Conţinutul articolelor
- 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
- 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
- 3. FORMA FARMACEUTICĂ
- 4. DATE CLINICE
- 4.1 Indicaţii terapeutice
- 4.2 Doze şi mod de administrare
- 4.3 Contraindicaţii
- 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
- 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
- 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
- 4.8 Reacţii adverse
- 4.9 Supradozaj
- 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
- 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
- 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
- 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ranexa 375 mg comprimate cu eliberare prelungită
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ranolazină 375 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate de formă ovală, de culoare albastru deschis, gravate pe o parte cu 375.
4.DATE CLINICE
4.1Indicaţii terapeutice
Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi
4.2Doze şi mod de administrare
Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.
Doze
Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi
750 mg.
Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După
Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P
Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei
Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).
Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută ( 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Ranexa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de Ranexa trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.
4.3Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Administrare concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) sau din clasa III (de exemplu: dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.
4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Prescrierea şi creşterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:
Administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrare concomitentă de inhibitori ai
Insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei
4.2, 4.8 şi 5.2).
Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu greutate scăzută ( 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa la pacienţi care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.
Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML, şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa poate fi utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus.
Prelungirea intervalului QT: O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2- 7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi şi pct. 4.5).
Interacţiuni intermedicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală: Funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.2).
4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei
Inhibitori ai CYP3A4 sau ai
CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de exemplu: greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4.
Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ranolazina este un substrat pentru
4.4).
Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu Ranexa în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare)
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP2D6 : Ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.
Efectele ranolazinei asupra altor medicamente
Ranolazina este un inhibitor
Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.
Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică de metoprolol de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu, propafenona şi flecainida sau, la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.
Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).
Digoxină:
Simvastatină: Metabolizarea şi
Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).
Medicamente transportate de cationi organici
Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).
4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării
Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.
4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu Ranexa, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa.
Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.
Rare: hiponatremie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii.
Rare: dezorientare.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee.
Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.
Rare: deteriorarea auzului.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială
Rare: extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.
Rare: durere în gât.
Tulburări
Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă.
Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric.
Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză.
Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări
Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.
Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: oboseală, edeme periferice.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate.
Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul
A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul
Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de
ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei
În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).
Rezultate de laborator:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9Supradozaj
Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18
Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut. Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice
Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.
Efecte farmacodinamice
Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecvenţei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) şi ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienţi trataţi fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.
Efecte electrocardiografice: La unii pacienţi trataţi cu Ranexa au fost observate creşteri ale intervalului QTc legate de doză şi de concentraţia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T şi, în unele cazuri, unde T crestate. Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeşte potenţialul de acţiune ventricular, şi din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potenţialul de acţiune ventricular. O analiză populaţională a datelor combinate de la 1308 pacienţi şi voluntari sănătoşi a demonstrat o creştere mică a QTc de la valoarea de bază de
2,4 msec per 1000 ng/ml concentraţie plasmatică de ranolazină. Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii faţă de valoarea de bază a QTcF (cu corecţie Fridericia) după doze de 500 şi 750 mg de două ori pe zi au fost de
4,9 msec. Panta a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă clinic.
Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea
3,1%).
Nu
Eficacitate şi siguranţă clinică: Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea şi siguranţa utilizării Ranexa în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.
În cadrul studiului pivot, CARISA,
Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă, în comparaţie cu placebo. În timpul tratamentului nu
1000 mg de două ori pe zi. Totuşi,
în plus faţă de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populaţia studiată a primit în plus şi nitraţi cu acţiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0,014), în comparaţie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.
În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână,
În cadrul unui studiu extins
În studiile clinice controlate, populaţia
semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI
≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).
5.2Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de Ranexa, concentraţa plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.
Absorbţie: Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter-
individuale. Expunerea la Ranexa creşte mai mult decât proporţional cu doza.
1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml şi
Distribuţie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de
Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de
Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de
Grupuri speciale
Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată
Influenţa sexului: Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
Pacienţi vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.
Greutatea corporală: Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg,
ICC:
Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate
În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale,
insuficienţă renală severă (clearence al creatininei
Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.
Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi
(< 18 ani).
5.3Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor clinice nu
Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul
În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi
(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu
Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate,
(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1Lista excipienţilor
Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:
Ceară Carnauba
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Copolimer acid
Celuloză microcristalină
Hidroxid de sodiu
Dioxid de titan
Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 375 mg:
Macrogol
Polisorbat 80
Indigotină (E132)
6.2Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3Perioada de valabilitate
Ambalaj blister: 5 ani
Ambalaj flacon: 4 ani
6.4Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/08/462/001 60 comprimate în blister
EU/1/08/462/002 60 comprimate în flacon
EU/1/08/462/007 30 comprimate în blister
EU/1/08/462/008 100 comprimate în blister
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 9 iulie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2013
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ranexa 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ranolazină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate de formă ovală, de culoare portocaliu deschis, gravate pe o parte cu 500.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.
Doze
Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi
750 mg.
Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După
Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P
Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei
Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).
Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută ( 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Ranexa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de Ranexa trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Administrare concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) sau din clasa III (de exemplu: dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Prescrierea şi creşterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:
Administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrare concomitentă de inhibitori ai
Insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei
4.2, 4.8 şi 5.2).
Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu greutate scăzută ( 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa la pacienţi care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.
Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML, şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa poate fi utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus.
Prelungirea intervalului QT: O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2- 7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi şi pct. 4.5).
Interacţiuni intermedicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală: Funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei
Inhibitori ai CYP3A4 sau ai
CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de exemplu: greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4.
Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ranolazina este un substrat pentru
4.4).
Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu Ranexa în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare)
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP2D6: Ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.
Efectele ranolazinei asupra altor medicamente
Ranolazina este un inhibitor
Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.
Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi, creşte concentraţia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu: propafenona şi flecainida sau, la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.
Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).
Digoxină:
Simvastatină: Metabolizarea şi
Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).
Medicamente transportate de cationi organici
Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida,
procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării
Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu Ranexa, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa.
Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente( 1/1000 şi < 1/100), rare
( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.
Rare: hiponatremie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii.
Rare: dezorientare.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee.
Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.
Rare: deteriorarea auzului.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială
Rare: extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.
Rare: durere în gât.
Tulburări
Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă.
Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric.
Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză.
Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări
Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.
Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Adenuric - Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
Medicamente prescrise enumerate. Producător: "Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)"
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: oboseală, edeme periferice.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate.
Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul
A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul
Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală.
Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei
În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).
Rezultate de laborator:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18
Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut.
Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice
Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.
Efecte farmacodinamice
Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecvenţei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) şi ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienţi trataţi fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.
Efecte electrocardiografice: La unii pacienţi trataţi cu Ranexa au fost observate creşteri ale intervalului QTc legate de doză şi de concentraţia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T şi, în unele cazuri, unde T crestate. Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeşte potenţialul de acţiune ventricular, şi din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potenţialul de acţiune ventricular. O analiză populaţională a datelor combinate de la 1308 pacienţi şi voluntari sănătoşi a demonstrat o creştere mică a QTc de la valoarea de bază de
2,4 msec per 1000 ng/ml concentraţie plasmatică de ranolazină. Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii faţă de valoarea de bază a QTcF (cu corecţie Fridericia) după doze de 500 şi 750 mg de două ori pe zi au fost de
4,9 msec. Panta a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă clinic.
Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea
3,1%).
Nu
Eficacitate şi siguranţă clinică: Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea şi siguranţa utilizării Ranexa în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.
În cadrul studiului pivot, CARISA,
Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă, în comparaţie cu placebo. În timpul tratamentului nu
1000 mg de două ori pe zi. Totuşi,
li se administra o doză iniţială de 500 mg Ranexa de două ori pe zi sau placebo timp de o săptămână, urmată de o perioadă de 6 săptămâni de tratament cu Ranexa 1000 mg de două ori pe zi sau placebo, în plus faţă de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populaţia studiată a primit în plus şi nitraţi cu acţiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0,014), în comparaţie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.
În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână,
În cadrul unui studiu extins
În studiile clinice controlate, populaţia
semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI
≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de Ranexa, concentraţa plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.
Absorbţie: Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter- individuale. Expunerea la Ranexa creşte mai mult decât proporţional cu doza.
1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml şi
Distribuţie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de
Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de
Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de
Grupuri speciale
Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată
Influenţa sexului: Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
Pacienţi vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.
Greutatea corporală: Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg,
ICC:
Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate
În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale,
Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.
Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi
(< 18 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor clinice nu
Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul
În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi
(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu
Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate,
(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:
Ceară Carnauba
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Copolimer acid
Celuloză microcristalină
Hidroxid de sodiu
Dioxid de titan
Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 500 mg:
Macrogol
Alcool polivinilic- parţial hidrolizat
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalaj blister: 5 ani
Ambalaj flacon: 4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/08/462/003 60 comprimate în blister
EU/1/08/462/004 60 comprimate în flacon
EU/1/08/462/009 30 comprimate în blister
EU/1/08/462/010 100 comprimate în blister
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 9 iulie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ranolazină 750 mg.
Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 0,04 mg colorantul azo E102 şi 12,0 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate de formă ovală, de culoare verde deschis, gravate pe o parte cu 750.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ranexa este indicat la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa şi Cardul de avertizare a pacientului şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie.
Doze
Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi
750 mg.
Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După
Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P
Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei
Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).
Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută ( 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Ranexa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de Ranexa trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Administrare concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) sau din clasa III (de exemplu: dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Prescrierea şi creşterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:
Administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrare concomitentă de inhibitori ai
Insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei
4.2, 4.8 şi 5.2).
Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu greutate scăzută ( 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa
La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa la pacienţi care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.
Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML, şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor
CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa poate fi utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus.
Prelungirea intervalului QT: O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2- 7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi şi pct. 4.5).
Interacţiuni intermedicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală: Funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.2).
Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de
Colorantul azo E102: Acest medicament conţine colorantul azo E102, care poate produce reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei
Inhibitori ai CYP3A4 sau ai
CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de exemplu: greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4.
Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ranolazina este un substrat pentru
4.4).
Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu Ranexa în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare)
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP2D6 : Ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.
Efectele ranolazinei asupra altor medicamente
Ranolazina este un inhibitor
Deoarece RANEXA poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente.
Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi, creşte concentraţia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu: propafenona şi flecainida sau la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.
Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).
Digoxină:
Simvastatină: Metabolizarea şi
Atorvastatina: Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează Ranexa.
Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co- administrării Ranexa cu tacrolimus se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, sirolimus, everolimus).
Medicamente transportate de cationi organici
Expunerea altor substraturi OCT2, incluzând dar fără a se limita la pindolol și vareniclină, poate fi redusă în mod similar.
Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării
Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu Ranexa, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa.
Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.
Rare: hiponatremie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii.
Rare: dezorientare.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee.
Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.
Rare: deteriorarea auzului.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială
Rare: extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.
Rare: durere în gât.
Tulburări
Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă.
Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric.
Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză.
Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări
Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.
Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: oboseală, edeme periferice.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate.
Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul
A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul
apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu ranolazină 1000 mg de 2 ori pe zi comparativ cu placebo (1,0% față de 0,2%, respectiv); cu toate acestea, incidenţa accidentului vascular cerebral a fost similară între grupurile de tratament (ranolazină 1,7% faţă de placebo 1,5%).
Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei
În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).
Rezultate de laborator:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB18
Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut.
Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea
intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice
Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.
Efecte farmacodinamice
Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecvenţei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) şi ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienţi trataţi fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.
Efecte electrocardiografice: La unii pacienţi trataţi cu Ranexa au fost observate creşteri ale intervalului QTc legate de doză şi de concentraţia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T şi, în unele cazuri, unde T crestate. Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeşte potenţialul de acţiune ventricular, şi din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potenţialul de acţiune ventricular. O analiză populaţională a datelor combinate de la 1308 pacienţi şi voluntari sănătoşi a demonstrat o creştere mică a QTc de la valoarea de bază de
2,4 msec per 1000 ng/ml concentraţie plasmatică de ranolazină. Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii faţă de valoarea de bază a QTcF (cu corecţie Fridericia) după doze de 500 şi 750 mg de două ori pe zi au fost de
4,9 msec. Panta a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă clinic.
Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea
3,1%).
Nu
Eficacitate şi siguranţă clinică: Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea şi siguranţa utilizării Ranexa în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.
În cadrul studiului pivot, CARISA,
Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă, în comparaţie cu placebo. În timpul tratamentului nu
1000 mg de două ori pe zi. Totuşi,
În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână,
În cadrul unui studiu extins
În studiile clinice controlate, populaţia
semnificativă în obiectivul primar compozit (timpul până la prima apariție a revascularizării secundară ischemiei sau spitalizării fără revascularizare secundară ischemiei) în grupul ranolazină (26,2%) comparativ cu grupul placebo (28,3%), grad de periculozitate 0,95, 95% CI
≥ 75 ani (9,2% faţă de 5,1%, p=0,074).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de Ranexa, concentraţa plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.
Absorbţie: Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter- individuale. Expunerea la Ranexa creşte mai mult decât proporţional cu doza.
1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml şi
Distribuţie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de
Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de
Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de
Grupuri speciale
Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată
Influenţa sexului: Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
Pacienţi vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.
Greutatea corporală: Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg,
ICC:
Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate
În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale,
Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.
Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi
(< 18 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor clinice nu
Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul
În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg şi zi
(150 mg/m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/kg şi zi (900 mg/m2 şi zi) la şobolani, nu
Semne de toxicitate maternă şi embrionară, dar nu de teratogenitate,
(1800 mg/m2 şi zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2,7 respectiv 2 ori doza maximă recomandată la om.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilităţii la masculi sau femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţi pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:
Ceară Carnauba
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Copolimer acid
Celuloză microcristalină
Hidroxid de sodiu
Dioxid de titan
Excipienţi suplimentari pentru comprimatul de 750 mg:
Triacetat de glicerol
Lactoză monohidrat
Albastru strălucitor FCF (E133) şi Tartrazină (E102)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalaj blister: 5 ani
Ambalaj flacon: 4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/08/462/005 60 comprimate în blister
EU/1/08/462/006 60 comprimate în flacon
EU/1/08/462/011 30 comprimate în blister
EU/1/08/462/012 100 comprimate în blister
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 9 iulie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2013
Comentarii