Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRaloxifene Teva
Cod ATCG03XC01
Substanţăraloxifene hydrochloride
ProducătorTeva B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Raloxifen Teva 60 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de raloxifen 60 mg, echivalent cu raloxifen bază liberă

56 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate, ovale, de culoare albă până la aproape albă, având marcate în relief numărul „60” pe o faţă şi „N” pe cealaltă faţă a comprimatului.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Raloxifen este indicat în tratamentul şi prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză. S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale, dar nu şi a celor de şold.

La determinarea opţiunii pentru raloxifen sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare femeie în postmenopauză trebuie să fie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra ţesuturilor uterin şi mamar şi riscurile şi beneficiile cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de un comprimat pe zi, Dată fiind natura procesului patologic, raloxifen este destinat utilizării pe termen lung.

În general, se recomandă suplimente de calciu şi vitamină D la femeile cu aport alimentar scăzut.

Femeile vârstnice:

La femeile vârstnice nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienți cu insuficienţă renală:

Raloxifen nu trebuie utilizat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacientele cu insuficienţă renală uşoară şi medie, raloxifen va fi utilizat cu precauţie

Pacienți cu insuficienţă hepatică:

Raloxifen nu va fi utilizat la pacientele cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți:

Raloxifen nu trebuie utilizat la copiii de orice vârstă. Nu există nicio utilizare relevantă a raloxifen la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatul poate fi luat în orice moment al zilei, indiferent de orarul meselor.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Medicamentul nu trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă.

Evenimente de tip tromboembolism venos (TEV) activ sau în antecedente, incluzând tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară şi tromboză venoasă retiniana.

Disfuncţii hepatice, incluzând colestaza.

Disfuncţii renale severe.

Hemoragiile uterine de etiologie neprecizată.

Raloxifen nu trebuie folosit la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece siguranţa tratamentului la acest grup de paciente nu a fost studiată adecvat.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Raloxifenul se asociază cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase, care este similar riscului raportat asociat cu tratamentele actuale de substituţie hormonală. La pacientele cu risc pentru evenimente tromboembolice venoase de orice etiologie trebuie luat în considerare raportul risc- beneficiu. Raloxifen trebuie întrerupt în eventualitatea unei boli sau condiţii care impune o perioadă prelungită de imobilizare. Întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc cât mai curând posibil în cazul unei boli, sau cu 3 zile înainte de începerea imobilizării. Tratamentul nu trebuie reinstituit înainte de rezolvarea condiţiei respective şi înainte de mobilizarea completă a pacientei.

Într-un studiu la femei în postmenopauză cu boală coronariană cunoscută sau cu risc crescut de evenimente coronariene, faţă de placebo, raloxifenul nu a afectat incidenţa infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut ce necesită spitalizare, a mortalităţii generale, incluzând mortalitatea generală de cauză cardiovasculară sau accident vascular cerebral. Totuşi, în rândul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii datorită accidentelor vasculare cerebrale. Incidenţa mortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 1,5 la 1000femei pe an pentru placebo faţă de 2,2 la 1000 femei pe an pentru raloxifen. Această observaţie trebuie avută în vedere atunci când se prescrie raloxifen femeilor în postmenopauză ce au antecedente de accident vascular cerebral sau alţi factori semnificativi de risc de accident vascular cerebral, ca de exemplu accident ischemic tranzitor sau fibrilaţie atrială.

Nu există dovezi de proliferare endometrială. Orice sângerare uterină în cursul tratamentului cu raloxifen este neaşteptată şi trebuie investigată complet de către un specialist. Cele două diagnostice care se asociază cel mai frecvent cu hemoragia uterină în cursul tratamentului cu raloxifen au fost atrofia endometrială şi polipii endometriali benigni. La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, s-au raportat polipi endometriali benigni la 0,9% din paciente, în comparaţie cu 0,3% la femeile care au primit placebo.

Raloxifenul este metabolizat în principal în ficat. Dozele unice de raloxifen la paciente cu ciroză şi insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) au produs concentraţii plasmatice de raloxifen care au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât cele de la grupul de control. Creşterea s-a corelat cu concentraţiile plasmatice ale bilirubinei totale. Până când siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu vor fi evaluate la pacientele cu insuficienţă hepatică, utilizarea raloxifenului la acest grup de paciente nu este recomandată. Dacă se observă valori mari în timpul tratamentului, vor trebui atent monitorizate bilirubina serică totală, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalină, ALAT şi ASAT.

Date clinice limitate sugerează că, la pacientele cu istoric de hipertrigliceridemie indusă de estrogenii orali (> 5,6 mmol/1), raloxifenul se poate asocia cu o creştere marcată a trigliceridelor plasmatice. La

pacientele cu istoric medical de acest tip trebuie să se monitorizeze trigliceridele plasmatice pe parcursul tratamentului cu raloxifen.

Siguranţa raloxifenului la pacientele cu cancer mamar nu a fost studiată adecvat. Nu sunt disponibile date asupra utilizării concomitente a raloxifenului şi a agenţilor folosiţi în tratamentul cancerului mamar incipient sau avansat. În consecinţă, raloxifenul nu trebuie folosită pentru tratamentul şi prevenirea osteoporozei decât după ce tratamentul cancerului mamar, inclusiv terapia adjuvantă, s-au încheiat.

Deoarece informaţiile referitoare la siguranţa administrării sistemice concomitente a raloxifenului şi estrogenilor sunt limitate, această asociere nu este recomandată.

Raloxifenul nu este eficace în diminuarea vasodilataţiei (bufeurilor) sau a altor simptome ale menopauzei asociate cu deficitul de estrogeni.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă a antiacidelor care conţin carbonat de calciu şi hidroxid de aluminiu sau de magneziu, nu afectează expunerea sistemică la raloxifen.

Administrarea concomitentă a raloxifenului şi warfarinei nu modifică farmacocinetica niciunuia dintre compuşi. Totuşi, s-au observat scăderi modeste ale timpului de protrombină, iar dacă raloxifenul este administrat concomitent cu warfarina sau cu alţi derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie monitorizat. Efectele asupra timpului de protrombină pot să se instaleze în decurs de câteva săptămâni dacă tratamentul cu raloxifen este instituit la paciente care se găsesc deja sub tratament anticoagulant cumarinic.

Raloxifenul nu are efect asupra farmacocineticii metilprednisolonului administrat în doză unică.

Raloxifenul nu afectează ASC la starea de echilibru a digoxinei. Cmax a digoxinei creşte cu mai puţin de 5 %.

Influenţa medicaţiei asociate asupra concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului a fost evaluată în studiile de prevenire şi tratament. Medicamentele frecvent administrate concomitent au fost: paracetamol, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (cum ar fi acidul acetilsalicilic, ibuprofenul

şi naproxenul), antibiotice orale, antagonişti H1, antagonişti H2 şi benzodiazepine. Nu au fost identificate efecte relevante clinic ale administrării concomitente ale acestor agenţi asupra concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului.

În programul de studii clinice a fost permisă utilizarea concomitentă a preparatelor estrogenice vaginale, dacă au fost necesare pentru tratamentul simptomelor de atrofie vaginală. În comparaţie cu placebo, la pacientele tratate cu Raloxifene Teva nu s-a constatat utilizare crescută.

In vitro, raloxifenul nu a interacţionat cu legarea warfarinei, fenitoinei sau tamoxifenului de proteinele plasmatice.

Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina (sau cu alte răşini schimbătoare de anioni), care reduc semnificativ absorbţia şi circuitul entero-hepatic al raloxifenului.

Concentraţiile maxime ale raloxifenului se reduc la administrarea concomitentă cu ampicilina. Totuşi, întrucât gradul de absorbţie şi rata de eliminare ale raloxifenului nu sunt afectate, raloxifenul poate fi administrat concomitent cu ampicilina.

Raloxifenul creşte modest concentraţiile globulinelor care leagă hormoni, inclusiv ale globulinelor care leagă steroizii sexuali (SHBG), ale globulinei care leagă tiroxina (TBG) şi ale globulinei care leagă glucocorticoizii (CBG), cu creşteri corespunzătoare ale concentraţiilor totale ale hormonilor. Aceste creşteri nu afectează concentraţiile hormonilor liberi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Raloxifenul se utilizează numai la femeile în postmenopauză.

Raloxifen nu trebuie administrat femeilor aflate în perioadă fertilă. Dacă este administrat la femeia gravidă, raloxifenul poate afecta fătul. Dacă acest medicament este administrat din greşeală în cursul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în cursul administrării, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potenţial pentru făt (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se ştie dacă raloxifenul se excretă în laptele uman. În consecinţă, utilizarea clinică a raloxifenului nu poate fi recomandată la femeile care alăptează. Raloxifen poate să afecteze dezvoltarea sugarului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Raloxifenul nu are influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

a.Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai importante reacţii adverse din punct de vedere clinic raportate la femeile aflate în postmenopauză tratate cu raloxifen au fost evenimentele tromboembolice venoase (vezi pct. 4.4), care au avut loc la mai puţin de 1% dintre pacientele tratate.

b.Listă tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse şi frecvenţele observate în studii privind prevenirea şi tratamentul în care au fost implicate peste 13000 de femei în postmenopauză, împreună cu reacţii adverse provenite din raportările de după punerea pe piaţă.. Durata tratamentului în aceste studii s-a întins de la 6 la 60 de luni. Majoritatea reacţiilor adverse nu au necesitat de obicei încetarea tratamentului.

Frecvenţele pentru raportările de după punerea pe piaţă au fost calculate din studiile clinice controlate cu placebo (cuprinzând un total de 15234 de paciente, 7601 paciente tratate cu raloxifen 60 mg şi 7633 paciente tratate cu placebo) efectuate la femeile în postmenopauză cu osteoporoză sau cu boală coronariană (BC) sau risc crescut pentru BC, fără comparaţie cu frecvenţele evenimentelor adverse în grupurile tratate cu placebo.

În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza unei reacţii adverse a apărut la 10,7% din 581 paciente tratate cu raloxifen şi la 11,1% din

584 paciente placebo. În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza oricărui eveniment advers a apărut la 12,8% din 2557 paciente tratate cu raloxifen şi la 11,1% din 2576 paciente placebo.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10),

frecvente (1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (1/1000, < 1/100), rare (1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Trombocitopeniea

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, inclusiv migrenăa

Mai puţin frecvente: Accidente vasculare cerebrale letale

Tulburări vasculare

Foarte frecvente: Vasodilataţie (bufeuri)

Mai puţin frecvente: Evenimente tromboembolice venoase, incluzând tomboză venoasă profundă,

embolie pulmonară, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită venoasă superficială, reacţii tromboembolice arterialea

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Simptome gastro-intestinale a cum sunt greaţă, vărsături, durere abdominală, dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţii cutanate tranzitoriia

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Crampe ale membrelor inferioare

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului

Frecvente: Simptome mamare uşoare a cum sunt durere, creştere în dimensiuni şi sensibilitate

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Sindrom gripal

Frecvente: Edeme periferice

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: creştere a tensiunii arterialea

a Termen(i) inclus(şi) pe baza experienţei de după punerea pe piaţă.

c. Descrierea reacțiilor adverse selectate

În comparaţie cu pacientele cărora li s-a administrat placebo, apariţia vasodilataţiei (bufeurilor) a fost modest crescută la pacientele tratate cu raloxifen (studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, 2 până la 8 ani postmenopauză, 24,3% raloxifen şi 18,2% placebo; studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, vârsta medie 66 ani, 10,6% pentru raloxifen şi 7,1% placebo). Această reacţie adversă a apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi rar de novo după acest interval.

Într-un studiu ce a inclus 10101 femei în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc crescut de evenimente coronariene (RUTH), incidenţa vasodilataţiei (bufeuri) a fost de 7,8% în grupul de paciente tratate cu raloxifen şi de 4,7 % în grupul placebo.

În cadrul tuturor studiilor clinice cu raloxifen în tratamentul osteoporozei, controlate placebo, evenimentele tromboembolice venoase, incluzând tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară şi tromboza venoasă retiniana, au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 0,8% sau 3,22 cazuri pe 1000 ani pacient. La pacientele tratate cu raloxifen s-a observat un risc relativ de 1,60 (CI 0,95; 2,71), în comparaţie cu placebo. Riscul de eveniment tromboembolic a fost cel mai mare în primele patru luni de tratament. Tromboflebită venoasă superficială a apărut cu o frecvenţă mai mică de 1%.

În studiul RUTH, evenimentele tromboembolice venoase au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 2,0% sau 3,88 cazuri la 1000 pacenţi-ani în grupul tratat cu raloxifen şi de 1,4% sau 2,70 cazuri la 1000 pacienţi-ani în grupul placebo. Raportul de risc pentru toate evenimentele TEV în studiul RUTH a fost RR = 1,44 (1,06-1,95). Tromboflebita venoasă superficială a apărut cu o frecvenţă de 1% în grupul tratat cu raloxifen şi 0,6% în grupul placebo.

În studiul RUTH, raloxifenul nu a influenţat incidenţa accidentului vascular cerebral în comparaţie cu placebo. Totuşi, în rândul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii din cauza accidentelor vasculare cerebrale. Incidenţa mortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la 1000 femei pe an pentru raloxifen faţă de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.4). În timpul urmăririi cu o medie de 5,6 ani, 59 (1,2%) dintre femeile tratate cu raloxifen au murit din cauza unui accident vascular cerebral în comparaţie cu 39 (0,8%) dintre femeile tratate cu placebo.

O altă reacţie adversă observată a fost apariţia crampelor membrelor inferioare (5,5% pentru raloxifen, 1,9% pentru placebo în populaţia studiilor de prevenire şi 9,2% pentru raloxifen, 6,0% pentru placebo în populaţia studiilor de tratament al ostoporozei).

În studiul RUTH, crampele membrelor inferioare au fost observate la 12,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 8,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo.

Sindromul gripal a fost raportat de 16,2% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi de 14,0% dintre

pacientele cărora li s-a administrat placebo.

A fost constatată şi o altă modificare, care nu a fost semnificativă statistic (p > 0,05), dar care a manifestat o semnificativă tendinţă de dependenţă de doză. Ea a fost reprezentată de edemele periferice, care au apărut la populaţia studiilor de prevenire cu frecvenţa de 3,1% pentru raloxifen şi de 1,9% pentru placebo, iar în populaţia studiilor de tratament cu frecvenţa de 7,1% pentru raloxifen şi de

6,1% pentru placebo.

În studiul RUTH, edemele periferice au apărut la 14,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi 11,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a fost semnificativ statistic. În studiile clinice controlate cu placebo privind tratamentul cu raloxifen al osteoporozei, în cursul tratamentului cu raloxifen s-a raportat scăderea uşoară (6-10%) a numărului de trombocite.

Au fost raportate cazuri rare de creşteri moderate ale ASAT şi/sau ALAT, în care nu s-a putut exclude o relaţie cauzală cu raloxifenul. La pacientele cu placebo a fost consemnată o frecvenţă similară a acestor creşteri.

Într-un studiu (RUTH) la femei în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc crescut de evenimente coronariene, a apărut suplimentar o reacţie adversă de litiază biliară la 3,3% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 2,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo. Frecvenţa colecistectomiilor în grupul tratat cu raloxifen (2,3%) nu a fost semnificativ statistic diferită de cea a grupului placebo (2,0%).

Raloxifen (n = 317) a fost comparat cu tratamentul hormonal de substituţie (THS) continuu combinat (n = 110) sau ciclic (n = 205) în câteva studii clinice. Incidenţa simptomelor mamare şi a hemoragiilor uterine la femeile tratate cu raloxifen a fost semnificativ mai mică decât la femeile tratate cu oricare din formele de THS.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9Supradozaj

În unele studii clinice, au fost administrate doze zilnice de până la 600 mg timp de 8 săptămâni şi de

120 mg timp de 3 ani. Nu s-au raportat cazuri de supradozaj al raloxifenului în studiile clinice.

La adulţi, simptome de tip crampe ale membrelor inferioare sau ameţeala au fost raportate la pacienţi care au luat mai mult de 120 mg într-o singură administrare.

În supradozări accidentale la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, doza maximă raportată a fost de 180 mg. La copii, simptomele supradozajului accidental au inclus ataxie, ameţeală, vărsături, erupţii cutanate, diaree, tremor, bufeuri şi creşteri ale fosfatazei alcaline.

Cea mai mare supradoză a fost de aproximativ 1,5 grame. Nu au fost raportate decese asociate supradozajului.

Nu există un antidot specific al clorhidratului de raloxifen.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Modulator selectiv al receptorilor estrogenici (MSRE). Cod ATC: G03XC01

Mecanism de acțiune și efect farmacodinamic

Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are activităţi selective agoniste sau antagoniste asupra ţesuturilor responsive la estrogeni. El acţionează ca agonist asupra ţesutului osos şi parţial asupra metabolismului colesterolului (scăderea colesterolului total şi LDL), dar nu şi în hipotalamus sau în ţesuturile uterine sau mamare.

Ca şi acţiunile estrogenilor, acţiunile biologice ale raloxifenului sunt mediate de legarea cu înaltă afinitate de receptorii estrogenici şi de reglarea expresiei genice. Această legare determină expresia diferenţiată a unor multiple gene reglate de estrogeni, în diferite ţesuturi. Datele recente sugerează că receptorul estrogenic poate să regleze expresia genelor pe cel puţin două căi distincte, care au specificitate de ligand, ţesut şi/sau genă.

a)Efecte osoase

Scăderea disponibilităţii estrogenilor care apare la menopauză duce la creşteri marcate ale resorbţiei osoase, pierderi osoase şi risc de fracturi. Pierderea de substanţă osoasă este deosebit de rapidă în primii 10 ani după menopauză, când creşterea compensatorie a formării de os este inadecvată şi nu poate compensa pierderile resorbtive. Alţi factori de risc care pot să ducă la apariţia osteoporozei includ menopauza precoce; osteopenia (cel puţin 1 DS sub masa osoasă maximă); constituţia somatică gracilă; originea etnică caucaziană sau asiatică; istoricul familial de osteoporoză. Terapiile de substituţie inhibă în general resorbţia osoasă excesivă. La femeile în postmenopauză care au osteoporoză, raloxifen reduce incidenţa fracturilor vertebrale, păstrează masa osoasă şi creşte densitatea minerală osoasă (DMO).

Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei cu raloxifen este indicat la femeile care se află în primii zece ani de la instalarea menopauzei, cu DMO al coloanei vertebrale între 1,0 şi 2,5 DS sub valoarea medie a populaţiei tinere normale, ţinând seama de riscul lor ridicat de fracturi osteoporotice pe parcursul vieţii. De asemenea, raloxifen este indicat în tratamentul osteoporozei sau osteoporozei diagnosticate la femeile cu DMO al coloanei vertebrale cu 2,5 DS sub valoarea medie a populaţiei tinere normale şi/sau cu fracturi vertebrale, indiferent de DMO.

i) Incidenţa fracturilor. Într-un studiu la 7705 femei în postmenopauză, cu vârsta medie de 66 de ani şi cu osteoporoză sau osteoporoză cu o fractură existentă, tratamentul cu Raloxifene Teva timp de 3 ani a redus incidenţa fracturilor vertebrale cu 47% (RR 0,53, IÎ 0,35, 0,79; p < 0,001) şi, respectiv, cu 31%

(RR 0,69, IÎ 0,56, 0,86; p < 0,001). Pentru a preveni una sau mai multe fracturi vertebrale, 45 de femei cu osteoporoză sau 15 femei cu osteoporoză şi o fractură existentă ar fi necesar să fie tratate cu raloxifen timp de 3 ani. Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani a redus frecvenţa fracturilor vertebrale cu 46% (RR 0,54, IÎ 0,38, 0,75) şi, respectiv, cu 32% (RR 0,68, IÎ 0,56, 0,83) la pacientele cu osteoporoză sau cu osteoporoză cu o fractură vertebrală existentă. Exclusiv în cel de-al patrulea an, raloxifen a redus riscul de o nouă fractură vertebrală cu 39% (RR0,61, IÎ 0,43, 0,88). Din al 4-lea până în cel de-al 8-lea an, pacientelor li s-a permis utilizarea concomitentă de bifosfonaţi, calcitonină şi fluoruri şi toate pacientele din acest studiu au primit suplimente de calciu şi vitamină D.

În studiul RUTH, drept criteriu secundar final de evaluare, s-a sumat numărul total de fracturi clinice.

Raloxifen a redus incidenţa fracturilor clinice la nivel vertebral cu 35% faţă de placebo (RR 0,65,

IÎ 0,47 0,89). Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influenţate de diferenţele iniţiale ale DMO şi de fracturile vertebrale. Pe întreaga durată a studiului a fost permisă utilizarea concomitentă a altor medicaţii cu acţiune la nivelul osului.

ii)Densitatea Minerală Osoasă (DMO): Eficacitatea raloxifennului administrat o dată pe zi la femeile în postmenopauză, în vârstă de până la 60 de ani, cu sau fără uter, a fost stabilită pe parcursul unei perioade de tratament de doi ani. Femeile erau în postmenopauză de 2 până la 8 ani. Trei studii au inclus 1764 femei în postmenopauză care au fost tratate cu raloxifen şi calciu sau cu placebo suplimentat cu calciu. Într-unul din aceste studii femeile suferiseră anterior o histerectomie. Raloxifen a produs creşteri semnificative ale densităţii osoase la nivelul şoldului şi al coloanei vertebrale, precum şi ale masei minerale totale a corpului, în comparaţie cu placebo. Această creştere a fost în general o creştere cu 2% a DMO în comparaţie cu placebo. O creştere similară a DMO s-a constatat la populaţia tratată ce a primit raloxifen timp de până la 7 ani. În studiile de profilaxie, procentul de subiecte care au avut creştere sau descreştere a DMO în cursul terapiei cu raloxifen a fost: pentru coloană 37% scădere şi 63% creştere; iar pentru şold total 29% scădere şi 71% creştere.

iii)Cinetica calciului. Raloxifenul şi estrogenii afectează asemănător remodelarea osoasă şi metabolismul calciului. Raloxifen s-a asociat cu resorbţia redusă a osului şi cu o deplasare medie pozitivă în balanţa de calciu de 60 mg pe zi, datorată în primul rând scăderii pierderilor urinare de calciu.

iv)Histomorfometrie (calitatea osului). Într-un studiu care a comparat raloxifen cu estrogenii, osul de la paciente tratate cu oricare din cele două medicamente a fost normal histologic, fără semne de defecte de mineralizare, os întreţesut sau fibroză medulară.

Raloxifenul scade resorbţia osoasă; acest efect asupra oaselor se manifestă prin reduceri ale concentraţiilor plasmatice şi urinare ale markerilor turnover-ului osos, scăderea resorbţiei osoase bazate pe studiile cineticii calciului marcat radioactiv, creşteri ale DMO şi scăderi ale frecvenţei fracturilor.

b)Efecte asupra metabolismului lipidic şi riscului cardiovascular

Studiile clinice au arătat că o doză de 60 mg pe zi de raloxifen a scăzut semnificativ colesterolul total (3% până la 6%) şi LDL-colesterolul (4% până la 10%). Femeile cu cele mai mari concentraţii iniţiale de colesterol au avut cele mai mari scăderi. Concentraţiile HDL-colesterolului şi ale trigliceridelor nu s- au modificat semnificativ. După 3 ani de tratament, raloxifen a scăzut fibrinogenul (6,71%). În studiul de tratament al osteoporozei, semnificativ mai puţine paciente tratate cu raloxifen au necesitat iniţierea unui tratament hipoliemiant, în comparaţie cu placebo.

Tratamentul cu raloxifen timp de 8 ani nu a afectat semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare la pacientele înrolate în studiul tratamentului osteoporozei. Similar, în studiul RUTH, raloxifenul nu a afectat incidenţa infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut spitalizat, a accidentului vascular cerebral, inclusiv a mortalităţii generale de origine cardiovasculară, faţă de placebo (vezi pct.4.4 pentru creşterea riscului de accident vascular cerebral fatal).

Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate în cursul tratamentului cu raloxifen a fost 1,60 (IÎ 0,95; 2,71) în comparaţie cu placebo şi 1,0 (IÎ 0,3; 6,2) în comparaţie cu estrogenii sau cu tratamentul hormonal de substituţie. Riscul unui eveniment tromboembolic a fost mai mare în primele patru luni de tratament.

c)Efectele asupra endometrului şi planşeului pelvin

În studiile clinice, raloxifenul nu a stimulat endometrul uterin postmenopauzal. În comparaţie cu placebo, raloxifenul nu s-a asociat cu mici sângerări, hemoragii vaginale sau hiperplazie endometrială. Au fost evaluate aproape 3000 de examinări ecografice transvaginale (TVU) de la 831 de femei din toate grupurile de dozaj. Femeile tratate cu raloxifen au avut constant o grosime a endometrului care nu a putut fi distinsă de cea din grupul placebo. După 3 ani de tratament, la 1,9 % din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg/zi s-a observat prin TVU o creştere cu cel puţin 5 mm a grosimii endometrului, în comparaţie cu aceeaşi creştere la 1,8% din cele 219 femei care au primit placebo. Nu au fost diferenţe între grupurile cu raloxifen şi placebo în privinţa incidenţei sângerărilor uterine raportate.

Biopsiile endometriale recoltate după şase luni de tratament cu raloxifen 60 mg pe zi au evidenţiat

endometru neproliferativ la toate pacientele. Adiţional, într-un studiu cu de 2,5 ori doza zilnică recomandată de raloxifen, nu au existat dovezi de proliferare endometrială şi nu au existat creşteri ale volumului uterin.

În studiul de tratament al osteoporozei, grosimea endometrului a fost evaluată anual la un subset al populaţiei studiului (1644 paciente), timp de 4 ani. Dimensiunile grosimii endometrului la femeile tratate cu raloxifen nu au diferit de nivelul iniţial după 4 ani de tratament. Nu au existat diferenţe între femeile tratate cu raloxifen şi cu placebo în privinţa frecvenţei sângerărilor vaginale (mici sângerări) sau scurgerilor vaginale. Mai puţine femei tratate cu raloxifen decât cu placebo au necesitat intervenţie chirurgicală pentru prolaps uterin. Informaţiile cu privire la siguranţa administrării după 3 ani de tratament, cu raloxifen sugerează că raloxifenul nu creşte relaxarea planşeului pelvin sau intervenţiile chirurgicale la nivelul planşeului pelvin.

După 4 ani, raloxifenul nu a crescut riscul de cancer endometrial sau ovarian. La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, polipii endometriali benigni au fost raportaţi la 0,9% din cazuri, faţă de 0,3% la femeile care au primit tratament placebo.

d)Efectele asupra ţesutului mamar

Raloxifenul nu stimulează ţesutul mamar. În cadrul tuturor studiilor controlate placebo, raloxifenul nu a putut fi deosebit de placebo în privinţa frecvenţei şi severităţii simptomelor mamare (absenţa edemului, sensibilizării dureroase şi a durerii mamare).

În cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei (implicând 7705 paciente), în comparaţie cu placebo, tratamentul cu raloxifen a redus riscul de cancer mamar total cu 62% (RR 0,38; IÎ 0,21, 0,69), riscul de cancer mamar invaziv cu 71% (RR 0,29, IÎ 0,13, 0,58) şi riscul de cancer mamar invaziv pozitiv pentru receptorul de estrogen (RE) cu 79% (RR 0,21, IÎ 0,07, 0,50). Raloxifenul nu a avut efect asupra cancerelor mamare cu RE negativ. Aceste observaţii susţin concluzia că raloxifenul nu are activitate agonistă estrogenică intrinsecă în ţesutul mamar.

e)Efectele asupra funcţiei cognitive

Nu au fost constatate reacţii adverse asupra funcţiei cognitive.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Raloxifenul este absorbit rapid după administrarea orală. Se absoarbe aproximativ 60% dintr-o doză orală. Glucuronidarea presistemică este intensă. Biodisponibilitatea absolută a raloxifenului este 2%. Timpul de atingere a concentraţiei şi biodisponibilităţii plasmatice maxime este în funcţie de metabolizarea sistemică şi de ciclul entero-hepatic al raloxifenului şi al metaboliţilor săi glucuronidaţi.

Distribuţie

Raloxifenul este distribuit extensiv în organism. Volumul de distribuţie nu este dependent de doză.

Raloxifenul este puternic legat de proteinele plasmatice (98-99%).

Metabolizare

Raloxifenul suferă o metabolizare extensivă în glucuronoconjugaţi la primul pasaj hepatic: raloxifen-4'- glucuronid, raloxifen-6-glucuronid şi raloxifen-6, 4'-glucuronid. Nu au fost detectaţi alţi metaboliţi. Raloxifenul reprezintă mai puţin de 1% din concentraţiile combinate ale raloxifenului şi metaboliţilor glucuronidaţi. Concentraţiile raloxifenului sunt menţinute prin reciclare enterohepatică, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică de 27,7 ore.

Rezultatele obţinute cu doze orale unice de raloxifen anticipează farmacocinetica dozelor multiple. Creşterea dozelor de raloxifen rezultă în creşterea mai puţin decât proporţională a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC).

Eliminare

Cea mai mare parte a unei doze de raloxifen şi a metaboliţilor glucuronidaţi se excretă în decurs de 5 zile şi se regăseşte în primul rând în fecale, mai puţin de 6% excretându-se în urină.

Populaţii speciale

Insuficienţa renală - Mai puţin de 6% din doza totală se elimină prin urină. Într-un studiu de farmacocinetica populaţională, scăderea cu 47% a clearance-ului creatininei ajustat pentru masa non- lipidică a corpului a rezultat în scăderea cu 17% a clearance-ului raloxifenului şi scăderea cu 15% a clearance-ului conjugaţilor raloxifenului.

Insuficienţa hepatică - Farmacocinetica unei doze unice de raloxifen la paciente cu ciroză şi insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) a fost comparată cu cea de la persoane sănătoase. Concentraţiile plasmatice ale raloxifenului au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât la lotul de control şi s-au corelat cu concentraţiile bilirubinei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu de carcinogenitate la şobolani, cu durata de 2 ani, la femelele tratate cu doză mare (279 mg/kg şi zi), s-a observat o creştere a tumorilor ovariene cu origine în celulele granuloase/tecale.

Expunerea sistemică (ASC) la raloxifen în acest grup a fost de aproximativ 400 ori cea de la femeile în postmenopauză la care se administrează doza de 60 mg. Într-un studiu de carcinogenitate la şoareci, cu durata 21 de luni, a existat o incidenţă crescută a tumorilor testiculare cu celule interstiţiale şi a adenoamelor şi adenocarcinoamelor prostatice la masculii cărora li s-au administrat 41 sau 210 mg/kg şi a leiomioblastoamelor la masculii cu 210 mg/kg. La şoarecii femele, incidenţa crescută a tumorilor ovariene la animalele cărora li s-au administrat 9 până la 242 mg/kg (de 0,3 până la 32 ori ASC de la om) a inclus tumori benigne şi maligne cu origine în celulele granuloase/tecale şi tumori benigne de origine celulară epitelială. Femelele de rozătoare din aceste studii au fost tratate în cursul vieţii reproductive, atunci când ovarele lor erau funcţionale şi foarte responsive la stimularea hormonală. Spre deosebire de ovarele înalt responsive din acest model la rozătoare, ovarul uman după menopauză este relativ neresponsiv la stimularea hormonală reproductivă.

Raloxifen nu a fost genotoxic în niciuna dintre bateriile extensive de sisteme de teste care au fost aplicate. Efectele reproductive şi de dezvoltare observate la animale sunt concordante cu profilul farmacologic cunoscut al raloxifenului. La doze de 0,1 până la 10 mg/kg şi zi la femelele de şobolan, raloxifenul a perturbat ciclurile estrale ale femelelor de şobolan în cursul tratamentului, dar nu a întârziat acuplările fertile după terminarea tratamentului şi numai marginal a redus numărul de pui dintr-o naştere, a crescut durata gestatiei şi a modificat etapele de timp ale evenimentelor dezvoltării neonatale. Atunci când a fost administrat în perioada de preimplantare, raloxifenul a întârziat şi perturbat implantarea embrionului, rezultând o gestaţie prelungită şi reducerea numărului de pui dintr- o naştere, dar dezvoltarea puilor până la înţărcare nu a fost afectată. Studiile de teratogenitate s-au efectuat la iepuri şi şobolani. La iepuri s-au constatat avorturi şi o mică rată de defecte septale ventriculare (≥ 0,l mg/kg) şi hidrocefalie (≥ 10 mg/kg). La şobolani au survenit retardarea dezvoltării fetale, coaste ondulate şi cavitaţie renală (≥ 1 mg/kg).

Raloxifenul este un antiestrogenic potent în uterul de şobolan şi a împiedicat creşterea tumorilor mamare dependente de estrogeni la şobolani şi şoareci.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul:

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Stearat de magneziu

Povidonă (K30)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină silicifiată

Film:

Polidextroză (E 1200)

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză (E 464)

Macrogol 4000

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere transparente din PVC/PVdC - Al. Mărimi de ambalaj cu 14, 28 sau 84 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/627/001-003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 Aprilie 2010

Data primei reînnoiri: 06 Februarie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate