scrot şi/sau nas). Doza la care nu apare nicio reacţie adversă (NOEL) în cazul leziunilor este de 1 şi 2 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal, la doza recomandată la om de 5 mg pe zi (DRO). Relevanţa clinică a leziunilor cutanate nu este cunoscută, iar leziunile cutanate nu au fost observate la om.

Efecte la nivelul sistemul imunitar, de hiperplazie limfoidă, neprogresivă, minimă la nivelul splinei, ganglionilor limfatici şi măduvei osoase hematogene fără sechele, au fost raportate la toate speciile testate la expuneri de la 7 ori mai mari decât DRO.

Saxagliptin a cauzat toxicitate gastro-intestinală la câini, inclusiv scaune sanguinolente/mucoase şi enteropatie la doze mai mari cu NOEL de 4 şi 2 ori mai mari decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal la DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și 120 la masculi.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan la doze mari care produc semne manifeste de toxicitate. Saxagliptin nu s-a dovedit teratogen la niciuna din dozele evaluate la şobolani sau iepuri. La doze mari, la şobolani, saxagliptin a provocat osificare redusă (o întârziere a dezvoltării) a pelvisului fetal şi greutate fetală redusă (în cazul toxicităţii pentru organismul matern), cu NOEL de 303 şi 30 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv,

metabolitul său principal, la DRO. La iepuri, efectele saxagliptinului s-au limitat la variaţii scheletale minore, observate numai la doze toxice pentru organismul matern (NOEL de 158 şi 224 de ori expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO). Într-un studiu de dezvoltare pre- şi post-natală la şobolani, saxagliptin a cauzat scăderea greutății puilor la doze toxice pentru organismul matern, cu NOEL de 488 şi 45 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și 120 la masculi.

Administrarea directă a dapagliflozin la şobolani tineri recent înţărcaţi şi expunerea indirectă din ultima perioadă a gestaţiei (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea şi al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) şi din timpul alăptării se asociază cu creşterea incidenţei şi/sau severităţii dilataţiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenţi.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la şobolani tineri din ziua 21 în ziua 90 postnatal, dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali (cu creșterea dependentă de doză a greutății rinichilor și hipertrofie macroscopică a rinichilor) au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori față de doza maximă recomandată la om. Dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Dapagliflozin a fost administrat femelelor gestante de șobolan din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (la expuneri materne şi ale puilor la dapagliflozin de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât doza maximimă recomandară la om [DRO]). Alte efecte de toxicitate asupra dezvoltării au fost limitate la reducerea greutăţii corporale a puilor, dependentă de doză şi observată numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (expuneri ale puilor ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la reducerea tranzitorie a greutăţii corporale şi consumului de hrană după administrare. NOAEL pentru toxicitatea asupra dezvoltării s-a asociat cu o expunere sistemică maternă de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea DRO maxime.

În studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, dapagliflozin nu a cauzat nici efecte toxice materne, nici de dezvoltare, la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică de aproximativ 1191 ori mai mare decât DRO maximă. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460i)

Croscarameloză sodică (E468)

Lactoză anhidră

Stearat de magneziu (E470b)

Dioxid de siliciu tip dentar (E551)

Filmul

Polivinil alcool (E1203)

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneala pentru inscripționare

Shellac

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister PA/Alu/PVC-Alu

Mărimi de ambalaj cu 14, 28 și 98 comprimate filmate în bilstere tip calendar Mărimi de ambalaj cu 30 de comprimate filmate în blistere

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1108/001 14 comprimate filmate

EU/1/16/1108/002 28 comprimate filmate

EU/1/16/1108/003 98 comprimate filmate

EU/1/16/1108/004 30 comprimate filmate

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15/07/2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a Medicamentelor http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate