Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiQuixidar
Cod ATCB01AX05
Substanţăfondaparinux sodium
ProducătorGlaxo Group Ltd.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,3 ml) conţine fondaparinux sodic 1,5 mg.

Excipient(ţi): Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

este

autorizat

Soluţie injectabilă.

 

 

 

Soluţia este un lichid limpede şi incolor.

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

 

 

nu

 

 

chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de

şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului.

 

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

 

medicinal

 

 

 

chirurgicale abdominale consideraţi a avea un risc crescut de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal (vezi pct. 5.1).

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale consideraţi a avea risc crescut de ETV şi care sunt imobilizaţi datorită unor boli acute cum sunt insuficienţă cardiacă şi/sau tulburări respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute.

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore sau unei intervenţii chirurgicale abdominale

Prima doză trebuie administrată la 6 ore după închiderea plăgii chirurgicale, cu condiţia să fi fost efectuată hemostaza eficientă.

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată postoperator printr-o injecProdusulţie subcutanată.

Tratamentul trebuie continuat până când riscul de tromboembolism venos scade, de obicei până când pacientul începe să se deplaseze, cel puţin 5 până la 9 zile de la operaţie. Din experienţa clinică, la pacienţii la care s-a practicat o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold, riscul de ETV persistă mai mult de 9 zile după operaţie. La aceşti pacienţi, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparinux trebuie luată în considerare pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu afecţiuni medicale care prezintă risc crescut de complicaţii tromboembolice în urma evaluării riscului individual

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată. A fost studiată clinic o durată de administrare de 6-14 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale (vezi pct. 5.1)

Categorii speciale de pacienţi

autorizat

 

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale, momentul efectuării primei injecţii cu fondaparinux necesită respectarea strictă a recomandărilor de administrare la pacienţii ≥75 ani şi/sau la cei cu greutate corporală <50 de kg şi/sau la cei cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min.

Prima administrare de fondaparinux nu trebuie să aibă loc mai devreme de 6 ore de la închiderea plăgii chirurgicale. Injecţia nu trebuie făcută decât dacă hemostaza a fost efectuată eficient (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei <20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesaresteă reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei >50 ml/min).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Copii - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mod de administrare

mai

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcat. Locurile de administrare trebuie să alterneze întrenuperetele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie

men

 

medicinal

 

 

 

 

Pentru

 

administrării,

4.3

Contraindicaţii

 

 

-

hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

 

-

sângerări active semnificative clinic

 

-

endocardită bacteriană acută

 

-

insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/min.

MedicamenteleProdusulcare pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu

fondaparinuxul.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

intramuscular.

medicamentul

Hemoragie

 

Fondaparinux

sunt cei cu

tulbur

<50000/mm3),

ulcer

intervenţie

neurochirurgical

speciale de

pacien

 

Printre aceste medicamente se numără desirudinul, fibrinoliticele, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). Când este necesară,

terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă administrarea concomitentă este indispensabilă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

autorizat

 

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusă producerea de hematoame intrarahidiene şi epidurale care pot duce la paralizie de lungă durată sau permanentă, în cazul folosirii fondaparinux concomitent cu anestezia rahidiană/ epidurală sau cu puncţia lombară. Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau de folosirea concomitentă a altor medicamente care influenţează hemostaza.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux

Insuficienţă renală

mai

este

 

(vezi pct. 5.2). Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

Pacienţii cu greutate corporală <50 kg prezintă risc crescut de sângerare. Eliminarea fondaparinux scade proporţional cu greutatea. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Se cunoaşte faptul că fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Pacienţii cu clearance

al creatininei <50 ml/min prezintă risc crescut de sângerare şi ETV şi trebuie trataţi cu prudenţă (vezi

pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienţi cu clearance al

creatininei mai mic de 30 ml/min.

nu

 

Insuficienţă hepatică severă

Nu este necesară ajustarea dozelor de fondaparinux. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este necesară precauţie în cazulmedicinalutilizării fondaparinux, datorită riscului crescut de sângerare din cauza deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. La pacienţii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

AnticoagulanteleProdusulorale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosită în studiile de interacţiune a fost mai mare decât doza recomandată pentru indicaţiile actuale. Fondaparinux nu influenţează nici acţiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regulă generală, în cazul în care se continuă tratamentul cu heparină sau HGMM, prima injecţie trebuie administrată la o zi după ultima injecţie cu fondaparinux.

Dacă este necesară continuarea tratamentului cu antagonişti de vitamină K, tratamentul cu fondaparinux trebuie menţinut până la atingerea valorii ţintă a INR-ului.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,

naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. În timpul tratamentului cu fondaparinux nu se recomandă alăptarea. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

autorizat

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Siguranţa folosirii fondaparinux 2,5 mg a fost evaluată la 3595 de pacienţi la care s-au efectuat

intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de

până la 9 zile, la 327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi

de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale,estecare au fost trataţi timp de până la 9 zile şi la 425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile.

care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână, la 1407

fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenmaiţă (foarte frecvente 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <

Reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea

1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii; aceste reacţii adverse

trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical.

 

medicinal

nu

Produsul

 

 

 

Clasificare MedDRA pe

Reacţii adverse la pacienţii

 

 

Reacţii adverse la pacienţii cu

aparate, sisteme şi

supuşi unei intervenţii

 

 

afecţiuni medicale

organe

chirurgicale ortopedice majore

 

 

 

 

la nivelul membrelor inferioare

 

 

 

 

şi/sau unei intervenţii

 

 

 

 

 

chirurgicale abdominale

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Rare: infecţia plăgii

 

 

 

 

 

 

postoperatorii

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Frecvente: hemoragie

 

 

 

Frecvente: sângerare

şi limfatice

postoperatorie, anemie

 

 

(hematom, hematurie,

 

Mai puţin frecvente: sângerare

 

hemoptizie, sângerare

 

(epistaxis, gastro-intestinală,

 

 

gingivală)

 

 

hemoptizie, hematurie, hematom)

 

Mai puţin frecvente: anemie

 

trombocitopenie, purpură,

 

 

 

autorizat

 

trombocitemie, anomalii

 

 

 

 

plachetare, tulburări de coagulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: reacţie alergică

 

 

 

este

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Rare: hipokaliemie

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: anxietate, somnolenţă,

 

 

 

 

nervos

vertij, ameţeală, cefalee, confuzie

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

Tulburări vasculare

Rare: hipotensiune arterială

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Rare: dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente: dispnee

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Mai puţin frecvente: greaţă,

 

 

 

 

intestinale

vărsături

 

 

 

 

 

 

Rare: durere abdominală,

 

 

 

 

 

dispepsie, gastrită, constipaţie,

 

 

 

 

diaree

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: creşterea

 

 

 

 

valorii enzimelor hepatice,

 

 

 

 

 

anomalii ale funcţiei hepatice

 

 

 

 

 

medicinalRare: creşteri ale bilirubinei

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Mai puţin frecvente: erupţie

 

 

Mai puţin frecvente: erupţie,

ţesutului subcutanat

cutanată tranzitorie, prurit

 

 

prurit

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Mai puţin frecvente: edeme,

 

 

Mai puţin frecvente: durere

nivelul locului de

edeme periferice, febră, secreţii la

 

toracică

 

administrare

nivelul plăgii

 

 

 

 

 

Produsul

Rare: durere toracică,

 

 

 

 

 

fatigabilitate, bufeuri, durere la

 

 

 

nivelul piciorului, edeme

 

 

 

 

genitale, eritem facial, sincopă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studii clinice

În alte studii sau în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

4.9 Supradozaj

autorizat

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

 

 

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

 

este

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

 

Codul ATC: B01AX05

 

Efecte farmacodinamice

 

 

 

 

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea

 

 

mai

 

antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe

cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formareanude trombină, cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

În doză de 2,5 mg, fondaparinux nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activatmedicinală (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină

(TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică.

Fondaparinuxul nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare trataţi timp de până la 9 zile

ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului. În cadrul studiilor clinice controlate de fază II şi III, au fost investigaţi peste 8000 de pacienţi (cu fractură de şold – 1711, cu protezare de şold – 5829, cu chirurgie majoră de genunchi – 1367). Fondaparinux 2,5 mg administrat o dată pe zi, începând la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând cu 12 ore înainte de intervenţie, sau 30 mg de două ori pe zi, începând la 12-24 ore după intervenţia chirurgicală.

Programul clinic fondaparinux a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în prevenProdusulţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adică tromboza venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolismul pulmonar (EP) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale

În urma analizei globale a datelor obţinute din aceste studii, fondaparinux la dozele recomandate, comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scădere semnificativă (54% - IÎ 95%, 44%; 63%) a frecvenţei ETV, urmărite timp de până la 11 zile postoperator, indiferent de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programată şi au fost reprezentate în principal de TVP distală, însă a scăzut

semnificativ şi incidenţa TVP proximale. Incidenţa ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a înregistrat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.

În studiile comparative cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând de la 12 ore postoperator,

hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux la dozele recomandate, faţă de 2,6 % în cazul enoxaparinei.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru fractura de şold, trataţi până la 24 de zile după o profilaxie iniţială de 1 săptămână

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi timp de 7 +/- 1 zile după o intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo pentru o perioadă suplimentară de 21 +/- 2 zile. Fondaparinux a determinat o reducere semnificativă a incidenţei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienţi (1,4%) comparativ cu 77

autorizat

pacienţi (35%)]. Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV înregistrateesteau fost cazuri de TVP

asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparinux a determinat reducerea semnificativă a incidenţei ETV simptomatice (TVP şi / sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienţi], incluzând două EP fatale, raportate în grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plăgii chirurgicale şi non fatale, au fost observate la 8 pacienţi (2,4%) trataţi cu fondaparinux 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

chirurgicale abdominale consideraţi a avea risc mare de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal

Într-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV)maila pacienţii supuşi unei intervenţii

doză de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone în care s-au efectuat intervenţiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte intervenţii în

2,5 mg o dată pe zi sau dalteparină 5000 UI o datănupe zi, cu o doză de 2500 UI preoperator şi o primă

În acest studiu, incidenţa totală a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparinux, comparativ cu 6,1%: (62/1021) cu dalteparină: reducerea riscului relativ [IÎ 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţele totale ale ETV, care nu a fost semnificativă statistic, s-a datorat în principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenţa TVP simptomatice a fost similară în cele două grupuri de tratament: 6 pacienţi (0,4%) în grupul cu fondaparinux comparativ cu 5 pacienţi (0,3%) în grupul cu dalteparină. În cadrul subgrupului larg de pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienţi), frecvenţa ETV a fost de 4,7% în grupul cu fondaparinux, comparativ cu 7,7% în grupul cu dalteparină.

regiunea biliară. La şaizeci şi nouă la sută dintre pacienţi intervenţia chirurgicală a fost efectuată pentru cancer. Pacienţii la medicinalcare s-au efectuat intervenţii chirurgicale urologice (cu excepţia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost incluşi în studiu.

HemoragiiProdusulmajore au fost observate la 3,4% dintre pacienţii din grupul cu fondaparinux şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul cu dalteparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale care au risc crescut de complicaţii tomboembolice din cauza imoblizării în cursul unor boli acute

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienţi cu afecţiuni medicale acute, cu vârste ≥60 ani, despre care se estima că vor necesita repaus la pat timp de cel puţin patru zile, şi internaţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă clasa III/IV NYHA şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. Fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa globală a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienţi (5,6%) comparativ cu 34 pacienţi (10,5%)]. Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa EP fatale atribuibile [0 pacienţi (0%), comparativ cu 5 pacienţi (1,2%)]. Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate

sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se

ating la 25 minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea

absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5autorizatmg la subiecţii tineri

– 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distribuţie

fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Testemax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l)

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentramai ţia plasmatică (98,6% până la 97%

în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu

sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prinnu deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării demedicinalmetaboliţi activi.

Excreţie/Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 – 77 % sub formă nemodificată.

Categorii speciale de pacienţi

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor <65 de ani.

CopiiProdusul- Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă.

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii

efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocineticautorizatdiferit,

comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea corporală (creştere de 9% la 10 kg)

Insuficienţă hepatică - Farmacocinetica fondaparinuxului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

 

 

mai

este

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

 

6.1 Lista excipienţilor

nu

 

Clorură de sodiu

 

 

 

Apă pentru preparate injectabile

 

 

Acid clorhidric

 

 

Hidroxid de sodiu

 

 

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, datorită expunerii limitate.

6.2Incompatibilităţi

 

 

 

medicinal

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

 

6.3

 

Perioada de valabilitate

2 ani.

 

 

6.4

 

Precauţii speciale pentru păstrare

 

Produsul

 

A nu se congela.

 

6.5

 

Natura şi conţinutul ambalajului

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din elastomer bromobutilic sau clorobutilic.

Quixidar este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute, cu un sistem automat de siguranţă, de culoare galbenă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringa preumplută de Quixidar a fost conceputautorizatcu un sistem de siguranţă automat pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

8.

NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/207/005-008

 

 

este

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2002

 

mai

 

 

 

 

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Martie 2007

 

 

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine fondaparinux sodic 2,5 mg.

Excipient(ţi): Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

este

autorizat

Soluţie injectabilă.

 

 

 

Soluţia este un lichid limpede şi incolor.

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

 

 

nu

 

 

chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de

şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului.

 

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

 

medicinal

 

 

 

chirurgicale abdominale consideraţi a avea un risc crescut de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal (vezi pct. 5.1).

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale consideraţi a avea risc crescut de ETV şi care sunt imobilizaţi datorită unor boli acute cum sunt insuficienţă cardiacă şi/sau tulburări respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. .

Tratamentul anginei instabile sau infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST) la pacienţii la care nu este indicat tratament urgent (< 120 min) invaziv (ICP) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore sau unei intervenţii chirurgicale abdominale

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată postoperator printr-o injecţie subcutanată.

Prima doză trebuie administrată la 6 ore după închiderea plăgii chirurgicale, cu condiţia să fi fost efectuată hemostaza eficientă.

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST) la pacienţii care sunt trataProdusulţi cu trombolitice sau care, la început, nu primesc altă formă de terapie de reperfuzie.

Tratamentul trebuie continuat până când riscul de tromboembolism venos scade, de obicei până când pacientul începe să se deplaseze, cel puţin 5 până la 9 zile de la operaţie. Din experienţa clinică, la pacienţii la care s-a practicat o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold, riscul de ETV persistă

mai mult de 9 zile după operaţie. La aceşti pacienţi, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparinux trebuie luată în considerare pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu afecţiuni medicale care prezintă risc crescut de complicaţii tromboembolice în urma

evaluării riscului individual

autorizat

 

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată. A fost studiată clinic o durată de administrare de 6-14 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale (vezi pct. 5.1)

Tratamentul anginei miocardice instabile/infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST)

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii coronariene percutaneeste (ICP), heparina nefracţionată (HNF) trebuie administrată conform practicilor locale pe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparinux post- operator, se bazează pe judecata clinică. În studiul clinic pivot AI/IMA NonST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reînceput mai devreme de 2 ore demaila îndepărtarea cateterului.

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi. Prima doză de fondaparinux se

administrează intravenos, iar dozele ulterioare se administrează prin injecţie subcutanată. Tratamentul

trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient va fi supus unei ICP non-primare,nuheparina nefracţionată (HNF) trebuie administrată conform practicilor locale medicinalpe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul

reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparinux postoperator, se bazează pe judecata clinică. În

studiul clinic pivot IMA ST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reînceput mai devreme de 3 ore de la îndepărtarea cateterului.

În cazul pacienţilor cu IMA ST sau cu AI/IMA NonST care vor fi supuşi unei intervenţii chirurgicale

de bypass coronarian cu grefă arterială (BCGA), acolo unde este posibil fondaparinux nu se va

administra în perioada de 24 ore anterioară operaţiei, administrarea putând fi reîncepută la 48 ore de la operaţie.

Categorii speciale de pacienţi

PrevenProdusulţia ETV post-operator

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale, momentul efectuării primei injecţii cu fondaparinux necesită respectarea strictă a recomandărilor de administrare la pacienţii ≥75 ani şi/sau la cei cu greutate corporală <50 de kg şi/sau la cei cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min.

Prima administrare de fondaparinux nu trebuie să aibă loc mai devreme de 6 ore de la închiderea plăgii chirurgicale. Injecţia nu trebuie făcută decât dacă hemostaza a fost efectuată eficient (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Profilaxia ETV - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei <20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei >50 ml/min).

Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - fondaparinux nu trebuie folosit în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei > 20 ml/min.

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Copii - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mod de administrare

Administrarea subcutanată

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată. Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi

autorizat

 

 

este

cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului în timpul folosirii seringii

preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie

introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul

cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

 

 

Administrarea intravenoasă (prima doză, doar în cazul pacieţilor cu IMA ST)

 

mai

 

Administrarea intravenoasă trebuie efectuată printr-o linie intravenoasă deja existentă, fie direct, fie folosind o pungă de perfuzie cu soluţie salină 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml). Pentru a evita pierderea medicamentului atunci când se foloseşte seringa preumplută, nu evacuaţi bula de aer din interiorul seringii înainte de injectare. Tubul intravenos trebuie clătit bine cu soluţie salină izotonă după injectare, pentru a ne asigura că întreaga cantitate de medicament a fost administrată. Dacă administrarea se face prin perfuzie, timpul de nuperfuzare trebuie să fie de 1 – 2 minute.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

-hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

-sângerări active semnificative clinic

-endocardită bacteriană acută

-insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/min.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizaremedicinal

Fondaparinux nu trebuie administrat intramuscular.

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi, după cum se menţionează în continuare.

HemoragieProdusul

Pentru prevenţia ETV, medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, fibrinoliticele, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). Când este necesară, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă administrarea concomitentă este indispensabilă, este necesară monitorizarea atentă.

Greutate corporală mică

Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST, fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă în cazul pacienţilor trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie (cum ar fi inhibitorii de GP IIb/IIIa sau tromboliticele).

ICP şi riscul de tromboză datorată cateterului de ghidaj

autorizat

 

În cazul pacienţilor cu IMA ST supuşi unei ICP primare, nu se recomandă folosirea fondaparinux atât înaintea, cât şi în timpul ICP. Similar, în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST care prezintă condiţii clinice care pun viaţa în pericol şi care necesită revascularizare urgentă, nu se recomandă utilizarea fondaparinux atât înaintea, cât şi în timpul ICP. Aceştia sunt pacienţi cu angină refractară sau recurentă asociată cu deviaţie ST dinamică, insuficienţă cardiacă, aritmii care pun viaţa în pericol sau instabilitate hemodinamică.

În cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA ST supuşi unei ICP non-primare, nu se recomandă folosirea fondaparinux ca monoterapie anticoagulantă pe durata ICP, de aceea trebuie utilizată HNF conform practicilor locale (vezi pct. 4.2).

Datele sunt limitate în ce priveşte utilizarea HNF pe durata ICP non-primare, în cazul pacienţilor trataţi cu fondaparinux (vezi pct. 5.1). În cazul pacienţilor care au fost supuşi unei ICP non-primare la 6 – 24 ore de la ultima doză de fondaparinux, doza medie de HNF a fost de 8000 UI, iar incidenţa hemoragiilor majore a fost de 2% (2/98). În cazul pacienţilor care au fost supuşi unei ICP în mai puţin de 6 ore de la ultima doză de fondaparinux, doza medie de HNF a fost de 5000 UI, iar incidenţa

hemoragiilor majore a fost de 4,1% (2/49).

mai

este

 

Studiile clinice au arătat un risc redus, cu tendinţă de creştere, de producere a trombozei datorate

cateterului de ghidaj la pacienţii trataţi doar cu fondaparinux în scop anticoagulant pe durata ICP, în

comparaţie cu lotul de control. Incidenţele în cazul ICP non-primare în AI/IMA NonST au fost de

 

nu

1,0% comparativ cu 0,3% (fondaparinux comparativ cu enoxaparină), iar în cazul ICP în IMA ST au

fost de 1,2% comparativ cu 0% (fondaparinux comparativ cu control).

Anestezie rahidiană/ epidurală

 

medicinal

 

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusă producerea de hematoame intrarahidiene şi epidurale care pot duce la paralizie de lungă durată sau permanentă, în cazul folosirii fondaparinux concomitent cu anestezia rahidiană/ epidurală sau cu puncţia lombară. Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau de folosirea concomitentă a altor medicamente care influenţează hemostaza.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

ProfilaxiaProdusulETV - Pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/min prezintă risc crescut de sângerare şi ETV şi trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST, sunt disponibile date clinice limitate privind utilizarea a 2,5 mg fondaparinux o dată pe zi la pacienţii

cu clearance al creatininei cu valori cuprinse între 20 şi 30 ml/min. Ca urmare, medicul va trebui să decidă dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).Pacien

Insuficienţă hepatică severă

Nu este necesară ajustarea dozelor de fondaparinux. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este necesară precauţie în cazul utilizării fondaparinux, datorită riscului crescut de sângerare din cauza

deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

autorizat

 

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. La pacienţii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic),este AINS (piroxicam) şi

digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosită în studiile de interacţiune a fost mai mare decât doza recomandată pentru indicaţiile actuale. Fondaparinux nu influenţează nici acţiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulantmai

Ca regulă generală, în cazul în care se continuă tratamentul cu heparină sau HGMM, prima injecţie trebuie administrată la o zi după ultima injecţie cu fondaparinux.

Dacă este necesară continuarea tratamentului cu antagonişti de vitamină K, tratamentul cu fondaparinux trebuie menţinut până la atingerea valorii ţintă a INR-ului.

4.6 Sarcina şi alăptarea

nu

medicinal

Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. În timpul tratamentului cu fondaparinux nu se recomandă alăptarea. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa folosirii fondaparinux 2,5 mg a fost evaluată la:

-3595 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile

-327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână

-1407 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale, care au fost trataţi timp de până la 9 zile

-425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile

-10057 de pacienţi care au primit tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST

-6036 de pacienţi care au primit tratament pentru SCA de tip IMA ST.Produsul

Pentru prevenţia ETV, reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii;

aceste reacţii adverse trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical.

autorizat

 

 

 

 

mai

este

 

 

 

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificare MedDRA pe

Reacţii adverse la pacienţii

 

 

Reacţii adverse la pacienţii cu

aparate, sisteme şi

supuşi unei intervenţii

 

 

afecţiuni medicale

organe

chirurgicale ortopedice majore

 

 

 

 

la nivelul membrelor inferioare

 

 

 

 

şi/sau unei intervenţii

 

 

 

 

 

chirurgicale abdominale

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Rare: infecţia plăgii

 

 

 

 

 

 

postoperatorii

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Frecvente: hemoragie

 

 

 

Frecvente: sângerare

şi limfatice

postoperatorie, anemie

 

 

(hematom, hematurie,

 

Mai puţin frecvente: sângerare

 

hemoptizie, sângerare

 

(epistaxis, gastro-intestinală,

 

 

gingivală)

 

 

hemoptizie, hematurie, hematom)

 

Mai puţin frecvente: anemie

 

trombocitopenie, purpură,

 

 

 

autorizat

 

trombocitemie, anomalii

 

 

 

 

plachetare, tulburări de coagulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: reacţie alergică

 

 

 

este

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Rare: hipokaliemie

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: anxietate, somnolenţă,

 

 

 

 

nervos

vertij, ameţeală, cefalee, confuzie

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

Tulburări vasculare

Rare: hipotensiune arterială

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Rare: dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente: dispnee

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Mai puţin frecvente: greaţă,

 

 

 

 

intestinale

vărsături

 

 

 

 

 

 

Rare: durere abdominală,

 

 

 

 

 

dispepsie, gastrită, constipaţie,

 

 

 

 

diaree

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: creşterea

 

 

 

 

valorii enzimelor hepatice,

 

 

 

 

 

anomalii ale funcţiei hepatice

 

 

 

 

 

medicinalRare: creşteri ale bilirubinei

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Mai puţin frecvente: erupţie

 

 

Mai puţin frecvente: erupţie,

ţesutului subcutanat

cutanată tranzitorie, prurit

 

 

prurit

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Mai puţin frecvente: edeme,

 

 

Mai puţin frecvente: durere

nivelul locului de

edeme periferice, febră, secreţii la

 

toracică

 

administrare

nivelul plăgii

 

 

 

 

 

Produsul

Rare: durere toracică,

 

 

 

 

 

fatigabilitate, bufeuri, durere la

 

 

 

nivelul piciorului, edeme

 

 

 

 

genitale, eritem facial, sincopă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În alte studii sau în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale.

Profilul de evenimente adverse raportat în cadrul programului SCA este concordant cu reacţiile adverse identificate în profilaxia ETV.

Hemoragia a fost un eveniment advers frecvent raportat în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA ST. În studiul de Fază III AI/IMA NonST, incidenţa hemoragiilor majore a fost de 2,1% (fondaparinux) comparativ cu 4,1% (enoxaparină) până în ziua 9 inclusiv, iar în studiul de Fază III IMA ST, incidenţa hemoragiilor severe cu modificarea criteriului TIMI a fost de 1,1% (fondaparinux) comparativ cu 1,4% (control [HNF/placebo]) până în ziua 9, inclusiv.

În studiul de Fază III AI/IMA NonST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost

cefaleea, durerile toracice şi fibrilaţia atrială.

este

autorizat

În studiul de Fază III IMA ST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost fibrilaţia atrială, febra, durerile toracice, cefaleea, tahicardia ventriculară, vărsăturile şi hipotensiunea arterială.

4.9Supradozaj

 

 

mai

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

nu

 

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală,

transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

5.

medicinal

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea

antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombinaProdusulIII (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe

cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

În doză de 2,5 mg, fondaparinux nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică.

Fondaparinuxul nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină.

Studii clinice

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare trataţi timp de până la 9 zile

Programul clinic fondaparinux a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în

prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adică tromboza venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolismul pulmonar (EP) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold,

chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului. În cadrul studiilor clinice

controlate de fază II şi III, au fost investigaţi peste 8000 de pacienţi (cu fractură de şold – 1711, cu

protezare de şold – 5829, cu chirurgie majoră de genunchi – 1367). Fondaparinux 2,5 mg administrat o

dată pe zi, începând la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi,

începând cu 12 ore înainte de intervenţie, sau 30 mg de două ori pe zi, începând la 12-24 ore după intervenţia chirurgicală.

În urma analizei globale a datelor obţinute din aceste studii, fondaparinux la dozeleautorizatrecomandate, comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scădere semnificativă (54% - IÎ 95%, 44%; 63%) a

frecvenţei ETV, urmărite timp de până la 11 zile postoperator, indiferent de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programată şi au fost reprezentate în principal de TVP distală, însă a scăzut semnificativ şi incidenţa TVP proximale. Incidenţa ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a înregistrat

diferenţe semnificative între grupurile de tratament.

mai

este

 

În studiile comparative cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând de la 12 ore postoperator, hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux la dozele recomandate, faţă de 2,6 % în cazul enoxaparinei.

chirurgicale pentru fractura de şold, trataţi până la 24 de zile după o profilaxie iniţială de 1

săptămână

medicinal

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoasenu(ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

dată pe zi timp de 7 +/- 1 zile după o intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo pentru o perioadă suplimentară de 21 +/- 2 zile. Fondaparinux a determinat o reducere semnificativă a incidenţei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienţi (1,4%) comparativ cu 77 pacienţi (35%)]. Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV înregistrate au fost cazuri de TVP asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparinux a determinat reducerea semnificativă a incidenţei ETV simptomatice (TVP şi / sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienţi], incluzând două EP fatale, raportate în grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plăgii chirurgicale şi non fatale, au fost observate la 8 pacienţi (2,4%) trataţi cu fondaparinux 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal

Într-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau dalteparină 5000 UI o dată pe zi, cu o doză de 2500 UI preoperator şi o primă doză de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone în care s-au efectuat intervenţiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte intervenţii în regiunea biliară. La şaizeci şi nouă la sută dintre pacienţi intervenţia chirurgicală a fost efectuată pentru cancer. Pacienţii la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale urologice (cu excepţia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost incluşi în studiu.

PrevenProdusulţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale abdominale consideraţi a avea risc mare de complicaţii tromboembolice, cum sunt

În acest studiu, incidenţa totală a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparinux, comparativ cu 6,1%: (62/1021) cu dalteparină: reducerea riscului relativ [IÎ 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţele totale ale ETV, care nu a fost semnificativă statistic, s-a datorat în principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenţa TVP simptomatice a

fost similară în cele două grupuri de tratament: 6 pacienţi (0,4%) în grupul cu fondaparinux comparativ cu 5 pacienţi (0,3%) în grupul cu dalteparină. În cadrul subgrupului larg de pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienţi), frecvenţa ETV a fost de 4,7% în grupul cu fondaparinux, comparativ cu 7,7% în grupul cu dalteparină.

Hemoragii majore au fost observate la 3,4% dintre pacienţii din grupul cu fondaparinux şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul cu dalteparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale care au risc crescut de complicaţii tomboembolice din cauza imoblizării în cursul unor boli acute

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienţi cu afecţiuni medicale acute, cu vârste ≥60 ani, despre care se estima că vor necesita repaus la pat timp de cel puţin patru zile, şi internaţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă clasa III/IV NYHA şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. Fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa

autorizat

globală a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienţi (5,6%) comparativ cu 34 pacienţi (10,5%)]. Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa EP fatale atribuibile [0 pacienţi (0%), comparativ cu 5 pacienţi (1,2%)]. Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

Tratamentul anginei instabile sau al infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului

administrat o dată pe zi subcutanat comparativ cu enoxaparină 1 mg/kg administrată în două prize subcutanat la aproximativ 20000 pacienţi cu AI/IMA NonST. Toţi pacienţii au primit tratament medicamentos standard pentru AI/IMA NonST, 34% din pacienţii fiind supuşi unei ICP şi 9% unei

ST (AI/IMA NonST)

 

este

 

 

OASIS 5 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de non-inferioritate, cu fondaparinux 2,5 mg

 

mai

 

intervenţii BCGA. Durata medie a tratamentului anufost de 5,5 zile în grupul cu fondaparinux şi de 5,2

zile în grupul cu enoxaparină. În cazul în care s-a realizat ICP, pacienţilor li s-a administrat ca terapie

auxiliară fie fondaparinux intravenos (pacienţi cu fondaparinux), fie HNF intravenoasă dependentă de

greutatea corporală (pacienţi cu enoxaparină), în funcţie de ultima doză subcutanată şi de planificarea utilizării inhibitorului de GPmedicinalIIb/IIIa. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 67 ani şi aproximativ 60%

aveau vârste de cel puţin 65 ani. Aproximativ 40% şi 17% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces, infarct miocardic acut (IMA) şi ischemie refractară (IR) în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe. Din pacienţii din grupul tratat cu fondaparinux, 5,8% au prezentat un eveniment până în ziua 9, comparativ cu 5,7% din pacienţii trataţi cu enoxaparină (rata de risc 1,01, IÎ 95%, 0,90; 1,13, valoarea p de non- inferioritate = 0,003).

vedere statistic între grupele de tratament cu fondaparinux şi enoxaparină.

Până în ziua 30, incidenţa tuturor cauzelor de mortalitate a fost semnificativ redusă de la 3,5%, în cazulProdusultratamentului cu enoxaparină, la 2,9%, în cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,83, IÎ 95%, 0,71; 0,97, p = 0,02). Efectele asupra incidenţei IMA şi IR nu au fost diferite din punct de

În ziua 9 incidenţa hemoragiilor majore în cadrul grupelor cu fondaparinux şi enoxaparină a fost de 2,1%, respectiv de 4,1% (rata de risc 0,52, IÎ 95%, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine sau inhibitori de GP IIb/IIIa).

În subgrupul de pacienţi trataţi cu fondaparinux sau enoxaparină care au fost supuşi unei ICP, 8,8%, respectiv 8,2% din pacienţi, au suferit moarte/IMA/IR în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe (rata de risc 1,08, IÎ 95%, 0,92; 1,27). În acest subgrup, incidenţa hemoragiilor

majore în cadrul grupelor cu fondaparinux şi enoxaparină în ziua 9 a fost de 2,2%, respectiv de 5,0% (rata de risc 0,43, IÎ 95%, 0,33; 0,57).

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

OASIS 6 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, care a evaluat siguranţa şi eficacitateaautorizatutilizării

fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, comparativ cu metodele de tratament uzuale (placebo (47%) sau HNF (53%)), la aproximativ 12000 pacienţi cu IMA ST. Toţi pacienţii au primit tratament standard pentru IMA ST, inclusiv ICP primară (31%), trombolitice (45%) sau fără reperfuzie (24%). Dintre pacienţii trataţi cu trombolitice, 84% au fost trataţi cu un agent specific non-fibrinic (în principal streptokinază). Durata medie a tratamentului a fost de 6,2 zile în cadrul grupului cu fondaparinux. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 61 ani şi aproximativ 40% aveau vârste de cel puţin 65 ani. Aproximativ 40% şi 14% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces şi infarct miocardic acut

recurent (IMA-re) în primele 30 zile de la împărţirea aleatorie a pacienesteţilor pe grupe. Incidenţa

decesului/IMA-re până în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 11,1% în cazul grupului de control,

la 9,7% în cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,86, IÎ 95%, 0,77, 0,96, p = 0,008). În

sugrupul predefinit comparând fondaparinux cu placebo (de exemplu: pacienţi trataţi cu medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (77,3%), fără reperfuzie (22%), medicamente specifice

fibrinolitice (0,3%), ICP primară (0,4%)), incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,0% în grupul placebo la 11,3% (rata de riscmai0,80, IÎ 95%, 0,69, 0,93, p = 0,003). În sugrupul predefinit comparând fondaparinux cu HNF (pacienţi trataţi cu ICP primară (58,5%),

medicamente specifice fibrinolitice (13%), medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (2,6%), fără reperfuzie (25,9%)), efectele fondaparinux şi HNF asupra incidenţei decesului/IMA-re la ziua 30 nu au fost diferite din punct de vedere statistic: respectiv, 8,3% comparativ cu 8,7% (rata de

risc 0,94, IÎ 95%, 0,79, 1,11, p = 0,460). Totuşi, înnuacest subgrup, în grupul populaţiei supusă

trombolizei sau fără reperfuzie (de exemplu: pacienţi care nu sunt supuşi unei ICP primare), incidenţa

decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,3% în cazul tratamentului cu HNF la

11.5% în cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,64, 0,98, p = 0,03). Incidenţa tuturor cauzelor medicinalde mortalitate la ziua 30 a fost, de asemenea, semnificativ redusă de la 8,9%

în cazul grupului de control, la 7,8% în cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,87, IÎ 95%, 0,77; 0,98, p = 0,02). Diferenţa de mortalitate a fost semnificativă statistic în subgrupul 1 (comparator placebo), dar nu în subgrupul 2 (comparator HNF). Beneficiul demonstrat în grupul tratat cu fondaparinux în ceea ce priveşte mortalitatea s-a menţinut până la sfârşitul perioadei de urmărire în ziua 180.

În cazul pacienţilor care au fost revascularizaţi cu un trombolitic, fondaparinux a redus semnificativ incidenţa decesului/IMA-re în ziua 30 de la 13,6% în cadrul grupului de control la 10,9% (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,68; 0,93, p = 0,003). Printre pacienţii care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa

decesului/IMA-re în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 15% în cadrul grupului de control, la 12,1%Produsulîn cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,65; 0,97, p = 0,023). La pacienţii supuşi unei ICP primare, incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 nu a fost diferită statistic

între cele 2 grupuri [6,0% în grupul tratat cu fondaparinux comparativ cu 4,8% în grupul de control; rata de risc 1,26, IÎ 95%, 0,96, 1,66)].

Până în ziua 9, 1,1% din pacienţii trataţi cu fondaparinux şi 1,4% din pacienţii de control au suferit o hemoragie severă. În cazul pacienţilor care au fost trataţi cu un trombolitic, hemoragia severă a apărut la 1,3% din pacienţii cărora li s-a administrat fondaparinux şi la 2,0% din pacienţii din grupul de control. În cazul pacienţilor care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,2% pentru fondaparinux, comparativ cu 1,5% pentru control. Pentru pacienţii care au fost supuşi unei ICP primare, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,0% pentru fondaparinux şi de 0,4% pentru control.

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă

renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

autorizat

 

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri

sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se

ating la 25 minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării subcutanate o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l)

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine

– 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de

fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distribuţie

mai

este

 

 

 

plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

nu

 

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu

sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

medicinal

 

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Excreţie/Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de

aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64Produsul– 77 % sub formă nemodificată.

Categorii speciale de pacienţi

Copii - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie.

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor <65 de ani.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală

Insuficienţă hepatică - Farmacocinetica fondaparinuxului nu a fost hepatică.

severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă.

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenautorizatţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea corporală (creştere de 9% la 10 kg)

evaluată la pacienţii cu insuficienţă

5.3 Date preclinice de siguranţă

 

 

 

este

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

 

 

mai

 

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile

la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere,

datorită expunerii limitate.

nu

 

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

 

 

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

medicinal

CilindruProdusulde sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din elastomer bromobutilic sau clorobutilic.

Dacă fondaparinux sodic se adaugă într-o punguţă de soluţie salină 0,9% perfuzabilă, ideal ar fi să fie administrat imediat, dar poate fi totuşi păstrat la temperatura camerei maxim 24 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Quixidar este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute, cu un sistem automat de siguranţă, de culoare albastră. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Sistemul de protecţie al acului de la seringa preumplută de Quixidar a fost conceputautorizatcu un sistem de siguranţă automat pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită. Administrarea

intravenoasă trebuie efectuată printr-o linie intravenoasă existentă deja, fie direct, fie folosind o pungă de perfuzie cu soluţie salină 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml).

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile despre autoadministrare prin injectare subcutanată sunt incluse în prospect.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

 

mai

este

 

 

Greenford

 

 

Middlesex

 

 

UB6 0NN

 

 

Marea Britanie

 

 

 

 

 

 

8.

NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

nu

 

 

EU/1/02/207/001-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZ

IEIĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢ

Data primei autorizări: 21 medicinalMartie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Martie 2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Produsul

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quixidar 5 mg/0,4 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine 5 mg fondaparinux sodic în 0,4 ml soluţie injectabilă.

Excipient(ţi): Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

autorizat

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

este

 

 

 

 

 

Soluţie injectabilă.

 

 

 

 

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la uşor gălbui.

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) acute şi tratamentul embolismului pulmonar (EP), cu

 

 

nu

 

 

 

excepţia pacienţilor instabili hemodinamic sau a pacienţilor care necesită tromboliză sau

embolectomie pulmonară.

 

 

 

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

100kg) o

Doza recomandată de fondaparinux este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală 50,

dată pe zi, administrată injectabil subcutanat. La pacienţii cu greutate < 50 kg, doza recomandată este de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale adecvate (International Normalised Ratio – INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu durată mai mare de 10 zile este limitată.

Categorii speciale de pacienţi

Insuficienţă renală - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (vezi pct. 4.4).

VârstniciProdusul- Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta 75 ani, fondaparinux trebuie utilizat cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). La acest subgrup, după o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Copii - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei

datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

autorizat

 

Mod de administrare

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată. Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

 

 

-

hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

-

sângerări active semnificative clinic;

 

este

-

endocardită bacteriană acută;

 

-

 

 

afectare renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

 

 

mai

 

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Fondaparinux este destinat administrării doar pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul intramuscular.

nu

Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparinux la pacienţi instabili hemodinamic este limitată şi nu există experienmedicinalţă în privinţa tratamentului cu fondaparinux la pacienţii care necesită tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.

Hemoragie

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, ca de exemplu cei cu tulburări de coagulare congenitale sau dobândite (de ex. număr de trombocite <50.000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, pe coloana vertebrală sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi după cum se menţionează mai jos.

Ca şi alte anticoagulante, fondaparinux trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent

intervenţii chirurgicale (<3 zile) şi doar după realizarea hemostazei chirurgicale. MedicamenteleProdusulcare cresc riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, agenţii fibrinolitici, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa;

heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). În timpul tratamentului ETV, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă este indispensabilă administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii cărora li se administrează fondaparinux mai degrabă pentru tratamentul decât pentru profilaxia ETV, în cazul intervenţiilor chirurgicale nu trebuie utilizată anestezia rahidiană/epidurală.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece, în general, funcţia renală scade cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte o scădere a eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau EP, cu vârste <65 de ani, 65-75 ani şi >75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respectiv de 6,5 %. Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 şi 5.2).

fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Incidenţa evenimentelor hemoragice la

Insuficienţă renală

 

autorizat

 

 

Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că

 

este

 

pacienţii cu funcţie renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au

administrat dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 %

(32/733), 6,6% (21/318), respectiv de 14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentrumaitratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559),

4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de 11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7% (3/28).

Fondaparinux este contraindicat la pacienţii cu insuficiennu ţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul

studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Nu există experienţă în ceeamedicinalce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Fondaparinux trebuie

utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică severă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinux datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

FondaparinuxulProdusulnu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. La pacienţii cu TIH de tip II nu au

fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu fondaparinux, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat farmacocinetica fondaparinux; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).

Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune,

fondaparinux nu influenţează timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam şi nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

4.6 Sarcina şi alăptarea autorizat

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. În timpul tratamentului cu fondaparinux nu se recomandă alăptarea. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

este

 

Siguranţa administrării de fondaparinux a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism

mai

 

venos şi cărora li s-a administrat fondaparinux în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente: ≥

 

 

nu

1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <

1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Produsul

medicinal

 

 

 

4.9 Supradozaj

Clasificare MedDRA pe

Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru TVP1

aparate, sisteme şi organe

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie,

hematom, epistaxis, hemoptizie, hemoragie utero-vaginală,

limfatice

hemartroză, oculară, purpură, echimoze)

 

 

 

 

Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie

 

Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală,

 

intracraniană/intracerebrală), trombocitemie

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: reacţie alergică

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2

nutriţie

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin frecvente: cefalee

 

Rare: ameţeli

 

 

 

 

 

 

este

 

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă

ţesutului subcutanat

 

mai

 

Tulburări generale şi la nivelul

Mai puţin frecvente: durere, edeme

 

 

 

 

locului de administrare

Rare: reacţie alergică la locul de administrare

 

 

nu

 

 

(1) EA izolate nu au fost luatemedicinalîn considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

punct de vedere medical.

(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală,

5.

Produsul

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe

Studii clinice

cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

La dozele utilizate pentru tratament, fondaparinux nu influenţează clinic semnificativ testele de

coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa),autorizattimpul de coagulare

activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. La doze mai mari, pot apărea modificări moderate ale TTPa. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă (INR) a warfarinei.

Fondaparinuxul nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină.

Programul clinic cu fondaparinux pentru tratamentul trombembolismuluiestevenos a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a

embolismului pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.

Tratamentul trombozei venoase profunde

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, la pacienmaiţi cu diagnostic confirmat de TVP acută

simptomatică, fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală

≥ 50 kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost

comparată cu enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total

administrare a fost de obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului

studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de

2192 de pacienţi ; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de zile (în medie 7 zile). Ambele grupuri de tratamentnuau fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.

Tratamentul embolismului pulmonar

2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETVmedicinalfatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).

La pacienţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au fost excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave. Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiuneProdusularterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală ≥ 50kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v. continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5–2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,1 % în cazul heparinei nefracţionate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica fondaparinux sodic derivă din concentraţiile plasmatice de fondaparinux cuantificate

anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare). Prin urmare, concentraţia de fondaparinux este exprimată în miligrame (mg).

prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparinux poate fi utilizat pentruautorizatcalibrarea testelor

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri

sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se

ating la 25 de minute după administrare.

8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pe zi, concentraţiile plasmatice constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului esteesteliniară în intervalul dintre 2 şi

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 0,39mai(31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l)

– 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

La pacienţii cărora li s-a administrat fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală <50 kg), 7,5 mg

pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri

similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor

(greutate corporală 50-100 kg inclusiv) şi 10 mg (greutatenu corporală >100 kg) administrat o dată pe zi,

farmacocinetici la echilibru ale fondaparinuxului la pacienţii cu ETV care au primit dozele recomandate de fondaparinuxmedicinalo dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) şi Cmin

(mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru Cmax (mg/l), şi 0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru Cmin (mg/l).

Distribuţie

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de antitrombină,

Metabolizare

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Excreţie/Eliminare

nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.Produsul

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 de ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 – 77 % sub formă nemodificată.

Categorii speciale de pacienţi

Copii - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie.

insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, înautorizatmedie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a

fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii

chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul

plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor < 65 de ani. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80

ml/min) care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu

insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului

de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea

corporală (creştere de 9% la 10 kg)

mai

este

 

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii

efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

 

 

nu

Insuficienţă hepatică - Farmacocinetica fondaparinuxului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă

hepatică.

medicinal

 

 

 

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei şi genotoxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate

şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un risc special, dar nu au furnizat

informaţii adecvate în ceea ce priveşte limitele de siguranţă, datorită expunerii limitate la animale.

6.1 Lista excipienţilor

6. ProdusulPROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

A nu se congela.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din elastomer clorobutilic.

Quixidar 5 mg/0,4 ml este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute, cu un sistem automat de siguranţă, de culoare portocalie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

autorizat

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucesteţiuni de manipulare

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.mai

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringa preumplută de Quixidar a fost conceput cu un sistem de

siguranţă automat pentru a preveni leziunile prin înnuţepare cu acul după injectare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament este de unică folosinţă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

8.

NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

medicinal

EU/1/02/207/009-011, 018

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

 

Produsul

 

Data primei autorizări: 21 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

autorizat

 

Fiecare seringă preumplută conţine 7,5 mg fondaparinux sodic în 0,6 ml soluţie injectabilă.

Excipient(ţi): Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

este

 

 

 

 

 

Soluţie injectabilă, seringi preumplute.

 

 

 

 

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la uşor gălbui.

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) acute şi tratamentul embolismului pulmonar (EP), cu

 

 

nu

 

 

 

excepţia pacienţilor instabili hemodinamic sau a pacienţilor care necesită tromboliză sau

embolectomie pulmonară.

 

 

 

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

100kg) o

Doza recomandată de fondaparinux este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală 50,

dată pe zi, administrată injectabil subcutanat. La pacienţii cu greutate < 50 kg, doza recomandată este de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale adecvate (International Normalised Ratio – INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu durată mai mare de 10 zile este limitată.

Categorii speciale de pacienţi

Insuficienţă renală - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (vezi pct. 4.4).

VârstniciProdusul- Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta 75 ani, fondaparinux trebuie utilizat cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). La acest subgrup, după o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Copii - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei

datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

autorizat

 

Mod de administrare

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată. Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

 

 

-

hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

-

sângerări active semnificative clinic;

 

este

-

endocardită bacteriană acută;

 

-

 

 

afectare renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

 

 

mai

 

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Fondaparinux este destinat administrării doar pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul intramuscular.

nu

Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparinux la pacienţi instabili hemodinamic este limitată şi nu există experienmedicinalţă în privinţa tratamentului cu fondaparinux la pacienţii care necesită tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.

Hemoragie

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, ca de exemplu cei cu tulburări de coagulare congenitale sau dobândite (de ex. număr de trombocite <50.000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, pe coloana vertebrală sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi după cum se menţionează mai jos.

Ca şi alte anticoagulante, fondaparinux trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent

intervenţii chirurgicale (<3 zile) şi doar după realizarea hemostazei chirurgicale. MedicamenteleProdusulcare cresc riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, agenţii fibrinolitici, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa;

heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). În timpul tratamentului ETV, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă este indispensabilă administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii cărora li se administrează fondaparinux mai degrabă pentru tratamentul decât pentru profilaxia ETV, în cazul intervenţiilor chirurgicale nu trebuie utilizată anestezia rahidiană/epidurală.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece, în general, funcţia renală scade cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte o scădere a eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau EP, cu vârste <65 de ani, 65-75 ani şi >75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respectiv de 6,5 %. Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 şi 5.2).

fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Incidenţaesteevenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au

Insuficienţă renală

autorizat

 

Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că

administrat dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 %

(32/733), 6,6% (21/318), respectiv de 14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentrumaitratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559),

4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de 11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7% (3/28).

ml/min) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al

creatininei 30-50 ml/min). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul

studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Fondaparinux este contraindicat la pacienţii cu insuficiennu ţă renală severă (clearance al creatininei <30

kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică severă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinux datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Nu există experienţă în ceeamedicinalce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100

FondaparinuxulProdusulnu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. La pacienţii cu TIH de tip II nu au

fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu fondaparinux, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat farmacocinetica fondaparinux; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).

Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune,

fondaparinux nu influenţează timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam şi nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

4.6 Sarcina şi alăptarea autorizat

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. În timpul tratamentului cu fondaparinux nu se recomandă alăptarea. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

este

 

Siguranţa administrării de fondaparinux a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism

mai

 

venos şi cărora li s-a administrat fondaparinux în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente: ≥

 

 

nu

1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <

1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Produsul

medicinal

 

 

 

4.9 Supradozaj

Clasificare MedDRA Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru TVP1 pe aparate, sisteme şi

organe

(1) EA izolate nu au fost luate în considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din

punct de vedere medical.

(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Tulburări hematologice

Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie,

hematom, epistaxis, hemoptizie, hemoragie utero-

şi limfatice

 

 

vaginală, hemartroză, oculară, purpură, echimoze)

 

 

 

 

Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie

 

 

Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală,

 

 

intracraniană/intracerebrală), trombocitemie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: reacţie alergică

 

autorizat

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente: cefalee

este

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

Rare: ameţeli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice

 

 

 

 

mai

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă

ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Mai puţin frecvente: durere, edeme

 

 

 

nu

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

 

 

Rare: reacţie alergică la locul de administrare

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

SupradozajulProdusulasociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Studii clinice

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

La dozele utilizate pentru tratament, fondaparinux nu influenţează clinic semnificativ testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. La doze mai mari, pot apărea modificări moderate ale TTPa. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă (INR) a warfarinei.

Fondaparinuxul nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de

heparină.

este

autorizat

 

 

 

Programul clinic cu fondaparinux pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în tratamentul trombozeimai venoase profunde (TVP) şi a

embolismului pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.

Tratamentul trombozei venoase profunde

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb,nula pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută

simptomatică, fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală

50 kg, 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost

zile (în medie 7 zile). Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.

Tratamentul embolismului pulmonar

comparată cu enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi ; în ambelemedicinalgrupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de

La pacienProdusulţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au

fost excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave. Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală 50kg, 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v. continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5–2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale

raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,1 % în cazul heparinei nefracţionate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica fondaparinux sodic derivă din concentraţiile plasmatice de fondaparinuxautorizatcuantificate

prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparinux poate fi utilizat pentru calibrarea testelor anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare). Prin urmare, concentraţia de fondaparinux este exprimată în miligrame (mg).

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate

sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după

administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 de minute după administrare.

absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinuxeste 2,5 mg la subiecţii tineri

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pemaizi, concentraţiile plasmatice constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea

– 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l)nu– 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l)

La pacienţii cărora li s-a administratmedicinalfondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală <50 kg), 7,5 mg

(greutate corporală 50-100 kg inclusiv) şi 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrat o dată pe zi, pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor farmacocinetici la echilibru ale fondaparinuxului la pacienţii cu ETV care au primit dozele

recomandate de fondaparinux o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) şi Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru Cmax (mg/l), şi

0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru Cmin (mg/l).

Distribuţie

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de antitrombină, nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalulProdusulde concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Metabolizare

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Excreţie/Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 de ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 – 77 % sub formă nemodificată.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearanceautorizatal creatininei > 80 ml/min) care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux

Categorii speciale de pacienţi

Copii - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie.

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a

fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii

chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul

plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor < 65 de ani. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu

insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În

aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorileestecorespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea

corporală (creştere de 9% la 10 kg)

nu

mai

 

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Insuficienţă hepatică - Farmacocinetica fondaparinuxului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rasa - Nu au fost studiate medicinalprospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit,

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologiceProdusulprivind evaluarea siguranţei şi genotoxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un risc special, dar nu au furnizat informaţii adecvate în ceea ce priveşte limitele de siguranţă, datorită expunerii limitate la animale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu medicamente.

trebuie amestecat cu alte

6.3

Perioada de valabilitate

 

 

3 ani

 

 

 

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

A nu se congela.

 

 

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

 

autorizat

 

 

este

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din

elastomer clorobutilic.

 

 

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute, cu un sistem automat de siguranţă, de culoare purpurie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru

 

 

mai

identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

 

nu

 

Sistemul de protecţie al acului de la seringa preumplută de Quixidar a fost conceput cu un sistem de

siguranţă automat pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

medicinal

 

 

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament este de unică folosinţă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

 

Produsul

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

8.

NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/207/012-014, 019

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

mai

este

 

 

 

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quixidar 10 mg/0,8 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

autorizat

 

Fiecare seringă preumplută conţine 10 mg fondaparinux sodic în 0,8 ml soluţie injectabilă.

Excipient(ţi): Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

este

 

 

 

 

 

Soluţie injectabilă.

 

 

 

 

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la uşor gălbui.

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) acute şi tratamentul embolismului pulmonar (EP), cu

 

 

nu

 

 

 

excepţia pacienţilor instabili hemodinamic sau a pacienţilor care necesită tromboliză sau

embolectomie pulmonară.

 

 

 

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

100kg) o

Doza recomandată de fondaparinux este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală 50,

dată pe zi, administrată injectabil subcutanat. La pacienţii cu greutate < 50 kg, doza recomandată este de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale adecvate (International Normalised Ratio – INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu durată mai mare de 10 zile este limitată.

Categorii speciale de pacienţi

Insuficienţă renală - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (vezi pct. 4.4).

VârstniciProdusul- Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta 75 ani, fondaparinux trebuie utilizat cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). La acest subgrup, după o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Copii - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei

datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

autorizat

 

Mod de administrare

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată. Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

 

 

-

hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

-

sângerări active semnificative clinic;

 

este

-

endocardită bacteriană acută;

 

-

 

 

afectare renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

 

 

mai

 

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Fondaparinux este destinat administrării doar pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul intramuscular.

nu

Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparinux la pacienţi instabili hemodinamic este limitată şi nu există experienmedicinalţă în privinţa tratamentului cu fondaparinux la pacienţii care necesită tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.

Hemoragie

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, ca de exemplu cei cu tulburări de coagulare congenitale sau dobândite (de ex. număr de trombocite <50.000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, pe coloana vertebrală sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi după cum se menţionează mai jos.

Ca şi alte anticoagulante, fondaparinux trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent

intervenţii chirurgicale (<3 zile) şi doar după realizarea hemostazei chirurgicale. MedicamenteleProdusulcare cresc riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, agenţii fibrinolitici, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa;

heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). În timpul tratamentului ETV, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă este indispensabilă administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii cărora li se administrează fondaparinux mai degrabă pentru tratamentul decât pentru profilaxia ETV, în cazul intervenţiilor chirurgicale nu trebuie utilizată anestezia rahidiană/epidurală.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece, în general, funcţia renală scade cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte o scădere a eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau EP, cu vârste <65 de ani, 65-75 ani şi >75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respectiv de 6,5 %. Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 şi 5.2).

fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Incidenţaesteevenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au

Insuficienţă renală

autorizat

 

Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că

administrat dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 %

(32/733), 6,6% (21/318), respectiv de 14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentrumaitratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559),

4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de 11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7% (3/28).

ml/min) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al

creatininei 30-50 ml/min). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul

studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Fondaparinux este contraindicat la pacienţii cu insuficiennu ţă renală severă (clearance al creatininei <30

kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică severă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinux datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Nu există experienţă în ceeamedicinalce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100

FondaparinuxulProdusulnu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. La pacienţii cu TIH de tip II nu au

fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu fondaparinux, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat farmacocinetica fondaparinux; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).

Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune,

fondaparinux nu influenţează timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, şi nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

4.6 Sarcina şi alăptarea autorizat

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. În timpul tratamentului cu fondaparinux nu se recomandă alăptarea. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

este

 

Siguranţa administrării de fondaparinux a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism

mai

 

venos şi cărora li s-a administrat fondaparinux în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente: ≥

 

 

nu

1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <

1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Produsul

medicinal

 

 

 

4.9 Supradozaj

Clasificare MedDRA Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru TVP1 pe aparate, sisteme şi

organe

(1) EA izolate nu au fost luate în considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din

punct de vedere medical.

(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Tulburări hematologice

Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie,

hematom, epistaxis, hemoptizie, hemoragie utero-

şi limfatice

 

 

vaginală, hemartroză, oculară, purpură, echimoze)

 

 

 

 

Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie

 

 

Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală,

 

 

intracraniană/intracerebrală), trombocitemie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare: reacţie alergică

 

autorizat

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente: cefalee

este

 

 

 

 

 

 

 

nervos

 

Rare: ameţeli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice

 

 

 

 

mai

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă

ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Mai puţin frecvente: durere, edeme

 

 

 

nu

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

 

 

Rare: reacţie alergică la locul de administrare

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

SupradozajulProdusulasociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Studii clinice

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

La dozele utilizate pentru tratament, fondaparinux nu influenţează clinic semnificativ testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. La doze mai mari, pot apărea modificări moderate ale TTPa. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă (INR) a warfarinei.

Fondaparinuxul nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de

heparină.

este

autorizat

 

 

 

Programul clinic cu fondaparinux pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în tratamentul trombozeimai venoase profunde (TVP) şi a

embolismului pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.

Tratamentul trombozei venoase profunde

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb,nula pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută

simptomatică, fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală

50 kg, 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost

zile (în medie 7 zile). Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.

Tratamentul embolismului pulmonar

comparată cu enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi ; în ambelemedicinalgrupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de

La pacienProdusulţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au

fost excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave. Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală 50kg, 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v. continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5–2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale

raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,1 % în cazul heparinei nefracţionate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica fondaparinux sodic derivă din concentraţiile plasmatice de fondaparinuxautorizatcuantificate

prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparinux poate fi utilizat pentru calibrarea testelor anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare). Prin urmare, concentraţia de fondaparinux este exprimată în miligrame (mg).

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate

sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după

administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 de minute după administrare.

absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinuxeste 2,5 mg la subiecţii tineri

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pemaizi, concentraţiile plasmatice constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea

– 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l)nu– 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l)

La pacienţii cărora li s-a administratmedicinalfondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală <50 kg), 7,5 mg

(greutate corporală 50-100 kg inclusiv) şi 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrat o dată pe zi, pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor farmacocinetici la echilibru ale fondaparinuxului la pacienţii cu ETV care au primit dozele

recomandate de fondaparinux o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) şi Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru Cmax (mg/l), şi

0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru Cmin (mg/l).

Distribuţie

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de antitrombină, nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalulProdusulde concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Metabolizare

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Excreţie/Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 de ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 – 77 % sub formă nemodificată.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearanceautorizatal creatininei > 80 ml/min) care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux

Categorii speciale de pacienţi

Copii - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie.

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a

fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii

chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul

plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor < 65 de ani. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu

insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În

aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorileestecorespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea

corporală (creştere de 9% la 10 kg)

nu

mai

 

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Rasa - Nu au fost studiate medicinalprospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit,

Insuficienţă hepatică - Farmacocinetica fondaparinuxului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologiceProdusulprivind evaluarea siguranţei şi genotoxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un risc special, dar nu au furnizat informaţii adecvate în ceea ce priveşte limitele de siguranţă, datorită expunerii limitate la animale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3

Perioada de valabilitate

 

 

3 ani

 

 

 

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

A nu se congela.

 

 

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

 

autorizat

 

 

este

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din

elastomer clorobutilic.

 

 

Quixidar 10 mg/0,8 ml este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute, cu un sistem automat de siguranţă, de culoare violet. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru

 

 

mai

identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

 

nu

 

Sistemul de protecţie al acului de la seringa preumplută de Quixidar a fost conceput cu un sistem de

siguranţă automat pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

medicinal

 

 

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament este de unică folosinţă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

 

Produsul

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

8.

NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/207/015-017, 020

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

mai

este

 

 

 

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate