Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C01EB18

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ranexa 375 mg comprimate cu eliberare prelungită

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine ranolazină 375 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de formă ovală, de culoare albastru deschis, gravate pe o parte cu 375.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi beta-blocantele şi/sau antagoniştii canalelor calciului).

4.2Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.

Doze

Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi

750 mg.

Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu: verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P şi un inhibitor slab al CYP3A4, putând creşte concentraţia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distribuţia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută.

Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.

Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică de metoprolol de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu, propafenona şi flecainida sau, la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.

Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).

Digoxină: S-a raportat o creştere a concentraţiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent Ranexa şi digoxină. De aceea, concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la iniţierea până la terminarea tratamentului cu Ranexa.

Simvastatină: Metabolizarea şi clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranexa 1000 mg de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică a simvastatin lactonei, a acidului simvastatinic de aproximativ 2 ori. Rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină şi cazuri de rabdomioliză au fost observate în experienţa de după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-au administrat Ranexa şi simvastatină. Trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg o dată pe zi la pacienţii la care se administrează Ranexa în orice doză.

Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamente transportate de cationi organici Transporter-2 (OCT2): Expunerea plasmatică de metformin (1000 mg de două ori pe zi) a crescut de 1,4 și 1,8 ori la subiecții cu diabet zaharat tip 2 în cazul administrării concomitente cu Ranexa 500 mg și respectiv, 1000 mg de două ori pe zi. Expunerea altor substraturi OCT2, incluzând dar fără a se limita la pindolol și vareniclină, poate fi redusă în mod similar.

Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).

ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30–80 ml/min) în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%).

În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).

Rezultate de laborator: S-au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu Ranexa. Nu a existat toxicitate renală în relaţie cu aceste rezultate. Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Într-un studiu al tolerabilităţii dozelor orale mari la pacienţii cu angină pectorală, incidenţa ameţelii, a greţii şi a vărsăturilor a crescut dependent de doză. Într-un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătoşi, în plus faţă de aceste reacţii adverse s-au observat diplopie, letargie şi sincopă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil clearance-ul complet prin hemodializă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18

Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut. Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice într-un studiu deschis la 5 pacienţi cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutaţia genetică SCN5A ∆KPQ).

Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.

în plus faţă de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populaţia studiată a primit în plus şi nitraţi cu acţiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0,014), în comparaţie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.

În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână, într-un studiu încrucişat. Ranexa a fost semnificativ superior faţă de placebo în prelungirea duratei efortului, a timpului scurs până la apariţia anginei şi a timpului scurs până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST pentru toate dozele studiate, observându-se o relaţie între doză şi răspuns. Îmbunătăţirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparaţie cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde la 500 mg de două ori pe zi la 46 secunde la 1500 mg de două ori pe zi, indicând o relaţie doză-răspuns. În cadrul acestui studiu, cea mai lungă durată a efortului s-a înregistrat la grupul căruia i s-a administrat 1500 mg; touşi, deoarece incidenţa reacţiilor adverse a înregistrat o creştere disproporţionată, efectul administrării dozei de 1500 mg nu a mai fost studiat.

În cadrul unui studiu extins (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/NSTEMI SAC, nu a existat nici o diferenţă între riscul de mortalitate indiferent de cauză (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecvenţa aritmiilor simptomatice documentate (3,0% în comparaţie cu 3,1%) dintre Ranexa şi placebo, atunci când s-a adăugat la terapia standard, incluzând beta-blocante, blocante ale canalului de calciu, nitraţi, antiagregante plachetare, medicamente hipolipemiante şi inhibitori ai ECA). Aproximativ jumătate din pacienţii din cadrul studiului MERLIN-TIMI 36 au prezentat angină pectorală în antecedente. Rezultatele indică faptul că durata efortului a fost cu 31 secunde mai mare la pacienţii trataţi cu ranolazină faţă de placebo (p = 0,002). Chestionarul Seattle privind angina pectorală a indicat efecte semnificative asupra mai multor parametrii, inclusiv frecvenţa anginei (p < 0,001), în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile clinice controlate, populaţia non-caucaziană a fost inclusă într-o mică proporţie; prin urmare, nu au putut fi trase concluzii în ceea ce priveşte efectul şi siguranţa la non-caucazieni.

Într-un studiu de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente (RIVER-PCI), la 2604 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu antecedente de angină pectorală cronică și revascularizare incompletă după o intervenție coronariană percutanată (PCI), pacienților le-a fost crescută doza până la 1000 mg de 2 ori pe zi (doza nu este aprobată în RCP-ul actual). Nu a apărut nicio diferenţă

semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riscul mortalităţii de orice cauză, decesele de cauză cardiovasculară sau evenimentele adverse cardiovasculare majore (MACE) şi spitalizarea în urma instalării insuficienţei cardiace au fost similare între grupurile de tratament din populația totală; cu toate acestea, MACE au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani tratați cu ranolazină, comparativ cu placebo (17,0% față de 11,3%, respectiv); în plus, a existat o creștere numerică a mortalității de orice cauză la pacienții cu vârsta

≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Ranexa, concentraţa plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.

Absorbţie: Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter-

individuale. Expunerea la Ranexa creşte mai mult decât proporţional cu doza. S-a înregistrat o creştere de 2,5 până la de 3 ori a ASC la starea de echilibru, deoarece doza a fost mărită de la 500 mg la

1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml şi ASC0-12 la starea de echilibru, a fost, în medie, de 13700 (DS 8290) ng x h/ml după o doză de 500 mg de două ori pe zi. Alimentaţia nu a afectat viteza şi mărimea absorbţiei de ranolazină.

Distribuţie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de alfa-1 acid glicoproteină şi în proporţie mică de albumină. La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie (Vss) este de aproximativ 180 l.

Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de [14C]-ranolazină la subiecţi sănătoşi, 73% din radioactivitate s-a regăsit în urină şi 25% în fecale.

Clearance-ul ranolazinei este dependent de doză, scăzând o dată cu creşterea dozei. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 2–3 ore după administrarea intravenoasă. La starea de echilibru, după administrarea orală de ranolazină, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 7 ore, datorită eliminării limitate de viteza absorbţiei.

Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de [14C]-ranolazină. A fost identificat un număr mare de metaboliţi în plasma umană (47 de metaboliţi), în urină ( 100 de metaboliţi) şi în fecale (25 de metaboliţi). Au fost identificate 14 căi principale, dintre care O-demetilarea şi N-dezalchilarea sunt cele mai importante. Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani indică faptul că ranolazina este metabolizată în primul rând de către CYP3A4, dar, de asemenea, şi de CYP2D6. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, subiecţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML) au prezentat ASC cu 62% mai mare decât subiecţii cu capacitate rapidă de metabolizare CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR). Diferenţa corespunzătoare la o doză de 1000 mg de două ori pe zi a fost de 25%.

Grupuri speciale

Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată printr-un studiu farmacocinetic populaţional la 928 pacienţi cu angină pectorală şi subiecţi sănătoşi.

Influenţa sexului: Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.

Pacienţi vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.

Greutatea corporală: Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg, s-a estimat că expunerea a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare la subiecţii care cântăresc 40 kg.

ICC: S-a estimat că ICC NYHA Clasa III şi IV au prezentat concentraţii plasmatice de 1,3 ori mai mari.

Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate inter-individuală a ASC la subiecţii cu insuficienţă renală. ASC a metaboliţilor a crescut o dată cu scăderea funcţiei renale. ASC a metabolitului farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale, s-a estimat o creştere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiecţii cu insuficienţă moderată (clearence al creatininei 40 ml/min). La subiecţii cu

insuficienţă renală severă (clearence al creatininei 10–30 ml/min), s-a estimat o creştere a expunerii la ranolazină de 1,3–1,8 ori.

Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.

Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi

(< 18 ani).

5.3Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor clinice nu s-au observat reacţii adverse, dar au fost înregistrate la animale, la concentraţii similare cu expunerea clinică, după cum urmează: ranolazina s-a asociat cu convulsii şi a crescut mortalitatea la şobolani şi câini la concentraţii plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât doza clinică maximă propusă.

Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul s-a asociat cu modificări adrenergice la expuneri uşor mai mari decât cele observate la pacienţi. Acest efect este asociat cu concentraţii plasmatice crescute de colesterol. Nu s-au înregistrat modificări similare la om. La om, nu s-a observat nici un efect asupra axei corticosuprarenaliene.

În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi

(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu s-au înregistrat creşteri relevante ale incidenţei nici unui tip de tumoră. Aceste doze sunt echivalente cu de 0,1, respectiv de 0,8 ori doza maximă recomandată la om de 2 grame calculată în mg/m2, reprezentând doza maximă tolerată la aceste specii.

Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate, s-au înregistrat la doze de ranolazină de până la 400 mg/kg şi zi (2400 mg/m2 şi zi) la şobolani şi de 150 mg/kg şi zi

(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.

Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:

Ceară Carnauba

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1)

Celuloză microcristalină

Hidroxid de sodiu

Dioxid de titan

Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 375 mg:

Macrogol

Polisorbat 80

Indigotină (E132)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ranexa 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine ranolazină 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de formă ovală, de culoare portocaliu deschis, gravate pe o parte cu 500.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi beta-blocantele şi/sau antagoniştii canalelor calciului).

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.

Doze

Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi

750 mg.

Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu: verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Efectele ranolazinei asupra altor medicamente

Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P şi un inhibitor slab al CYP3A4, putând creşte concentraţia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distribuţia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută.

Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.

Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi, creşte concentraţia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu: propafenona şi flecainida sau, la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.

Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).

Digoxină: S-a raportat o creştere a concentraţiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent Ranexa şi digoxină. De aceea, concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la iniţierea până la terminarea tratamentului cu Ranexa.

Simvastatină: Metabolizarea şi clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranexa 1000 mg de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică a simvastatin lactonei, a acidului simvastatinic de aproximativ 2 ori. Rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină şi cazuri de rabdomioliză au fost observate în experienţa de după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-au administrat Ranexa şi simvastatină. Trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg o dată pe zi la pacienţii la care se administrează Ranexa în orice doză.

Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamente transportate de cationi organici Transporter-2 (OCT2): Expunerea plasmatică de metformin (1000 mg de două ori pe zi) a crescut de 1,4 și 1,8 ori la subiecții cu diabet zaharat tip 2 în cazul administrării concomitente cu Ranexa 500 mg și respectiv, 1000 mg de două ori pe zi. Expunerea altor substraturi OCT2, incluzând dar fără a se limita la pindolol și vareniclină, poate fi redusă în mod similar.

Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida,

procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ranexa poate produce ameţeală,, vedere înceţoşată, diplopie, stare de confuzie, coordonare anormală şi halucinaţii (vezi pct. 4.8), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

La pacienţii trataţi cu Ranexa, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa.

Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente( 1/1000 şi < 1/100), rare

( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.

Rare: hiponatremie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii.

Rare: dezorientare.

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee.

Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.

Rare: deteriorarea auzului.

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială

Rare: extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.

Rare: durere în gât.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă.

Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric.

Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză.

Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.

Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Rare: disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie.

Mai puţin frecvente: oboseală, edeme periferice.

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate.

Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul MERLIN-TIMI 36. În acest studiu efectuat pe termen lung, a fost raportată, de asemenea, insuficienţă renală acută cu o incidenţă mai mică de 1% la pacienţii trataţi cu placebo şi la pacienţii trataţi cu ranolazină. Evaluările făcute la pacienţii consideraţi a avea un risc mai mare de evenimente adverse când sunt trataţi cu alte medicamente antianginoase, de exemplu pacienţi cu diabet zaharat, insuficienţă cardiacă clasa I şi II sau boală obstructivă a căilor respiratorii, au confirmat că aceste condiţii nu s-au asociat cu creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale incidenţei evenimentelor adverse.

A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul RIVER-PCI (vezi pct. 5.1), unde pacienţilor cu revascularizare incompletă post-PCI li s-au administrat ranolazină până la 1000 mg de 2 ori pe zi sau placebo pentru aproximativ 70 săptămâni. În acest studiu, a existat o rată mai mare de raportare pentru insuficiență cardiacă congestivă în grupul cu ranolazină (2,2% față de 1,0% în grupul placebo). De asemenea, accidentul ischemic tranzitoriu a apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu ranolazină 1000 mg de 2 ori pe zi comparativ cu placebo (1,0% față de 0,2%, respectiv); cu toate acestea, incidenţa accidentului vascular cerebral a fost similară între grupurile de tratament (ranolazină 1,7% faţă de placebo 1,5%).

Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală.

Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30–80 ml/min) în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%).

În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).

Rezultate de laborator: S-au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu Ranexa. Nu a existat toxicitate renală în relaţie cu aceste rezultate. Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Într-un studiu al tolerabilităţii dozelor orale mari la pacienţii cu angină pectorală, incidenţa ameţelii, a greţii şi a vărsăturilor a crescut dependent de doză. Într-un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătoşi, în plus faţă de aceste reacţii adverse s-au observat diplopie, letargie şi sincopă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil clearance-ul complet prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18

Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut.

Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice într-un studiu deschis la 5 pacienţi cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutaţia genetică SCN5A ∆KPQ).

li se administra o doză iniţială de 500 mg Ranexa de două ori pe zi sau placebo timp de o săptămână, urmată de o perioadă de 6 săptămâni de tratament cu Ranexa 1000 mg de două ori pe zi sau placebo, în plus faţă de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populaţia studiată a primit în plus şi nitraţi cu acţiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0,014), în comparaţie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.

În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână, într-un studiu încrucişat. Ranexa a fost semnificativ superior faţă de placebo în prelungirea duratei efortului, a timpului scurs până la apariţia anginei şi a timpului scurs până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST pentru toate dozele studiate, observându-se o relaţie între doză şi răspuns. Îmbunătăţirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparaţie cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde la 500 mg de două ori pe zi la 46 secunde la 1500 mg de două ori pe zi, indicând o relaţie doză-răspuns. În cadrul acestui studiu, cea mai lungă durată a efortului s-a înregistrat la grupul căruia i s-a administrat 1500 mg; touşi, deoarece incidenţa reacţiilor adverse a înregistrat o creştere disproporţionată, efectul administrării dozei de 1500 mg nu a mai fost studiat.

În cadrul unui studiu extins (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/NSTEMI SAC, nu a existat nici o diferenţă între riscul de mortalitate indiferent de cauză (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecvenţa aritmiilor simptomatice documentate (3,0% în comparaţie cu 3,1%) dintre Ranexa şi placebo, atunci când s-a adăugat la terapia standard, incluzând beta-blocante, blocante ale canalului de calciu, nitraţi, antiagregante plachetare, medicamente hipolipemiante şi inhibitori ai ECA). Aproximativ jumătate din pacienţii din cadrul studiului MERLIN-TIMI 36 au prezentat angină pectorală în antecedente. Rezultatele indică faptul că durata efortului a fost cu 31 secunde mai mare la pacienţii trataţi cu ranolazină faţă de placebo (p = 0,002). Chestionarul Seattle privind angina pectorală a indicat efecte semnificative asupra mai multor parametrii, inclusiv frecvenţa anginei (p < 0,001), în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile clinice controlate, populaţia non-caucaziană a fost inclusă într-o mică proporţie; prin urmare, nu au putut fi trase concluzii în ceea ce priveşte efectul şi siguranţa la non-caucazieni.

Într-un studiu de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente (RIVER-PCI), la 2604 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu antecedente de angină pectorală cronică și revascularizare incompletă după o intervenție coronariană percutanată (PCI), pacienților le-a fost crescută doza până la 1000 mg de 2 ori pe zi (doza nu este aprobată în RCP-ul actual). Nu a apărut nicio diferenţă

semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riscul mortalităţii de orice cauză, decesele de cauză cardiovasculară sau evenimentele adverse cardiovasculare majore (MACE) şi spitalizarea în urma instalării insuficienţei cardiace au fost similare între grupurile de tratament din populația totală; cu toate acestea, MACE au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani tratați cu ranolazină, comparativ cu placebo (17,0% față de 11,3%, respectiv); în plus, a existat o creștere numerică a mortalității de orice cauză la pacienții cu vârsta

≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Ranexa, concentraţa plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.

Absorbţie: Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter- individuale. Expunerea la Ranexa creşte mai mult decât proporţional cu doza. S-a înregistrat o creştere de 2,5 până la de 3 ori a ASC la starea de echilibru, deoarece doza a fost mărită de la 500 mg la

1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml şi ASC0-12 la starea de echilibru, a fost, în medie, de 13700 (DS 8290) ng x h/ml după o doză de 500 mg de două ori pe zi. Alimentaţia nu a afectat viteza şi mărimea absorbţiei de ranolazină.

Distribuţie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de alfa-1 acid glicoproteină şi în proporţie mică de albumină. La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie (Vss) este de aproximativ 180 l.

Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de [14C]-ranolazină la subiecţi sănătoşi, 73% din radioactivitate s-a regăsit în urină şi 25% în fecale.

Clearance-ul ranolazinei este dependent de doză, scăzând o dată cu creşterea dozei. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 2–3 ore după administrarea intravenoasă. La starea de echilibru, după administrarea orală de ranolazină, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 7 ore, datorită eliminării limitate de viteza absorbţiei.

Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de [14C]-ranolazină. A fost identificat un număr mare de metaboliţi în plasma umană (47 de metaboliţi), în urină ( 100 de metaboliţi) şi în fecale (25 de metaboliţi). Au fost identificate 14 căi principale, dintre care O-demetilarea şi N-dezalchilarea sunt cele mai importante. Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani indică faptul că ranolazina este metabolizată în primul rând de către CYP3A4, dar, de asemenea, şi de CYP2D6. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, subiecţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML) au prezentat ASC cu 62% mai mare decât subiecţii cu capacitate rapidă de metabolizare CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR). Diferenţa corespunzătoare la o doză de 1000 mg de două ori pe zi a fost de 25%.

Grupuri speciale

Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată printr-un studiu farmacocinetic populaţional la 928 pacienţi cu angină pectorală şi subiecţi sănătoşi.

Influenţa sexului: Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.

Pacienţi vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.

Greutatea corporală: Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg, s-a estimat că expunerea a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare la subiecţii care cântăresc 40 kg.

ICC: S-a estimat că ICC NYHA Clasa III şi IV au prezentat concentraţii plasmatice de 1,3 ori mai mari.

Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate inter-individuală a ASC la subiecţii cu insuficienţă renală. ASC a metaboliţilor a crescut o dată cu scăderea funcţiei renale. ASC a metabolitului farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale, s-a estimat o creştere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiecţii cu insuficienţă moderată (clearence al creatininei 40 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei 10–30 ml/min), s-a estimat o creştere a expunerii la ranolazină de 1,3–1,8 ori.

Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.

Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi

(< 18 ani).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor clinice nu s-au observat reacţii adverse, dar au fost înregistrate la animale, la concentraţii similare cu expunerea clinică, după cum urmează: ranolazina s-a asociat cu convulsii şi a crescut mortalitatea la şobolani şi câini la concentraţii plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât doza clinică maximă propusă.

Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul s-a asociat cu modificări adrenergice la expuneri uşor mai mari decât cele observate la pacienţi. Acest efect este asociat cu concentraţii plasmatice crescute de colesterol. Nu s-au înregistrat modificări similare la om. La om, nu s-a observat nici un efect asupra axei corticosuprarenaliene.

În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi

(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu s-au înregistrat creşteri relevante ale incidenţei nici unui tip de tumoră. Aceste doze sunt echivalente cu de 0,1, respectiv de 0,8 ori doza maximă recomandată la om de 2 grame calculată în mg/m2, reprezentând doza maximă tolerată la aceste specii.

Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate, s-au înregistrat la doze de ranolazină de până la 400 mg/kg şi zi (2400 mg/m2 şi zi) la şobolani şi de 150 mg/kg şi zi

(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.

Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:

Ceară Carnauba

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1)

Celuloză microcristalină

Hidroxid de sodiu

Dioxid de titan

Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 500 mg:

Macrogol

Alcool polivinilic- parţial hidrolizat

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

Ambalaj blister: 5 ani

Ambalaj flacon: 4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-aluminiu cu 15 sau 20 comprimate per carduri de blistere. Fiecare cutie conţine 2, 3 sau 5 carduri de blistere (30, 60 sau 100 de comprimate) sau un flacon din PEID conţinând 60 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/462/003 60 comprimate în blister

EU/1/08/462/004 60 comprimate în flacon

EU/1/08/462/009 30 comprimate în blister

EU/1/08/462/010 100 comprimate în blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 9 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine ranolazină 750 mg.

Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 0,04 mg colorantul azo E102 şi 12,0 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de formă ovală, de culoare verde deschis, gravate pe o parte cu 750.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi beta-blocantele şi/sau antagoniştii canalelor calciului).

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.

Doze

Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi

750 mg.

Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu: verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).

Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută ( 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi:

Siguranţa şi eficacitatea Ranexa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele de Ranexa trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Administrare concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) sau din clasa III (de exemplu: dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Prescrierea şi creşterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:

Administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Administrare concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min) (vezi pct.

4.2, 4.8 şi 5.2).

Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu greutate scăzută ( 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa la pacienţi care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.

Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML, şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor

CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa poate fi utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus.

Prelungirea intervalului QT: O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2- 7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi şi pct. 4.5).

Interacţiuni intermedicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală: Funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.2).

Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză un trebuie să utilizeze acest medicament.

Colorantul azo E102: Acest medicament conţine colorantul azo E102, care poate produce reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei

Inhibitori ai CYP3A4 sau ai gp-P: Ranolazina este un substrat al citocromului CYP3A4. Inhibitorii

CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de exemplu: greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4.

Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Ranolazina este un substrat pentru gp-P. Inhibitorii gp-P (de exemplu: ciclosporină, verapamil) cresc concentraţiile plasmatice de ranolazină. Verapamil (120 mg de trei ori pe zi) creşte concentraţia constantă de ranolazină de 2,2 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacienţii trataţi cu inhibitori ai gp-P. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu Ranexa în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare)

(vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2D6 : Ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.

Efectele ranolazinei asupra altor medicamente

Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P şi un inhibitor slab al CYP3A4, putând creşte concentraţia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distribuţia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută.

Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.

Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi, creşte concentraţia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu: propafenona şi flecainida sau la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.

Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).

Digoxină: S-a raportat o creştere a concentraţiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent Ranexa şi digoxină. De aceea, concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la iniţierea până la terminarea tratamentului cu Ranexa.

Simvastatină: Metabolizarea şi clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranexa 1000 mg de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică a simvastatin lactonei, a acidului simvastatinic de aproximativ 2 ori. Rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină şi cazuri de rabdomioliză au fost observate în experienţa de după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-au administrat Ranexa şi simvastatină. Trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg o dată pe zi la pacienţii la care se administrează Ranexa în orice doză.

Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamente transportate de cationi organici Transporter-2 (OCT2): Expunerea plasmatică de metformin (1000 mg de două ori pe zi) a crescut de 1,4 și 1,8 ori la subiecții cu diabet zaharat tip 2 în cazul administrării concomitente cu Ranexa 500 mg și respectiv, 1000 mg de două ori pe zi.

Expunerea altor substraturi OCT2, incluzând dar fără a se limita la pindolol și vareniclină, poate fi redusă în mod similar.

Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ranexa poate produce ameţeală, vedere înceţoşată, diplopie, stare de confuzie, coordonare anormală şi halucinaţii (vezi pct. 4.8), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

La pacienţii trataţi cu Ranexa, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa.

Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.

Rare: hiponatremie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii.

Rare: dezorientare.

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee.

Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.

Rare: deteriorarea auzului.

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială

Rare: extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.

Rare: durere în gât.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă.

Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric.

Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză.

Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.

Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Rare: disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie.

Mai puţin frecvente: oboseală, edeme periferice.

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate.

Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul MERLIN-TIMI 36. În acest studiu efectuat pe termen lung, a fost raportată, de asemenea, insuficienţă renală acută cu o incidenţă mai mică de 1% la pacienţii trataţi cu placebo şi la pacienţii trataţi cu ranolazină. Evaluările făcute la pacienţii consideraţi a avea un risc mai mare de evenimente adverse când sunt trataţi cu alte medicamente antianginoase, de exemplu pacienţi cu diabet zaharat, insuficienţă cardiacă clasa I şi II sau boală obstructivă a căilor respiratorii, au confirmat că aceste condiţii nu s-au asociat cu creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale incidenţei evenimentelor adverse.

A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul RIVER-PCI (vezi pct. 5.1), unde pacienţilor cu revascularizare incompletă post-PCI li s-au administrat ranolazină până la 1000 mg de 2 ori pe zi sau placebo pentru aproximativ 70 săptămâni. În acest studiu, a existat o rată mai mare de raportare pentru insuficiență cardiacă congestivă în grupul cu ranolazină (2,2% față de 1,0% în grupul placebo). De asemenea, accidentul ischemic tranzitoriu a

apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu ranolazină 1000 mg de 2 ori pe zi comparativ cu placebo (1,0% față de 0,2%, respectiv); cu toate acestea, incidenţa accidentului vascular cerebral a fost similară între grupurile de tratament (ranolazină 1,7% faţă de placebo 1,5%).

Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30–80 ml/min) în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%).

În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).

Rezultate de laborator: S-au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu Ranexa. Nu a existat toxicitate renală în relaţie cu aceste rezultate. Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Într-un studiu al tolerabilităţii dozelor orale mari la pacienţii cu angină pectorală, incidenţa ameţelii, a greţii şi a vărsăturilor a crescut dependent de doză. Într-un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătoşi, în plus faţă de aceste reacţii adverse s-au observat diplopie, letargie şi sincopă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil clearance-ul complet prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18

Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut.

Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea

intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice într-un studiu deschis la 5 pacienţi cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutaţia genetică SCN5A ∆KPQ).

Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.

Efecte farmacodinamice

Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecvenţei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) şi ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienţi trataţi fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.

Efecte electrocardiografice: La unii pacienţi trataţi cu Ranexa au fost observate creşteri ale intervalului QTc legate de doză şi de concentraţia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T şi, în unele cazuri, unde T crestate. Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeşte potenţialul de acţiune ventricular, şi din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potenţialul de acţiune ventricular. O analiză populaţională a datelor combinate de la 1308 pacienţi şi voluntari sănătoşi a demonstrat o creştere mică a QTc de la valoarea de bază de

2,4 msec per 1000 ng/ml concentraţie plasmatică de ranolazină. Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii faţă de valoarea de bază a QTcF (cu corecţie Fridericia) după doze de 500 şi 750 mg de două ori pe zi au fost de 1-9,respectiv de

4,9 msec. Panta a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă clinic.

Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/NSTEMI SAC, au arătat că nu există diferenţe între Ranexa şi placebo în ceea ce priveşte riscul mortalităţii generale (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecvenţa aritmiilor cardiace documentate (3,0% comparativ cu

3,1%).

Nu s-au observat efecte proaritmice la 3162 pacienţi trataţi cu Ranexa în urma monitorizării Holter timp de 7 zile în cadrul unui studiu MERLIN-TIMI 36. S-a înregistrat o incidenţă semnificativ mai mică a aritmiilor la pacienţi trataţi cu Ranexa (80%) comparativ cu placebo (87%), incluzând tahicardia ventriculară 8 bătăi (5% comparativ cu 8%).

Eficacitate şi siguranţă clinică: Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea şi siguranţa utilizării Ranexa în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.

În cadrul studiului pivot, CARISA, s-a adăugat Ranexa la tratamentul cu atenolol 50 mg o dată pe zi, amlodipină 5 mg o dată pe zi sau diltiazem 180 mg o dată pe zi. Au fost aleşi aleator opt sute douăzeci şi trei de pacienţi (23% femei) pentru a li se administra timp de 12 săptămâni tratament cu Ranexa 750 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi sau placebo. Ranexa a demonstrat o eficacitate mai mare decât placebo în prelungirea timpului de efort fizic la concentraţia plasmatică minimă la 12 săptămâni pentru ambele doze studiate, atunci când a fost utilizat ca tratament adjuvant. Totuşi, nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata efortului în cazul celor două doze (24 de secunde în comparaţie cu placebo p 0,03).

Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă, în comparaţie cu placebo. În timpul tratamentului nu s-a dezvoltat toleranţă la ranolazină şi nu s-a observat o creştere de rebound a atacurilor anginoase în urma întreruperii bruşte a tratamentului. Îmbunătăţirea duratei efortului la femei a reprezentat aproximativ 33% din îmbunătăţirea duratei efortului la bărbaţi, la o doză de

1000 mg de două ori pe zi. Totuşi, s-au înregistrat reduceri similare ale frecvenţei atacurilor anginoase şi ale consumului de nitroglicerină la femei şi la bărbaţi. Datorită legăturii dintre doză şi reacţiile adverse şi eficacităţii similare obţinute la administrarea de 750 mg şi 1000 mg de două ori pe zi, se recomandă o doză maximă de 750 mg zilnic.

Într-un al doilea studiu, ERICA, s-a adăugat Ranexa la tratamentul cu amlodipină 10 mg o dată pe zi (doza maximă indicată pe etichetă). Au fost aleşi aleator cinci sute şaizeci şi cinci de pacienţi pentru a li se administra o doză iniţială de 500 mg Ranexa de două ori pe zi sau placebo timp de o săptămână, urmată de o perioadă de 6 săptămâni de tratament cu Ranexa 1000 mg de două ori pe zi sau placebo, în plus faţă de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populaţia studiată a primit în plus şi nitraţi cu acţiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0,014), în comparaţie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.

În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână, într-un studiu încrucişat. Ranexa a fost semnificativ superior faţă de placebo în prelungirea duratei efortului, a timpului scurs până la apariţia anginei şi a timpului scurs până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST pentru toate dozele studiate, observându-se o relaţie între doză şi răspuns. Îmbunătăţirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparaţie cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde la 500 mg de două ori pe zi la 46 secunde la 1500 mg de două ori pe zi, indicând o relaţie doză-răspuns. În cadrul acestui studiu, cea mai lungă durată a efortului s-a înregistrat la grupul căruia i s-a administrat 1500 mg; touşi, deoarece incidenţa reacţiilor adverse a înregistrat o creştere disproporţionată, efectul administrării dozei de 1500 mg nu a mai fost studiat.

În cadrul unui studiu extins (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/NSTEMI SAC, nu a existat nici o diferenţă între riscul de mortalitate indiferent de cauză (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecvenţa aritmiilor simptomatice documentate (3,0% în comparaţie cu 3,1%) dintre Ranexa şi placebo, atunci când s-a adăugat la terapia standard, incluzând beta-blocante, blocante ale canalului de calciu, nitraţi, antiagregante plachetare, medicamente hipolipemiante şi inhibitori ai ECA). Aproximativ jumătate din pacienţii din cadrul studiului MERLIN-TIMI 36 au prezentat angină pectorală în antecedente. Rezultatele indică faptul că durata efortului a fost cu 31 secunde mai mare la pacienţii trataţi cu ranolazină faţă de placebo (p = 0,002). Chestionarul Seattle privind angina pectorală a indicat efecte semnificative asupra mai multor parametrii, inclusiv frecvenţa anginei (p < 0,001), în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile clinice controlate, populaţia non-caucaziană a fost inclusă într-o mică proporţie; prin urmare, nu au putut fi trase concluzii în ceea ce priveşte efectul şi siguranţa la non-caucazieni.

Într-un studiu de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente (RIVER-PCI), la 2604 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu antecedente de angină pectorală cronică și revascularizare incompletă după o intervenție coronariană percutanată (PCI), pacienților le-a fost crescută doza până la 1000 mg de 2 ori pe zi (doza nu este aprobată în RCP-ul actual). Nu a apărut nicio diferenţă

semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riscul mortalităţii de orice cauză, decesele de cauză cardiovasculară sau evenimentele adverse cardiovasculare majore (MACE) şi spitalizarea în urma instalării insuficienţei cardiace au fost similare între grupurile de tratament din populația totală; cu toate acestea, MACE au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani tratați cu ranolazină, comparativ cu placebo (17,0% față de 11,3%, respectiv); în plus, a existat o creștere numerică a mortalității de orice cauză la pacienții cu vârsta

≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).

Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate inter-individuală a ASC la subiecţii cu insuficienţă renală. ASC a metaboliţilor a crescut o dată cu scăderea funcţiei renale. ASC a metabolitului farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale, s-a estimat o creştere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiecţii cu insuficienţă moderată (clearence al creatininei 40 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei 10–30 ml/min), s-a estimat o creştere a expunerii la ranolazină de 1,3–1,8 ori.

Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.

Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi

(< 18 ani).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor clinice nu s-au observat reacţii adverse, dar au fost înregistrate la animale, la concentraţii similare cu expunerea clinică, după cum urmează: ranolazina s-a asociat cu convulsii şi a crescut mortalitatea la şobolani şi câini la concentraţii plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât doza clinică maximă propusă.

Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul s-a asociat cu modificări adrenergice la expuneri uşor mai mari decât cele observate la pacienţi. Acest efect este asociat cu concentraţii plasmatice crescute de colesterol. Nu s-au înregistrat modificări similare la om. La om, nu s-a observat nici un efect asupra axei corticosuprarenaliene.

În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi

(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu s-au înregistrat creşteri relevante ale incidenţei nici unui tip de tumoră. Aceste doze sunt echivalente cu de 0,1, respectiv de 0,8 ori doza maximă recomandată la om de 2 grame calculată în mg/m2, reprezentând doza maximă tolerată la aceste specii.

Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate, s-au înregistrat la doze de ranolazină de până la 400 mg/kg şi zi (2400 mg/m2 şi zi) la şobolani şi de 150 mg/kg şi zi

(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.

Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:

Ceară Carnauba

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1)

Celuloză microcristalină

Hidroxid de sodiu

Dioxid de titan

Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 750 mg:

Triacetat de glicerol

Lactoză monohidrat

Albastru strălucitor FCF (E133) şi Tartrazină (E102)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

Ambalaj blister: 5 ani

Ambalaj flacon: 4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-aluminiu cu 15 sau 20 comprimate per carduri de blistere. Fiecare cutie conţine 2, 3 sau 5 carduri de blistere (30, 60 sau 100 de comprimate) sau un flacon din PEID conţinând 60 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/462/005 60 comprimate în blister

EU/1/08/462/006 60 comprimate în flacon

EU/1/08/462/011 30 comprimate în blister

EU/1/08/462/012 100 comprimate în blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 9 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.