Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRapamune
Cod ATCL04AA10
Substanţăsirolimus
ProducătorPfizer Limited

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rapamune 1 mg/ml soluţie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine sirolimus 1 mg.

Fiecare flacon de 60 ml conţine sirolimus 60 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare ml conţine etanol 20 mg şi ulei de soia 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Soluţie de culoare galben pal până la galben.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Rapamune este indicat la pacienţii adulţi cu transplant renal şi risc imunologic mic până la moderat, pentru profilaxia rejetului de organ. Se recomandă ca Rapamune să fie utilizat iniţial în asociere cu ciclosporină microemulsie şi cu corticosteroizi, timp de 2 până la 3 luni. Administrarea Rapamune poate fi continuată ca tratament de întreţinere, în asociere cu corticosteroizii, numai în cazul în care ciclosporina microemulsie poate fi întreruptă treptat (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi continuat sub supravegherea unui medic specialist calificat adecvat în domeniul transplanturilor.

Doze

Tratament iniţial (2 până la 3 luni post-transplant)

Regimul obişnuit de dozare pentru Rapamune constă în administrarea unei doze unice de încărcare de 6 mg, oral, administrată cât mai curând posibil după transplant, urmată de 2 mg o dată pe zi, până când devin disponibile rezultatele monitorizării terapiei medicamentoase (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). În continuare, doza de Rapamune trebuie individualizată pentru a obţine concentraţii minime în sângele integral de 4 până la 12 ng/ml (dozare cromatografică). Tratamentul cu Rapamune trebuie optimizat, prin diminuarea progresivă a dozei de steroizi şi ciclosporină microemulsie. În primele 2-3 luni după transplant, concentraţia minimă a ciclosporinei trebuie să se menţină în intervalul sugerat de 150-400 ng/ml (dozare cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau o tehnică echivalentă) (vezi pct. 4.5).

Pentru a reduce gradul de variabilitate la minim, Rapamune trebuie să fie luat la acelaşi interval de timp în raport cu administrarea ciclosporinei, la 4 ore după doza de ciclosporină, iar administrarea trebuie să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent (vezi pct. 5.2).

Tratament de întreţinere

Administrarea ciclosporinei trebuie întreruptă progresiv pe parcursul a 4 până la 8 săptămâni, iar doza de Rapamune va trebui ajustată astfel încât să se obţină concentraţii minime în sângele integral de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică; vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Rapamune trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi. La pacienţii la care retragerea din schema terapeutică a ciclosporinei fie eşuează, fie nu poate fi pusă în practică, asocierea ciclosporinei cu Rapamune nu trebuie menţinută mai mult de 3 luni după transplant. La aceşti pacienţi, acolo unde situaţia clinică o permite, se va întrerupe administrarea Rapamune şi se va institui un tratament imunosupresor alternativ.

Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei

Concentraţiile de sirolimus în sângele integral trebuie atent monitorizate la următoarele grupuri de populaţie:

(1)la pacienţii cu insuficienţă hepatică

(2)la pacienţii la care se administrează concomitent inductori sau inhibitori de CYP3A4, precum şi după întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5) şi/sau

(3)la pacienţii la care se reduce semnificativ doza sau se întrerupe administrarea ciclosporinei, întrucât aceste populaţii sunt cele mai susceptibile de a prezenta necesităţi de dozare speciale.

Adaptarea tratamentului cu sirolimus nu poate fi făcută doar pe baza monitorizării terapiei medicamentoase. Trebuie să se acorde o atenţie deosebită semnelor/simptomelor clinice, biopsiilor tisulare, precum şi parametrilor de laborator.

Majoritatea pacienţilor care au primit 2 mg de Rapamune la 4 ore după administrarea ciclosporinei au prezentat concentraţii minime de sirolimus în sângele integral încadrate în intervalul-ţintă, de 4 până la 12 ng/ml (exprimate ca valori de dozare cromatografică). Un tratament optim presupune monitorizarea concentraţiilor terapeutice de medicament la toţi pacienţii.

În mod optim, ajustarea dozei de Rapamune trebuie să se bazeze pe determinarea a mai mult decât o singură valoare a concentraţiei minime, efectuată la mai mult de 5 zile de la ultima modificare a dozei.

Pacienţii pot fi trecuţi de pe forma farmaceutică de soluţie orală de Rapamune pe cea de drajeuri, cu păstrarea dozei ca număr de mg. Se recomandă efectuarea unei determinări a concentraţiei minime la 1 sau 2 săptămâni după schimbarea formei farmaceutice sau după schimbarea dozei la administrarea de drajeuri, pentru a confirma faptul că concentraţia minimă se încadrează în intervalul-ţintă recomandat.

După întreruperea tratamentului cu ciclosporină, se recomandă un interval-ţintă pentru concentraţia minimă de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică). Ciclosporina inhibă metabolizarea sirolimusului, şi, prin urmare, concentraţiile de sirolimus scad după întreruperea administrării ciclosporinei, cu excepţia situaţiei în care se creşte doza de sirolimus. În medie, doza de sirolimus va trebui să fie crescută de 4 ori pentru a contrabalansa absenţa interacţiunii farmacocinetice (creştere de 2 ori) şi necesitatea crescută de efect imunosupresor, în absenţa ciclosporinei (creştere de 2 ori). Proporţia cu care este crescută doza de sirolimus trebuie să corespundă cu proporţia de eliminare a ciclosporinei.

În cazul în care sunt necesare una sau mai multe ajustări ale dozei în cursul tratamentului de întreţinere (după întreruperea ciclosporinei), la majoritatea pacienţilor aceste ajustări pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză de Rapamune = doza curentă x (concentraţia- ţintă/concentraţia curentă). Dacă este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de încărcare în plus faţă de noua doză de întreţinere, atunci când apare necesitatea unei creşteri considerabile a concentraţiilor minime de sirolimus: Doza de încărcare pentru Rapamune = 3 x (noua doză de întreţinere – doza de întreţinere curentă). Doza maximă de Rapamune administrată în orice zi nu trebuie să depăşească 40 mg. În cazul în care o doză zilnică estimată depăşeşte 40 mg datorită adăugării unei doze de încărcare, doza de încărcare trebuie administrată pe parcursul a 2 zile. Concentraţiile minime de sirolimus trebuie monitorizate timp de cel puţin 3 până la 4 zile după administrarea unei(unor) doze de încărcare.

Intervalele pentru valoarea recomandată a concentraţiei minime pe 24 de ore pentru sirolimus se bazează pe metode cromatografice. Au fost utilizate câteva metode de dozare pentru a măsura concentraţiile de sirolimus în sângele integral. În prezent, în practica clinică, concentraţia de sirolimus în sângele integral este măsurată atât prin metode cromatografice, cât şi de dozare imunoenzimatică. Valorile concentraţiei obţinute prin aceste metode diferite nu sunt interşanjabile. Toate concentraţiile de sirolimus indicate în prezentul Rezumat al Caracteristicilor Produsului fie au fost măsurate cu ajutorul metodelor cromatografice, fie au fost convertite la echivalenţi ai metodei cromatografice. Ajustările în sensul aducerii în intervalul-ţintă trebuie să fie făcute ţinându-se seama de metoda de dozare utilizată pentru determinarea concentraţiilor minime ale sirolimus. Deoarece rezultatele depind de teste şi valorile de laborator şi se pot modifica în timp, ajustările în sensul aducerii în intervalul terapeutic ţintă trebuie să fie făcute atunci când se cunoaşte în detaliu testul care se utilizează în mod specific la centru. Medicii trebuie, aşadar, să fie informaţi permanent de către reprezentanţii responsabili cu laboratorul lor local cu privire la performanţa metodei folosite pe plan local pentru determinarea concentraţiei de sirolimus.

Grupe speciale de pacienţi

Populaţia de rasă neagră

Un număr restrâns de informaţii indică faptul că primitorii de transplant renal de rasă neagră (în principal afro-americanii) necesită doze şi concentraţii minime de sirolimus mai mari, pentru a se obţine aceeaşi eficacitate ca în cazul pacienţilor care nu sunt de culoare. În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt prea limitate pentru a se putea face recomandări specifice în privinţa utilizării sirolimusului la pacienţii de rasă neagră.

Vârstnici

Studiile clinice cu Rapamune, soluţie orală, nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere de Rapamune.

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Nu este necesară modificarea dozei de încărcare cu Rapamune.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Rapamune la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la punctele 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare

Rapamune este destinat numai pentru administrare orală.

Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Rapamune trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.

Sucul de grapefruit trebuie să fie evitat (vezi pct. 4.5).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Rapamune soluţie orală conţine ulei de soia. Pacienţii alergici la arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Rapamune nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţi cu risc imunologic ridicat, prin urmare nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.

Reacţii de hipersensibilitate

Administrarea de sirolimus a fost asociată cu apariţia de reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, angioedem, dermatită exfoliativă şi vasculită de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Tratamentul concomitent

Agenţi imunosupresori

În cadrul studiilor clinice, sirolimus a fost administrat concomitent cu următoarele medicamente: tacrolimus, ciclosporină, azatioprină, micofenolat mofetil, corticosteroizi şi anticorpi citotoxici. Sirolimusul în asociere cu alte imunosupresoare, nu a fost investigat pe scară largă.

Funcţia renală trebuie monitorizată pe durata administrării concomitente a Rapamune şi ciclosporinei. La pacienţii cu niveluri serice crescute ale creatininei trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a schemei terapeutice imunosupresoare. Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute ca având un efect dăunător asupra funcţiei renale trebuie făcută cu precauţie.

Pacienţii trataţi cu ciclosporină şi Rapamune timp de peste 3 luni au prezentat niveluri ale creatininei serice mai înalte şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai scăzute comparativ cu cele obţinute la pacienţii grupului de control trataţi cu ciclosporină şi placebo sau azatioprină. Pacienţii la care tratamentul cu ciclosporină a fost retras cu succes au prezentat niveluri ale creatininei serice mai scăzute şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai înalte, precum şi o incidenţă mai scăzută a afecţiunilor maligne, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat în continuare ciclosporină. Nu se poate recomanda continuarea administrării concomitente a ciclosporinei şi Rapamune ca terapie de întreţinere.

Pe baza informaţiilor obţinute din studii clinice ulterioare, nu se recomandă utilizarea Rapamune, micofenolat mofetilului şi corticosteroizilor în combinaţie cu inductorii de anticorpi pentru receptorul IL-2 (IL2R Ab), în cazul transplanturilor renale de novo (vezi pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea periodică cantitativă a excreţiei urinare de proteine. Într-un studiu care a evaluat trecerea de la inhibitori de calcineurină la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţi cu transplant renal, a fost observată în mod frecvent creşterea excreţiei urinare de proteine la 6 până la 24 de luni după trecerea la Rapamune (vezi pct. 5.1). De asemenea, la 2% dintre pacienţii incluşi în studiu a fost semnalată instalarea unui nou episod de nefroză (sindrom nefrotic) (vezi pct.

4.8). Pe baza informaţiilor dintr-un studiu randomizat deschis, trecerea de la inhibitorul de calcineurină tacrolimus la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal a fost asociată cu un profil de siguranţă nefavorabil, fără beneficiu din punct de vedere al eficacitatăţii şi, de aceea, nu poate fi recomandată (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a Rapamune cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină.

Inhibitori de HMG-CoA reductază

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a Rapamune şi a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi/sau a fibraţilor a fost bine tolerată. În decursul tratamentului cu Rapamune, cu sau fără CsA, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se detecta creşterea concentraţiilor de lipide, iar pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi pentru a se detecta posibila apariţie a rabdomiolizei şi a altor reacţii adverse, aşa cum sunt acestea descrise în respectivul Rezumat al Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Izoenzime ale citocromului P450

Nu se recomandă administrarea concomitentă a sirolimusului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) sau cu inductori de CYP3A4 (precum rifampicina, rifabutina) (vezi pct. 4.5).

Angioedem

Administrarea concomitentă a Rapamune cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) a condus la apariţia unor reacţii de tipul edemului angioneurotic. Concentrațiile crescute de sirolimus, de exemplu în urma interacţiunii cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cu/fără inhibitori ai ECA administraţi concomitent) pot potenţa, de asemenea, angioedemul (vezi pct. 4.5). În unele cazuri, angioedemul s-a retras în urma întreruperii sau reducerii dozei de Rapamune.

S-a constatat o rată crescută de rejet acut confirmat prin biopsie (RACB) la utilizarea concomitentă a sirolimus cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 5.1). Pacienţii trataţi cu sirolimus trebuie monitorizaţi atent dacă li se administrează concomitent inhibitori ai ECA.

Vaccinare

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare. În cursul tratamentului cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată pe durata tratamentului cu Rapamune.

Afecţiuni maligne

Imunosupresia poate conduce la o creştere a susceptibilităţii la infecţii şi la posibila apariţie a limfoamelor şi altor manifestări maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.8). Ca de obicei în cazul pacienţilor cu risc crescut de cancer de piele, expunerea la lumina solară şi la lumina ultravioletă (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte de protecţie şi prin utilizarea de fotoprotectoare cu factor de protecţie ridicat.

Infecţii

O supresie excesivă a sistemului imunitar poate, de asemenea, spori susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţiile oportuniste (bacteriene, micotice, virale şi protozoice), infecţiile letale şi sepsisul.

Printre aceste afecţiuni se numără nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt asociate frecvent cu o solicitare imunosupresivă totală crescută şi pot duce la tulburări grave sau letale, pe care medicul trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial al pacienţilor imunodeprimaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice.

S-au raportat cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii la pacienţi care nu au primit tratament profilactic antimicrobian. De aceea, tratamentul profilactic antimicrobian pentru pneumonia cu Pneumocystis carinii trebuie administrat în primele 12 luni după transplant.

Profilaxia pentru citomegalovirus (CMV) este recomandată timp de 3 luni după transplant, în special la pacienţii care prezintă un risc crescut de îmbolnăvire cu CMV.

Insuficienţă hepatică

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Deoarece aceşti pacienţi prezintă un timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentraţii stabile (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu transplant pulmonar sau hepatic

Siguranţa şi eficacitatea Rapamune ca tratament imunosupresor nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic sau pulmonar şi, prin urmare, utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.

În două studii clinice la pacienţi cu transplant hepatic de-novo, utilizarea sirolimusului cu ciclosporină sau tacrolimus a fost asociată cu o creştere a cazurilor de tromboză a arterei hepatice, de cele mai multe ori conducând la pierderea grefei sau la deces.

Un studiu clinic efectuat la pacienţi cu transplant hepatic, randomizaţi pe două grupuri de tratament, unul de conversie de la un regim de tratament bazat pe un inhibitor al calcineurinei (ICN) la un regim de tratament bazat pe sirolimus, iar celălalt de continuare a regimului de tratament bazat pe ICN la 6-144 de luni după transplantul hepatic nu a demonstrat superioritatea din punct de vedere al valorii RFG, ajustată în raport cu valoarea iniţială, la 12 luni (-4,45 ml/min şi, respectiv, -3,07 ml/min). De asemenea, studiul nu a reuşit să demonstreze non-inferioritatea, în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus, comparativ cu grupul de continuare a tratamentului cu ICN, din punctul de vedere al ratei de pierdere a grefei ca parametru combinat, lipsei datelor privind supravieţuirea sau decesul. Rata deceselor în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus a fost mai mare decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN, deşi diferenţa nu a fost semnificativă. Ratele la 12 luni pentru întreruperea prematură a participării la studiu, reacţiile adverse ca parametru global (şi, în mod specific, pentru infecţii) şi respingerea acută a grefei hepatice, dovedită prin biopsie, au fost toate semnificativ mai mari în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN.

La pacienţi cu transplant pulmonar de-novo şi la care s-a utilizat sirolimus în cadrul terapiei imunosupresoare s-au semnalat cazuri de dehiscenţă bronşică anastomotică, cele mai multe letale.

Efecte sistemice

La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au fost raportate cazuri de afectare sau întârziere a procesului de vindecare a rănilor, incluzând limfocel şi dehiscenţa rănilor. Datele prezentate în literatura de specialitate sugerează că la pacienţii cu un indice de masă corporală (IMC) de peste 30 kg/m2 riscul vindecării anormale a rănilor poate fi mai mare.

De asemenea, la pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune, au fost raportate acumulări lichidiene, inclusiv edem periferic, limfedem, exsudat pleural şi exsudat pericardic (inclusiv exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi la adulţi).

Utilizarea Rapamune la pacienţii cu transplant renal a fost asociată cu o creştere a colesterolului şi trigliceridelor serice care poate necesita tratament. Pacienţii cărora li se administrează Rapamune trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte hiperlipidemia utilizând teste de laborator, iar în cazul în care

aceasta este detectată va trebui să se intervină prin instituirea de dietă, exerciţii fizice şi tratament cu medicamente care scad nivelurile de lipide din sânge. La pacienţii la care hiperlipidemia este deja instalată, trebuie să se facă o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de se a iniţia o schemă de tratament imunosupresor care să includă Rapamune. În mod similar, raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu Rapamune trebuie re-evaluat la pacienţii care prezintă o hiperlipidemie severă, refractară la tratament.

Etanol

Rapamune soluţie orală conţine etanol (alcool etilic) până la 2,5 vol.%. O doză de încărcare de 6 mg conţine până la 150 mg alcool etilic, care corespunde la 3 ml de bere sau 1,25 ml de vin. Este posibil ca această doză să fie nocivă pentru persoanele care suferă de etilism şi trebuie luată în considerare la femeile gravide sau care alăptează, la copii şi la grupe de pacienţi cu risc crescut, cum sunt cei cu hepatopatie sau epilepsie.

Dozele de întreţinere de 4 mg sau mai puţin conţin cantităţi mici de alcool etilic (100 mg sau mai puţin) care sunt probabil prea mici pentru a fi nocive.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Sirolimusul este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat. Sirolimusul reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară a sirolimusului ar putea fi influenţată de substanţe care afectează aceste proteine. Inhibitorii de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) scad metabolizarea sirolimusului şi cresc nivelurile acestuia. Inductorii de CYP3A4 (precum rifampicina sau rifabutina) cresc metabolizarea sirolimusului şi reduc nivelurile acestuia. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Rifampicina (inductor de CYP3A4)

Administrarea unor doze multiple de rifampicină a dus la scăderea concentraţiilor sirolimusului în sângele integral, după o doză unică de 10 mg de Rapamune soluţie orală. Rifampicina a crescut clearance-ul sirolimusului de aproximativ 5,5 ori şi a scăzut ASC şi Cmax cu aproximativ 82% şi respectiv 71%. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu rifampicina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea unor doze multiple de ketoconazol a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie precum şi expunerea la sirolimus pentru Rapamune soluţie orală, după cum o demonstrează creşterile Cmax, tmax şi ASC pentru sirolimus, respectiv de 4,4 ori, de 1,4 ori şi de 10,9 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu ketoconazol nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Voriconazolul (inhibitor al CYP3A4)

S-a raportat că administrarea concomitentă a sirolimusului (2 mg, doză unică) cu voriconazol, administrare orală în doză multiplă (400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi, apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile), la subiecţi sănătoşi, creşte Cmax şi ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori şi, respectiv, de 11 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Diltiazemul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea orală simultană a 10 mg de Rapamune soluţie orală, şi a 120 mg de diltiazem a afectat în mod semnificativ biodisponibilitatea sirolimusului. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus au fost

crescute de 1,4 ori, 1,3 ori, şi respectiv, 1,6 ori. Sirolimus nu a afectat farmacocinetica nici pentru diltiazem şi nici pentru metaboliţii săi, desacetildiltiazem şi desmetildiltiazem. În cazul administrării de diltiazem, nivelurile sanguine ale sirolimusului trebuie monitorizate şi este posibil să apară necesitatea unei ajustări a dozei.

Verapamilul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea în doză multiplă a verapamilului şi a sirolimusului, soluţie orală, a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut de 2,3 ori, 1,1 ori, şi, respectiv, 2,2 ori. Atât Cmax cât şi ASC în plasmă pentru S-(-) verapamil au crescut de 1,5 ori, iar tmax a fost scăzut cu 24%. Concentraţiile de sirolimus trebuie monitorizate şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Eritromicina (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea în doză multiplă a eritromicinei şi a sirolimusului, soluţie orală, a crescut în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut, de 4,4 ori, 1,4 ori, şi respectiv, 4,2 ori. Cmax, tmax şi ASC în plasmă pentru eritromicina bază au crescut de 1,6 ori, 1,3 ori, şi, respectiv,1,7 ori. Nivelurile sirolimusului trebuie monitorizate, şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Ciclosporina (substrat al CYP3A4)

Viteza şi gradul de absorbţie a sirolimusului au fost semnificativ crescute de ciclosporina A (CsA). Administrarea sirolimusului concomitent (5 mg), apoi la 2 ore (5 mg) şi la 4 ore (10 mg) după administrarea CsA (300 mg) a condus la o creştere a ASC pentru sirolimus cu aproximativ 183%, 141% şi, respectiv, 80%. Efectul CsA a fost, de asemenea, reflectat de creşteri ale Cmax şi tmax pentru sirolimus. Atunci când a fost administrat la 2 ore înaintea administrării CsA, Cmax şi ASC pentru sirolimus nu au fost afectate. O doză unică de sirolimus nu a afectat farmacocinetica ciclosporinei (microemulsie) la voluntari sănătoşi, administrarea făcându-se simultan sau la un interval de 4 ore. Se recomandă ca Rapamune să fie administrat la 4 ore după ciclosporină (microemulsie).

Contraceptivele orale

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între Rapamune soluţie orală şi

0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol. Deşi rezultatele unui studiu cu doză unică pentru evaluarea interacţiunii cu un contraceptiv oral sugerează lipsa interacţiunilor farmacocinetice, aceste rezultate nu pot exclude posibilitatea apariţiei unor modificări de farmacocinetică ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivului oral în cursul tratamentului pe termen lung cu Rapamune.

Alte interacţiuni posibile

Inhibitorii de CYP3A4 pot scădea metabolizarea sirolimusului, crescând nivelurile sanguine ale acestuia. Asemenea inhibitori includ anumite antifungice (de exemplu clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină), anumiţi inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), nicardipină, bromcriptină, cimetidină şi danazol.

Inductorii de CYP3A4 pot creşte metabolizarea sirolimusului, scăzând nivelurile sanguine ale acestuia (de exemplu sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină).

Cu toate că sirolimusul inhibă citocromul P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4/5 din microzomii hepatici umani in vitro, nu este de aşteptat o inhibare a activităţii acestor izoenzime in vivo, întrucât concentraţiile de sirolimus necesare pentru a produce inhibarea sunt mult mai mari decât

cele observate la pacienţii care primesc doze terapeutice de Rapamune. Inhibitorii glicoproteinei P pot scădea efluxul de sirolimus din celulele intestinale, crescând nivelurile de sirolimus.

Sucul de grapefruit afectează căile metabolice mediate de CYP3A4, şi trebuie prin urmare evitat.

Se pot observa interacţiuni farmacocinetice cu stimulante ale motilităţii gastro-intestinale cum sunt cisaprida şi metoclopramida.

Nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică clinic semnificativă între sirolimus şi următoarele substanţe: aciclovir, atorvastatină, digoxină, glibenclamidă, metilprednisolon, nifedipină, prednisolon şi trimetoprim/sulfametoxazol.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potenţial fertil

Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Rapamune nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune.

Alăptarea

În urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele şobolanilor aflaţi în perioada de lactaţie. Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Rapamune.

Fertilitatea

La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rapamune nu are nicio influenţă cunoscută asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la 10% dintre pacienţi) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, creşterea creatininemiei şi creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.

Incidenţa oricărei(oricăror) reacţii adverse poate creşte odată cu creşterea concentraţiei minime de sirolimus.

Următoarea listă de reacţii adverse se bazează pe experienţa din cadrul studiilor clinice şi experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cea mai mare parte a pacienţilor au urmat regimuri de tratament imunosupresiv, care au inclus Rapamune în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi.

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi <1/10)

frecvente

(≥1/10000

frecvenţă

sisteme şi

 

 

(≥1/1000 şi

şi <1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Infecţii şi

Pneumonie

Sepsis

Colită

 

 

infestări

Infecţii fungice

Pielonefrită

determinată de

 

 

 

Infecţii virale

Infecţii cu

Clostridium

 

 

 

Infecţii bacteriene

citomegalovirus

difficile

 

 

 

Infecţii cu herpes

Herpes zoster

Infecţii cu

 

 

 

simplex

provocat de

micobacterii

 

 

 

Infecţii de tract

virusul varicelo-

(inclusiv

 

 

 

urinar

zosterian

tuberculoză)

 

 

 

 

 

Infecţii cu virusul

 

 

 

 

 

Epstein-Barr

 

 

Tumori

 

Cancer cutanat

Limfom* /

 

Carcinom

benigne,

 

non-melanom*

melanom

 

cutanat

maligne şi

 

 

malign*;

 

neuroendo-

nespecificate

 

 

tulburare

 

crin*

(incluzând

 

 

limfoproliferati-

 

 

chisturi şi

 

 

post-transplant

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

Tulburări

Trombocitopenie

Sindrom

Pancitopenie

 

 

hematologice

Anemie

hemolitic-uremic

Purpură

 

 

şi limfatice

Leuocopenie

Neutropenie

trombotică

 

 

 

 

 

trombocitopenică

 

 

Tulburări ale

 

Reacţii de

 

 

 

sistemului

 

hipersensibilitate

 

 

 

imunitar

 

(inclusiv

 

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

reacţii

 

 

 

 

 

anafilactice şi

 

 

 

 

 

reacţii

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi <1/10)

frecvente

(≥1/10000

frecvenţă

sisteme şi

 

 

(≥1/1000 şi

şi <1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

Hipokaliemie

 

 

 

 

metabolice şi

Hipofosfatemie

 

 

 

 

de nutriţie

Hiperlipidemie

 

 

 

 

 

(inclusiv

 

 

 

 

 

hipercolesterole-

 

 

 

 

 

mie)

 

 

 

 

 

Hiperglicemie

 

 

 

 

 

Hipertrigliceride-

 

 

 

 

 

mie

 

 

 

 

 

Diabet zaharat

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

Sindromul de

sistemului

 

 

 

 

encefalopatie

nervos

 

 

 

 

posterioară

 

 

 

 

 

reversibilă

Tulburări

Tahicardie

Exsudat

 

 

 

cardiace

 

pericardic

 

 

 

Tulburări

Hipertensiune

Tromboză

Limfedem

 

 

vasculare

arterială

venoasă (inclusiv

 

 

 

 

Limfocel

tromboză

 

 

 

 

 

venoasă

 

 

 

 

 

profundă)

 

 

 

Tulburări

 

Embolism

Hemoragie

Proteinoză

 

respiratorii,

 

pulmonar

pulmonară

alveolară

 

toracice şi

 

Pneumonită*

 

 

 

mediastinale

 

Exsudat pleural

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Tulburări

Durere

Pancreatită

 

 

 

gastro-

abdominală

Stomatită

 

 

 

intestinale

Constipaţie

Ascită

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

Greaţă

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Insuficienţă

 

 

hepatobiliare

 

 

hepatică*

 

 

Afecţiuni

Erupţie cutanată

 

Dermatită

Vasculită

 

cutanate şi

tranzitorie

 

exfoliativă

de

 

ale ţesutului

Acnee

 

 

hipersensib

 

subcutanat

 

 

 

ilitate

 

Tulburări

Artralgie

Osteonecroză

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

 

scheletice şi

 

 

 

 

 

ale ţesutului

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi <1/10)

frecvente

(≥1/10000

frecvenţă

sisteme şi

 

 

(≥1/1000 şi

şi <1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

Proteinurie

 

Sindrom nefrotic

 

 

renale şi ale

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

 

căilor urinare

 

 

Glomerulo-

 

 

 

 

 

scleroză focală şi

 

 

 

 

 

segmentală*

 

 

Tulburări ale

Tulburări

Chisturi ovariene

 

 

 

aparatului

menstruale

 

 

 

 

genital şi

(inclusiv

 

 

 

 

sânului

amenoree şi

 

 

 

 

 

menoragie)

 

 

 

 

Tulburări

Edem

 

 

 

 

generale şi la

Edem periferic

 

 

 

 

nivelul

Febră

 

 

 

 

locului de

Dureri

 

 

 

 

administrare

Proces anormal de

 

 

 

 

 

vindecare*

 

 

 

 

Investigaţii

Creşterea lactat-

 

 

 

 

diagnostice

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

creatininemiei

 

 

 

 

 

Rezultate

 

 

 

 

 

anormale ale

 

 

 

 

 

testelor funcţiei

 

 

 

 

 

hepatice (inclusiv

 

 

 

 

 

creşterea alanin-

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

şi creşterea

 

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

*Vezi punctul de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Imunosupresia creşte susceptibilitatea de a dezvolta limfoame şi alte manifestări maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, s-au raportat cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC.

S-au raportat cazuri de hepatotoxicitate; riscul poate creşte pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus. S-au raportat cazuri rare de necroză hepatică letală în condiţiile unor concentraţii minime mari de sirolimus.

La pacienţi care beneficiau de scheme terapeutice imunosupresoare care cuprindeau Rapamune, au apărut cazuri de boală pulmonară interstiţială (incluzând pneumonita şi, rareori, pneumonia generatoare de bronşită obliterantă (BOOP) şi fibroză pulmonară), unele letale, fără etiologie infecţioasă identificată. În unele cazuri, boala pulmonară interstiţială s-a retras în urma întreruperii sau

reducerii dozei de Rapamune. Riscul se poate accentua pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus.

Au fost raportate cazuri de afectare a procesului de vindecare în urma transplantului chirurgical, incluzând dehiscenţa fascială, hernia postoperatorie şi ruptura anastomotică (de exemplu, în cazul rănilor, vaselor sanguine, căilor aeriene, ureterelor, căilor biliare).

La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune (vezi pct. 5.3).

La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.

Utilizarea concomitentă a sirolimusului cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de SHU/PTT/MAT induse de inhibitorul de calcineurină.

S-au raportat cazuri de glomeruloscleroză focală şi segmentală.

La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au existat, de asemenea, raportări privind acumulări de lichid, incluzând edem periferic, edem limfatic, exsudat pleural şi exsudate pericardice (incluzând exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi adulţi).

În cadrul unui studiu având ca obiectiv evaluarea siguranţei şi eficacităţii trecerii de la inhibitorii de calcineurină la sirolimus (nivele-ţintă de 12 – 20 ng/ml) în tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu transplant renal, înrolarea a fost oprită pentru un subgrup de pacienţi (n=90) cu valori iniţiale ale ratei de filtrare glomerulară mai mici de 40 ml/min (vezi pct. 5.1). Frecvenţa evenimentelor adverse grave, printre care pneumonie, rejetul acut, pierderea grefei şi deces, a fost mai mare în acest grup tratat cu sirolimus (n=60, intervalul median de timp post-transplant – 36 luni).

Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie).

La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. Frecvenţa chisturilor ovariene poate fi mai mare la femeile aflate în perioada de premenopauză comparativ cu femeile aflate în perioada post-menopauză. În unele cazuri, chisturile ovariene şi aceste tulburări menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Rapamune.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu s-au efectuat studii clinice controlate cu o posologie comparabilă celei indicate în prezent pentru utilizarea Rapamune la adulţi.

Siguranţa a fost evaluată într-un studiu clinic controlat în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta mai mică de 18 ani consideraţi a prezenta un risc imunologic mare, definit ca antecedente ale unuia sau mai multor episoade acute de rejet al alogrefei şi/sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală (vezi pct. 5.1). Utilizarea Rapamune în combinaţie cu inhibitori de calcineurină şi corticosteroizi a fost asociată cu creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, valori anormale ale lipidelor serice (printre care creşterea trigliceridelor serice şi colesterolului) şi infecţii de tract urinar. Schema de tratament studiată (utilizarea continuă a Rapamune în asociere cu un inhibitor de calcineurină) nu este indicată la pacienţii adulţi, copii sau adolescenţi (vezi pct. 4.1).

Într-un alt studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal cu vârsta de 20 ani şi mai mică, conceput pentru evaluarea siguranţei retragerii progresive a corticosteroizilor (începând de la 6 luni post- transplant) dintr-o schemă imunosupresivă iniţiată în perioada transplantului, conţinând tratament imunosupresiv de doză întreagă atât cu Rapamune cât şi cu un inhibitor de calcineurină în asociere cu basiliximab, dintre cei 274 de pacienţi incluşi, la 19 (6,9%) s-a raportat dezvoltarea de boală limfoproliferativă de transplant (BLPT). Dintre cei 89 de pacienţi cunoscuţi a fi seronegativi pentru

virusul Epstein-Barr (VEB) înaintea transplantului, la 13 (15,6%) s-a raportat apariţia BLPT. Toţi pacienţii care au dezvoltat BLPT aveau vârsta mai mică de 18 ani.

Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Rapamune la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În prezent, experienţa privind supradozajul este minimă. Un pacient a avut un episod de fibrilaţie atrială după ingerarea a 150 mg de Rapamune. În general, efectele adverse produse de supradozaj sunt concordante cu cele prezentate la pct. 4.8. În toate cazurile de supradozaj trebuie instituite măsuri de susţinere generală. Luând în considerare slaba sa solubilitate în apă şi gradul ridicat de legare de eritrocite şi de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca Rapamune să nu fie dializabil în vreo măsură semnificativă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA10.

Sirolimus inhibă activarea celulelor T indusă de cei mai muţi stimuli, blocând transducţia semnalului intracelular, atât cea calciu-dependentă cât şi cea calciu-independentă. Studiile demonstrează faptul că efectele sale sunt mediate printr-un mecanism diferit de cel al ciclosporinei, tacrolimusului şi altor agenţi imunosupresori. Studiile experimentale sugerează faptul că sirolimusul se leagă de proteina citosolică specifică FKPB-12, iar complexul FKPB 12-sirolimus inhibă activarea factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR), o kinază de importanţă critică pentru desfăşurarea ciclului celular. Inhibarea mTOR conduce la blocarea anumitor căi specifice de transducţie a semnalelor. Rezultatul final este inhibarea activării limfocitare, care generează imunosupresie.

La animale, sirolimus are un efect direct asupra reacţiilor mediate imunitar de supresare a activării celulelor T şi B, cum ar fi rejetul alogrefei.

Studii clinice

Pacienţii cu risc imunologic scăzut până la mediu au făcut obiectul unui studiu de fază 3 cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, care au inclus pacienţi cu alogrefă renală de la cadavru sau de la un donator viu. În plus, au fost incluşi în studiu pacienţi cu re-transplant la care grefele anterioare au supravieţuit timp de cel puţin 6 luni după transplant. Ciclosporina nu a fost retrasă la pacienţii care au suferit episoade de rejet acut de gradul 3 pe scala Banff, la cei care erau dependenţi de dializă, la cei la care nivelul creatininei serice era mai mare de 400 mol/l sau la cei cu funcţie renală inadecvată pentru a suporta retragerea tratamentului cu ciclosporină. Pacienţii cu risc imunologic ridicat de pierdere a grefei nu au fost studiaţi în număr suficient în cadrul studiilor cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, acest tip de tratament nefiind recomandat la aceşti pacienţi.

La 12, 24 şi 36 de luni, parametrii de supravieţuire a grefei şi a pacientului au fost similari pentru ambele grupuri. La 48 de luni s-a constatat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic, în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei, în favoarea Rapamune din grupul în care s-a efectuat eliminarea

ciclosporinei comparativ cu grupul de tratament combinat Rapamune plus ciclosporină (incluzând şi excluzând cazurile pierdute din urmărire). A existat o rată a respingerilor evidenţiate la prima biopsie semnificativ mai ridicată în grupul în care s-a efectuat eliminarea ciclosporinei comparativ cu cel în care ciclosporina a fost menţinută, în perioada de 12 luni post-randomizare (9,8% vs. 4,2%, respectiv). Prin urmare, diferenţa între cele două grupuri nu a fost semnificativă.

Valoarea medie calculată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 12, 24, 36, 48 şi 60 de luni a fost semnificativ mai mare la pacienţii care au primit Rapamune în urma eliminării ciclosporinei decât la cei din grupul de tratament cu Rapamune plus ciclosporină. Pe baza analizei datelor obţinute la 36 de luni sau mai mult, care au arătat o diferenţă în creştere în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei şi funcţia renală, precum şi valori semnificativ mai scăzute ale tensiunii arteriale în grupul în care a fost eliminată ciclosporina, s-a decis întreruperea participării la studiu a subiecţilor din grupul tratat cu Rapamune plus ciclosporină. Până la 60 de luni, incidenţa malignităţilor cu altă localizare decât cea cutanată a fost semnificativ mai mare în cohorta în care a fost continuată administrarea ciclosporinei, comparativ cu cohorta în care ciclosporina a fost retrasă (8,4% vs. 3,8% respectiv). Pentru carcinoamele cutanate, valoarea mediană a timpului până la prima apariţie a fost semnificativ întârziată.

Siguranţa şi eficacitatea trecerii de pe inhibitorii de calcineurină pe Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal (6-120 de luni după transplant) au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat, stratificat la momentul iniţial în funcţie de valoarea calculată a RFG (20-40 ml/min vs peste 40 ml/min). Medicamentele imunosupresive utilizate concomitent au inclus micofenolat mofetilul, azatioprina şi corticosteroizii. Înrolarea în grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG mai mică de 40 ml/min a fost întreruptă din cauza unui dezechilibru în ceea ce priveşte evenimentele referitoare la siguranţă (vezi pct. 4.8).

În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min nu s-a constatat o îmbunătăţire globală a funcţiei renale. Ratele de respingere acută, pierdere a grefei şi deces au fost similare după 1 an şi 2 ani. Reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului au apărut mai frecvent în primele 6 luni după trecerea pe Rapamune. În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min, valorile medie şi mediană a raportului proteine pe creatinină urinară au fost semnificativ mai mari în grupul în care s-a făcut trecerea pe Rapamune faţă de cel în care a fost continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină, la 24 de luni (vezi pct. 4.4). De asemenea, a fost semnalată instalarea unui nou episod de nefroză (sindrom nefrotic) (vezi pct. 4.8).

La 2 ani, incidenţa malignităţilor altele decât melanomul de piele a fost semnificativ mai mică în grupul în care a fost efectuată trecerea pe Rapamune, comparativ cu grupul în care s-a continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină (1,8% şi 6,9%). Într-un subgrup de pacienţi de studiu cu o valoare la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min şi cu excreţie urinară normală a proteinelor, rata calculată a RFG a fost mai mare, la 1 şi 2 ani, la pacienţii trecuţi pe Rapamune faţă de subgrupul corespondent de pacienţi la care s-a continuat administrarea inhibitorilor de calcineurină. Ratele de respingere acută, pierdere a grefei şi deces au fost similare, dar excreţia urinară de proteine a fost crescută pe braţul de tratament cu Rapamune al acestui subgrup.

În cadrul unui studiu randomizat, deschis, comparativ, multicentric în care pacienţii cu transplant renal fie au fost trecuţi de la tacrolimus la sirolimus la 3-5 luni după transplant, fie au rămas pe tacrolimus, nu a fost nicio diferenţă semnificativă a funcţiei renale la 2 ani. Au fost mai multe evenimente adverse (99,2% comparativ cu 91,1%, p=0,002*) şi mai multe întreruperi ale tratamentului din cauza evenimentelor adverse (26,7% comparativ cu 4,1%, p<0,001*) în grupul trecut pe sirolimus comparativ cu grupul tacrolimus. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie a fost mai crescută

(p = 0,020*) pentru pacienţii din grupul sirolimus (11; 8,4%) comparativ cu grupul tacrolimus (2; 1,6%) pe durata celor 2 ani; cele mai multe rejeturi au avut un grad uşor de severitate (8 din 9 [89%] RACB mediat de celule T, 2 din 4 [50%] RACB mediat de anticorpi) în grupul sirolimus. Pacienţii care au prezentat atât un rejet mediat de anticorpi, cât şi un rejet mediat de celulele T în cadrul aceleiaşi biopsii au fost număraţi o dată pentru fiecare categorie. Mai mulţi pacienţi trecuţi pe sirolimus au prezentat instalarea diabetului zaharat, definit drept 30 de zile sau peste ori cel puţin 25 de zile continue (fără întrerupere) de utilizare a oricărui tratament antidiabetic după randomizare, o

concentraţie a glucozei à jeun ≥126 mg/dl sau a glucozei postprandiale ≥200 mg/dl după randomizare (18,3% comparativ cu 5,6%, p=0,025*). A fost observată o incidenţă mai scăzută de carcinom scuamos celular cutanat în grupul sirolimus (0% comparativ cu 4,9%). *Notă: valorile p nu au fost controlate pentru testarea multiplă.

În cadrul a două studii clinice multicentrice, pacienţii cu transplant renal de novo trataţi cu sirolimus, micofenolat mofetil (MMF), corticosteroizi şi un antagonist al receptorului IL-2 au prezentat rate de respingere acută semnificativ mai mari şi rate de deces mai mari din punct de vedere numeric comparativ cu pacienţii trataţi cu un inhibitor de calcineurină, MMF, corticosteroizi şi un antagonist al receptorului IL-2 (vezi pct. 4.4). Nu s-au constatat îmbunătăţiri ale funcţiei renale în braţele de tratament cu sirolimus administrat de novo, fără inhibitor de calcineurină. În unul dintre studii a fost utilizată o schemă simplificată de administrare a daclizumabului.

Într-o evaluare randomizată de comparare a ramiprilului cu placebo în vederea prevenţiei proteinuriei la pacienţii cu transplant renal, trecuţi de pe inhibitori ai calcineurinei pe sirolimus, s-a observat o diferenţă în ceea ce priveşte numărul de pacienţi cu RACB pe parcursul a 52 de săptămâni [13 (9,5%) comparativ cu 5 (3,2%); p = 0,073]. Pacienţii la care s-a administrat iniţial ramipril 10 mg au înregistrat o rată mai mare de RACB (15%) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat iniţial ramipril 5 mg (5%). Majoritatea rejeturilor s-au înregistrat în primele şase luni de la schimbarea tratamentului şi au avut o severitate uşoară; nu s-au raportat pierderi de grefe pe parcursul studiului (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Rapamune a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de 36 de luni, în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta mai mică de 18 ani consideraţi a fi supuşi unui risc imunologic mare, definit ca antecedente de unul sau mai multe episoade acute de rejet al alogrefei şi/sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală. Subiecţilor li s-a prescris Rapamune (concentraţii ţintă de sirolimus de 5-15 ng/ml) în asociere cu un inhibitor de calcineurină şi corticosteroizi sau un tratament imunosupresiv bazat pe un inhibitor de calcineurină fără Rapamune. Grupul tratat cu Rapamune nu a demonstrat o superioritate faţă de grupul de control în ceea ce priveşte prima apariţie a rejetului acut confirmat prin biopsie, pierderii grefei sau decesului. S-a înregistrat câte un deces în fiecare grup. Utilizarea Rapamune în asociere cu inhibitori de calcineurină şi corticosteroizi a fost asociată cu creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, valori anormale ale lipidelor serice (inclusiv creşterea trigliceridelor serice şi colesterolului total) şi infecţii de tract urinar (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu clinic asupra transplantului clinic la copii şi adolescenţi, s-a observat o frecvenţă inacceptabil de mare a BLPT la administrarea dozei întregi de Rapamune la copii şi adolescenţi, în plus faţă de doza întreagă de inhibitori de calcineurină cu basiliximab şi corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

În cadrul unei verificări retrospective privind boala veno-ocluzivă (BVO) la pacienţi cărora li s-a efectuat un tratament mieloablativ cu transplant de celule stem utilizând ciclofosfamidă şi iradierea totală a organismului, s-a observat o incidenţă crescută a BVO hepatice la pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune, în special când acesta s-a utilizat concomitent cu metotrexat.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Soluţie orală

După administrarea Rapamune soluţie orală, sirolimus se absoarbe rapid, timpul de atingere a concentraţiei maxime fiind de 1 oră la subiecţii sănătoşi care au primit o doză unică şi de 2 ore la pacienţii cu alogrefe renale stabile, care primesc doze multiple. Biodisponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan (Sandimune) este de aproximativ 14%. După administrări repetate, concentraţia sanguină medie de sirolimus creşte de aproximativ 3 ori. Timpul de înjumătăţire final la pacienţii cu transplant renal stabil, după doze orale multiple, a fost de 62 16 ore. Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire efectiv este mai scurt, iar valoarea medie a

concentraţiilor constante a fost obţinută după 5 până la 7 zile. Valoarea raportului sânge/plasmă (S/P) de 36 indică faptul că există o repartizare considerabilă a sirolimusului în elementele figurate ale sângelui.

Sirolimusul reprezintă un substrat atât pentru citocromul P450 IIIA4 (CYP3A4) cât şi pentru glicoproteina-P. Sirolimusul este intens metabolizat prin O-demetilare şi/sau hidroxilare. În sângele integral pot fi identificaţi şapte metaboliţi majori, inclusiv derivaţi hidroxil, demetil şi hidroxidemetil. Sirolimusul reprezintă componenta majoră din sângele integral uman şi este responsabil pentru mai mult de 90% din activitatea imunosupresoare. După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat radioactiv cu 14C la voluntari sănătoşi, majoritatea radioactivităţii (91,1%) a fost regăsită în fecale şi numai o mică parte (2,2%) a fost excretată în urină.

Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. Datele privind concentraţia minimă de sirolimus la un lot de 35 de pacienţi cu transplant renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, au fost similare cu cele obţinute la populaţia adultă (n = 822), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.

La pacienţii copii şi adolescenţi dializaţi (cu o reducere a ratei de filtrare glomerulară de 30% până la 50%), care se încadrau în grupele de vârstă 5-11 ani şi 12-18 ani, valoarea medie a clearance-ului pe unitate de greutate a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi de vârste mai mici (580 ml/h şi kg) decât la cei de vârste mai mari (450 ml/h şi kg), comparativ cu adulţii (287 ml/h şi kg). S-a constatat un grad mare de variabilitate între indivizii din aceeaşi grupă de vârstă.

Concentraţiile de sirolimus au fost măsurate în cadrul unor studii cu concentraţie controlată la pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant renal cărora li s-au administrat, de asemenea, ciclosporină şi corticosteroizi. Ţinta pentru concentraţiile minime a fost de 10-20 ng/ml. La starea de echilibru,

8 copii cu vârstele cuprinse între 6-11 ani au primit doze medii ± abaterea standard (AS) de 1,75 ± 0,71 mg pe zi (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), în timp ce 14 adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-18 ani au primit doze medii ± AS de 2,79 ± 1,25 mg pe zi (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Copiii mai mici au avut un clearance pe unitatea de greutate mai mare

(214 ml/h/kg) comparativ cu adolescenţii (136 ml/h/kg). Aceste date sugerează că, pentru copiii mai mici, ar putea fi necesare doze mai mari pe unitatea de greutate decât pentru adolescenţi şi adulţi, pentru a obţine concentraţii ţintă similare. Cu toate acestea, realizarea unor recomandări de dozaj speciale în acest sens pentru copii necesită mai multe date în vederea confirmării definitive.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasa A sau B conform clasificării Child- Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/2 pentru sirolimus au crescut cu 61% şi respectiv 43%, iar clearance-ul a scăzut cu 33% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi. La pacienţii cu afectare hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210% şi 170%, iar clearance-ul a scăzut cu 67% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi. Valorile mai mari ale timpilor de înjumătăţire, observate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, întârzie atingerea concentraţiilor stabile.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populaţii diferite, cu funcţie renală normală până la absentă (pacienţi dializaţi).

5.3Date preclinice de siguranţă

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: vacuolizare a celulelor insulelor pancreatice, degenerare tubulară testiculară, ulceraţii gastro- intestinale, fracturi şi calusuri osoase, hematopoieză hepatică şi fosfolipidoză pulmonară.

Sirolimusul nu s-a dovedit mutagenic in vitro, în testul mutaţiei bacteriene inverse, în testul aberaţiei cromozomiale pe celulele ovariene de hamster chinezesc, în testul mutaţiei progresive pe celule de limfom de şoarece sau in vivo în testul micronucleilor de şoarece.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan au indicat o incidenţă crescută a limfoamelor (masculi şi femele de şoarece), adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare (masculi de şoarece) şi leucemiei granulocitare (femele de şoarece). Este cunoscut faptul că în urma utilizării cronice a agenţilor imunosupresori pot apărea manifestări maligne (limfom), ele fiind semnalate la pacienţi, în cazuri rare. La şoarece, leziunile ulcerative cronice ale pielii au avut o incidenţă crescută. Este posibil ca modificările să fie legate de acţiunea imunosupresoare cronică. La şobolan, adenoamele de celule interstiţiale testiculare au fost, probabil, expresia unui răspuns cu specificitate de specie la nivelurile hormonului luteinizant şi sunt, de obicei, considerate ca având relevanţă clinică limitată.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată o scădere a fertilităţii la şobolanii masculi. În cadrul unui studiu efectuat timp de 13 săptămâni la şobolani, au fost raportate reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi. La şobolani, precum şi în cadrul unui studiu efectuat la maimuţe, s-au observat reduceri ale greutăţii testiculare şi/sau leziuni histologice (de exemplu, atrofie tubulară şi celule tubulare gigant). La şobolani, sirolimus a produs embrio/fetotoxicitate, exprimată prin intermediul mortalităţii şi a reducerii greutăţii fetale (cu întârzieri asociate de osificare scheletală) (vezi pct. 4.6).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Polisorbat 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidilcolină, propilenglicol, mono- şi digliceride, etanol, acizi graşi din soia şi palmitat de ascorbil).

6.2Incompatibilităţi

Rapamune nu trebuie diluat în suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale (vezi pct. 6.6).

Rapamune soluţie orală, conţine polisorbat-80, care este cunoscut pentru capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Este important să se respecte instrucţiunile de a bea imediat Rapamune soluţie orală, atunci când este utilizat un recipient din material plastic pentru diluare şi/sau administrare (vezi pct. 6.6).

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

30 de zile pentru flaconul deschis.

24 de ore în seringa dozatoare (la temperatura camerei, dar nu mai mult de 25 C).

După diluare (vezi pct. 6.6) preparatul trebuie utilizat imediat.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de lumină.

Dacă este necesar, pentru o scurtă perioadă de timp (24 de ore), pacientul poate păstra flacoanele la temperatura camerei, până la 25 C.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine: un flacon (din sticlă de culoare brună) conţinând Rapamune soluţie 60 ml, un adaptor pentru seringă, 30 de seringi dozatoare (din polipropilenă de culoare brună) şi o cutie de transport pentru seringă.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea:

Seringa dozatoare trebuie să fie utilizată pentru a extrage din flacon cantitatea prescrisă de Rapamune. Eliberaţi din seringă cantitatea corectă de Rapamune numai într-un recipient de sticlă sau material plastic, care conţine cel puţin 60 ml de apă sau suc de portocale. Nici un alt lichid, inclusiv sucul de grapefruit, nu trebuie utilizat pentru diluare. Amestecaţi energic şi beţi imediat. Reumpleţi recipientul cu un nou volum (minimum 120 ml) de apă sau suc de portocale, amestecaţi energic şi beţi imediat.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/171/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 martie 2011

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rapamune 0,5 mg drajeuri

Rapamune 1 mg drajeuri

Rapamune 2 mg drajeuri

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Rapamune 0,5 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine sirolimus 0,5 mg.

Rapamune 1 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine sirolimus 1 mg.

Rapamune 2 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine sirolimus 2 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Rapamune 0,5 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 86,4 mg şi zahăr 215,7 mg.

Rapamune 1 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 86,4 mg şi zahăr 215,8 mg.

Rapamune 2 mg drajeuri

Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 86,4 mg şi zahăr 214,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Drajeu (comprimat).

Rapamune 0,5 mg drajeuri

Drajeuri de culoare maronie, de formă triunghiulară, marcate cu textul „RAPAMUNE 0.5 mg” pe una dintre feţe.

Rapamune 1 mg drajeuri

Drajeuri de culoare albă, de formă triunghiulară, marcate cu textul „RAPAMUNE 1 mg” pe una dintre feţe.

Rapamune 2 mg drajeuri

Drajeuri de culoare galben-bej, de formă triunghiulară, marcate cu textul „RAPAMUNE 2 mg” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rapamune este indicat la pacienţii adulţi cu transplant renal şi risc imunologic mic până la moderat, pentru profilaxia rejetului de organ. Se recomandă ca Rapamune să fie utilizat, iniţial, în asociere cu ciclosporină microemulsie şi cu corticosteroizi, timp de 2 până la 3 luni. Administrarea Rapamune

poate fi continuată ca tratament de întreţinere, în asociere cu corticosteroizii, numai în cazul în care ciclosporina microemulsie poate fi întreruptă treptat (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi continuat sub supravegherea unui medic specialist calificat adecvat în domeniul transplanturilor.

Doze

Tratament iniţial (2 până la 3 luni post-transplant)

Regimul obişnuit de dozare pentru Rapamune constă în administrarea unei doze unice de încărcare de 6 mg, oral, administrată cât mai curând posibil după transplant, urmată de 2 mg o dată pe zi, până când devin disponibile rezultatele monitorizării terapiei medicamentoase (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). În continuare, doza de Rapamune trebuie individualizată pentru a obţine concentraţii minime în sângele integral de 4 până la 12 ng/ml (dozare cromatografică). Tratamentul cu Rapamune trebuie optimizat, prin diminuarea progresivă a dozei de steroizi şi ciclosporină microemulsie. În primele 2-3 luni după transplant, concentraţia minimă a ciclosporinei trebuie să se menţină în intervalul sugerat de 150-400 ng/ml (dozare cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau o tehnică echivalentă) (vezi pct. 4.5).

Pentru a reduce gradul de variabilitate la minim, Rapamune trebuie să fie luat la acelaşi interval de timp în raport cu administrarea ciclosporinei, la 4 ore după doza de ciclosporină, iar administrarea trebuie să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent (vezi pct. 5.2).

Tratament de întreţinere

Administrarea ciclosporinei trebuie întreruptă progresiv pe parcursul a 4 până la 8 săptămâni, iar doza de Rapamune va trebui ajustată astfel încât să se obţină concentraţii minime în sângele integral de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică; vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Rapamune trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi. La pacienţii la care retragerea din schema terapeutică a ciclosporinei fie eşuează, fie nu poate fi pusă în practică, asocierea ciclosporinei cu Rapamune nu trebuie menţinută mai mult de 3 luni după transplant. La aceşti pacienţi, acolo unde situaţia clinică o permite, se va întrerupe administrarea Rapamune şi se va institui un tratament imunosupresor alternativ.

Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei

Concentraţiile de sirolimus în sângele integral trebuie atent monitorizate la următoarele grupuri de populaţie:

(1)la pacienţii cu insuficienţă hepatică

(2)la pacienţii la care se administrează concomitent inductori sau inhibitori de CYP3A4, precum şi după întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5) şi/sau

(3)la pacienţii la care se reduce semnificativ doza sau se întrerupe administrarea ciclosporinei, întrucât aceste populaţii sunt cele mai susceptibile de a prezenta necesităţi de dozare speciale.

Adaptarea tratamentului cu sirolimus nu poate fi făcută doar pe baza monitorizării terapiei medicamentoase. Trebuie să se acorde o atenţie deosebită semnelor/simptomelor clinice, biopsiilor tisulare, precum şi parametrilor de laborator.

Majoritatea pacienţilor care au primit 2 mg de Rapamune la 4 ore după administrarea ciclosporinei au prezentat concentraţii minime de sirolimus în sângele integral încadrate în intervalul-ţintă, de 4 până la 12 ng/ml (exprimate ca valori de dozare cromatografică). Un tratament optim presupune monitorizarea concentraţiilor terapeutice de medicament la toţi pacienţii.

În mod optim, ajustarea dozei de Rapamune trebuie să se bazeze pe determinarea a mai mult decât o singură valoare a concentraţiei minime, efectuată la mai mult de 5 zile de la ultima modificare a dozei.

Pacienţii pot fi trecuţi de pe forma farmaceutică de soluţie orală de Rapamune pe cea de drajeuri, cu păstrarea dozei ca număr de mg. Se recomandă efectuarea unei determinări a concentraţiei minime la 1 sau 2 săptămâni după schimbarea formei farmaceutice sau după schimbarea dozei la administrarea de drajeuri, pentru a confirma faptul că concentraţia minimă se încadrează în intervalul-ţintă recomandat.

După întreruperea tratamentului cu ciclosporină, se recomandă un interval-ţintă pentru concentraţia minimă de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică). Ciclosporina inhibă metabolizarea sirolimusului, şi, prin urmare, concentraţiile de sirolimus scad după întreruperea administrării ciclosporinei, cu excepţia situaţiei în care se creşte doza de sirolimus. În medie, doza de sirolimus va trebui să fie crescută de 4 ori pentru a contrabalansa absenţa interacţiunii farmacocinetice (creştere de 2 ori) şi necesitatea crescută de efect imunosupresor, în absenţa ciclosporinei (creştere de 2 ori). Proporţia cu care este crescută doza de sirolimus trebuie să corespundă cu proporţia de eliminare a ciclosporinei.

În cazul în care sunt necesare una sau mai multe ajustări ale dozei în cursul tratamentului de întreţinere (după întreruperea ciclosporinei), la majoritatea pacienţilor aceste ajustări pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză de Rapamune = doza curentă x (concentraţia- ţintă/concentraţia curentă). Dacă este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de încărcare în plus faţă de noua doză de întreţinere, atunci când apare necesitatea unei creşteri considerabile a concentraţiilor minime de sirolimus: Doza de încărcare pentru Rapamune = 3 x (noua doză de întreţinere – doza de întreţinere curentă). Doza maximă de Rapamune administrată în orice zi nu trebuie să depăşească 40 mg. În cazul în care o doză zilnică estimată depăşeşte 40 mg datorită adăugării unei doze de încărcare, doza de încărcare trebuie administrată pe parcursul a 2 zile. Concentraţiile minime de sirolimus trebuie monitorizate timp de cel puţin 3 până la 4 zile după administrarea unei(unor) doze de încărcare.

Intervalele pentru valoarea recomandată a concentraţiei minime pe 24 de ore pentru sirolimus se bazează pe metode cromatografice. Au fost utilizate câteva metode de dozare pentru a măsura concentraţiile de sirolimus în sângele integral. În prezent, în practica clinică, concentraţia de sirolimus în sângele integral este măsurată atât prin metode cromatografice, cât şi de dozare imunoenzimatică. Valorile concentraţiei obţinute prin aceste metode diferite nu sunt interşanjabile. Toate concentraţiile de sirolimus indicate în prezentul Rezumat al Caracteristicilor Produsului fie au fost măsurate cu ajutorul metodelor cromatografice, fie au fost convertite la echivalenţi ai metodei cromatografice. Ajustările în sensul aducerii în intervalul-ţintă trebuie să fie făcute ţinându-se seama de metoda de dozare utilizată pentru determinarea concentraţiilor minime ale sirolimus. Deoarece rezultatele depind de teste şi valorile de laborator şi se pot modifica în timp, ajustările în sensul aducerii în intervalul terapeutic ţintă trebuie să fie făcute atunci când se cunoaşte în detaliu testul care se utilizează în mod specific la centru. Medicii trebuie, aşadar, să fie informaţi permanent de către reprezentanţii responsabili cu laboratorul lor local cu privire la performanţa metodei folosite pe plan local pentru determinarea concentraţiei de sirolimus.

Grupe speciale de pacienţi

Populaţia de rasă neagră

Un număr restrâns de informaţii indică faptul că primitorii de transplant renal de rasă neagră (în principal afro-americanii) necesită doze şi concentraţii minime de sirolimus mai mari, pentru a se obţine aceeaşi eficacitate ca în cazul pacienţilor care nu sunt de culoare. În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt prea limitate pentru a se putea face recomandări specifice în privinţa utilizării sirolimusului la pacienţii de rasă neagră.

Vârstnici

Studiile clinice cu Rapamune, soluţie orală, nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere de Rapamune.

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Nu este necesară modificarea dozei de încărcare cu Rapamune.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Rapamune la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la punctele 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare

Rapamune este destinat numai pentru administrare orală.

Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate.

Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Rapamune trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.

Sucul de grapefruit trebuie să fie evitat (vezi pct. 4.5).

Nu trebuie utilizate mai multe drajeuri de 0,5 mg pentru înlocuirea drajeului de 1 mg sau pentru alte concentraţii (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Rapamune nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţi cu risc imunologic ridicat, prin urmare nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.

Reacţii de hipersensibilitate

Administrarea de sirolimus a fost asociată cu apariţia de reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, angioedem, dermatită exfoliativă şi vasculită de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Tratamentul concomitent

Agenţi imunosupresori

În cadrul studiilor clinice, sirolimus a fost administrat concomitent cu următoarele medicamente: tacrolimus, ciclosporină, azatioprină, micofenolat mofetil, corticosteroizi şi anticorpi citotoxici. Sirolimusul în asociere cu alte imunosupresoare, nu a fost investigat pe scară largă.

Funcţia renală trebuie monitorizată pe durata administrării concomitente a Rapamune şi ciclosporinei. La pacienţii cu niveluri serice crescute ale creatininei trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a schemei terapeutice imunosupresoare. Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute ca având un efect dăunător asupra funcţiei renale trebuie făcută cu precauţie.

Pacienţii trataţi cu ciclosporină şi Rapamune timp de peste 3 luni au prezentat niveluri ale creatininei serice mai înalte şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai scăzute comparativ cu cele obţinute la pacienţii grupului de control trataţi cu ciclosporină şi placebo sau azatioprină. Pacienţii la care tratamentul cu ciclosporină a fost retras cu succes au prezentat niveluri ale creatininei serice mai scăzute şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai înalte, precum şi o incidenţă mai scăzută a afecţiunilor maligne, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat în continuare ciclosporină. Nu se poate recomanda continuarea administrării concomitente a ciclosporinei şi Rapamune ca terapie de întreţinere.

Pe baza informaţiilor obţinute din studii clinice ulterioare, nu se recomandă utilizarea Rapamune, micofenolat mofetilului şi corticosteroizilor în combinaţie cu inductorii de anticorpi pentru receptorul IL-2 (IL2R Ab), în cazul transplanturilor renale de novo (vezi pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea periodică cantitativă a excreţiei urinare de proteine. Într-un studiu care a evaluat trecerea de la inhibitori de calcineurină la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţi cu transplant renal, a fost observată în mod frecvent creşterea excreţiei urinare de proteine la 6 până la 24 de luni după trecerea la Rapamune (vezi pct. 5.1). De asemenea, la 2% dintre pacienţii incluşi în studiu a fost semnalată instalarea unui nou episod de nefroză (sindrom nefrotic) (vezi pct. 4.8). Pe baza informaţiilor dintr-un studiu randomizat deschis, trecerea de la inhibitorul de calcineurină tacrolimus la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal a fost asociată cu un profil de siguranţă nefavorabil, fără beneficiu din punct de vedere al eficacitatăţii şi, de aceea, nu poate fi recomandată (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a Rapamune cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină.

Inhibitori de HMG-CoA reductază

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a Rapamune şi a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi/sau a fibraţilor a fost bine tolerată. În decursul tratamentului cu Rapamune, cu sau fără CsA, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se detecta creşterea concentraţiilor de lipide, iar pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi pentru a se detecta posibila apariţie a rabdomiolizei şi a altor reacţii adverse, aşa cum sunt acestea descrise în respectivul Rezumat al Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Izoenzime ale citocromului P450

Nu se recomandă administrarea concomitentă a sirolimusului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) sau cu inductori de CYP3A4 (precum rifampicina, rifabutina) (vezi pct. 4.5).

Angioedem

Administrarea concomitentă a Rapamune cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) a condus la apariţia unor reacţii de tipul edemului angioneurotic. Concentrațiile crescute de sirolimus, de exemplu în urma interacţiunii cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cu/fără inhibitori ai ECA

administraţi concomitent) pot potenţa, de asemenea, angioedemul (vezi pct. 4.5). În unele cazuri, angioedemul s-a retras în urma întreruperii sau reducerii dozei de Rapamune.

S-a constatat o rată crescută de rejet acut confirmat prin biopsie (RACB) la utilizarea concomitentă a sirolimus cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 5.1). Pacienţii trataţi cu sirolimus trebuie monitorizaţi atent dacă li se administrează concomitent inhibitori ai ECA.

Vaccinare

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare. În cursul tratamentului cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată pe durata tratamentului cu Rapamune.

Afecţiuni maligne

Imunosupresia poate conduce la o creştere a susceptibilităţii la infecţii şi la posibila apariţie a limfoamelor şi altor manifestări maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.8). Ca de obicei în cazul pacienţilor cu risc crescut de cancer de piele, expunerea la lumina solară şi la lumina ultravioletă (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte de protecţie şi prin utilizarea de fotoprotectoare cu factor de protecţie ridicat.

Infecţii

O supresie excesivă a sistemului imunitar poate, de asemenea, spori susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţiile oportuniste (bacteriene, micotice, virale şi protozoice), infecţiile letale şi sepsisul.

Printre aceste afecţiuni se numără nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt asociate frecvent cu o solicitare imunosupresivă totală crescută şi pot duce la tulburări grave sau letale, pe care medicul trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial al pacienţilor imunodeprimaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice.

S-au raportat cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii la pacienţi care nu au primit tratament profilactic antimicrobian. De aceea, tratamentul profilactic antimicrobian pentru pneumonia cu Pneumocystis carinii trebuie administrat în primele 12 luni după transplant.

Profilaxia pentru citomegalovirus (CMV) este recomandată timp de 3 luni după transplant, în special la pacienţii care prezintă un risc crescut de îmbolnăvire cu CMV.

Insuficienţă hepatică

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Deoarece aceşti pacienţi prezintă un timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentraţii stabile (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu transplant pulmonar sau hepatic

Siguranţa şi eficacitatea Rapamune ca tratament imunosupresor nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic sau pulmonar şi, prin urmare, utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.

În două studii clinice la pacienţi cu transplant hepatic de-novo, utilizarea sirolimusului cu ciclosporină sau tacrolimus a fost asociată cu o creştere a cazurilor de tromboză a arterei hepatice, de cele mai multe ori conducând la pierderea grefei sau la deces.

Un studiu clinic efectuat la pacienţi cu transplant hepatic, randomizaţi pe două grupuri de tratament, unul de conversie de la un regim de tratament bazat pe un inhibitor al calcineurinei (ICN) la un regim de tratament bazat pe sirolimus, iar celălalt de continuare a regimului de tratament bazat pe ICN la 6-144 de luni după transplantul hepatic nu a demonstrat superioritatea din punct de vedere al valorii RFG, ajustată în raport cu valoarea iniţială, la 12 luni (-4,45 ml/min şi, respectiv, -3,07 ml/min). De asemenea, studiul nu a reuşit să demonstreze non-inferioritatea, în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus, comparativ cu grupul de continuare a tratamentului cu ICN, din punctul de vedere al ratei de pierdere a grefei ca parametru combinat, lipsei datelor privind supravieţuirea sau decesul. Rata deceselor în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus a fost mai mare decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN, deşi diferenţa nu a fost semnificativă. Ratele la 12 luni pentru întreruperea prematură a participării la studiu, reacţiile adverse ca parametru global (şi, în mod specific, pentru infecţii) şi respingerea acută a grefei hepatice, dovedită prin biopsie, au fost toate semnificativ mai mari în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN.

La pacienţi cu transplant pulmonar de-novo şi la care s-a utilizat sirolimus în cadrul terapiei imunosupresoare s-au semnalat cazuri de dehiscenţă bronşică anastomotică, cele mai multe letale.

Efecte sistemice

La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au fost raportate cazuri de afectare sau întârziere a procesului de vindecare a rănilor, incluzând limfocel şi dehiscenţa rănilor. Datele prezentate în literatura de specialitate sugerează că la pacienţii cu un indice de masă corporală (IMC) de peste 30 kg/m2 riscul vindecării anormale a rănilor poate fi mai mare.

De asemenea, la pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune, au fost raportate acumulări lichidiene, inclusiv edem periferic, limfedem, exsudat pleural şi exsudat pericardic (inclusiv exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi la adulţi).

Utilizarea Rapamune la pacienţii cu transplant renal a fost asociată cu o creştere a colesterolului şi trigliceridelor serice care poate necesita tratament. Pacienţii cărora li se administrează Rapamune trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte hiperlipidemia utilizând teste de laborator, iar în cazul în care aceasta este detectată va trebui să se intervină prin instituirea de dietă, exerciţii fizice şi tratament cu medicamente care scad nivelurile de lipide din sânge. La pacienţii la care hiperlipidemia este deja instalată, trebuie să se facă o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de se a iniţia o schemă de tratament imunosupresor care să includă Rapamune. În mod similar, raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu Rapamune trebuie re-evaluat la pacienţii care prezintă o hiperlipidemie severă, refractară la tratament.

Zahăr şi lactoză

Zahăr

Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lactoză

Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie a glucozei/galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Sirolimusul este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat. Sirolimusul reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară a sirolimusului ar putea fi influenţată de substanţe care afectează aceste proteine. Inhibitorii de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) scad metabolizarea sirolimusului şi cresc nivelurile acestuia. Inductorii de CYP3A4 (precum rifampicina

sau rifabutina) cresc metabolizarea sirolimusului şi reduc nivelurile acestuia. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Rifampicina (inductor de CYP3A4)

Administrarea unor doze multiple de rifampicină a dus la scăderea concentraţiilor sirolimusului în sângele integral, după o doză unică de 10 mg de Rapamune soluţie orală. Rifampicina a crescut clearance-ul sirolimusului de aproximativ 5,5 ori şi a scăzut ASC şi Cmax cu aproximativ 82% şi respectiv 71%. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu rifampicina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea unor doze multiple de ketoconazol a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie precum şi expunerea la sirolimus pentru Rapamune soluţie orală, după cum o demonstrează creşterile Cmax, tmax şi ASC pentru sirolimus, respectiv de 4,4 ori, de 1,4 ori şi de 10,9 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu ketoconazol nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Voriconazolul (inhibitor al CYP3A4)

S-a raportat că administrarea concomitentă a sirolimusului (2 mg, doză unică) cu voriconazol, administrare orală în doză multiplă (400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi, apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile), la subiecţi sănătoşi, creşte Cmax şi ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori şi, respectiv, de 11 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Diltiazemul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea orală simultană a 10 mg de Rapamune, soluţie orală, şi a 120 mg de diltiazem a afectat în mod semnificativ biodisponibilitatea sirolimusului. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus au fost crescute de 1,4 ori, 1,3 ori, şi respectiv, 1,6 ori. Sirolimus nu a afectat farmacocinetica nici pentru diltiazem şi nici pentru metaboliţii săi, desacetildiltiazem şi desmetildiltiazem. În cazul administrării de diltiazem, nivelurile sanguine ale sirolimusului trebuie monitorizate şi este posibil să apară necesitatea unei ajustări a dozei.

Verapamilul (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea în doză multiplă a verapamilului şi a sirolimusului, soluţie orală, a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut de 2,3 ori, 1,1 ori, şi, respectiv, 2,2 ori. Atât Cmax cât şi ASC în plasmă pentru S-(-) verapamil au crescut de 1,5 ori, iar tmax a fost scăzut cu 24%. Concentraţiile de sirolimus trebuie monitorizate şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Eritromicina (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea în doză multiplă a eritromicinei şi a sirolimusului, soluţie orală, a crescut în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut, de 4,4 ori, 1,4 ori, şi respectiv, 4,2 ori. Cmax, tmax şi ASC în plasmă pentru eritromicina bază au crescut de 1,6 ori, 1,3 ori, şi, respectiv,1,7 ori. Nivelurile sirolimusului trebuie monitorizate, şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Ciclosporina (substrat al CYP3A4)

Viteza şi gradul de absorbţie a sirolimusului au fost semnificativ crescute de ciclosporina A (CsA). Administrarea sirolimusului concomitent (5 mg), apoi la 2 ore (5 mg) şi la 4 ore (10 mg) după administrarea CsA (300 mg) a condus la o creştere a ASC pentru sirolimus cu aproximativ 183%, 141% şi, respectiv, 80%. Efectul CsA a fost, de asemenea, reflectat de creşteri ale Cmax şi tmax pentru sirolimus. Atunci când a fost administrat la 2 ore înaintea administrării CsA, Cmax şi ASC pentru sirolimus nu au fost afectate. O doză unică de sirolimus nu a afectat farmacocinetica ciclosporinei (microemulsie) la voluntari sănătoşi, administrarea făcându-se simultan sau la un interval de 4 ore. Se recomandă ca Rapamune să fie administrat la 4 ore după ciclosporină (microemulsie).

Contraceptivele orale

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între Rapamune, soluţie orală, şi 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol. Deşi rezultatele unui studiu cu doză unică pentru evaluarea interacţiunii cu un contraceptiv oral sugerează lipsa interacţiunilor farmacocinetice, aceste rezultate nu pot exclude posibilitatea apariţiei unor modificări de farmacocinetică ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivului oral în cursul tratamentului pe termen lung cu Rapamune.

Alte interacţiuni posibile

Inhibitorii de CYP3A4 pot scădea metabolizarea sirolimusului, crescând nivelurile sanguine ale acestuia. Asemenea inhibitori includ anumite antifungice (de exemplu clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină), anumiţi inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), nicardipină, bromcriptină, cimetidină şi danazol.

Inductorii de CYP3A4 pot creşte metabolizarea sirolimusului, scăzând nivelurile sanguine ale acestuia (de exemplu, sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină).

Cu toate că sirolimusul inhibă citocromul P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4/5 din microzomii hepatici umani in vitro, nu este de aşteptat o inhibare a activităţii acestor izoenzime in vivo, întrucât concentraţiile de sirolimus necesare pentru a produce inhibarea sunt mult mai mari decât cele observate la pacienţii care primesc doze terapeutice de Rapamune. Inhibitorii glicoproteinei P pot scădea efluxul de sirolimus din celulele intestinale, crescând nivelurile de sirolimus.

Sucul de grapefruit afectează căile metabolice mediate de CYP3A4, şi trebuie prin urmare evitat.

Se pot observa interacţiuni farmacocinetice cu stimulante ale motilităţii gastro-intestinale cum sunt cisaprida şi metoclopramida.

Nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică clinic semnificativă între sirolimus şi următoarele substanţe: aciclovir, atorvastatină, digoxină, glibenclamidă, metilprednisolon, nifedipină, prednisolon şi trimetoprim/sulfametoxazol.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potenţial fertil

Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Rapamune nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune.

Alăptarea

În urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele şobolanilor aflaţi în perioada de lactaţie. Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Rapamune.

Fertilitatea

La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rapamune nu are nicio influenţă cunoscută asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la 10% dintre pacienţi) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, creşterea creatininemiei şi creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.

Incidenţa oricărei(oricăror) reacţii adverse poate creşte odată cu creşterea concentraţiei minime de sirolimus.

Următoarea listă de reacţii adverse se bazează pe experienţa din cadrul studiilor clinice şi experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cea mai mare parte a pacienţilor au urmat regimuri de tratament imunosupresiv, care au inclus Rapamune în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi.

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

frecvenţă

sisteme şi

 

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Infecţii şi

Pneumonie

Sepsis

Colită

 

 

infestări

Infecţii fungice

Pielonefrită

determinată de

 

 

 

Infecţii virale

Infecţii cu

Clostridium

 

 

 

Infecţii bacteriene

citomegalovirus

difficile

 

 

 

Infecţii cu herpes

Herpes zoster

Infecţii cu

 

 

 

simplex

provocat de

micobacterii

 

 

 

Infecţii de tract

virusul varicelo-

(inclusiv

 

 

 

urinar

zosterian

tuberculoză)

 

 

 

 

 

Infecţii cu

 

 

 

 

 

virusul Epstein-

 

 

 

 

 

Barr

 

 

Tumori

 

Cancer cutanat

Limfom* /

 

Carcinom

benigne,

 

non-melanom*

melanom

 

cutanat

maligne şi

 

 

malign*;

 

neuroendo-

nespecificate

 

 

tulburare

 

crin*

(incluzând

 

 

limfoproliferati-

 

 

chisturi şi

 

 

vă post-

 

 

polipi)

 

 

transplant

 

 

Tulburări

Trombocitopenie

Sindrom

Pancitopenie

 

 

hematologice

Anemie

hemolitic-

Purpură

 

 

şi limfatice

Leucopenie

uremic

trombotică

 

 

 

 

Neutropenie

trombocitopeni-

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Reacţii de

 

 

 

sistemului

 

hipersensibilitat

 

 

 

imunitar

 

e (inclusiv

 

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

reacţii

 

 

 

 

 

anafilactice şi

 

 

 

 

 

reacţii

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

Tulburări

Hipokaliemie

 

 

 

 

metabolice şi

Hipofosfatemie

 

 

 

 

de nutriţie

Hiperlipidemie

 

 

 

 

 

(inclusiv

 

 

 

 

 

hipercolesterole-

 

 

 

 

 

mie)

 

 

 

 

 

Hiperglicemie

 

 

 

 

 

Hipertrigliceride-

 

 

 

 

 

mie

 

 

 

 

 

Diabet zaharat

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

Sindromul de

sistemului

 

 

 

 

encefalopatie

nervos

 

 

 

 

posterioară

 

 

 

 

 

reversibilă

Tulburări

Tahicardie

Exsudat

 

 

 

cardiace

 

pericardic

 

 

 

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

frecvenţă

sisteme şi

 

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Tulburări

Hipertensiune

Tromboză

Limfedem

 

 

vasculare

arterială

venoasă

 

 

 

 

Limfocel

(inclusiv

 

 

 

 

 

tromboză

 

 

 

 

 

venoasă

 

 

 

 

 

profundă)

 

 

 

Tulburări

 

Embolism

Hemoragie

Proteinoză

 

respiratorii,

 

pulmonar

pulmonară

alveolară

 

toracice şi

 

Pneumonită*

 

 

 

mediastinale

 

Exsudat pleural

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Durere

Pancreatită

 

 

 

gastro-

abdominală

Stomatită

 

 

 

intestinale

Constipaţie

Ascită

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

Greaţă

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Insuficienţă

 

 

hepatobiliare

 

 

hepatică*

 

 

Afecţiuni

Erupţie cutanată

 

Dermatită

Vasculită de

 

cutanate şi

tranzitorie

 

exfoliativă

hipersensibili

 

ale ţesutului

Acnee

 

 

tate

 

subcutanat

 

 

 

 

 

Tulburări

Artralgie

Osteonecroză

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

 

scheletice şi

 

 

 

 

 

ale ţesutului

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări

Proteinurie

 

Sindrom

 

 

renale şi ale

 

 

nefrotic (vezi

 

 

căilor urinare

 

 

pct. 4.4)

 

 

 

 

 

Glomerulo-

 

 

 

 

 

scleroză focală

 

 

 

 

 

şi segmentală*

 

 

Tulburări ale

Tulburări

Chisturi

 

 

 

aparatului

menstruale

ovariene

 

 

 

genital şi

(inclusiv

 

 

 

 

sânului

amenoree şi

 

 

 

 

 

menoragie)

 

 

 

 

Tulburări

Edem

 

 

 

 

generale şi la

Edem periferic

 

 

 

 

nivelul

Febră

 

 

 

 

locului de

Dureri

 

 

 

 

administrare

Proces anormal de

 

 

 

 

 

vindecare*

 

 

 

 

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

(≥1/10)

(≥1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

frecvenţă

sisteme şi

 

<1/10)

(≥1/1000 şi

<1/1000)

necunoscută

organe

 

 

<1/100)

 

(care nu

 

 

 

 

 

poate fi

 

 

 

 

 

estimată din

 

 

 

 

 

datele

 

 

 

 

 

disponibile)

Investigaţii

Creşterea lactat-

 

 

 

 

diagnostice

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

creatininemiei

 

 

 

 

 

Rezultate

 

 

 

 

 

anormale ale

 

 

 

 

 

testelor funcţiei

 

 

 

 

 

hepatice (inclusiv

 

 

 

 

 

creşterea alanin-

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

şi creşterea

 

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

 

aminotransferazei

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

*Vezi punctul de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Imunosupresia creşte susceptibilitatea de a dezvolta limfoame şi alte manifestări maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, s-au raportat cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC.

S-au raportat cazuri de hepatotoxicitate; riscul poate creşte pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus. S-au raportat cazuri rare de necroză hepatică letală în condiţiile unor concentraţii minime mari de sirolimus.

La pacienţi care beneficiau de scheme terapeutice imunosupresoare care cuprindeau Rapamune, au apărut cazuri de boală pulmonară interstiţială (incluzând pneumonita şi, rareori, pneumonia generatoare de bronşită obliterantă (BOOP) şi fibroză pulmonară), unele letale, fără etiologie infecţioasă identificată. În unele cazuri, boala pulmonară interstiţială s-a retras în urma întreruperii sau reducerii dozei de Rapamune. Riscul se poate accentua pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus.

Au fost raportate cazuri de afectare a procesului de vindecare în urma transplantului chirurgical, incluzând dehiscenţa fascială, hernia postoperatorie şi ruptura anastomotică (de exemplu, în cazul rănilor, vaselor sanguine, căilor aeriene, ureterelor, căilor biliare).

La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune (vezi pct. 5.3).

La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.

Utilizarea concomitentă a sirolimusului cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de SHU/PTT/MAT induse de inhibitorul de calcineurină.

S-au raportat cazuri de glomeruloscleroză focală şi segmentală.

La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au existat, de asemenea, raportări privind acumulări de lichid, incluzând edem periferic, edem limfatic, exsudat pleural şi exsudate pericardice (incluzând exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi adulţi).

În cadrul unui studiu având ca obiectiv evaluarea siguranţei şi eficacităţii trecerii de la inhibitorii de calcineurină la sirolimus (nivele-ţintă de 12 – 20 ng/ml) în tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu transplant renal, înrolarea a fost oprită pentru un subgrup de pacienţi (n=90) cu valori iniţiale ale ratei de filtrare glomerulară mai mici de 40 ml/min (vezi pct. 5.1). Frecvenţa evenimentelor adverse grave, printre care pneumonie, rejetul acut, pierderea grefei şi deces, a fost mai mare în acest grup tratat cu sirolimus (n=60, intervalul median de timp post-transplant – 36 luni).

Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie).

La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. Frecvenţa chisturilor ovariene poate fi mai mare la femeile aflate în perioada de premenopauză comparativ cu femeile aflate în perioada post-menopauză. În unele cazuri, chisturile ovariene şi aceste tulburări menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Rapamune.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu s-au efectuat studii clinice controlate cu o posologie comparabilă celei indicate în prezent pentru utilizarea Rapamune la adulţi.

Siguranţa a fost evaluată într-un studiu clinic controlat în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta mai mică de 18 ani consideraţi a prezenta un risc imunologic mare, definit ca antecedente ale unuia sau mai multor episoade acute de rejet al alogrefei şi/sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală (vezi pct. 5.1). Utilizarea Rapamune în combinaţie cu inhibitori de calcineurină şi corticosteroizi a fost asociată cu creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, valori anormale ale lipidelor serice (printre care creşterea trigliceridelor serice şi colesterolului) şi infecţii de tract urinar. Schema de tratament studiată (utilizarea continuă a Rapamune în asociere cu un inhibitor de calcineurină) nu este indicată la pacienţii adulţi, copii sau adolescenţi (vezi pct. 4.1).

Într-un alt studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal cu vârsta de 20 ani şi mai mică, conceput pentru evaluarea siguranţei retragerii progresive a corticosteroizilor (începând de la 6 luni post- transplant) dintr-o schemă imunosupresivă iniţiată în perioada transplantului, conţinând tratament imunosupresiv de doză întreagă atât cu Rapamune cât şi cu un inhibitor de calcineurină în asociere cu basiliximab, dintre cei 274 de pacienţi incluşi, la 19 (6,9%) s-a raportat dezvoltarea de boală limfoproliferativă de transplant (BLPT). Dintre cei 89 de pacienţi cunoscuţi a fi seronegativi pentru virusul Epstein-Barr (VEB) înaintea transplantului, la 13 (15,6%) s-a raportat apariţia BLPT. Toţi pacienţii care au dezvoltat BLPT aveau vârsta mai mică de 18 ani.

Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Rapamune la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În prezent, experienţa privind supradozajul este minimă. Un pacient a avut un episod de fibrilaţie atrială după ingerarea a 150 mg de Rapamune. În general, efectele adverse produse de supradozaj sunt

concordante cu cele prezentate la pct. 4.8. În toate cazurile de supradozaj trebuie instituite măsuri de susţinere generală. Luând în considerare slaba sa solubilitate în apă şi gradul ridicat de legare de eritrocite şi de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca Rapamune să nu fie dializabil în vreo măsură semnificativă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA10.

Sirolimus inhibă activarea celulelor T indusă de cei mai muţi stimuli, blocând transducţia semnalului intracelular, atât cea calciu-dependentă cât şi cea calciu-independentă. Studiile demonstrează faptul că efectele sale sunt mediate printr-un mecanism diferit de cel al ciclosporinei, tacrolimusului şi altor agenţi imunosupresori. Studiile experimentale sugerează faptul că sirolimusul se leagă de proteina citosolică specifică FKPB-12, iar complexul FKPB 12-sirolimus inhibă activarea factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR), o kinază de importanţă critică pentru desfăşurarea ciclului celular. Inhibarea mTOR conduce la blocarea anumitor căi specifice de transducţie a semnalelor. Rezultatul final este inhibarea activării limfocitare, care generează imunosupresie.

La animale, sirolimus are un efect direct asupra reacţiilor mediate imunitar de supresare a activării celulelor T şi B, cum ar fi rejetul alogrefei.

Studii clinice

Pacienţii cu risc imunologic scăzut până la mediu au făcut obiectul unui studiu de fază 3 cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, care au inclus pacienţi cu alogrefă renală de la cadavru sau de la un donator viu. În plus, au fost incluşi în studiu pacienţi cu re-transplant la care grefele anterioare au supravieţuit timp de cel puţin 6 luni după transplant. Ciclosporina nu a fost retrasă la pacienţii care au suferit episoade de rejet acut de gradul 3 pe scala Banff, la cei care erau dependenţi de dializă, la cei la care nivelul creatininei serice era mai mare de 400 mol/l sau la cei cu funcţie renală inadecvată pentru a suporta retragerea tratamentului cu ciclosporină. Pacienţii cu risc imunologic ridicat de pierdere a grefei nu au fost studiaţi în număr suficient în cadrul studiilor cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, acest tip de tratament nefiind recomandat la aceşti pacienţi.

La 12, 24 şi 36 de luni, parametrii de supravieţuire a grefei şi a pacientului au fost similari pentru ambele grupuri. La 48 de luni s-a constatat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic, în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei, în favoarea Rapamune din grupul în care s-a efectuat eliminarea ciclosporinei comparativ cu grupul de tratament combinat Rapamune plus ciclosporină (incluzând şi excluzând cazurile pierdute din urmărire). A existat o rată a respingerilor evidenţiate la prima biopsie semnificativ mai ridicată în grupul în care s-a efectuat eliminarea ciclosporinei comparativ cu cel în care ciclosporina a fost menţinută, în perioada de 12 luni post-randomizare (9,8% vs. 4,2%, respectiv). Prin urmare, diferenţa între cele două grupuri nu a fost semnificativă.

Valoarea medie calculată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 12, 24, 36, 48 şi 60 de luni a fost semnificativ mai mare la pacienţii care au primit Rapamune în urma eliminării ciclosporinei decât la cei din grupul de tratament cu Rapamune plus ciclosporină. Pe baza analizei datelor obţinute la 36 de luni sau mai mult, care au arătat o diferenţă în creştere în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei şi funcţia renală, precum şi valori semnificativ mai scăzute ale tensiunii arteriale în grupul în care a fost eliminată ciclosporina, s-a decis întreruperea participării la studiu a subiecţilor din grupul tratat cu Rapamune plus ciclosporină. Până la 60 de luni, incidenţa malignităţilor cu altă localizare decât cea cutanată a fost semnificativ mai mare în cohorta în care a fost continuată administrarea ciclosporinei, comparativ cu cohorta în care ciclosporina a fost retrasă (8,4% vs. 3,8% respectiv). Pentru carcinoamele cutanate, valoarea mediană a timpului până la prima apariţie a fost semnificativ întârziată.

Siguranţa şi eficacitatea trecerii de pe inhibitorii de calcineurină pe Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal (6-120 de luni după transplant) au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat, stratificat la momentul iniţial în funcţie de valoarea calculată a RFG (20-40 ml/min vs peste 40 ml/min). Medicamentele imunosupresive utilizate concomitent au inclus micofenolat mofetilul, azatioprina şi corticosteroizii. Înrolarea în grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG mai mică de 40 ml/min a fost întreruptă din cauza unui dezechilibru în ceea ce priveşte evenimentele referitoare la siguranţă (vezi pct. 4.8).

În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min nu s-a constatat o îmbunătăţire globală a funcţiei renale. Ratele de respingere acută, pierdere a grefei şi deces au fost similare după 1 an şi 2 ani. Reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului au apărut mai frecvent în primele 6 luni după trecerea pe Rapamune. În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min, valorile medie şi mediană a raportului proteine pe creatinină urinară au fost semnificativ mai mari în grupul în care s-a făcut trecerea pe Rapamune faţă de cel în care a fost continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină, la 24 de luni (vezi pct. 4.4). De asemenea, a fost semnalată instalarea unui nou episod de nefroză (sindrom nefrotic) (vezi pct. 4.8).

La 2 ani, incidenţa malignităţilor altele decât melanomul de piele a fost semnificativ mai mică în grupul în care a fost efectuată trecerea pe Rapamune, comparativ cu grupul în care s-a continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină (1,8% şi 6,9%). Într-un subgrup de pacienţi de studiu cu o valoare la momentul iniţial a RFG de peste 40 ml/min şi cu excreţie urinară normală a proteinelor, rata calculată a RFG a fost mai mare, la 1 şi 2 ani, la pacienţii trecuţi pe Rapamune faţă de subgrupul corespondent de pacienţi la care s-a continuat administrarea inhibitorilor de calcineurină. Ratele de respingere acută, pierdere a grefei şi deces au fost similare, dar excreţia urinară de proteine a fost crescută pe braţul de tratament cu Rapamune al acestui subgrup.

În cadrul unui studiu randomizat, deschis, comparativ, multicentric în care pacienţii cu transplant renal fie au fost trecuţi de la tacrolimus la sirolimus la 3-5 luni după transplant, fie au rămas pe tacrolimus, nu a fost nicio diferenţă semnificativă a funcţiei renale la 2 ani. Au fost mai multe evenimente adverse (99,2% comparativ cu 91,1%, p=0,002*) şi mai multe întreruperi ale tratamentului din cauza evenimentelor adverse (26,7% comparativ cu 4,1%, p<0,001*) în grupul trecut pe sirolimus comparativ cu grupul tacrolimus. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie a fost mai crescută

(p = 0,020*) pentru pacienţii din grupul sirolimus (11; 8,4%) comparativ cu grupul tacrolimus (2; 1,6%) pe durata celor 2 ani; cele mai multe rejeturi au avut un grad uşor de severitate (8 din 9 [89%] RACB mediat de celule T, 2 din 4 [50%] RACB mediat de anticorpi) în grupul sirolimus. Pacienţii care au prezentat atât un rejet mediat de anticorpi, cât şi un rejet mediat de celulele T în cadrul aceleiaşi biopsii au fost număraţi o dată pentru fiecare categorie. Mai mulţi pacienţi trecuţi pe sirolimus au prezentat instalarea diabetului zaharat, definit drept 30 de zile sau peste ori cel puţin 25 de zile continue (fără întrerupere) de utilizare a oricărui tratament antidiabetic după randomizare, o concentraţie a glucozei à jeun ≥126 mg/dl sau a glucozei postprandiale ≥200 mg/dl după randomizare (18,3% comparativ cu 5,6%, p=0,025*). A fost observată o incidenţă mai scăzută de carcinom scuamos celular cutanat în grupul sirolimus (0% comparativ cu 4,9%). *Notă: valorile p nu au fost controlate pentru testarea multiplă.

În cadrul a două studii clinice multicentrice, pacienţii cu transplant renal de novo trataţi cu sirolimus, micofenolat mofetil (MMF), corticosteroizi şi un antagonist al receptorului IL-2 au prezentat rate de respingere acută semnificativ mai mari şi rate de deces mai mari din punct de vedere numeric comparativ cu pacienţii trataţi cu un inhibitor de calcineurină, MMF, corticosteroizi şi un antagonist al receptorului IL-2 (vezi pct. 4.4). Nu s-au constatat îmbunătăţiri ale funcţiei renale în braţele de tratament cu sirolimus administrat de novo, fără inhibitor de calcineurină. În unul dintre studii a fost utilizată o schemă simplificată de administrare a daclizumabului.

Într-o evaluare randomizată de comparare a ramiprilului cu placebo în vederea prevenţiei proteinuriei la pacienţii cu transplant renal, trecuţi de pe inhibitori ai calcineurinei pe sirolimus, s a observat o diferenţă în ceea ce priveşte numărul de pacienţi cu RACB pe parcursul a 52 de săptămâni [13 (9,5%) comparativ cu 5 (3,2%); p = 0,073]. Pacienţii la care s-a administrat iniţial ramipril 10 mg au

înregistrat o rată mai mare de RACB (15%) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat iniţial ramipril 5 mg (5%). Majoritatea rejeturilor s-au înregistrat în primele şase luni de la schimbarea tratamentului şi au avut o severitate uşoară; nu s-au raportat pierderi de grefe pe parcursul studiului (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Rapamune a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de 36 de luni, în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta mai mică de 18 ani consideraţi a fi supuşi unui risc imunologic mare, definit ca antecedente de unul sau mai multe episoade acute de rejet al alogrefei şi/sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală. Subiecţilor li s-a prescris Rapamune (concentraţii ţintă de sirolimus de 5-15 ng/ml) în asociere cu un inhibitor de calcineurină şi corticosteroizi sau un tratament imunosupresiv bazat pe un inhibitor de calcineurină fără Rapamune. Grupul tratat cu Rapamune nu a demonstrat o superioritate faţă de grupul de control în ceea ce priveşte prima apariţie a rejetului acut confirmat prin biopsie, pierderii grefei sau decesului. S-a înregistrat câte un deces în fiecare grup. Utilizarea Rapamune în asociere cu inhibitori de calcineurină şi corticosteroizi a fost asociată cu creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, valori anormale ale lipidelor serice (inclusiv creşterea trigliceridelor serice şi colesterolului total) şi infecţii de tract urinar (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu clinic asupra transplantului clinic la copii şi adolescenţi, s-a observat o frecvenţă inacceptabil de mare a BLPT la administrarea dozei întregi de Rapamune la copii şi adolescenţi, în plus faţă de doza întreagă de inhibitori de calcineurină cu basiliximab şi corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

În cadrul unei verificări retrospective privind boala veno-ocluzivă (BVO) la pacienţi cărora li s-a efectuat un tratament mieloablativ cu transplant de celule stem utilizând ciclofosfamidă şi iradierea totală a organismului, s-a observat o incidenţă crescută a BVO hepatice la pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune, în special când acesta s-a utilizat concomitent cu metotrexat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Cea mai mare parte a datelor generale de farmacocinetică au fost obţinute cu utilizarea Rapamune soluţie orală, informaţiile legate de această formă farmaceutică fiind prezentate primele. Informaţiile legate în mod direct de forma farmaceutică drajeuri sunt prezentate distinct, la secţiunea Drajeuri cu administrare orală.

Soluţie orală

După administrarea Rapamune soluţie orală, sirolimus se absoarbe rapid, timpul de atingere a concentraţiei maxime fiind de 1 oră la subiecţii sănătoşi care au primit o doză unică şi de 2 ore la pacienţii cu alogrefe renale stabile, care primesc doze multiple. Biodisponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan (Sandimune) este de aproximativ 14%. După administrări repetate, concentraţia sanguină medie de sirolimus creşte de aproximativ 3 ori. Timpul de înjumătăţire final la pacienţii cu transplant renal stabil, după doze orale multiple, a fost de 62 16 ore. Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire efectiv este mai scurt, iar valoarea medie a concentraţiilor constante a fost obţinută după 5 până la 7 zile. Valoarea raportului sânge/plasmă (S/P) de 36 indică faptul că există o repartizare considerabilă a sirolimusului în elementele figurate ale sângelui.

Sirolimusul reprezintă un substrat atât pentru citocromul P450 IIIA4 (CYP3A4) cât şi pentru glicoproteina-P. Sirolimusul este intens metabolizat prin O-demetilare şi/sau hidroxilare. În sângele integral pot fi identificaţi şapte metaboliţi majori, inclusiv derivaţi hidroxil, demetil şi hidroxidemetil. Sirolimusul reprezintă componenta majoră din sângele integral uman şi este responsabil pentru mai mult de 90% din activitatea imunosupresoare. După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat radioactiv cu 14C la voluntari sănătoşi, majoritatea radioactivităţii (91,1%) a fost regăsită în fecale şi numai o mică parte (2,2%) a fost excretată în urină.

Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. Datele privind concentraţia minimă de sirolimus la un lot de 35 de pacienţi cu transplant renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, au fost similare cu cele obţinute la populaţia adultă (n = 822), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.

La pacienţii copii şi adolescenţi dializaţi (cu o reducere a ratei de filtrare glomerulară de 30% până la 50%), care se încadrau în grupele de vârstă 5-11 ani şi 12-18 ani, valoarea medie a clearance-ului pe unitate de greutate a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi de vârste mai mici (580 ml/h şi kg) decât la cei de vârste mai mari (450 ml/h şi kg), comparativ cu adulţii (287 ml/h şi kg). S-a constatat un grad mare de variabilitate între indivizii din aceeaşi grupă de vârstă.

Concentraţiile de sirolimus au fost măsurate în cadrul unor studii cu concentraţie controlată la pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant renal cărora li s-au administrat, de asemenea, ciclosporină şi corticosteroizi. Ţinta pentru concentraţiile minime a fost de 10-20 ng/ml. La starea de echilibru,

8 copii cu vârstele cuprinse între 6-11 ani au primit doze medii ± abaterea standard (AS) de

1,75 ± 0,71 mg pe zi (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), în timp ce 14 adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-18 ani au primit doze medii ± AS de 2,79 ± 1,25 mg pe zi (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Copiii mai mici au avut un clearance pe unitatea de greutate mai mare

(214 ml/h/kg) comparativ cu adolescenţii (136 ml/h/kg). Aceste date sugerează că, pentru copiii mai mici, ar putea fi necesare doze mai mari pe unitatea de greutate decât pentru adolescenţi şi adulţi, pentru a obţine concentraţii ţintă similare. Cu toate acestea, realizarea unor recomandări de dozaj speciale în acest sens pentru copii necesită mai multe date în vederea confirmării definitive.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasa A sau B conform clasificării Child- Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/2 pentru sirolimus au crescut cu 61% şi respectiv 43%, iar clearance-ul a scăzut cu 33% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi. La pacienţii cu afectare hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210% şi 170%, iar clearance-ul a scăzut cu 67% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi. Valorile mai mari ale timpilor de înjumătăţire, observate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, întârzie atingerea concentraţiilor stabile.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populaţii diferite, cu funcţie renală normală până la absentă (pacienţi dializaţi).

Drajeuri cu administrare orală

Drajeul de 0,5 mg nu este complet bioechivalent cu drajeurile de 1 mg, 2 mg şi 5 mg atunci când se compară Cmax. Prin urmare, nu trebuie utilizate mai multe drajeuri de 0,5 mg drept substitut pentru drajeurile cu alte concentraţii.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a biodisponibilităţii sirolimusului după administrarea unei singure doze sub formă de drajeuri este cu aproximativ 27% mai mare faţă de cea pentru soluţia orală. Valoarea medie a Cmax a scăzut cu aproximativ 35%, iar valoarea medie a tmax a crescut cu aproximativ 82%. Diferenţa de biodisponibilitate a fost mai puţin evidentă în cursul administrării constante la pacienţii cu transplant renal, iar echivalenţa terapeutică a fost demonstrată într-un studiu randomizat, efectuat la 477 de pacienţi. Atunci când se face trecerea pacienţilor de la administrarea soluţiei orale la drajeuri, se recomandă administrarea aceleiaşi doze, precum şi verificarea concentraţiei minime de sirolimus după 1 până la 2 săptămâni, pentru a se asigura de faptul că aceasta rămâne în intervalul- ţintă recomandat. De asemenea, pentru drajeuri, se recomandă verificarea concentraţiilor minime în cazul trecerii de la o concentraţie la alta.

La 24 de voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat Rapamune drajeuri împreună cu o masă bogată în grăsimi, Cmax, tmax şi ASC au prezentat creşteri, de 65%, 32% şi, respectiv, 23%. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Rapamune drajeuri trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie

cu alimente, fie fără. Sucul de grapefruit afectează metabolizarea pe calea CYP3A4, prin urmare trebuie evitat.

Concentraţiile de sirolimus, în urma administrării de Rapamune drajeuri (5 mg) la voluntari sănătoşi în doze unice, sunt direct proporţionale cu doza administrată în intervalul cuprins între 5 şi 40 mg.

Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. Rapamune sub formă de drajeuri, administrat la 12 pacienţi cu transplant renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, a dat rezultate similare cu cele obţinute la pacienţii adulţi (n = 167), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.

Tratament iniţial (2 până la 3 luni post-transplant): La majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat Rapamune drajeuri, cu o doză de încărcare de 6 mg urmată de o doză de întreţinere iniţială de 2 mg, concentraţiile minime ale sirolimus în sângele integral au atins rapid valori constante, situate în intervalul-ţintă recomandat (între 4 şi 12 ng/ml, dozare cromatografică). Parametrii de farmacocinetică ai sirolimusului în urma administrării Rapamune drajeuri, în doze zilnice de 2 mg, în asociere cu ciclosporina microemulsie (administrată cu 4 ore înaintea drajeurilor de Rapamune) şi cu corticosteroizi, la 13 pacienţi cu transplant renal, pe baza datelor colectate în lunile 1 şi 3 după

transplant, au fost următoarele: Cmin,ss, 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss, 15,0 4,9 ng/ml; tmax,ss, 3,46 2,40 ore; ASC ,ss, 230 67 ng.h şi ml; CL/F/WT, 139 63 ml/h şi kg (parametri calculaţi conform rezultatelor testului LC-MS/MS). Rezultatele corespunzătoare, în cazul formei farmaceutice soluţie

orală, în cadrul aceluiaşi studiu clinic, au fost următoarele: Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss

14,4 5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 0,84 ore, ASC ,ss 194 78 ng.h şi ml, CL/F/W 173 50 ml/h şi kg. Concentraţiile minime ale sirolimus în sângele integral, măsurate prin LC/MS/MS, se corelează în

mod semnificativ (r2 = 0,85) cu ASC ,ss.

Pe baza monitorizării tuturor pacienţilor pe perioada tratamentului concomitent cu ciclosporină, valorile medii (percentilele 10 şi 90) ale concentraţiei minime (exprimate ca valori de dozare cromatografică) şi dozele zilnice au fost de 8,6 3,0 ng/ml (între 5,0 şi 13 ng/ml) şi, respectiv, 2,1 0,70 mg (între 1,5 şi 2,7 mg) (vezi pct. 4.2).

Tratament de întreţinere: Din luna a 3-a până în luna a 12-a, în urma opririi tratamentului cu ciclosporină, valorile medii (percentilele 10 şi 90) ale concentraţiei minime (exprimate ca valori de dozare cromatografică) şi dozele zilnice au fost de 19 4,1 ng/ml (între 14 şi 24 ng/ml) şi, respectiv, 8,2 4,2 mg (între 3,6 şi 13,6 mg) (vezi pct. 4.2). Prin urmare, doza de sirolimus a fost crescută de aproximativ 4 ori pentru a contrabalansa absenţa interacţiunii farmacocinetice cu ciclosporina (creştere de 2 ori) şi necesitatea crescută de efect imunosupresor, în absenţa ciclosporinei (creştere de 2 ori).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: vacuolizare a celulelor insulelor pancreatice, degenerare tubulară testiculară, ulceraţii gastro- intestinale, fracturi şi calusuri osoase, hematopoieză hepatică şi fosfolipidoză pulmonară.

Sirolimusul nu s-a dovedit mutagenic in vitro, în testul mutaţiei bacteriene inverse, în testul aberaţiei cromozomiale pe celulele ovariene de hamster chinezesc, în testul mutaţiei progresive pe celule de limfom de şoarece sau in vivo în testul micronucleilor de şoarece.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan au indicat o incidenţă crescută a limfoamelor (masculi şi femele de şoarece), adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare (masculi de şoarece) şi leucemiei granulocitare (femele de şoarece). Este cunoscut faptul că în urma utilizării cronice a agenţilor imunosupresori pot apărea manifestări maligne (limfom), ele fiind semnalate la pacienţi, în cazuri rare. La şoarece, leziunile ulcerative cronice ale pielii au avut o incidenţă crescută. Este posibil ca modificările să fie legate de acţiunea imunosupresoare cronică. La şobolan, adenoamele de celule interstiţiale testiculare au fost, probabil, expresia unui răspuns cu specificitate de

specie la nivelurile hormonului luteinizant şi sunt, de obicei, considerate ca având relevanţă clinică limitată.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată o scădere a fertilităţii la şobolanii masculi. În cadrul unui studiu efectuat timp de 13 săptămâni la şobolani, au fost raportate reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi. La şobolani, precum şi în cadrul unui studiu efectuat la maimuţe, s-au observat reduceri ale greutăţii testiculare şi/sau leziuni histologice (de exemplu, atrofie tubulară şi celule tubulare gigant). La şobolani, sirolimus a produs embrio/fetotoxicitate, exprimată prin intermediul mortalităţii şi a reducerii greutăţii fetale (cu întârzieri asociate de osificare scheletală) (vezi pct. 4.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul drajeului:

Lactoză monohidrat

Macrogol

Stearat de magneziu

Talc

Învelişul drajeului:

Rapamune 0,5 mg drajeuri Macrogol

Monooleat de gliceril

Glazură farmaceutică (shellac) Sulfat de calciu

Celuloză microcristalină Zahăr

Dioxid de titan

Oxid galben de fier (E172) Oxid brun de fier (E172) Poloxamer 188-tocoferol

Povidonă Ceară Carnauba

Cerneală de inscripționare (shellac, oxid roşu de fier, propilenglicol, hidroxid de amoniu, simeticonă)

Rapamune 1 mg drajeuri Macrogol

Monooleat de gliceril

Glazură farmaceutică (shellac) Sulfat de calciu

Celuloză microcristalină Zahăr

Dioxid de titan Poloxamer 188-tocoferol Povidonă Ceară Carnauba

Cerneală de inscripționare (shellac, oxid roşu de fier, propilenglicol, hidroxid de amoniu, simeticonă)

Rapamune 2 mg drajeuri Macrogol

Monooleat de gliceril

Glazură farmaceutică (shellac) Sulfat de calciu

Celuloză microcristalină Zahăr

Dioxid de titan

Oxid galben de fier (E172) Oxid brun de fier (E172) Poloxamer 188-tocoferol

Povidonă Ceară Carnauba

Cerneală de inscripționare (shellac, oxid roşu de fier, propilenglicol, hidroxid de amoniu, simeticonă)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Rapamune 0,5 mg drajeuri 2 ani.

Rapamune 1 mg drajeuri 3 ani.

Rapamune 2 mg drajeuri 3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra blisterul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere de aluminiu, transparente, din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/policlorotrifluoroetilenă (Aclar), cu 30 şi 100 drajeuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Rapamune 0,5 mg drajeuri

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg drajeuri

Rapamune 2 mg drajeuri

EU/1/01/171/009-010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate