Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRavicti
Cod ATCA16AX09
Substanţăglycerol phenylbutyrate
ProducătorHorizon Pharma Ireland Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

RAVICTI 1,1 g/ml lichid oral

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de lichid conține fenilbutirat de glicerină 1,1 g. Acesta corespunde unei densități de 1,1 g/ml.

Medicamentul nu conține excipienți.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Lichid oral.

Lichid limpede, incolor până la galben pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

RAVICTI este indicat pentru utilizarea ca terapie adjuvantă pentru abordarea terapeutică cronică a pacienților adulți, adolescenţi și copii cu vârsta ≥2 luni cu tulburări ale ciclului ureei (TCU), inclusiv deficite de carbamil-fosfat-sintază-I (CPS), ornitin-carbamiltransferază (OTC), argininosuccinat- sintetază (ASS), argininosuccinat-liază (ASL), arginază I (ARG) și sindrom cu hiperornitinemie- hiperamoniemie-homocitrulinemie (HHH) cu deficit de ornitin-translocază, care nu pot fi controlate doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilor.

RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, în unele cazuri, administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine).

4.2Doze și mod de administrare

RAVICTI trebuie prescris de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a tulburărilor ciclului ureei.

Doze

RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, uneori, cu administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine), în funcție de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.

Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine alimentare necesar.

Este posibil ca terapia cu RAVICTI să fie necesară pe tot parcursul vieții, cu excepția cazului în care se optează pentru transplant hepatic ortotopic.

Adulți, adolescenţi și copii cu vârsta cuprinsă între ≥ 2 luni și 18 ani

Dozele recomandate pentru pacienții care nu au mai utilizat acid fenilbutiric și pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI sunt diferite.

Intervalul de doze zilnice totale recomandat pentru RAVICTI este de 4,5 ml/m2 şi zi până la 11,2 ml/m2 şi zi (5,3 g/m2 şi zi până la 12,4 g/m2 şi zi) și trebuie să țină cont de următoarele:

Doza zilnică totală trebuie fracționată în prize egale și administrată la fiecare masă (de exemplu de trei până la șase ori pe zi). Fiecare doză trebuie rotunjită până la cea mai apropiată valoare de 0,5 ml.

Doza inițială recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat fenilbutirat:

8,5 ml/m2 şi zi (9,4 g/m2 şi zi) la pacienții cu aria suprafeței corporale (ASC) < 1,3 m2

7 ml/m2 şi zi (8 g/m2 şi zi) la pacienții cu ASC ≥ 1,3 m2

Doza inițială pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI:

Pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI trebuie să utilizeze doza de RAVICTI care conține aceeași cantitate de acid fenilbutiric. Conversia se realizează astfel:

Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu comprimate

(g) x 0,86

Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu pulbere (g) x 0,81

Ajustarea dozei și monitorizarea la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta între ≥2 luni și 18 ani: Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de

a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Azotul reprezintă aproximativ 16% din greutatea proteinelor alimentare. Dat fiind că aproximativ 47% din azotul alimentar se excretă ca reziduu, iar un procent de aproximativ 70% dintr-o doză administrată de acid 4-fenilbutiric (PBA) va fi convertit în fenilacetilglutamină urinară (U-PAGN), doza inițială estimată de fenilbutirat de glicerină pentru o perioadă de 24 de ore este de 0,6 ml fenilbutirat de glicerină per gram de proteine alimentare ingerate în perioada de 24 de ore, presupunând că întreaga cantitate de azot rezidual este acoperită de fenilbutirat de glicerinăși excretată sub formă de fenilacetilglutamină (PAGN).

Ajustarea în funcție de concentrația plasmatică de amoniac

Doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată, astfel încât să determine o valoare a concentrației plasmatice de amoniac în condiţii de repaus alimentar mai mică decât jumătate din limita superioară a valorilor normale (LSN) la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. La sugari și copiii mici (în general, cu vârsta sub 6 ani), în cazul cărora valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiţii de repaus alimentar este dificil de stabilit din cauza meselor frecvente, prima valoare a amoniacului măsurată dimineața trebuie să se mențină sub LSN.

Ajustarea în funcție de fenilacetilglutamina urinară

Măsurătorile U-PAGN pot fi utilizate cu scop orientativ în ajustarea dozelor de fenilbutirat de glicerinăși pentru a evalua complianța. Fiecare gram de U-PAGN excretat într-un interval de 24 de ore acoperă azotul rezidual generat de 1,4 grame de proteine alimentare. Dacă excreția U-PAGN este insuficientă pentru a acoperi aportul zilnic de proteine alimentare, iar valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât jumătate din LSN recomandată, doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată prin creștere. În ajustarea dozei trebuie să se țină cont de cantitatea de proteine alimentare care nu a fost acoperită, aşa cum este indicat de valoarea U-PAGN la 24 de ore și de doza de fenilbutirat de glicerină estimată necesară per gram de proteine alimentare ingerate.

Valorile punctuale ale concentrației U-PAGN mai mici decât valorile următoare pot indica administrarea incorectă a medicamentului și/sau lipsa de complianță:

• 9000 micrograme (μg/ml) pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani

7000 micrograme (μg/ml) pentru pacienții cu vârsta >2 ani, cu aria suprafeței corporale ≤1,3

5000 micrograme (μg/ml) pentru pacienții cu vârsta >2 ani, cu aria suprafeței corporale >1,3 Dacă valorile punctuale ale concentrației U-PAGN scad sub aceste valori, se recomandă evaluarea complianţei la tratament și/sau monitorizarea eficacităţii administrării medicamentului (de exemplu prin sonda de alimentație) luându-se în considerare creșterea dozei de fenilbutirat de glicerină la pacienții complianți, cu scopul de a obține controlul optim al amoniacului (valori în condiţii de repaus alimentar în limite normale pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și sub jumătate din LSN pentru pacienții de vârste mai mari).

Ajustarea în funcție de valorile concentraţiilor plasmatice ale fenilacetatului și fenilacetilglutaminei

Simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie, în absența valorilor crescute ale amoniacului sau a bolilor intercurente pot fi semne ale toxicității acidului fenilacetic (PAA) (vezi pct. 4.4, toxicitatea PAA). Prin urmare, măsurarea valorilor plasmatice ale PAA și PAGNpoate avea rol orientativ în stabilirea dozei. S-a observat că raportul dintre concentrația plasmatică a PAA, respectiv a PAGN (ambele măsurate în μg/ml) este în general subunitar (mai mic decât 1) la pacienții fără acumulare de PAA. La pacienții în cazul cărora raportul dintre PAA și PAGN depășește 2,5, creșterea suplimentară a dozei de fenilbutirat de glicerină poate să nu augmenteze formarea de PAGN, chiar dacă cresc concentrațiile plasmatice ale PAA, din cauza saturării reacției de conjugare. În astfel de cazuri, creșterea frecvenței administrării dozei poate determina o valoare mai scăzută a concentraţiei plasmatice a PAA și un raport PAA:PAGN mai mic. Valorile amoniacului trebuie monitorizate cu atenție atunci când se modifică doza de fenilbutirat de glicerină.

Deficitul de N-acetilglutamat-sintază (NAGS)și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2)

Siguranța și eficacitatea RAVICTI pentru tratamentul pacienților cu deficit de N-acetilglutamat- sintază (NAGS) și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2) nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Pacienții cu vârsta >2 luni până la 2 ani

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2.

Pacienți de la naștere până la vârsta de <2 luni

Nu se recomandă, deoarece siguranța și eficacitatea RAVICTI la această grupă de vârstă nu au fost stabilite.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)

Studiile clinice cu RAVICTI nu au inclus un număr de subiecți cu vârsta ≥ 65 ani suficient pentru a determina dacă aceștia răspund în mod diferit față de subiecții mai tineri. În general, se impune precauție în stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic, începând de obicei cu doze situate la nivelul inferior ale intervalului de doze recomandate, luându-se în considerare frecvența mai mare a insuficienței hepatice, renale sau cardiace și a comorbidităților sau a altor tratamente medicamentoase concomitente.

Insuficiența hepatică

Deoarece conversia PAA în PAGN are loc în ficat, pacienții cu insuficiență hepatică severă pot avea o capacitate de conversie limitată, o valoare crescută a concentraţiei plasmatice a PAA și un raport PAA plasmatic: PAGN mai mare. Prin urmare, doza pentru pacienții adulți, adolescenţi și copii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă trebuie să se situeze la nivelul inferior al intervalului de doze recomandate (4,5 ml/m2 şi zi) și trebuie menținută la nivelul minim necesar pentru a controla valorile amoniacului pacientului. O valoare a raportului PAA plasmatic: PAGN mai mare de 2,5 poate indica saturarea capacității de conversie a PAA în PAGN și necesitatea ca doza să fie redusă și/sau frecvența administrării dozelor să crească. Raportul concentraţiilor plasmatice PAA: PAGN poate fi util în monitorizarea dozelor. (vezi pct. 5.2).

Insuficiența renală

Nu s-au efectuat studii la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei și insuficiență renală; nu se cunoaște siguranța fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală. RAVICTI trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă. De preferință, la acești pacienți tratamentul trebuie inițiat și menținut cu doza minimă necesară pentru a controla amoniemia.

Mod de administrare

Administrare orală sau gastrointestinală.

RAVICTI trebuie luat cu alimente și administrat direct în gură folosind o seringă pentru administrare orală. A nu se adăuga și a nu se amesteca medicamentul într-un volum mai mare de alt lichid, deoarece fenilbutiratul de glicerină este mai greu decât apa, fapt ce poate duce la administrarea incompletă. Au fost efectuate studii de compatibilitate (vezi pct. 4.5). RAVICTI poate fi adăugat într-o cantitate mică de sos de mere, ketchup sau piure de dovleac și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C). Medicamentul poate fi amestecat cu preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree și Citrulline) și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C) sau în decurs de maximum 24 de ore dacă este păstrat în frigider.

Pentru inițierea tratamentului, farmacia va furniza un ambalaj de iniţiere a tratamentului care va conține medicamentul, un adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis și 7 seringi pentru administrare orală cu marcajul CE, de mărimea corespunzătoare pentru a administra doza corectă (vezi pct. 6.5). După inițierea tratamentului, farmacia va furniza un ambalaj standard care conține medicamentul și adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis. Seringi suplimentare cu marcajul CE, compatibile cu adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis, pot fi procurate de la farmacie.

Se deschide flaconul de RAVICTI prin apăsare pe capacul fără filet, urmată de răsucire la stânga. Se montează pe flacon, prin răsucire, adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis. Se introduce vârful seringii pentru administrare orală în adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis. Se întoarce flaconul cu baza în sus, în timp ce seringa pentru administrare orală este în continuare introdusă. Se umple seringa pentru administrare orală trăgând de piston până când seringa conţine cantitatea de medicament necesară. Se loveşte ușor seringa pentru administrare orală pentru a elimina bulele de aer; se asigură faptul că a fost umplută cu cantitatea corectă de lichid. Pacientul va înghiţi lichidul direct din seringa pentru administrare orală sau seringa pentru administrare orală se va ataşa la sonda de gastrostomă sau la sonda nazogastrică. Pentru toate dozele dintr-o zi trebuie utilizată aceeași seringă pentru administrare orală. Este important să se asigure faptul că seringa pentru administrare orală este curată și uscată în intervalul dintre administrările dozelor. A nu se clăti capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis sau seringa pentru administrare orală între administrările dozelor zilnice, deoarece prezența apei provoacă degradarea fenilbutiratului de glicerină. După utilizare, se strânge bine dopul atașat de pe adaptorul pentru flacon care poate fi reînchis. După administrarea ultimei doze din acea zi, seringa pentru administrare orală trebuie aruncată. Capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis trebuie aruncat după golirea flaconuluisau după 3 zile de la deschidere, chiar dacă flaconul nu este gol. Pentru fiecare flacon nou început, trebuie utilizat un nou capac fără filet al flaconului care poate fi reînchis.

De asemenea, pentru pacienții care nu pot utiliza medicamentul pe cale orală, RAVICTI poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă pentru gastrostomă din silicon de uz medical, cu marcajul CE.

Pentru informații suplimentare privind modul de administrare și studiile de compatibilitate/stabilitate în timpul utilizării, vezi pct. 6.6.

Pregătirea pentru administrarea prin sonda nazogastrică sau sonda de gastrostomă:

Studiile in vitro pentru evaluarea procentajului de recuperare a dozei totale administrate prin sonde nazogastrice, nazojejunale sau de gastrostomă au demonstrat că procentajul dozei recuperate a fost > 99% pentru dozele > 1 ml și de 70% pentru o doză de 0,5 ml. Pacienții care pot să înghită lichide

trebuie să utilizeze RAVICTI pe cale orală, chiar și cei care au sondă nazogastrică și/sau de gastrostomă. Totuși, pentru pacienții care nu pot să înghită lichide, sonda nazogastrică sau de gastrostomă poate fi utilizată pentru a administra RAVICTI, după cum urmează:

Se utilizează o seringă pentru administrare orală pentru a extrage doza prescrisă de RAVICTI din flacon.

Se introduce vârful seringii pentru administrare orală în capătul sondei de gastrostomă/nazogastrice.

Se apasă pe pistonul seringii pentru administrare orală, administrându-se RAVICTI în sondă.

Se clăteşte o dată cu 10 ml de apă sau preparat medical și se lasă să se scurgă lichidul de clătire după administrare.

Nu se recomandă administrarea unei doze de 0,5 ml sau mai mici prin sondă nazogastrică, sondă de gastrostomă sau sondă nazojejunală, dat fiind gradul scăzut de recuperare a substanței active la în cazul utilizării acestei scheme terapeutice.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă.

Tratamentul hiperamoniemiei acute.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Chiar și în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, este posibil ca la un număr de pacienți să apară hiperamoniemia acută, inclusiv encefalopatia hiperamoniemică.

Absorbția scăzută a fenilbutiratului în caz de insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală

Enzimele pancreasului exocrin hidrolizează fenilbutiratul de glicerină în intestinul subțire, separând fracțiunea activă, fenilbutiratul, de glicerină. Acest proces permite ca fenilbutiratul să fie absorbit în circulație. Cantitatea scăzută de enzime pancreatice, absența acestora sau bolile intestinale care determină malabsorbția lipidelor pot duce la un grad redus sau spre zero de digerare a fenilbutiratului de glicerinăși/sau de absorbție a fenilbutiratului și la controlul redus al valorilor amoniemiei. Valorile amoniemiei trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală.

Neurotoxicitate

Manifestări clinice reversibile care indicau neurotoxicitate (de exemplu greață, vărsături, somnolență) au fost raportate în asociere cu valori ale fenilacetatului cuprinse între 499 și 1285 μg/ml la pacienții cu neoplasm cărora li s-a administrat PAA intravenos. Deși acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei, trebuie suspectate valori crescute ale PAA la pacienții cu somnolență, confuzie, greață și letargie inexplicabile, dar cu valori ale amoniemiei normale sau scăzute.

Dacă simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie sunt prezente în absența unor valori crescute ale amoniemiei sau a altor boli intercurente, se va măsura valoarea concentraţiei plasmatice a PAA și a raportului PAA: PAGN și se va lua în considerare scăderea dozei de fenilbutirat de glicerină sau creșterea frecvenței administrării dozelor dacă valoarea PAA depășește 500 μg/l, iar raportul concentraţiilor plasmatice ale PAA: PAGN depășește 2,5.

Monitorizarea și analizele de laborator

Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de profilul aminoacidic, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Pot fi necesare suplimente cu aminoacizi pentru a menține valorile normale ale aminoacizilor esențiali și ale aminoacizilor cu catenă ramificată. Ajustările suplimentare se pot baza pe monitorizarea valorilor amoniemiei, glutaminei, U- PAGN și/sau PAA și PAGN plasmatic, precum și ale raportului PAA plasmatic:PAGN (vezi pct. 4.2).

Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze amoniemia

Corticosteroizi

Utilizarea corticosteroizilor poate duce la descompunerea proteinelor din corp și poate crește concentrația plasmatică de amoniac. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când se utilizează concomitent corticosteroizi și fenilbutirat de glicerină.

Acid valproic și haloperidol

Hiperamoniemia poate fi indusă de acidul valproic și de haloperidol. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când este necesară utilizarea acidului valproic sau a haloperidolului la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei.

Probenecid

Probenecidul poate inhiba excreția pe cale renală a metaboliților fenilbutiratului de glicerină, inclusiv a PAGN.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

Sarcina

RAVICTI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină, vezi pct. 4.6.

Glicerină

Administrat în doza maximă recomandată, fenilbutiratul de glicerină conține glicerină mai puțin de 0,5 g per doză.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inhibitoare ale lipazei trebuie făcută cu precauție, dat fiind că fenilbutiratul de glicerină este hidrolizat de lipaza digestivă în acid fenilbutiric și glicerină. Acest lucru poate fi asociat cu un risc crescut de interacțiuni medicamentoase cu inhibitorii lipazei și cu lipaza conținută în terapiile de substituție a enzimelor pancreatice.

Nu poate fi exclus un posibil efect asupra izoenzimelor citocromului CYP2D6, și se recomandă precauție la pacienții cărora li se administrează concomitent substraturi ale CYP2D6.

S-a demonstrat că fenilbutiratul de glicerină și/sau metaboliții săi, PAA și PBA, sunt inductori slabi ai enzimelor CYP3A4 in vivo. Expunerea in vivo la fenilbutirat de glicerină a determinat scăderea expunerii sistemice la midazolam cu aproximativ 32% și creșterea expunerii la metabolitul 1-hidroxi al midazolamului, sugerând că, la starea de echilibru, dozele de fenilbutirat de glicerină au efect inductor asupra CYP3A4. Există potențialul de interacțiune dintre fenilbutiratul de glicerină, ca inductor al CYP3A4, și substanțele metabolizate în principal pe calea CYP3A4. Prin urmare, efectele terapeutice și/sau valorile cu efecte metabolice ale medicamentelor, inclusiv ale unor contraceptive orale, care sunt substraturi ale acestei enzime pot fi reduse, iar efectele lor totale nu pot fi garantate în urma administrării concomitente cu fenilbutirat de glicerină.

Alte medicamente, cum sunt corticosteroizii, acidul valproic, haloperidolulși probenecidul, pot avea potențialul de a modifica valorile amoniemiei, vezi pct. 4.4.

Efectele fenilbutiratului de glicerină asupra izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) și potențialul de interacțiune cu celecoxib au fost studiate la om, fără să fi fost observată o dovadă de interacțiune.

Efectele fenilbutiratului de glicerină asupra altor izoenzime ale citocromului CYP nu au fost studiate la om și nu pot fi excluse.

Studiile de compatibilitate au demonstrat stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fenilbutiratului de glicerină împreună cu următoarele alimente și suplimente alimentare: sos de mere,

ketchup, piure de dovleac și cinci preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree și Citrulline) consumate în mod obișnuit de pacienții cu tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.2).

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Utilizarea RAVICTI la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie însoțită de utilizarea unor măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea fenilbutiratului de glicerină la femeile gravide sunt limitate.

Fenilbutiratul de glicerină nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă fenilbutiratul de glicerină sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu fenilbutirat de glicerină, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Fenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect asupra fertilității sau asupra funcției de reproducere la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu există date privind fertilitatea la om.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

RAVICTI poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dat fiind că tratamentul cu fenilbutirat de glicerină poate provoca amețeală sau cefalee (vezi pct. 4.8). Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje cât timp prezintă aceste reacții adverse.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Evaluarea reacțiilor adverse a fost făcută pe baza expunerii a 114 pacienți cu tulburări ale ciclului ureei (65 de adulți și 49 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani) cu deficite de CPS, OTC, ASS, ASL, ARG sau HHH, în cadrul a 4 studii clinice de scurtă durată și a 3 studii clinice de lungă durată, în cadrul cărora 90 de pacienți au finalizat o durată de 12 luni (mediana expunerii = 51 de săptămâni).

La începutul tratamentului pot apărea: durere abdominală, greață, diaree și/sau cefalee; de obicei, aceste reacții dispar în decurs de câteva zile, chiar dacă tratamentul continuă. Cele mai frecvente reacții adverse (>5%) raportate în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină au fost diaree, flatulență și cefalee (fiecare 8,8%); scădere a poftei de mâncare (7,0%), vărsături (6,1%); și oboseală, greață și miros anormal al pielii (fiecare 5,3%).

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de aparate, sisteme și organe și categorii de frecvență. Frecvența este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/,000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Orice reacție adversă raportată la un singur pacient a întrunit criteriile pentru categoria „mai puțin frecvente”. Din cauza rarității pacienților cu tulburări ale ciclului ureei, și din cauza bazei de date de dimensiuni mici a populației la care s-a studiat siguranța medicamentului (N=114), nu se cunosc reacțiile adverse cu frecvența din categoriile „rare” și „foarte rare”.

Aparate, sisteme și organe

Frecvență

Reacție adversă

 

 

 

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente

Infecție virală gastrointestinală

 

 

 

Tulburări endocrine

Mai puțin frecvente

Hipotiroidie

 

 

 

Tulburări metabolice și de

Frecvente

Scădere a poftei de mâncare, creștere a

nutriție

poftei de mâncare

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

Hipoalbuminemie, hipopotasemie

 

 

 

Tulburări psihice

Frecvente

Aversiune față de alimente

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Amețeală, cefalee, tremor

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

Disgeuzie, letargie, parestezie,

 

 

hiperactivitate psihomotorie, somnolență,

 

 

tulburări de vorbire

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

Status confuz, dispoziție depresivă

 

 

 

Tulburări cardiace

Mai puțin frecvente

Aritmie ventriculară

Tulburări vasculare

Mai puțin frecvente

Bufeuri

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și

Mai puțin frecvente

Disfonie, epistaxis, congestie nazală,

mediastinale

 

durere la nivel orofaringian, iritaţie la

 

 

nivelul gâtului

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Flatulență, diaree, vărsături, greață, dureri

 

 

abdominale, dispepsie, distensie a

 

 

abdomenului, constipație, disconfort oral,

 

 

spasme tipice vărsăturilor

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

Disconfort abdominal, scaune anormale,

 

 

xerostomie, eructații, nevoia imperioasă de

 

 

a defeca, durere la nivelul etajului

 

 

abdominal superior și/sau inferior,

 

 

defecare dureroasă, steatoree, stomatită

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente

Durere la nivelul vezicii biliare

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale

Frecvente

Miros anormal al pielii, acnee

țesutului subcutanat

 

 

Mai puțin frecvente

Alopecie, hiperhidroză, erupție cutanată

 

însoțită de prurit

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și

 

Dorsalgie, inflamare a articulațiilor,

ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente

spasme musculare, dureri la nivelul

 

 

extremităților, fasceită plantară

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor

Mai puțin frecvente

Durere la nivelul vezicii urinare

urinare

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital

Frecvente

Metroragie

și sânului

 

 

Mai puțin frecvente

Amenoree, menstruație neregulată

 

Tulburări generale și la nivelul

Frecvente

Oboseală, edeme periferice

locului de administrare

 

 

Mai puțin frecvente

Foame, febră

Investigații diagnostice

Frecvente

Valori serice crescute ale aspartat-

 

 

aminotransferazei, valori serice crescute

 

 

ale alanin-aminotransferazei, creștere a

 

 

decalajului anionic, scădere a numărului de

 

 

limfocite, scădere a valorilor vitaminei D

 

Mai puțin frecvente

Creștere a potasemiei, creștere a valorilor

 

 

 

trigliceridemiei, modificări pe electrocardiogramă, creștere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor de joasă densitate, prelungire a timpului de protrombină, creștere a numărului de leucocite, creștere ponderală, scădere ponderală

Copii și adolescenți

Reacțiile adverse raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la pacienții adulți în timpul tratamentului de lungă durată cu fenilbutirat de glicerină au inclus durere la nivelul etajului abdominal superior [3 din 49 de copii și adolescenți (6,1%) comparativ cu 1 din 51 adulți (2,0%)] și creștere a decalajului anionic [2 din 49 de copii și adolescenți (4,1%) comparativ cu 0 din 51 adulți (0%)].

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

PAA, metabolitul activ al fenilbutiratului de glicerină, este asociat cu semne și simptome de neurotoxicitate (vezi pct. 4.4) și se poate acumula la pacienții care au utilizat o doză mai mare decât cea recomandată. În caz de supradozaj, administrarea medicamentului trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diverse medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX09

Mecanism de acțiune

Fenilbutiratul de glicerină este un medicament care se atașează de azot. Este o trigliceridă formată din 3 molecule de acid fenilbutiric legate de un schelet de glicerină.

Tulburările ciclului ureei sunt deficite congenitale ale enzimelor sau substanțelor transportoare necesare pentru a sintetiza ureea din amoniac (NH3, NH4+). Absența acestor enzime sau a substanțelor transportoare determină acumularea amoniacului la valori toxice în sângele și creierul pacienților afectați. Fenilbutiratul de glicerină este descompus prin hidroliză de lipazele pancreatice în acid fenilbutiric, care este convertit prin beta-oxidare în fenilacetat, fracțiunea activă a fenilbutiratului de glicerină. Fenilacetatul se conjugă cu glutamina (care conține 2 molecule de azot) prin acetilare la nivelul ficatului și rinichilor, și formează fenilacetil-glutamină, care este excretată pe cale renală. La nivel molar, fenilacetil-glutamina, ca și ureea, conține 2 molecule de azot și oferă un vehicul alternativ pentru excreția azotului rezidual.

Efecte farmacodinamice

Efecte farmacologice

În analiza comună a studiilor în care pacienții au trecut de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu fenilbutirat de glicerină, ASC0-24ore a amoniacului a fost de 774,11 pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, respectiv de 991,19 [(micromol/l)*oră] pe durata tratamentului cu fenilbutirat de sodiu (n = 80, raportul mediilor geometrice 0,84; intervale de încredere de 95% 0,740, 0,949).

Electrofiziologia cardiacă

Efectul asupra intervalului QTc al administrării de doze repetate de fenilbutirat de glicerină de 13,2 g pe zi și 19,8 g pe zi (aproximativ 69% și 104% din doza zilnică maximă recomandată) a fost evaluat într-un studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo și cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg), cu patru grupuri de tratament, la 57 de subiecți sănătoși. Limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% unidirecțional pentru cel mai mare QTc ajustat pentru placebo și corectat pentru momentul inițial, pe baza metodei de corecție individuală (QTcI) pentru fenilbutiratul de glicerină a fost sub 10 ms, demonstrând că fenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect de prelungire a intervalului QT/QTc. Sensibilitatea studiului a fost confirmată de prelungirea semnificativă a intervalului QTc produsă de comparatorul activ, moxifloxacină.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiile clinice la pacienți adulți cu tulburări ale ciclului ureei

Un studiu de non-inferioritate, încrucișat, orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 4 săptămâni (Studiul 1)

Un studiu de non-inferioritate, randomizat, încrucișat, dublu-orb, controlat cu comparator activ (Studiul 1) a comparat doze echivalente de fenilbutirat de glicerină și fenilbutirat de sodiu, prin evaluarea valorilor amoniacului venos la interval de 24 de ore la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei care fuseseră tratați pentru acestea cu fenilbutirat de sodiu înainte de înrolare. Pacienții trebuiau să fie diagnosticaţi cu tulburare a ciclului ureei cu deficit de CPS, OTC sau ASS, diagnostic confirmat prin analize enzimatice, biochimice sau genetice. Era necesar ca pacienții să nu prezinte la înrolare dovezi clinice de hiperamoniemie și nu li s-a permis să utilizeze medicamente despre care se cunoaște că determină creșterea concentrațiilor plasmatice de amoniac (de exemplu valproat), accelerează catabolismul proteinelor (de exemplu corticosteroizi), sau influenţează semnificativ clearance-ul renal (de exemplu probenecid).

Fenilbutiratul de glicerină a fost non-inferior față de fenilbutiratul de sodiu în ce privește ASC la 24 de ore a amoniacului. În această analiză au fost evaluați 44 de pacienți. ASC medie la 24 de ore a amoniacului venos la starea de echilibru a fost de 866 micromol/l*oră pentru fenilbutiratul de glicerină, respectiv de 977 micromol/l*oră pentru fenilbutiratul de sodiu (n = 44, raportul mediilor geometrice 0,91; intervale de încredere 95% 0,799, 1,034).

În concordanță cu valorile plasmatice ale amoniacului, valorile glutaminei din sânge au fost mai scăzute în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu terapia cu fenilbutirat de sodiu, în fiecare grup al studiului încrucișat (scădere de 44,3 ± 154,43 micromol/l după terapia cu fenilbutiratul de glicerină în comparație cu NaPBA; p = 0,064, test-t pentru eșantioane perechi;

p = 0,048, testul Wilcoxon pentru diferența rangurilor).

Studiu de extensie, deschis, necontrolat, la adulți

Un studiu de extensie pe termen lung (12 luni), deschis, necontrolat (Studiul 2) a fost realizat pentru a evalua lunar controlul amoniemiei și episoadele de hiperamoniemie pe durata a 12 luni. A fost înrolat în studiu un număr total de 51 de pacienți adulți cu deficite de CPS, OTC, ASS, ASL, ARG și HHH; toți, cu excepția a 6 dintre ei, trecuseră de la terapia cu fenilbutirat de sodiu la administrarea de doze echivalente de fenilbutirat de glicerină. Valorile amoniacului venos au fost monitorizate lunar. Valorile medii ale amoniacului venos în condiţii de repaus alimentar în Studiul 2 au fost între limitele normale pe durata tratamentului pe termen lung cu fenilbutirat de glicerină (interval: 6-30 micromol/l). Din 51 de pacienți adulți care au participat la Studiul 2, 7 pacienți (14%) au raportat în total 10 episoade de hiperamoniemie pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu 9 pacienți (18%) care raportaseră în total 15 episoade în cele 12 luni dinainte de intrarea în studiu, în timp ce erau tratați cu fenilbutirat de sodiu.

Copii și adolescenți

Studiile clinice la copii și adolescenți cu tulburări ale ciclului ureei

Eficacitatea fenilbutiratului de glicerină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 2 luni și 17 ani cu deficite de OTC, ASS, ASL și ARG a fost evaluată în 2 studii deschise, cu secvență fixă, cu fenilbutirat de sodiu și trecerea la doză echivalentă de fenilbutirat de glicerină (Studiile 3 și 4). Studiul 3 a avut durata de 14 zile, iar Studiul 4 a avut durata de 10 zile.

S-a constatat că fenilbutiratul de glicerină este non-inferior față de fenilbutiratul de sodiu în ce privește controlul amoniemiei în ambele studii pediatrice. În analiza comună a studiilor de scurtă durată la copii (Studiul 3 și Studiul 4), valorile plasmatice ale amoniacului au fost semnificativ mai scăzute după trecerea la administrarea de fenilbutirat de glicerină; ASC0-24ore a amoniacului a fost de 626,79 pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, respectiv de 871,72 (micromol/l)*oră pe durata tratamentului cu fenilbutirat de sodiu (n = 26, raportul mediilor geometrice 0,79; intervale de încredere 95% 0,647, 0,955).

De asemenea, valorile medii ale glutaminei din sânge au fost nesemnificativ mai scăzute după tratamentul cu fenilbutirat de glicerină în comparație cu tratamentul cu fenilbutirat de sodiu, cu -45,2 ± 142,94 micromol/l (p = 0,135, test-t pentru eșantioane perechi; p = 0,114, testul Wilcoxon pentru diferența rangurilor).

Studii de extensie deschise, necontrolate, la pacienți copii și adolescenți

Au fost realizate trei studii deschise, necontrolate, de lungă durată (12 luni), pentru a evalua lunar controlul amoniemiei și episoadele de hiperamoniemie pe durata a 12 luni (Studiul 2, care a înrolat și adulți, și extensiile Studiilor 3 și 4). Au fost înrolați în total 49 de copii cu vârsta între 2 luni și 17 ani, cu deficite de OTC, ASS, ASL și ARG; toți, cu excepția unuia, fuseseră trecuți de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu fenilbutirat de glicerină. Valorile medii ale amoniacului venos în condiţii de repaus alimentar au fost între limite normale pe durata tratamentului de lungă durată cu fenilbutirat de glicerină (interval: 17-25 micromol/l). Din 49 de copii și adolescenți care au participat la aceste studii de extensie, 12 pacienți (25%) au raportat în total 17 episoade de hiperamoniemie pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu 21 de pacienți (43%) care raportaseră în total 38 de episoade în cele 12 luni dinainte de intrarea în studiu, în timp ce erau tratați cu fenilbutirat de sodiu.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu fenilbutirat de glicerină la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul tulburărilor ciclului ureei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Inversarea afectărilor neurologice preexistente este improbabilă în urma tratamentului, și este posibil ca deteriorarea neurologică să continue la unii pacienți.

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

RAVICTI este un precursor medicamentos al PBA. După ingestia orală, PBA este detașat de pe scheletul de glicerină în tractul gastrointestinal de lipazele pancreatice. Apoi, PBA derivat din fenilbutiratul de glicerină este convertit prin β-oxidare în PAA.

La subiecții adulți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de 2,9 ml/m2 de fenilbutirat de glicerină în condiţii de repaus alimentar, valorile maxime ale concentrațiilor plasmatice de PBA, PAA și PAGN au fost atinse în interval de 2 ore, 4 ore, respectiv 4 ore. La administrarea de fenilbutirat de glicerină în doză unică, concentrațiile plasmatice ale PBA au fost cuantificabile la 15 din 22 de participanți la primul moment de verificare după administrarea dozei (0,25 ore). Media concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) pentru PBA, PAA și PAGN a fost de 37,0 micrograme/ml, 14,9 micrograme/ml, respectiv 30,2 micrograme/ml. La subiecții sănătoși, fenilbutiratul de glicerină nu a fost detectat intact în plasmă.

La subiecții sănătoși, creșterea expunerii sistemice la PAA, PBA și PAGN s-a realizat în mod dependent de doză. În urma administrării de 4 ml de fenilbutirat de glicerină timp de 3 zile (de 3 ori pe

zi [TID]), Cmax medie și ASC au fost de 66 μg/ml și 930 μg•h/ml pentru PBA, respectiv 28 micrograme/ml și 942 μg•h/ml pentru PAA. În același studiu, în urma administrării de 6 ml de fenilbutirat de glicerină timp de 3 zile (TID), Cmax medie și ASC au fost de 100 μg/ml și 1400 μg•h/ml pentru PBA, respectiv 65 μg/ml și 2064 μg•h/ml pentru PAA.

La pacienții adulți cu tulburări ale ciclului ureei cărora li s-au administrat doze repetate de fenilbutirat de glicerină, valorile maxime ale concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru (Cmaxse) ale PBA, PAA și PAGN au fost atinse după 8 ore, 12 ore, și respectiv 10 ore de la utilizarea primei doze din zi. La pacienții cu tulburări ale ciclului ureei, fenilbutiratul de glicerină nu a fost detectat intact în plasmă.

Modelarea farmacocinetică a populației și simulările de scheme terapeutice sugerează că PBA pătrunde în circulație cu circa 70-75% mai lent atunci când este administrat pe cale orală ca fenilbutirat de glicerină, în comparație cu fenilbutirat de sodiu, și indică, de asemenea, că aria suprafeței corporale este cea mai importantă covariată care explică variabilitatea clearance-ului PAA.

Distribuție

In vitro, legarea de proteinele plasmatice umane a metaboliților marcați cu 14C a fost de 80,6% până la 98,0% pentru PBA (peste 1-250 microgram/ml), respectiv 37,1% până la 65,6% pentru PAA (peste 5-500 microgram /ml). Legarea PAGN de proteinele plasmatice a fost de 7% până la 12% și nu au fost observate efecte de concentrație.

Metabolizare

După administrarea orală, lipazele pancreatice hidrolizează fenilbutiratul de glicerină și eliberează PBA. PBA este β-oxidat la PAA, care se conjugă cu glutamina în ficat și rinichi, prin enzima fenilacetil-CoA: Lglutamin- N-acetiltransferază, formând PAGN. Ulterior, PAGN se elimină în urină.

Saturarea conjugării PAA și glutaminei pentru a forma PAGN a fost sugerată de creșterea raportului dintre PAA plasmatic și PAGN odată cu creșterea dozei și cu gravitatea crescută a insuficienței hepatice.

La subiecții sănătoși, după administrarea a 4 ml, 6 ml, și 9 ml de 3 ori pe zi timp de 3 zile, raportul

dintre ASC0-23ore medie a PAA față de PAGN a fost de 1, 1,25, și respectiv 1,6. Într-un studiu separat, efectuat la pacienți cu insuficiență hepatică (Child-Pugh B și C), raportul valorilor medii ale PAA și

PAGN la toți pacienții tratați cu 6 ml și 9 ml de două ori pe zi a variat de la 0,96 la 1,28, iar pentru pacienții tratați cu 9 ml de două ori pe zi a variat de la 1,18 la 3,19.

În studiile in vitro , activitatea specifică a lipazelor asupra fenilbutiratului de glicerină a fost observată în următoarea ordine descrescătoare: lipaza trigliceridă pancreatică, carboxil-ester lipaza, și proteina 2 asociată cu lipaza pancreatică. De asemenea, fenilbutiratul de glicerină a fost hidrolizat in vitro de esteraze în plasma umană. În aceste studii in vitro , dispariția completă a fenilbutiratului de glicerină nu a produs PBA echivalent molar, ceea ce sugerează formarea unor metaboliți mono- sau di-esteri. Totuși, formarea mono- sau di-esterilor nu a fost studiată la om.

Eliminare

Procentajul mediu (abatere medie) al PBA administrat şi eliminat ca PAGN a fost de aproximativ 68,9% (17,2) la adulți și de 66,4% (23,9) la pacienții copii și adolescenți cu TCU, la starea de echilibru. PAA și PBA au reprezentat metaboliți urinari minori, fiecare reprezentând <1% din doza de PBA administrată.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența hepatică

Într-un studiu efectuat la pacienți cu ciroză hepatică decompensată clinic și encefalopatie hepatică (Child-Pugh B și C), media Cmax a PAA a fost de 144 μg/ml (interval: 14-358 μg /ml) după administrarea zilnică de 6 ml fenilbutirat de glicerină de două ori pe zi, în timp ce Cmax medie a PAA a fost de 292 μg /ml (interval: 57-655 μg/ml) după administrarea zilnică de 9 ml fenilbutirat de glicerină de două ori pe zi. Raportul valorilor medii ale PAA și PAGN pentru toți pacienții tratați cu 6 ml de

două ori pe zi a variat de la 0,96 la 1,28, iar pentru pacienții tratați cu 9 ml de două ori pe zi a variat de la 1,18 la 3,19. După administrarea de doze repetate, o concentrație a PAA >200 μg/l a fost asociată cu un raport al concentrațiilor plasmatice ale PAA și PAGN mai mare de 2,5.

Toate aceste constatări indică posibilitatea ca la pacienții cu insuficiență hepatică severă conversia PAA în PAGN să fie modificată iar un raport al concentrațiilor plasmatice ale PAA și PAGN > 2,5 identifică pacienții cu risc de valori crescute ale PAA.

Insuficiența renală

Farmacocinetica fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei cu boală renală cronică în stadiu terminal (BRCT) sau la cei care efectuează şedinţe de hemodializă, nu a fost studiată.

Sexul

La voluntarii adulți sănătoși s-a constatat un efect al sexului în cazul tuturor metaboliților, femeile având în general concentrații plasmatice mai mari ale tuturor metaboliților, comparativ cu bărbații, la valorile de doze administrate. La voluntarele sănătoase, Cmax medie a PAA a fost de 51% și cu 120%

mai mare decât la voluntari după administrarea a 4 ml și 6 ml de 3 pro pe zi timp de 3 zile. ASC0-23ore medie normalizată pentru doză a PAA a fost cu 108% mai mare la femei decât la bărbați. Totuși, la

pacienții cu TCU dozele trebuie stabilite individual, în funcție de necesitățile metabolice specifice și de capacitatea enzimatică reziduală a pacientului, indiferent de sex.

Copii și adolescenți

Modelarea farmacocinetică a populației și simulările de scheme terapeutice sugerează că aria suprafeței corporale este cea mai importantă covariată care explică variabilitatea clearance-ului PAA. Clearance-ul PAA a fost de 7,1 l/oră, 10,9 l/oră, 16,4 l/oră, respectiv 24,4 l/oră, la pacienții cu TCU cu vârstele ≤ 2 ani, 3-5 ani, 6-11 ani și 12 -17 ani. La 7 pacienți copii cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat RAVICTI timp de până la 12 luni, concentrațiile PAA, PBA și PAGN nu au crescut în perioada de tratament, iar mediana globală a concentrațiilor PAA, PBA și PAGN la acești pacienți a fost similară cu valorile observate la copiii și adolescenții de vârste mai mari.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Carcinogenitate

Într-un studiu efectuat la șobolani, fenilbutiratul de glicerină a cauzat o creștere semnificativă statistic a incidenței adenomului celulelor acinare pancreatice, a carcinomului și a adenomului asociat cu carcinomul la masculi și femele, la o doză de 4,7 și 8,4 ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți (6,87 ml/m2 şi zi pe baza ASC combinate ale PBA și PAA). De asemenea, la femelele de șobolan s-a înregistrat o incidență crescută a următoarelor neoplasme: adenom, carcinom sau adenom asociat cu carcinomul de celule foliculare tiroidiene, adenom asociat cu carcinomul suprarenal cortical, schwannom cervical, polip endometrial uterin stromal și polip combinat sau sarcom.

Fenilbutiratul de glicerină nu a determinat tumori la doze de până la 1000 mg/kg şi zi într-un studiu de 26 de săptămâni efectuat la șoareci.

Fenilbutiratul de glicerină a fost testat într-o serie de studii de genotoxicitate in vitroși in vivoși nu a prezentat activitate genotoxică.

Influența asupra fertilității

Fenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect asupra fertilității sau a funcției de reproducere la masculii și femelele de șobolan la niveluri clinice de expunere; totuși, la doze administrate oral de circa 7 ori mai mari decât doza recomandată la pacienții adulți, a fost observată toxicitatea maternă și toxicitatea la masculi, iar numărul de embrioni neviabili a crescut.

Studiile asupra dezvoltării

Administrarea orală a fenilbutiratului de glicerină în perioada organogenezei la șobolani și iepuri nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embriofetale la doze de 2,7 și respectiv 1,9 ori mai mari decât doza recomandată la pacienții adulți. Totuși, într-un studiu efectuat la șobolani au fost observate toxicitatea maternă și efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale, inclusiv greutate fetală redusă și coaste cervicale, la o doză de aproximativ 6 ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți, pe baza ASC combinate ale PBA și PAA. Nu au fost observate anormalii de dezvoltare la șobolani până în ziua 92 postpartum în urma administrării orale la femelele gestante, în timpul organogenezei și al lactației.

Studiile la pui de animale

Într-un studiu efectuat la pui de șobolan, cu administrare orală a dozelor din ziua 2 postpartum până la împerechere și gestație după maturizare, greutatea corporală terminală s-a redus în funcție de doză la masculi și femele cu până la 16%, respectiv 12%. Fertilitatea (numărul de femele de șobolan gestante) a scăzut cu până la 25%, la o doză de 2,6 de ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți. De asemenea, a fost observată toxicitatea embrionară (număr crescut de resorbții) și nașterea unui număr mai mic de pui.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Fără excipienți.

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 3 zile, iar flaconul și conținutul acestuia trebuie aruncate, chiar dacă flaconul nu este gol.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip III, cu sistem de închidere din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) securizat pentru copii,.

Fiecare flacon conține 25 ml de lichid.

Mărimile ambalajului pentru iniţierea tratamentului:

1 ambalaj pentru iniţierea tratamentului conținând 1 flacon, 1 adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis și șapte (7) seringi pentru administrare orală cu capacitatea de 1 ml cu marcajul CE în fiecare cutie

1 ambalaj pentru iniţierea tratamentului conținând 1 flacon, 1 adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis și șapte (7) seringi pentru administrare orală cu capacitatea de 3 ml cu marcajul CE în fiecare cutie

1 ambalaj pentru iniţierea tratamentului conținând 1 flacon, 1 adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis, șapte (7) seringi pentru administrare orală cu capacitatea de 5 ml cu marcajul CE în fiecare cutie și rețeta specifică.

Seringile de aceste dimensiuni corespund intervalului posibil de doze inițiale, iar cantitățile sunt suficiente pentru o săptămână de tratament. Sunt furnizate seringi suplimentare în cazul în care este nevoie de mai mult de o seringă pe zi. Seringile rămase trebuie păstrate pentru a fi utilizate cu alt flacon. Fiecare flacon trebuie aruncat după 3 zile. După inițierea tratamentului, seringi suplimentare pentru administrare orală, cu marcajul CE, compatibile cu adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis, pot fi procurate de la farmacie.

Mărimea ambalajului standard: 1 flacon și 1 adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis, în fiecare cutie.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie utilizată o singură seringă pentru administrare orală pe zi. A nu se clăti adaptorul pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis sau seringa pentru administrare orală între utilizările dozelor zilnice, deoarece prezența apei provoacă degradarea fenilbutiratului de glicerină. După administrarea ultimei doze din fiecare zi, seringa pentru administrare orală trebuie aruncată. Poate fi folosit același adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis până la golirea flaconului. Pentru fiecare flacon nou început, trebuie utilizat un nou adaptor pentru capacul fără filet al flaconului care poate fi reînchis.

Compatibilitatea chimică a fenilbutiratului de glicerină cu sondele nazogastrice, de gastrostomă și nazojejunale din silicon de uz medical a fost demonstrată. Studiile in vitro care au evaluat recuperarea dozei totale administrate prin sonde nazogastrice sau de gastrostomă au demonstrat că procentajul dozei recuperate a fost de >99% pentru dozele >1 ml și de 70% pentru doza de 0,5 ml. Prin urmare, se recomandă ca sondele nazogastrice, nazojejunale sau de gastrostomă să fie utilizate numai pentru administrarea dozelor >1 ml. Dacă este necesar ca o doză de 0,5 ml sau mai mică să fie administrată prin sonda nazogastrică, nazojejunală sau gastrostomă, trebuie să se țină cont în ajustarea dozelor de procentul scăzut de recuperare a medicamentului.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irlanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 noiembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate