Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRebetol
Cod ATCJ05AB04
Substanţăribavirin
ProducătorMerck Sharp

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebetol 200 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine ribavirină 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulă opacă, de culoare albă şi inscripţionată cu cerneală albastră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Rebetol este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) la adulți (vezi pct. 4.2, 4.4, și 5.1).

Rebetol este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) la copii și adolescenți (copii cu vârsta de minimum 3 ani și adolescenți) netratați anterior și care nu prezintă decompensare hepatică (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C.

Doze

Rebetol trebuie utilizat în terapie asociată așa cum este descris la pct. 4.1.

Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru a obţine informaţii suplimentare despre prescriere specifice medicamentelor respective și pentru recomandări suplimentare de dozaj privind administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rebetol.

Capsulele de Rebetol se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.

Adulţi

Doza recomandată și durata tratamentului cu Rebetol depind de greutatea corporală a pacientului și de medicamentul administrat concomitent. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol.

În cazurile în care nu se face nicio recomandare specifică privind doza, trebuie să fie administrată următoarea doză: greutatea corporală a pacientului: < 75 kg = 1000 mg și> 75 kg = 1200 mg.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Notă: pentru pacienţi cu greutate < 47 kg sau care nu pot înghiţi capsule, consultaţi RCP-ul pentru Rebetol soluţie orală 40 mg/ml.

Doza de Rebetol pentru copii şi adolescenţi se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului. De exemplu, doza în funcție de greutatea corporală utilizată în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b este prezentată în Tabelul 1. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările de dozare prezentat în Tabelul 1 pentru Rebetol.

Tabelul 1 Doza de Rebetol în funcţie de greutatea corporală în cazul utilizării în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b la copii şi adolescenţi

Greutatea corporală aDoza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg pacientului (kg)

47 – 49

600 mg

3 capsule a

50 – 65

800 mg

4 capsule b

> 65

Vezi tabelul de doze recomandate pentru adulţi

a1 dimineaţa, 2 seara b2 dimineaţa, 2 seara

Modificări ale dozelor pentru reacții adverse

Modificări ale dozelor la adulți

Reducerea dozei de Rebetol depinde de doza inițială de Rebetol care depinde de medicamentul care este utilizat în asociere cu Rebetol

Dacă un pacient manifestă o reacţie adversă severă potențial legată de Rebetol, doza de Rebetol trebuie ajustată sau dacă este cazul, tratamentul întrerupt, până la remiterea sau scăderea în severitate a reacţiei adverse.

Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului pe baza concentrației hemoglobinei, a statusului cardiac și a concentrației bilirubinei indirecte.

Tabelul 2 Managementul reacțiilor adverse

Valori ale testelor de laborator

Se reduce doza* de Rebetol

Se întrerupe administrarea

 

dacă:

Rebetol dacă

Hemoglobina la pacienți fără

< 10 g/dl

< 8.5 g/dl

cardiopatie

 

 

Hemoglobina: pacienţi cu

scădere a hemoglobinei 2 g/dl,

< 12 g/dl după 4 săptămâni de

antecedente de cardiopatie

în timpul oricărei perioade de

la reducerea dozei

stabilă

4 săptămâni de tratament

 

 

(reducere permanentă a dozei)

 

Bilirubină indirectă

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (adulți)

*Pentru pacientii care au primit doza de 1000 mg (< 75 kg) sau 1200 mg (> 75 kg), doza de Rebetol trebuie redusă la 600 mg pe zi (administrată sub forma unei capsule de 200 mg dimineața și două capsule de 200 mg seara). Dacă reacția adversă este reversată, administrarea de Rebetol poate fi reluată începând cu 600 mg pe zi, și crescută ulterior la 800 mg pe zi, la latitudinea medicului curant. Cu toate acestea, o revenire la doze mai mari nu este recomandată.

Pentru pacientii care au primit o doză de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80 kg)-1200 mg (81-105 kg) sau 1400 mg (> 105 kg), prima reducere a dozei de Rebetol este cu 200 mg pe zi (cu excepţia

Se întrerupe administrarea Rebetol dacă
> 5 mg/dl (pentru > 4 săptămâni)
(copii și adolescenți tratați cu interferon alfa-2b), sau
> 4 mg/dl (pentru > 4 săptămâni)
(copii și adolescenți tratați cu peginterferon alfa-2b)

pacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe zi). Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de Rebetol se va face cu încă 200 mg pe zi. La pacienţii la care doza de Rebetol este redusă la 600 mg zilnic, se va administra o capsulă de 200 mg dimineaţa şi două capsule de 200 mg seara.

În cazul reacțiilor adverse grave potențial legate de medicamentele administrate în asociere cu Rebetol, vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor respective, deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările de modificare a dozei și/sau întrerupere a tratamentului cu Rebetol așa cum este descris în Tabelul 2.

Modificarea dozelor la copii și adolescenti

Reducerea dozelor la copii și adolescenți care nu prezintă cardiopatie urmează aceleași recomandări privind valorile hemoglobinei ca pacienții adulți fără cardiopatie (Tabelul 2).

Nu sunt disponibile date privind copiii și adolescenții cu afecțiuni cardiace (vezi pct 4.4).

Tabelul 3 oferă recomandări privind întreruperea tratamentului pe baza concentrației de bilirubină indirectă a pacientului.

Tabelul 3 Managementul reacțiilor adverse

Valori ale testelor de laborator

Bilirubină indirectă

Grupuri speciale de pacienți

Vârstnici (cu vârsta 65 ani)

Nu pare să existe un efect determinat de vârstă asupra farmacocineticii Rebetol. Cu toate acestea, similar pacienţilor mai tineri, funcţia renală trebuie controlată înaintea administrării Rebetol (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta de 3 ani și peste și adolescenți)

Rebetol poate fi utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b (vezi pct. 4.4). Alegerea formei farmaceutice de Rebetol se face în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului.

La aceşti pacienţi nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea ribavirinei în asociere cu antiviralele cu acțiune directă. Nu sunt disponibile date.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru recomandări suplimentare privind administrarea concomitentă.

Insuficienţă renală:

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent al creatininei la acești pacienți (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă evaluarea funcţiei renale la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu Rebetol. La pacienţii adulți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30- 50 ml/minut) trebuie administrate doze zilnice alternative de 200 mg și 400 mg. La pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau hemodializați trebuie administrat Rebetol 200 mg pe zi. Tabelul 4 prezintă recomandări privind modificarea dozelor la pacienții cu disfuncție renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu mai multă atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Nu sunt disponibile date cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Tabelul 4 Modificarea dozajului la pacienții adulți cu insuficiență renală

Clearance-ul creatininei

Doza de Rebetol (zilnică)

30 până la 50 ml/min

Doze alternative, 200 mg și 400 mg o dată la 2 zile

Mai puțin de 30 ml/min

200 mg zilnic

Hemodializă (BRST)

200 mg zilnic

Insuficienţă hepatică

Nu există o interacțiune farmacocinetică între Rebetol și funcția hepatică (vezi pct. 5.2). Pentru utilizarea la pacienții cu ciroză decompensată, consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol.

Mod de administrare:

Rebetol trebuie să fie administrat oral, cu alimente.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). La femeile cu potențial fertil, tratamentul cu Rebetol nu trebuie iniţiat până nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începerii tratamentului.

-Alăptare.

-Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4).

-Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru contraindicații specifice acestor medicamente.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Rebetol trebuie administrat în asociere cu alte medicamente (vezi pct. 5.1).

Vă rugăm să consultați RCP-ul de (peg)interferon alfa pentru detalii cu privire la recomandările de monitorizare și de management privind reacțiile adverse enumerate mai jos înainte de inițierea tratamentului și pentru alte măsuri de precauție legate de (peg)interferon alfa.

Există mai multe reacții adverse grave asociate cu tratamentul combinat de Rebetol cu (peg)interferon alfa. Acestea includ:

-Efecte psihice și ale sistemului nervos central grave (cum sunt depresie, ideație suicidară, tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.)

-Inhibiție a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți

-Creșterea concentrației hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la copii și adolescenți

-Tulburări oculare severe

-Tulburările dentare și periodontale.

Copii și adolescenți

Dacă se decide să nu se întârzie tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b până la vârsta adultă, este important să se ia în considerare faptul că acest tratament asociat induce o inhibare a creșterii, care poate fi ireversibilă la unii pacienți. Decizia de începe tratamentul trebuie evaluată de la caz la caz.

Hemoliză

În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi Rebetol nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată clinic pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiovasculare

Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste, trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă.

Risc teratogen

Înainte începerii tratamentului cu Rebetol, medicul trebuie să informeze detaliat atât pacienții de sex masculin cât și feminin asupra riscului teratogen al Rebetol, despre necesitatea utilizării măsurilor contraceptive eficace și continue, despre posibilitatea eșuării metodelor contraceptive și posibilele consecințe ale sarcinii apărute în timpul sau în urma tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 4.6). Pentru monitorizarea testelor de laborator în timpul sarcinii, vă rugăm să consultați „Teste de laborator”.

Hipersensibilitate acută

În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului.

Funcţie hepatică

Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului sau modificarea dozelor.

Insuficiență renală

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienții cu insuficiență renală din cauza reducerii clearance-ului aparent la acești pacienți. De aceea, se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la

toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu Rebetol. Din cauza creșterilor mari ale concentrațiilor plasmatice de ribavirină la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, ajustarea dozei de Rebetol este recomandată la pacienții adulți cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut. Nu sunt disponibile date cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Concentrațiile de hemoglobină trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului și dacă este necesar, inițiate măsuri corective (vezi pct 4.2).

Potenţial de exacerbare a imunosupresiei

În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a Rebetol concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al VHC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:

Toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică:

Trebuie luate precauţii în cazul pacienţilor HIV-pozitivi infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) în asociere cu interferon alfa/ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitivi care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este administrat şi Rebetol. Pentru detalii suplimentare vezi pct 4.5.

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu VHC/HIV și ciroză avansată

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi prin terapie combinată antiretrovirală (TARC), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cărora li se administrează atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament împotriva hepatitei trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului sau modificarea dozelor.La pacienţii cu progresie către decompensare hepatică, tratamentul împotriva hepatitei trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi TARC pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu VHC. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos „Teste de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu Rebetol şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Rebetol cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu număr mic de celule CD4

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.

Vă rugăm să citiţi RCP-urile corespunzătoare medicamentelor antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru conştientizarea şi controlul toxicităţilor specifice pentru fiecare produs şi a potenţialului de suprapunere ale efectelor toxice ale Rebetol.

Teste de laborator

Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice, examene biochimice standard ale sângelui (hemoleucogramă completă [HLG] şi diferenţială, determinarea numărului de trombocite, electroliţi, creatinină serică, teste sanguine ale funcţiei hepatice, acid uric) și teste de sarcină. Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile de referinţă:

 

Hemoglobină

Adulţi: 12 g/dl (femei); 13 g/dl (bărbaţi)

 

 

Copii şi adolescenţi: 11 g/dl (femei); 12 g/dl (bărbaţi)

Testele de laborator trebuie efectuate în săptămânile a 2-a şi a 4-a de tratament, apoi periodic, în funcţie de rezultatele clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, potenţialul de a dezvolta gută trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cu predispoziţie la această afecţiune.

Informații asupra excipienților

Fiecare capsulă de Rebetol conţine 40 mg de lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea Rebetol nu este mediată de citocromul P450. Rebetol nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către Rebetol. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.

Rebetol, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea concomitentă a interferonilor alfa pegilaţi şi a Rebetol cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării Rebetol concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă să se efectueze o monitorizare hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând peginterferonul alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.

Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.

Antiacide

Biodisponibilitatea Rebetol 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al Rebetol sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.

Analogi nucleozidici

Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, Rebetol determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai nucleozidelor purinice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de Rebetol, atunci când zidovudina face parte din regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismul exact rămâne încă neelucidat. Utilizarea concomitentă a Rebetol cu zidovudina nu este recomandată din cauza unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important, în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru Rebetol) după oprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2).

Nu există dovezi că Rebetol interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau cu inhibitorii de protează.

În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de abacavir şi Rebetol. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta riscul unei rate mai scăzute de răspuns la terapia cu interferon pegilat/Rebetol. Se impune precauţie atunci când cele două medicamente se administrează în asociere.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Paciente

Rebetol nu trebuie utilizat de femeile gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu Rebetol nu trebuie început până nu se obţine un test de sarcină negativ imediat înaintea inițierii tratamentului. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare totuşi în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al Rebetol asupra fătului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi bărbaţi şi partenerele lor

Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Rebetol se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă Rebetol care este prezent în spermă îşi exercită efectele teratogene sau genotoxice potenţiale asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv, care prezentau expunere paternă la Rebetol, nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii sau partenerele lor aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze un contraceptiv eficace pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şapte luni după tratament. În această perioadă trebuie să fie efectuate lunar teste de sarcina de rutină. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a reduce la minimum pătrunderea de Rebetol la partenere.

Sarcina

Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. În studiile preclinice s-a demonstrat că Rebetol este teratogen și genotoxic (vezi pct 4.4 și 5.3).

Alăptarea

Nu se ştie dacă Rebetol se excretă în laptele uman. Din cauza riscului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.

Fertilitatea

Date preclinice

-Fertilitatea: În studiile la animale, Rebetol a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

-Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că Rebetol are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

-Genotoxicitatea: Rebetol induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rebetol nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, alte medicamente utilizate în asociere cu Rebetol pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai importantă reacție adversă în timpul tratamentului cu Rebetol este anemia hemolitică, care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu Rebetol poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți a fost observată o creștere a valorilor acidului uric și a bilirubinei indirecte asociate hemolizei.

Reacțiile adverse enumerate în această secțiune sunt în principal rezultate din studiile clinice și/sau reacții adverse din raportările spontane, atunci când Rebetol a fost utilizat în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru efecte adverse suplimentare raportate pentru aceste medicamente.

Adulţi:

Terapie dublă cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b

Siguranţa administrării Rebetol capsule este evaluată din datele furnizate de patru studii clinice efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat Rebetol administrat în asociere cu interferon alfa-2b, iar în alte două studii s-a analizat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi Rebetol după o recădere anterioară în urma administrării unei terapii cu interferon sau a celor cărora li se administrează tratament pe o perioadă mai scurtă de timp, există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos.

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru adulti

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi, cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după

punerea pe piaţă. O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon, dar care au fost raportate în contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu Rebetol) sunt, de asemenea, enumerate pentru referinţă în Tabelul 5. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferoni vă rugăm să consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă, privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Clasificare pe aparate, sisteme şi

 

Reacţii adverse

organe

 

 

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente:

 

Infecţii virale, faringită

Frecvente:

 

Infecţie bacteriană (incluzând septicemie), infecţie

 

 

fungică, gripă, infecţia tractului respirator, bronşită,

 

 

herpes simplex, sinuzită, otită medie, rinită, infecţie de

 

 

tract urinar

Mai puţin frecvente:

 

Infecţia tractului respirator inferior

Rare:

 

Pneumonie*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

(incluzând chisturi şi polipi)

 

Frecvente:

 

Neoplasm nespecificat

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Foarte frecvente:

 

Anemie, neutropenie

Frecvente:

 

Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie,

 

 

limfadenopatie, limfopenie

Foarte rare:

 

Anemie aplastică*

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură

 

 

trombocitopenică idiopatică, purpură trombotică

 

 

trombocitopenică

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipersensibilitate la medicament

Rare:

 

Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată)

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematos

 

 

sistemic, vasculită, reacţii acute de hipersensibilitate

 

 

incluzând urticarie, edem angioneurotic,

 

 

bronhoconstricţie, anafilaxie

Tulburări endocrine

 

Frecvente:

 

Hipotiroidism, hipertiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Frecvente:

 

Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare,

 

 

creşterea apetitului alimentar

Mai puţin frecvente:

 

Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente:

 

Depresie, anxietate, labilitate emoţională, insomnie

Frecvente:

 

Ideaţie suicidară, psihoză, comportament agresiv,

 

 

confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale dispoziţiei,

 

 

comportament anormal, nervozitate, tulburări de somn,

 

 

libidou scăzut, apatie, vise anormale, plâns

Mai puţin frecvente:

 

Tentative de suicid, atacuri de panică, halucinaţii

Rare:

 

Boală bipolară*

Tabelul 5

Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,

 

privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Foarte rare:

 

Sinucidere*

Cu frecvenţă necunoscută:

Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale statusului

 

 

mental

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale, tulburări de

 

 

concentrare

Frecvente:

 

Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie,

 

 

parestezii, disfonie, pierderea gustului, hipoestezii,

 

 

hiperestezii, hipertonie, somnolenţă, afectarea atenţiei,

 

 

tremor, disgeuzie

Mai puţin frecvente:

Neuropatie, neuropatie periferică

Rare:

 

Convulsii*

Foarte rare:

 

Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie

 

 

cerebrovasculară*, encefalopatie*, polineuropatie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Pareză facială, mononeuropatii

Tulburări oculare

 

Frecvente:

 

Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, conjunctivită,

 

 

iritaţie oculară, durere oculară, tulburări de vedere,

 

 

tulburări ale glandei lacrimale, uscăciune oculară

Rare:

 

Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând edem

 

 

macular)*, ocluzia arterei retiniene*, ocluzia venei

 

 

retiniene*, nevrită optică*, edem papilar*, pierderea

 

 

acuităţii vizuale sau diminuarea câmpului vizual*,

 

 

exsudate retiniene

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Frecvente:

 

Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus, otalgii

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

 

Palpitaţii, tahicardie

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic

Rare:

 

Cardiomiopatie, aritmii*

Foarte rare:

 

Ischemie cardiacă*

Cu frecvenţă necunoscută:

Revărsat pericardic*, pericardită*

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

 

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, eritem

 

 

facial

Rare:

 

Vasculită

Foarte rare:

 

Ischemie periferică*

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

 

Foarte frecvente:

Dispnee, tuse

Frecvente:

 

Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia tractului

 

 

respirator, congestie sinuzală, congestie nazală, rinoree,

 

 

secreţii abundente în căile aeriene superioare, durere

 

 

faringo-laringiană, tuse neproductivă

Foarte rare:

 

Infiltrate pulmonare*, pneumonie*, pneumonie

 

 

interstiţială*

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente:

 

Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii bucale, colită,

 

 

durere la nivelul cadranului superior drept, dispepsie,

 

 

reflux gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensie

 

 

abdominală, sângerări gingivale, gingivită, scaune moi,

Tabelul 5

Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,

 

privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

 

 

afecţiuni ale dinţilor, constipaţie, meteorism

Mai puţin frecvente:

Pancreatită, dureri bucale

Rare:

 

Colită ischemică

Foarte rare:

 

Colită ulcerativă*

Cu frecvenţă necunoscută:

Tulburări parodontale, afecţiuni dentare, pigmentarea

 

 

limbii

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

 

Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*

Foarte rare:

 

Hepatotoxicitate (incluzând fatală)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Alopecie, prurit, uscăciunea pielii, erupţie cutanată

 

 

tranzitorie

Frecvente:

 

Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme, reacţii de

 

 

fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, erupţie

 

 

eritematoasă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză,

 

 

dermatită, acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni ale

 

 

pielii, echimoze, hipersudoraţie, textură anormală a

 

 

părului, afecţiuni ale unghiilor*

Rare:

 

Sarcoidoză cutanată

Foarte rare:

 

Sindrom Stevens Johnson*, necroliză epidermică toxică*,

 

 

eritem polimorf*

Tulburări musculo-scheletice şi

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Foarte frecvente:

Artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică

Frecvente:

 

Artrită, durere de spate, spasme musculare, dureri ale

 

 

extremităţilor

Mai puţin frecvente:

Durere osoasă, slăbiciune musculară

Rare:

 

Rabdomioliză*, miozită*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Frecvente:

 

Micţiuni frecvente, poliuria, anomalii ale urinei

Rare:

 

Disfuncţie renală, insuficienţă renală*

Foarte rare:

 

Sindrom nefrotic*

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

 

Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,

 

 

dismenoree, mastodinie, tulburări ovariene, tulburări

 

 

vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă.

 

 

Disfuncţie sexuală (neprecizată)*

Tulburări generale şi

 

la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente:

Oboseală, frisoane, febră, afecţiuni pseudo-gripale,

 

 

astenie, iritabilitate

Frecvente:

 

Durere toracică, disconfort toracic, edeme periferice, stare

 

 

generală de rău, senzaţie de anormalitate, sete

Mai puţin frecvente:

Edem facial

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Scădere în greutate

Frecvente:

 

Murmur cardiac

* Deoarece Rebetol a fost prescris întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase enumerate incluzând cele din experienţa după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La 30 % dintre pacienţii trataţi cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % dintre cei trataţi cu Rebetol şi interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiilor de hemoglobină cu > 4 g/dl. Nivelurile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol asociat fie cu peginterferon alfa-2b, fie cu interferon alfa-2b.

Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS

gradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu Rebetol asociat cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS

gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament.

La unii pacienţi trataţi cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului.

Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, foarte puţini dintre pacienţii care au primit tratamentul combinat au dezvoltat gută, fără ca vreun pacient să necesite modificarea tratamentului sau retragerea din studiile clinice.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu o singură infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost: candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %), inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi dureri la nivelul membrelor (6 %).

Toxicitate mitocondrială

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a administrat regim INRT în asociere cu Rebetol pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4). Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub

500 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) dintre pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub 50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) dintre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) dintre pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Scăderea numărului limfocitelor CD4

Tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi după tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să citiţi şi RCP-ul corespunzătoare medicamentelor antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru conştientizarea şi controlul toxicităţii specifice fiecărui

produs, precum şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu alte medicamente.

Copii şi adolescenţi

În asociere cu peginterferon alfa-2b

Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi Rebetol, au fost necesare modificări ale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere cu Rebetol şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii a fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile), iar viteza de creştere a fost inhibată (< a 3- a percentilă la 70% dintre pacienţi).

La terminarea perioadei de urmărire de 24 de săptămâni după tratament, scăderea medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii a continuat să existe, cu 3 percentile, respectiv 7 percentile, iar la 20% dintre copii creşterea era în continuare inhibată (viteza de creştere < 3 percentile). Nouăzeci și patru din cei 107 copii au fost înrolați în studiul de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani. Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute în cazul copiilor tratați timp de 24 săptămâni față de cei tratați timp de 48 săptămâni. Începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni, percentila înălțimii corespunzătoare vârstei a scăzut cu 1,3, respectiv 9,0 percentile. Douăzeci și patru la sută (11/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și 40% (19/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni au prezentat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung comparativ cu percentilele inițiale din perioada pre-tratament. La unsprezece la sută (5/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și la 13% (6/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni s-a observat o scădere față de valorile inițiale pre-tratament > 30 a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele greutății corespunzătoare vârstei au scăzut cu 1,3 și 5,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv

48 săptămâni. Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de urmărire pe termen lung a fost mai evidentă la copiii de vârstă prepubertară. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate în timpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorile normale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratamentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse severe au fost raportate la 7% (8/107) dintre toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (4%). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%), mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.

În asociere cu interferon alfa-2b

În studiile clinice, din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani cărora li s-a administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetol, 6 % au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia limitată studiată de copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii, cum sunt scăderea percentilei corespunzătoare înălţimii(scădere medie de de

9 percentile) şi a percentilei greutăţii (scădere medie a percentilei de 13 percentile) care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de urmărire de 5 ani după tratament, copiii au avut o înălţimie medie corespunzătoare celei de-a 44-a percentilă, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (a 48-a percentilă). Douăzeci (21%) din 97 copii au avut o scădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 15 percentile, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 30 percentile de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de urmărire (până la 5 ani). Înălțimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintre acei copii și s-a demonstrat că 12 au continuat să aibă deficit de înălțime > 15 percentile, la 10 până la 12 ani după terminarea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetol pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți. În special, scăderea valorii medii a percentilei corespunzătoare înălţimii de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire a fost mai evidentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent, comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % dintre pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la copii și adolescenți

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 6 se bazează pe experienţa dobândită din două studii clinice multicentrice la copii şi adolescenţi care au utilizat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Clasificare pe aparate, sisteme şi

 

Reacţii adverse

organe

 

 

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente:

 

Infecţie virală, faringită

Frecvente:

 

Infecţie fungică, infecţie bacteriană, infecţie pulmonară,

 

 

nazofaringită, faringită streptococică, otită medie,

 

 

sinuzită, abcese dentare, gripă, herpes oral, herpes

 

 

simplex, infecţie a tractului urinar, vaginită, gastroenterită

Mai puţin frecvente:

 

Pneumonie, ascaridioză, enterobiază, herpes zoster,

 

 

celulită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

(incluzând chisturi şi polipi)

 

Frecvente:

 

Neoplasm nespecificat

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Foarte frecvente:

 

Anemie, neutropenie

Tabelul 6

Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul

 

studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon

 

alfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Frecvente:

 

Trombocitopenie, limfadenopatie

Tulburări endocrine

 

Foarte frecvente:

Hipotiroidism

Frecvente:

 

Hipertiroidism, virilism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente:

Anorexie, creşterea apetitului alimentar, scăderea

 

 

apetitului alimentar

Frecvente:

 

Hipertrigliceridemie, hiperuricemie

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente:

Depresie, insomnie, labilitate emoţională

Frecvente:

 

Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie, tulburări de afect,

 

 

tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism,

 

 

anxietate, alterarea dispoziţiei, nelinişte, nervozitate,

 

 

tulburări de somn, vise anormale, apatie

Mai puţin frecvente:

Comportament anormal, stare depresivă, tulburări

 

 

emoţionale, frică, coşmaruri

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee, ameţeli

Frecvente:

 

Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezii, hipoestezii,

 

 

hiperestezii, tulburări de concentrare, somnolenţă,

 

 

tulburări ale atenţiei, calitate slabă a somnului

Mai puţin frecvente:

Nevralgia, letargie, hiperactivitate psihomotorie

Tulburări oculare

 

Frecvente:

 

Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere,

 

 

tulburări ale glandei lacrimale

Mai puţin frecvente:

Hemoragie conjunctivală, prurit ocular, keratită,

 

 

înceţoşarea vederii, fotofobie

Tulburări ale auzului şi de echilibru

 

Frecvente:

 

Vertij

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

 

Tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

 

Paloare, eritem facial

Mai puţin frecvente:

Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

 

Frecvente:

 

Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie

 

 

nazală, rinoree, strănut, durere faringolaringiană

Mai puţin frecvente:

Wheezing, disconfort nazal

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

Dureri abdominale, dureri abdominale superioare,

 

 

vărsături, diaree, greaţă

Frecvente:

 

Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, stomatită, stomatită

 

 

aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită, reflux

 

 

gastroesofagian, tulburări rectale, tulburări gastro-

 

 

intestinale, constipaţie, scaune moi, durere de dinţi,

 

 

afecţiuni dentare, disconfort gastric, durere orală.

Mai puţin frecvente:

Gingivită

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

 

Anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente:

Hepatomegalie

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente:

Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară,

 

eczeme, hiperhidroză, acnee, afecţiuni ale pielii, afecţiuni

 

ale unghiilor, modificări de culoare ale pielii, xerodermie,

 

eritem, echimoze

Mai puţin frecvente:

Tulburări de pigmentare, dermatită atopică, exfolierea

 

tegumentului

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Foarte frecvente:

Artralgii, mialgii, durere musculoscheletică

Frecvente:

Dureri la extremităţi, dureri de spate, contractură

 

musculară

Tulburări renale şi

 

ale căilor urinare

 

Frecvente:

Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă urinară,

 

proteinurie

Tulburări ale aparatului genital şi

 

sânului

 

Frecvente:

Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,

 

tulburări vaginale. Bărbaţi: durere testiculară

Mai puţin frecvente:

Femei: dismenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

de administrare

 

Foarte frecvente:

Oboseală, frisoane, febră, boală pseudo-gripală, astenie,

 

stare generală de rău, iritabilitate

Frecvente:

Durere toracică, edeme, durere, senzaţie de frig

Mai puţin frecvente:

Disconfort toracic, durere facială

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau greutate

 

scăzută pentru vârstă)

Frecvente:

Creşterea nivelului sanguin al hormonului stimulant

 

tiroidian, creşterea tiroglobulinei

Mai puţin frecvente:

Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate

 

de procedurile utilizate

 

Frecvente:

Laceraţii cutanate

Mai puţin frecvente:

Contuzii

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu Rebetol/peginterferon alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a leucocitelor, trombocitelor, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei poate necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi pacienţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea au revenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în secţia de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă determinată de supradoză.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, cu excepţia inhibitorilor de revers transcriptază, codul ATC: J05AB04.

Mecanism de acţiune

Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cu alte medicamente îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la

12 luni de tratament şi 6 luni de analize de urmărire.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Rebetol în asociere cu medicamente antivirale cu acțiune directă (AAD):

Vă rugăm să consultați RCP-ul AAD-ului corespunzător pentru o descriere completă a datelor clinice cu privire la o astfel de combinație.

În actualul RCP este detaliată doar descrierea modului de utilizare al Rebetol în asociere cu (peg)interferon alfa-2b de la studierea inițială:

Terapie dublă cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b:

Utilizarea asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.

Pacienţi netrataţi anterior

Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre acestea efectuându-se cu Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar cel de-al treilea cu Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o perioadă de urmărire a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de urmărire a fost semnificativ mai mare prin asocierea Rebetol la tratamentul cu interferon alfa-2b

(41 % faţă de 16 %, p < 0,001).

În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b s-a dovedit semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut). Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor

genotipurilor VHC, îndeosebi pentru Genotipul 1, la care rata recăderii a fost diminuată cu 30 %, în comparaţie cu cea produsă de interferonul alfa-2b administrat în monoterapie.

În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior, timp de un an, după una din următoarele scheme terapeutice combinate:

Rebetol (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).

Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).

Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) (n = 505).

În acest studiu, asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) a fost mai eficace decât asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b, în special în cazul pacienţilor infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după terminarea tratamentului.

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic cunoscuţi că afectează ratele de răspuns. Totuşi, ratele de răspuns din acest studiu au depins şi de doza de Rebetol asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au fost trataţi cu > 10,6 mg/kg de Rebetol (800 mg pentru un pacient tipic de 75 kg), indiferent de genotip sau de încărcătura virală, ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg de Rebetol (Tabel 7), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg de Rebetol au fost chiar mai mari.

Tabel 7

Ratele de răspuns susţinut cu Rebetol + peginterferon alfa-2b

 

 

(în funcţie de doza de Rebetol [mg/kg], genotipul şi încărcătura virală)

 

Genotip VHC

Doza de

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

Rebetol

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Toate genotipurile

Toate

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotip 1

 

Toate

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotip 1

 

Toate

73 %

51 %

45 %

600000 UI/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotip 1

 

Toate

30 %

27 %

29 %

> 600000 UI/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

 

Toate

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R

Rebetol (800 mg) +

peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)

 

 

P0,5/R

Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 la 0,5 micrograme/kg)

 

I/R

Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)

 

 

Într-un studiu clinic separat, 224 pacienţi cu genotip 2 sau 3 au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină 800 mg – 1400 mg p.o. timp de 6 luni (în funcţie de greutatea corporală, numai 3 pacienţi care cântăreau > 105 kg au fost trataţi cu doza de 1400 mg) (Tabelul 8). Douăzeci şi patru la sută au avut fibroză în punţi sau ciroză (Knodell 3/4).

Tabelul 8. Răspuns virologic la sfârşitul tratamentului, răspunsul virologic susţinut şi recăderea în funcţie de genotipul VHC şi încărcătura virală*

 

Rebetol 800-1400 mg pe zi plus peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg o dată pe

 

săptămână

 

 

 

Răspunsul la sfârşitul

Răspunsul virologic susţinut

Recăderea

 

tratamentului

 

 

Toţi pacienţii

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

VHC 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600000 UI/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600000 UI/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

VHC 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600000 UI/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600000 UI/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Orice subiect cu valori nedetectabile de ARN-VHC, în săptămâna a 12-a de urmărire şi fără date în săptămâna a 24-a de urmărire, a fost considerat ca având un răspuns susţinut. Orice subiect fără date înainte şi după săptămâna a 12-a de urmărire a fost considerat ca neavând răspuns în săptămâna a 24-a de urmărire.

Tratamentul pe perioada de 6 luni a acestui studiu a fost mai bine tolerat decât tratamentul pe un an din studiul pivot cu asocierea terapeutică; pentru întrerupere 5 % faţă de 14 %, pentru modificarea dozei 18 % faţă de 49 %.

Într-un studiu non-comparativ, 235 pacienţi cu genotip 1 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu Rebetol administrat în funcţie de greutatea corporală. Rata globală de răspuns virologic susţinut (RVS) după 24 săptămâni de tratament a fost de 50 %. Patruzeci şi unu la sută dintre subiecţi (97/235) au prezentat valori plasmatice nedetectabile de ARN-VHC în săptămâna a 4-a şi în săptămâna a 24-a de tratament. În acest subgrup, rata de răspuns virologic susţinut a fost 92 % (89/97). Rata crescută de răspuns virologic susţinut din acest subgrup de pacienţi a fost identificată într-o analiza interimară (n=49) şi confirmată prospectiv (n=48).

Date istorice limitate indică faptul că tratamentul de 48 săptămâni poate fi asociat cu o rată mai mare de răspuns susţinut (11/11) şi cu un risc mai mic de recădere (0/11 comparativ cu 7/96 după

24 săptămâni de tratament).

Un studiu randomizat de mari dimensiuni a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului pentru 48 de săptămâni cu două regimuri peginterferon alfa-2b/Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg şi

1 μg/kg subcutanat o dată pe săptămână, ambele în asociere cu Rebetol în doză zilnică de 800 până la 1400 mg p.o. (divizată în două prize)] şi peginterferon alfa-2a 180 μg subcutanat o dată pe săptămână cu ribavirină în doză zilnică de 1000 până la 1200 mg p.o. (divizată în două prize), la 3070 de pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică de tip C genotipul 1. Răspunsul la tratament a fost măsurat prin Răspunsul Virologic Susţinut (RVS) definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 săptămâni după tratament (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Răspunsul virologic în săptămâna a 12-a de tratament, răspunsul la terminarea tratamentului, rata de recidivă* şi Răspunsul Virologic Susţinut (RVS).

Grupul de tratament

 

% (numărul) pacienţilor

 

 

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg + Rebetol

1 µg/kg + Rebetol

180 µg + ribavirină

ARN-VHC

 

 

 

nedetectabil în

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

săptămâna a 12-a

 

 

 

Răspunsul la sfârşitul

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

tratamentului*

 

 

 

Recidivă*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Grupul de tratament

 

% (numărul) pacienţilor

 

RVS*

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

RVS* la pacienţii cu

 

 

 

ARN-VHC

 

 

 

nedetectabil în

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

săptămâna a 12-a de

 

 

 

tratament

 

 

 

* Test PCR ARN-VHC, cu o limită cantitativă inferioară de 27 UI/ml

Lipsa răspunsului virologic precoce în săptămâna a 12-a de tratament (ARN-VHC detectabil cu o reducere < 2 log10 faţă de debut) a reprezentat un criteriu de întrerupere a tratamentului.

Ratele de răspunsul virologic susţinut au fost similare în toate cele trei grupuri de tratament. La pacienţii de origine afro-americană (cunoscuţi a avea un factor de prognostic rezervat pentru eradicarea VHC), tratamentul cu asocierea terapeutică peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)/Rebetol a rezultat într-o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu doza de peginterferon alfa-2b de 1 μg/kg. Pentru doza de peginterferon alfa-2b de 1,5 μg/kg plus Rebetol, ratele răspunsului virologic susţinut au fost mai mici la pacienţii cu ciroză, la cei cu niveluri normale ale ALT, la pacienţii cu o încărcătură virală la debut > 600000 UI/ml şi la pacienţii > 40 de ani. Pacienţii caucazieni au avut o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu afro-americanii. Rata de recidivă pentru pacienţii cu ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului a fost de 24%.

Predictibilitatea răspunsului virologic susţinut la pacienţii netrataţi anterior

Răspunsul virologic în săptămâna a 12-a este definit printr-o scădere de cel puţin 2-log a încărcăturii virale sau niveluri nedetectabile de ARN-VHC. Răspunsul virologic în săptămâna a 4-a este definit printr-o scădere de cel puţin 1-log a încărcăturii virale sau niveluri nedetectabile de ARN-VHC. Aceste repere temporale (săptămânile de tratament 4 şi 12) s-au dovedit a avea valoare predictivă pentru răspunsul susţinut (Tabelul 10).

Tabelul 10 Valoarea predictivă a răspunsului virologic din timpul tratamentului cu asocierea terapeutică peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol 800-1400 mg

 

 

Negativ

 

 

Pozitiv

 

 

Fără

 

 

Fără

 

 

 

răspuns la

 

 

răspuns la

 

 

 

săptămâna

Fără

 

săptămâna

Fără

 

 

de

răspuns

Valoare

de

răspuns

Valoare

 

tratament

susţinut

predictivă

tratament

susţinut

predictivă

Genotip 1*

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 4***

 

 

 

 

 

 

(n= 950)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativ

65 %

92 %

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

ARN-VHC negativ

95 %

54 %

sau

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

scădere ≥ 1 log a

 

 

 

 

 

 

încărcăturii virale

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 12***

 

 

 

 

 

 

(n= 915)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativ

85 %

81 %

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

ARN-VHC negativ

N/A

57 %

sau

 

 

 

 

 

(402/709)

scădere ≥ 2 log a

 

 

 

 

 

 

încărcăturii

 

 

 

 

 

 

virale

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

Săptămâna 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativ

50 %

83 %

sau

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

scădere ≥ 2 log a

 

 

 

 

 

 

încărcăturii

 

 

 

 

 

 

virale

 

 

 

 

 

 

*Genotipul 1 a primit 48 de săptămâni de tratament.

**Genotipurile 2 şi 3 au primit 24 de săptămâni de tratament.

***Rezultatele prezentate corespund unui singur moment de timp. Un pacient ar fi putut să lipsească sau să aibă rezultate diferite în săptămâna a 4-a sau a 12-a.

†Aceste criterii au fost folosite în protocol: dacă ARN-VHC în săptămâna a 12-a este pozitiv şi scade < 2 log10 faţă de debut, pacienţii opresc tratamentul. Dacă ARN-VHC în săptămâna a 12-a este pozitiv şi scade 2 log10 faţă de debut, atunci retestaţi ARN-VHC în săptămâna a 24-a şi, dacă este pozitiv, pacienţii opresc tratamentul.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Au fost efectuate două studii la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 11. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleatoriu, unii fiind trataţi cu Rebetol (800 mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu Rebetol (800 mg pe zi) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de

48 săptămâni, cu o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleatoriu, unii fiind trataţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b

(100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de urmărire după tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000 UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni şi au avut o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni.

Tabelul 11 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

 

 

Studiul 11

 

 

Studiul 22

 

 

Rebetol

Rebetol

Valoare

 

Rebetol

Valoare

 

(800 mg pe

(800 mg pe zi)

a pa

 

(800-

a pb

 

zi) +

+

 

 

1200 mg pe

 

 

peginterferon

interferon

 

Rebetol (800-

zi)d

 

 

alfa-2b

alfa-2b

 

1200 mg pe

+

 

 

(1,5 µg/kg şi

(3 milioane UI

 

zi)d +

interferon

 

 

săptămână)

de trei ori pe

 

peginterferon

alfa-2b

 

 

 

săptămână)

 

alfa-2b (100

(3 milioane

 

 

 

 

 

sau 150cµg

UI de trei ori

 

 

 

 

 

pe

pe

 

 

 

 

 

săptămână)

săptămână)

 

Toate

27 %

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

genotipurile

(56/205)

 

 

 

 

 

Genotip 1,

17 %

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

(21/125)

 

 

 

 

 

Genotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

Milioane UI = milioane unităţi internaţionale.

a:valoarea p calculată pe baza testului Chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.

b:valoarea p calculată pe baza testului chi-pătrat.

c:pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 µg pe săptămână de peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au fost trataţi cu 150 µg pe săptămână de peginterferon alfa-2b.

d:doza de Rebetol a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi 1200 mg pentru pacienţii > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Răspunsul histologic

Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru 210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi –1,2 pentru Ishak) şi stabilă (-0,1 pentru Metavir şi –0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. În termeni de activitate, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o îmbunătăţire şi niciunul dintre pacienţi nu a arătat un regres al bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ în cazul pacienţilor infectaţi cu VHC genotipul 3.

Pacienţi trataţi anterior

- Retratarea eşecurilor terapeutice anterioare (pacienţi cu recădere sau care nu au răspuns la tratament) cu peginterferon alfa-2b în asociere cu Rebetol:

Într-un studiu non-comparativ, 2293 pacienţi cu fibroză moderată până la severă, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa în asociere cu ribavirină, au fost retrataţi cu peginterferon alfa-2b, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu Rebetol în doză ajustată în funcţie de greutatea corporală. Eşecul la terapia anterioară a fost definit ca recădere sau lipsa răspunsului (ARN-VHC pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de 12 săptămâni).

Pacienţii care au prezentat ARN-VHC negativ în săptămâna a12-a de tratament, au continuat tratamentul timp de 48 săptămâni şi au fost urmăriţi 24 săptămâni de la terminarea tratamentului. Răspunsul în săptămâna a12-a a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil după 12 săptămâni de tratament. Răspunsul virusologic susţinut (RVS) a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 săptămâni după tratament (Tabelul 12).

Tabelul 12 Ratele de răspuns la reluarea tratamentului în cazul eşecului tratamentului anterior

Pacienţi cu ARN-VHC nedetectabil în săptămâna a 12-a de tratament şi RVS, în cazul reluării tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia

 

interferon alfa/ribavirină

peginterferon alfa/ribavirină

globală*

 

Răspunsul în

RVS % (n/N)

Răspunsul în

RVS % (n/N)

RVS % (n/N)

 

săptămâna a

IÎ 99 %

săptămâna a

IÎ 99 %

IÎ 99 %

 

12-a % (n/N)

 

 

12-a % (n/N)

 

 

 

Răspuns global

38,6

59,4

 

31,5

50,4

 

21,7

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Răspuns anterior

 

 

 

 

 

 

 

Recădere

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

52,5

 

37,7 (243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8, 42,6

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

44,3

(54/122)

28,6 (134/468)

 

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7 (77/92)

64,9

(50/77)

61,3 (106/173)

Tabelul 12 Ratele de răspuns la reluarea tratamentului în cazul eşecului tratamentului anterior

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1, 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Scor de fibroză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44.8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Încărcătură

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virală iniţială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ÎV mare

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

(>600000

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

UI/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

 

 

14,1; 19,1

ÎV mică

48,3 (269/557)

62.8

 

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600000

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34,2

UI/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

 

 

 

 

NR: Lipsa răspunsului definită ca ARN-VHC seric/plasmatic pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de

12 săptămâni. Concentraţia plasmatică a ARN-VHC este măsurată cu ajutorul unui test cantitativ bazat pe cercetare, a reacţiei de polimerizare în lanţ (PCR), într-un laborator central.

*Populaţia în intenţie de tratament a inclus 7 pacienţi la care nu au putut fi confirmate cel puţin 12 săptămâni de tratament anterior.

Per total, aproximativ 36% (821/2286) dintre pacienţi au avut concentraţii plasmatice de ARN-VHC nedetectabile în săptămâna a 12-a de tratament, măsurate cu ajutorul unui test bazat pe cercetare (limita de detecţie fiind de 125 UI/ml). În cadrul acestui subgrup, a existat o rată de răspuns virusologic susţinut de aproximativ 56 % (463/823). În cazul pacienţilor care au suferit un eşec anterior al terapiei cu interferon non-pegilat sau cu interferon pegilat şi care au prezentat ARN-VHC negativ în săptămâna a 12-a, ratele de răspuns susţinut au fost de 59 %, respectiv de 50 %. Dintre cei 480 de pacienţi cu reducerea încărcăturii virale > 2 log, dar cu virus detectabil în săptămâna a 12-a, 188 de pacienţi au continuat tratamentul. La aceşti pacienţi, RVS a fost 12 %.

Pacienţii care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon pegilat alfa/ribavirină au avut şanse mai mici de a obţine un răspuns în săptămâna a 12-a la reluarea tratamentului, comparativ cu cei care nu au răspuns la tratamentul cu interferon non-pegilat alfa/ribavirină (12,4 % comparativ cu 28,6 %).

Totuşi, dacă s-a obţinut un răspuns în săptămâna a 12-a, a existat o diferenţă mică în ceea ce priveşte RVS, indiferent de tratamentul anterior sau răspunsul anterior la tratament.

- Reluarea tratamentului pacienţilor cu recădere, cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice Rebetol + interferon alfa-2b la pacienţii cu recăderi (C95-144 şi 195-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere după tratamentul anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni. Terapia asociată Rebetol + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de

5 %, p < 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a răspunsului la interferon alfa-2b, cum ar fi valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică.

Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi

În două studii mari pe termen lung, de urmărire, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după un tratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără Rebetol), respectiv interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără Rebetol). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupra evoluţiilor clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de urmărire pe termen lung după tratamentul a 462 pacienţi, respectiv a 327 pacienţi. În cadrul studiilor, doisprezece din 492 răspunsuri susţinute, respectiv doar 3 din 366 răspunsuri susţinute au prezentat recăderi.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ 95 %: 95-99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără Rebetol) şi de 99% (IÎ 95%: 98-100%) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără Rebetol).

RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără Rebetol) are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză (incluzând carcinom hepatocelular).

Copii şi adolescenţi

Eficacitate şi siguranţă clinică

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Pe baza genotipului VHC şi a încărcării virale iniţiale, într-un studiu multicentric au fost înrolaţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani cu hepatită cronică C compensată şi ARN-VHC detectabil şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi plus interferon alfa-2b pegilat 60 µg/m2 o dată pe săptămână pentru o perioadă de 24 săptămâni sau 48 săptămâni. Toţi pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Tratamentul a fost administrat la un număr total de 107 pacienţi dintre care 52% au fost femei, 89% caucazieni, 67% au avut VHC Genotipul 1 şi 63% au avut o vârstă mai mică de 12 ani. Populaţia înrolată a inclus în principal copii cu hepatită C de intensitate uşoară sau moderată. Din cauza lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi a riscului potenţial de reacţii adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii terapeutice dintre Rebetol şi interferonul pegilat alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13 Ratele de răspuns virologic susţinut (na,b (%)) la copii şi adolescenţi netrataţi anterior, în funcţie de genotip şi durata tratamentului – Toţi subiecţii

n = 107

 

24 săptămâni

48 săptămâni

Toate genotipurile

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotipul 1

-

38/72 (53 %)

Genotipul 2

14/15 (93 %)

-

Genotipul 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotipul 4

-

4/5 (80 %)

a:Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni după tratament, limita inferioară de detecţie = 125 UI/ml.

b:n = numărul de respondenţi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c:Pacienţilor cu genotip 3 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioadă de 24 săptămâni în timp ce acelor pacienţi cu genotipul 3 şi încărcătură virală mare (≥ 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioadă de 48 săptămâni.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate în laboratorul central utilizând un test de cercetare TC-PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1, 64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de Rebetol şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14 Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior

 

Rebetol 15 mg/kg şi zi

 

+

 

interferon alfa2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână

Răspuns Globala (n = 118)

54 (46 %)*

Genotip 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

* Număr (%) de pacienţi

a. Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC-PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de urmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 94 pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament într-un studiu multicentric. Dintre aceștia, șaizeci și trei au prezentat răspuns susținut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 24 sau 48 săptămâni cu asocierea peginterferon alfa-2b şi ribavirină. La sfârșitul celor 5 ani, 85% (80/94) dintre pacienții înrolați și 86% (54/63) dintre pacienții cu răspuns susținut au încheiat studiul. Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți cu RVS nu a recidivat pe parcursul perioadei de urmărire de 5 ani.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior. Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de săptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au

rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung după terminarea tratamentului cu interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale în săptămâna a 24-a de urmărire s-au menţinut la niveluri ALT normale la ultima vizită.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu Rebetol determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi “vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Într-un studiu încrucișat, cu ribavirină în doză unică, efectuat la subiecți adulți sănătoși, soluția orală și capsulelele s-au dovedit a fi bioechivalente.

Absorbţie

Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a

Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73

şi, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45 %-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg de ribavirină. Volumul de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

Distribuție

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub formă de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.

Metabolizare

Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi, triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal.

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30%, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular.

Eliminare

La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea

administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice.

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Efectul alimentelor

Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu

70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină.

Funcţie renală

Conform datelor publicate, parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Valoarea medie ASCtf a fost de trei ori mai mare la subiecții cu clearance al creatininei între 10 și 30 ml/min, comparativ cu grupul martor. La subiecții cu clearance-ul creatininei între 30 și 50 ml /min, ASCtf a fost de două ori mai mare comparativ cu grupul martor. Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.

Funcţie hepatică

Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor.

Pacienţi vârstnici (cu vârsta 65 ani)

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.

Analiza farmacocinetică populaţională a fost efectuată utilizând valori ale concentraţiilor serice alese aleatoriu din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală, sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele covariate. La bărbaţi, clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor covariate asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale substanţiale pe care modelul nu le include.

Copii şi adolescenţi

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice ale Rebetol şi peginterferon alfa-2b după administrarea în doze repetate la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C au fost evaluate în timpul unui studiu clinic. La copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat o doză de 60 µg/m2 şi săptămână de peginterferon alfa-2b ajustată pe baza suprafeţei corporale, raportul estimat al expunerii în timpul intervalului de administrare, transformat logaritmic, se preconizează a fi cu 58% (IÎ 90%: 144-177%) mai mare decât cel observat la adulţi cărora li se administrează 1,5 µg/kg şi săptămână. Datele farmacocinetice ale Rebetol (standardizat conform schemei de dozare) în acest studiu au fost similare cu cele raportate într-un studiu anterior cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de Rebetol capsule şi interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 15. Farmacocinetica Rebetol şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 15. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentru interferon alfa-2b şi Rebetol capsule când sunt administrate la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C

Parametru

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg şi zi fracţionat în

3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

 

2 doze

săptămână

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

ASC*

29774 (26)

622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg

0,27 (27)

Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru Rebetol; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b

5.3Date preclinice de siguranţă

Ribavirină

La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost scăzută.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, între ziua a 7-a până la a 63-a, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex-coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu au fost semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele două doze superioare, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro–comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.

În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.

În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci, în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii ale spermei în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6).

Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleelor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini.

Studiile convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-), ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.

Ribavirină plus interferon

Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu a produs nicio manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulelor

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan

Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor

Shellac

Propilenglicol

Hidroxid de amoniu

Agent colorant (E 132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Capsulele de Rebetol sunt ambalate în blistere din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/clorură de poliviniliden (PVdC).

Cutie a 84, 112, 140 şi 168 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

 

EU/1/99/107/001

84 capsule

EU/1/99/107/005

112 capsule

 

 

EU/1/99/107/002

140 capsule

 

EU/1/99/107/003

168 capsule

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 07 mai 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 aprilie 2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebetol 40 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie orală conţine ribavirină 40 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Un ml Rebetol conţine sorbitol 142 mg şi zahăr 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţia orală este limpede, incoloră până la galben-pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebetol este indicat, în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) la copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de minimum 3 ani şi adolescenţi) netrataţi anterior și fără decompensare hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C.

Doze

Rebetol trebuie utilizat în terapie asociată așa cum este descris la pct. 4.1.

Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru a obţine informaţii suplimentare despre prescriere specifice medicamentelor respective și pentru recomandări suplimentare de dozaj privind administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rebetol.

Soluţia orală de Rebetol are o concentraţie de 40 mg/ml.

Soluţia orală de Rebetol se administrează pe cale orală fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Doza de Rebetol pentru copii şi adolescenţi se determina pe baza greutaţii corporale a pacientului. De exemplu, doza în funcție de greutatea corporală utilizată în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b este prezentată în Tabelul 1. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările de dozare prezentate în Tabelul 1 pentru Rebetol.

Doza administrată (Dimineaţa/Seara)
2 ml / 2 ml
3 ml / 2 ml
3 ml / 3 ml
4 ml / 3 ml
4 ml / 4 ml
5 ml / 4 ml
5 ml / 5 ml
6 ml / 5 ml
6 ml / 6 ml
7 ml / 6 ml
7 ml / 7 ml
8 ml / 7 ml
8 ml / 8 ml
9 ml / 8 ml

În studiile clinice efectuate pentru această categorie de pacienţi, Rebetol a fost administrat în doză de 15 mg/kg şi zi (Tabelul 1).

Tabelul 1 Rebetol soluţie orală – Dozele la copii şi adolescenţi în cazul utilizării în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Greutate corporală (kg)

10-12

13-14

15-17

18-20

21-22

23-25

26-28

29-31

32-33

34-36

37-39

40-41

42-44

45-47

Pacienţii cu greutate corporală > 47 kg sau care pot înghiţi capsulele pot lua doza echivalentă de ribavirină sub formă de capsule a 200 mg, în două prize (Vă rugăm să consultaţi RCP pentru capsulele de ribavirină).

Modificarea dozei pentru reacții adverse

Reducerea dozei de Rebetol depinde de doza inițială de Rebetol care depinde de medicamentul care este utilizat în asociere cu Rebetol

Dacă un pacient manifestă o reacţie adversă severă, potențial legată de Rebetol, doza de Rebetol trebuie ajustată sau dacă este cazul, întreruptă până la remiterea sau scăderea în severitate a reacţiilor adverse.

Tabelul 2. prezintă recomandări privind modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului pe baza concentrației de hemoglobină și bilirubină indirectă..

Nu sunt disponibile date privind copiii și adolescenții cu afecțiuni cardiace (vezi pct. 4.4*).

Tabelul 2 Managementul reacțiilor adverse

 

Se reduce doza* de Rebetol

Se întrerupe administrarea

Valori ale testelor de laborator

dacă:

Rebetol dacă:

Hemoglobină

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl -

Bilirubină indirectă

-

> 5 mg/dl

 

 

(timp de > 4 săptămâni în

 

 

tratament cu interferon alfa-2b)

 

 

sau > 4mg/dl (timp de > 4

 

 

săptămâni în tratament cu

 

 

peginterferon alfa-2b)-

*La copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b, prima reducere a dozei de Rebetol este la 12 mg/kg/zi, a doua reducere a dozei de Rebetol este la 8 mg/kg/zi.

La copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol şi interferon alfa-2b, reduceţi doza de Rebetol la 7,5 mg/kg/zi.

În cazul reacțiilor adverse grave potențial legate de medicamentele administrate în asociere cu Rebetol, vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor respective deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările de modificare a dozei și/sau întrerupere a tratamentului cu Rebetol așa cum este descris în Tabelul 2.

Grupuri speciale de pacienți

Copii și adolescenți (copii cu vârsta de 3 ani și peste și adolescenți)

Rebetol poate fi utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b (vezi pct. 4.4) Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului. La aceşti pacienţi nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Rebetol în asociere cu antivirale cu acțiune directă. Nu sunt disponibile date.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări suplimentare privind administrarea concomitentă.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent al creatininei la acești pacienți (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă evaluarea funcţiei renale la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu Rebetol. La pacienţii adulți cu clearance-ul creatininei 30- 50 ml/minut trebuie administrate doze zilnice alternative de 200 mg și 400 mg. La pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei

< 30 ml/minut) și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau hemodializați trebuie administrat Rebetol 200 mg pe zi. Tabelul 3 prezintă recomandările de modificare a dozelor la pacienții cu disfuncție renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu mai multă atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Nu sunt disponibile date cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Tabelul 3 Modificarea dozajului la pacienții adulți cu insuficiență renală

Clearance-ul creatininei

Doza Rebetol (zilnic)

30 până la 50 ml/min

Doze alternative, 200 mg și 400 mg o data la 2 zile

Mai puțin de 30 ml/min

200 mg zilnic

Hemodializă (BRST)

200 mg zilnic

Insuficienţă hepatică

Nu există o interacțiune farmacocinetică între Rebetol și funcția hepatică (vezi pct. 5.2). Pentru utilizarea la pacienții cu ciroză decompensată, consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol.

Mod de administrare

Rebetol trebuie să fie administrat oral, cu alimente..

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). La femeile cu potențial fertil, tratamentul cu Rebetol nu trebuie iniţiat până nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începerii tratamentului.

-Alăptare.

-Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4).

-Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru contraindicații specifice acestor medicamente.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Rebetol trebuie administrat în asociere cu alte medicamente (vezi pct. 5.1).

Vă rugăm să consultați RCP-ul de (peg)interferon alfa pentru detalii cu privire la recomandările de monitorizare și de management privind reacțiile adverse enumerate mai jos înainte de inițierea tratamentului și pentru alte măsuri de precauție legate de (peg)interferon alfa.

Există mai multe reacții adverse grave asociate cu tratamentul combinat de Rebetol cu (peg)interferon alfa. Acestea includ:

-Efecte psihice și ale sistemului nervos central grave (cum sunt depresie, ideație suicidară, tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.)

-Inhibiție a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți

-Creșterea concentrației hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la copii și adolescenți

-Tulburări oculare severe

-Tulburările dentare și periodontale.

Copii și adolescenți

Dacă se decide să nu se întârzie tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b până la vârsta adultă, este important să se ia în considerare faptul că acest tratament asociat induce o inhibare a creșterii, care poate fi ireversibilă la unii pacienti. Decizia de a începe tratamentul ar trebui să fie evaluată de la caz la caz.

Hemoliză

În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi Rebetol nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată clinic pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiovasculare

Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste, trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă.

Risc teratogen

Înainte de aîncepe tratamentului cu Rebetol medicul trebuie să informeze detaliat atât pacienții de sex masculin cât și feminin asupra riscului teratogen al Rebetol, despre necesitatea utilizării măsurilor contraceptive eficace și continue, despre posibilitatea ca metodele contraceptive să eșueze și posibilele consecințe ale sarcinii care apare în timpul sau în urma tratamentului cu Rebetol (vezi pct 4.6). Pentru monitorizarea testelor de laborator în timpul sarcinii, vă rugăm să consultați „Teste de laborator”.

Hipersensibilitate acută

În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului.

Funcţie hepatică

Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului sau modificarea dozelor.

Insuficiență renală

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienții cu insuficiență renală din cauza reducerii clearance-ului aparent la acești pacienți. De aceea, se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu Rebetol. Din cauza creșterilor mari ale concentrațiilor plasmatice de ribavirină la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, ajustarea dozei de Rebetol este recomandată la pacienții adulți cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut. Nu sunt disponibile date cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Concentrațiile de hemoglobină trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului și dacă este necesar, inițiate măsuri corective (vezi pct 4.2).

Potenţial de exacerbare a imunosupresiei

În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a Rebetol concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al VHC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:

Toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică:

Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitivi infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) în asociere cu interferon alfa/ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitivi care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este administrată şi Rebetol. Pentru detalii suplimentare vezi pct. 4.5.

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu VHC/HIV şi ciroză avansată

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi prin terapie asociată antiretrovirală (TAR), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cărora li se administrează atât tratament antiretroviral (TAR), cât şi tratament împotriva hepatitei, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor corespunzătoare administrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului sau modificarea dozelor. La pacienţii cu progresie către decompensare hepatică, tratamentul împotriva hepatitei trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul TAR trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi TARC pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu VHC. Deşi

majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos „Teste de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu Rebetol şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Rebetol cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu număr mic de celule CD4

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.

Vă rugăm să citiţi şi RCP-urile corespunzătoare medicamentelor antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru conştientizarea şi controlul toxicităţii specifice pentru fiecare produs şi a potenţialului de suprapunere ale efectelor toxice ale Rebetol.

Teste de laborator

Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice, examene biochimice standard ale sângelui (hemoleucogramă completă [HLG] şi diferenţială, determinarea numărului de trombocite, electroliţi, creatinină serică, teste sanguine ale funcţiei hepatice, acid uric) și teste de sarcină. Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile următoarele valori la copii şi adolescenţi:

Hemoglobină

11 g/dl (sex feminin); 12 g/dl (sex masculin)

Testele de laborator trebuie efectuate în săptămânile a 2-a şi a 4-a de tratament, apoi periodic în funcţie de rezultatele clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, potenţialul de a dezvolta gută trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cu predispoziţie la această afecţiune.

Informații asupra excipienților

Acest medicament conţine zahăr şi sorbitol. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază–izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea Rebetolului nu este mediată de citocromul P450. Rebetol nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către Rebetol. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.

Rebetol, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea concomitentă a interferonilor alfa pegilaţi şi a Rebetol cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării Rebetol concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă să se efectueze o monitorizare hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând interferonul alfa-2b şi antiacidele.

Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între Rebetol şi interferon alfa-2b.

Antiacide

Biodisponibilitatea Rebetol 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14%. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al Rebetol sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.

Analogi nucleozidici

Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, Rebetol determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai nucleozidelor purinice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de Rebetol, atunci când zidovudina face parte din regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismul exact rămâne încă neelucidat. Utilizarea concomitentă a Rebetol cu zidovudina nu este recomandată din cauza unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important, în special, în cazul pacienţilor cu un istoric cunoscut de anemie indusă de zidovudină.

Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru Rebetol) după oprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2).

Nu există dovezi că Rebetol interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau cu inhibitorii de protează.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Paciente

Rebetol nu trebuie utilizat de femeile gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu Rebetol nu trebuie început până nu se obţine un test de sarcină negativ imediat înaintea inițierii tratamentului. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare totuşi în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al Rebetol asupra fătului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi bărbaţi şi partenerele lor

Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Rebetol se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă Rebetol care este prezentă în spermă îşi exercită efectele teratogene sau genotoxice potenţiale asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv, care prezentau expunere paternă la Rebetol, nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii sau partenerele lor aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze un contraceptiv eficace pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şapte luni după tratament. În această perioadă trebuie să fie efectuate lunar teste de sarcina de rutină. Bărbaţii ale căror partenere

sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a reduce la minimum pătrunderea de Rebetol la partenere.

Sarcină

Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. În studiile preclinice s-a demonstrat că Rebetol este teratogen și genotoxic (vezi pct 4.4 și 5.3).

Alăptarea:

Nu se ştie dacă Rebetol se excretă în laptele uman. Din cauza riscului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.

Fertilitate

Date preclinice:

-Fertilitatea: În studiile la animale, Rebetol a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

-Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că Rebetol are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

-Genotoxicitatea: Rebetol induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rebetol nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, alte medicamente utilizate în asociere cu Rebetol poate avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai importantă reacție adversă în timpul tratamentului cu Rebetol este anemia hemolitică, care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu Rebetol poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți a fost observată o creștere a valorilor acidului uric și a bilirubinei indirecte asociate hemolizei.

Reacțiile adverse enumerate în această secțiune sunt în principal rezultate din studiile clinice și/sau reacții adverse din raportările spontane, atunci când Rebetol a fost utilizat în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru efecte adverse suplimentare raportate pentru aceste medicamente.

Copii şi adolescenţi:

În asociere cu peginterferon alfa-2b

Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi Rebetol, au fost necesare modificări ale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere cu Rebetol şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți

(vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii a fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile), iar viteza de creştere a fost inhibată (< a 3- a percentilă la 70% dintre pacienţi).

La terminarea perioadei de urmărire de 24 de săptămâni după tratament, scăderea medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii a continuat să existe, cu 3 percentile, respectiv 7 percentile, iar la 20% dintre copii creşterea era în continuare inhibată (viteza de creştere < 3 percentile). Nouăzeci și patru din cei 107 copii au fost înrolați în studiul de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani. Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute în cazul copiilor tratați timp de 24 săptămâni față de cei tratați timp de 48 săptămâni. Începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni, percentila înălțimii corespunzătoare vârstei a scăzut cu 1,3, respectiv 9,0 percentile. Douăzeci și patru la sută (11/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și 40% (19/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni au prezentat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile începând de la pre- tratament, până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung comparativ cu percentilele inițiale din perioada pre-tratament. La unsprezece la sută (5/46) dintre copiii tratați timp de

24 săptămâni și la 13% (6/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni s-a observat o scădere față de valorile inițiale pre-tratament > 30 a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele greutății corespunzătoare vârstei au scăzut cu 1,3 și 5,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv

48 săptămâni. Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de urmărire pe termen lung a fost mai evidentă la copiii de vârstă prepubertară. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate în timpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorile normale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratamentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse severe au fost raportate la 7% (8/107) dintre toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (4%). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%), mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%), iar 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.

În asociere cu interferon alfa-2b

În studiile clinice, din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani cărora li s-a administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetol, 6 % au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia limitată studiată de copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii, cum sunt scăderea percentilei corespunzătoare înălţimii(scădere medie de de

9 percentile) şi a percentilei greutăţii (scădere medie a percentilei de 13 percentile) care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de urmărire de 5 ani după tratament, copiii au avut o înălţimie medie corespunzătoare celei de-a 44-a percentilă, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (a 48-a percentilă). Douăzeci (21%) din 97 copii au avut o scădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 15 percentile, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 30 percentile de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de urmărire (până la 5 ani). Înălțimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintre acei copii și s-a demonstrat că 12 au continuat să aibă deficit de înălțime > 15 percentile, la 10 până la 12

ani după terminarea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetol pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți. În special, scăderea valorii medii a percentilei corespunzătoare înălţimii de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire a fost mai evidentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent, comparativ cu pacienţii adulţi (2,4% faţă de 1%) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu pacienţii adulţi. La 30% dintre pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la copii și adolescenți

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 4 se bazează pe experienţa din două studii clinice multicentrice la copii şi adolescenţi utilizând Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon alfa- 2b sau peginterferon alfa-2b

Clasificare pe aparate, sisteme şi

 

Reacţii adverse

organe

 

 

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente:

 

Infecţii virale, faringită

Frecvente:

 

Infecţie fungică, infecţii bacteriene, infecţii pulmonare,

 

 

nazofaringită, faringită streptococică, otită medie,

 

 

sinuzită, abcese dentare, gripă, herpes oral, herpes

 

 

simplex, infecţii de tract urinar, vaginită, gastroenterită

Mai puţin frecvente:

 

Pneumonie, ascaridioză, enterobiază, herpes zoster,

 

 

celulită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

(incluzând chisturi şi polipi)

 

Frecvente:

 

Neoplasm nespecificat

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Foarte frecvente:

 

Anemie, neutropenie

Frecvente:

 

Trombocitopenie, limfadenopatie

Tulburări endocrine

 

Foarte frecvente:

 

Hipotiroidism

Frecvente:

 

Hipertiroidism, virilism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie, creşterea apetitului alimentar, scăderea

 

 

apetitului alimentar

Frecvente:

 

Hipertrigliceridemie, hiperuricemie

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente:

 

Depresie, insomnie, labilitate emoţională

Frecvente:

 

Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie, tulburări de afect,

 

 

tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism,

 

 

anxietate, alterarea dispoziţiei, nelinişte, nervozitate,

 

 

tulburări de somn, vise anormale, apatie

Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon alfa- 2b sau peginterferon alfa-2b

Mai puţin frecvente:Comportament anormal, stare depresivă, tulburări emoţionale, frică, coşmaruri

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee, ameţeli

Frecvente:

Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezii, hipoestezii,

 

hiperestezii, tulburări de concentrare, somnolenţă,

 

tulburări ale atenţiei, calitate slabă a somnului

Mai puţin frecvente:

Nevralgie, letargie, hiperactivitate psihomotorie

Tulburări oculare

 

Frecvente:

Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere,

 

tulburări ale glandei lacrimale

Mai puţin frecvente:

Hemoragie conjunctivală, prurit ocular, keratită,

 

înceţoşarea vederii, fotofobie

Tulburări ale auzului şi de echilibru

 

Frecvente:

Vertij

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

Tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

Paloare, eritem facial

Mai puţin frecvente:

Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

Frecvente:

Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie

 

nazală, rinoree, strănut, durere faringo-laringiană

Mai puţin frecvente:

Wheezing, disconfort nazal

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Dureri abdominale, dureri abdominale superioare,

 

vărsături, diaree, greaţă

Frecvente:

Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, stomatită, stomatită

 

aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită, reflux

 

gastroesofagian, tulburări rectale, tulburări gastro-

 

intestinale, constipaţie, scaune moi, durere de dinţi,

 

afecţiuni dentare, disconfort gastric, durere orală.

Mai puţin frecvente:

Gingivită

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

Anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente:

Hepatomegalie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente:

Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară,

 

eczeme, hiperhidroză, acnee, afecţiuni ale pielii, afecţiuni

 

ale unghiilor, modificări de culoare a pielii, xerodermie,

 

eritem, echimoze

Mai puţin frecvente:

Tulburări de pigmentare, dermatită atopică, exfolierea

 

tegumentului

Tulburări musculo-scheletice şi

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Foarte frecvente:

Artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică

Frecvente:

Dureri la extremităţi, dureri de spate, contractură

 

musculară

Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferon alfa- 2b sau peginterferon alfa-2b

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente:

Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă urinară,

 

proteinurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,

 

tulburări vaginale. Bărbaţi: durere testiculară

Mai puţin frecvente:

Femei: dismenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

de administrare

 

Foarte frecvente:

Oboseală, frisoane, febră, boală pseudo-gripală, astenie,

 

stare generală de rău, iritabilitate

Frecvente:

Durere toracică, edeme, durere, senzaţie de frig

Mai puţin frecvente:

Disconfort toracic, durere facială

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau greutate

 

scăzută pentru vârstă)

Frecvente:

Creşterea nivelului sanguin al hormonului stimulant

 

tiroidian, creşterea tiroglobulinei

Mai puţin frecvente:

Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente:

Laceraţii cutanate

Mai puţin frecvente:

Contuzii

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu Rebetol/peginterferon alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). Deşi în studiile clinice, la anumiţi pacienţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, au fost observate modificări ale valorilor de laborator, acestea au revenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă ≥10% la pacienţii adulţi trataţi cu Rebetol capsule în asociere cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat timp de un an au fost, de asemenea, raportate la copii şi adolescenţi. Profilul reacţiilor adverse a fost, de asemenea, similar la incidenţe mai mici.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la adulți

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi, cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după punerea pe piaţă. O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon dar care au fost raportate în contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu Rebetol) sunt, de asemenea, enumerate pentru referinţă în Tabelul 5. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferoni vă rugăm să consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după introducerea pe piaţă, privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Clasificare pe aparate, sisteme şi

 

Reacţii adverse

organe

 

 

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente:

 

Infecţii virale, faringită

Frecvente:

 

Infecţie bacteriană (incluzând septicemie), infecţie

 

 

fungică, gripă, infecţia tractului respirator, bronşită,

 

 

herpes simplex, sinuzită, otită medie, rinită, infecţia

 

 

tractului urinar

Mai puţin frecvente:

 

Infecţia tractului respirator inferior

Rare:

 

Pneumonie*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

(incluzând chisturi şi polipi)

 

Frecvente:

 

Neoplasm nespecificat

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Foarte frecvente:

 

Anemie, neutropenie

Frecvente:

 

Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie,

 

 

limfadenopatie, limfopenie

Foarte rare:

 

Anemie aplastică*

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură

 

 

trombocitopenică idiopatică, purpură trombotică

 

 

trombocitopenică

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipersensibilitate la medicament

Foarte rare:

 

Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată)

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematos

 

 

sistemic, vasculită, reacţii acute de hipersensibilitate

 

 

incluzând urticarie, edem angioneurotic,

 

 

bronhoconstricţie, anafilaxie

Tulburări endocrine

 

Frecvente:

 

Hipotiroidism, hipertiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Frecvente:

 

Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare,

 

 

creşterea apetitului alimentar

Mai puţin frecvente:

 

Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*

Tulburări psihice

 

Foarte frecvente:

 

Depresie, anxietate, labilitate emoţională, insomnie

Frecvente:

 

Ideaţie suicidară, psihoză, comportament agresiv,

 

 

confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale dispoziţiei,

 

 

comportament anormal, nervozitate, tulburări de somn,

 

 

libidou scăzut, apatie, vise anormale, plâns

Mai puţin frecvente:

 

Tentative de suicid, atacuri de panică, halucinaţii

Rare:

 

Boală bipolară

Foarte rare:

 

Sinucidere*

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale statusului

 

 

mental

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale, tulburări de

 

 

concentrare

Frecvente:

 

Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie,

 

 

parestezii, disfonie, pierderea gustului, hipoestezii,

 

 

hiperestezii, hipertonie, somnolenţă, tulburări de atenţie,

Tabelul 5

Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după introducerea pe piaţă,

 

privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

 

 

tremor, disgeuzie

Mai puţin frecvente:

Neuropatie, neuropatie periferică

Rare:

 

Convulsii

Foarte rare:

 

Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie

 

 

cerebrovasculară*, encefalopatie*, polineuropatie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Pareză facială, mononeuropatii

Tulburări oculare

 

Frecvente:

 

Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, conjunctivită,

 

 

iritaţie oculară, durere oculară, tulburări de vedere,

 

 

tulburări ale glandei lacrimale, uscăciune oculară

Rare:

 

Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând edem

 

 

macular)*, ocluzie de arteră retiniană*, ocluzie de venă

 

 

retiniană*, nevrită optică*, edem papilar*, pierderea

 

 

acuităţii vizuale sau diminuarea câmpului vizual*,

 

 

exsudate retiniene

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Frecvente:

 

Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus, otalgii

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

 

Palpitaţii, tahicardie

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic

Rare:

 

Cardiomiopatie, aritmii*

Foarte rare:

 

Ischemie cardiacă*

Cu frecvenţă necunoscută:

Revărsat pericardic*, pericardită*

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

 

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, eritem

 

 

facial

Rare:

 

Vasculită

Foarte rare:

 

Ischemie periferică*

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

mediastinale

 

 

Foarte frecvente:

Dispnee, tuse

Frecvente:

 

Epistaxis, tulburări respiratorii, congestie de tract

 

 

respirator, congestie sinuzală, congestie nazală, rinoree,

 

 

secreţii crescute în tractul respirator superior, durere

 

 

faringo-laringiană, tuse neproductivă

Foarte rare:

 

Infiltrate pulmonare*, pneumonie*, pneumonie

 

 

interstiţială*

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente:

 

Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii bucale, colită,

 

 

durere la nivelul cadranului superior drept, dispepsie,

 

 

reflux gastroesofagian*, glosită, cheilită, balonare,

 

 

sângerări gingivale, gingivită, scaune moi, afecţiuni ale

 

 

dinţilor, constipaţie, meteorism

Mai puţin frecvente:

Pancreatită*, durere bucală

Rare:

 

Colită ischemică

Foarte rare:

 

Colită ulcerativă*

Cu frecvenţă necunoscută:

Tulburări parodontale, afecţiuni dentare, pigmentarea

 

 

limbii

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

 

Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*

Foarte rare:

 

Hepatotoxicitate (incluzând fatală)*

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după introducerea pe piaţă, privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Alopecie, prurit, uscăciunea pielii, erupţie cutanată

 

tranzitorie

Frecvente:

Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme, reacţii de

 

fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, erupţie

 

eritematoasă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză,

 

dermatită, acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni ale

 

pielii, echimoze, hipersudoraţie, textură anormală a

 

părului, afecţiuni ale unghiilor*

Rare:

Sarcoidoză cutanată

Foarte rare:

Sindrom Stevens Johnson*, necroliză epidermică toxică*,

 

eritem polimorf*

Tulburări musculo-scheletice şi

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Foarte frecvente:

Artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică

Frecvente:

Boală artrozică, durere de spate, spasm muscular, dureri

 

ale extremităţilor

Mai puţin frecvente:

Durere osoasă, slăbiciune musculară

Rare:

Rabdomioliză*, miozită*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Frecvente:

Micţiuni frecvente, poliurie, urină anormală

Rare:

Disfuncţie renală*, insuficienţă renală*

Foarte rare:

Sindrom nefrotic*

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,

 

dismenoree, mastodinie, tulburări ovariene, tulburări

 

vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă.

 

Disfuncţie sexuală (neprecizată)*

Tulburări generale şi

 

la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente:

Oboseală, frisoane, febră, afecţiuni pseudo-gripale,

 

astenie, iritabilitate

Frecvente:

Durere toracică, disconfort toracic, edeme periferice, stare

 

de rău, senzaţie anormală, sete

Mai puţin frecvente:

Edem facial

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Scădere în greutate

Frecvente:

Murmur cardiac

* Deoarece Rebetol a fost prescrisă întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase enumerate incluzând cele din experienţa după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În studii clinice, la unii pacienţi trataţi cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b au fost observate creşteri ale acidului uric şi ale valorilor bilirubinei indirecte, asociate hemolizei, dar valorile au revenit la nivelul iniţial în interval de 4 săptămâni de la terminarea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în secţia de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă determinată de supradoză.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, nucleozide şi nucleotide (cu excepţia inhibitorilor de revers transcriptază), codul ATC: J05AB04.

Mecanism de acţiune

Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cu alte medicamente îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la

12 luni de tratament şi 6 luni de analize de urmărire.

Eficacitate şi siguranţă clinică în studiile clinice la copii şi adolescenţi

În actualul RCP este detaliată doar descrierea modului de utilizare al Rebetol în asociere cu (peg)interferon alfa-2b de la studierea inițială:

Copii și adolescenți

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Pe baza genotipului VHC şi a încărcării virale iniţiale, într-un studiu multicentric au fost înrolaţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani cu hepatită cronică C compensată şi ARN-VHC detectabil şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi plus interferon alfa-2b pegilat 60 µg/m2 o dată pe săptămână pentru o perioadă de 24 săptămâni sau 48 săptămâni. Toţi pacienţii trebuiau să fie urmăriţi pentru o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Tratamentul a fost administrat la un număr total de 107 pacienţi dintre care 52% au fost femei, 89% caucazieni, 67% au avut VHC genotipul 1 şi 63% au avut o vârstă mai mică de 12 ani. Populaţia înrolată a inclus în principal copii cu hepatită C de intensitate uşoară sau moderată. Din cauza lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi a riscului potenţial de reacţii adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii terapeutice dintre Rebetol şi interferonul pegilat alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie în această populaţie (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6 Ratele de răspuns virologic susţinut (na,b (%)) la copii şi adolescenţi netrataţi anterior, în funcţie de genotip şi durata tratamentului – Toţi subiecţii

n = 107

 

24 săptămâni

48 săptămâni

Toate genotipurile

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotipul 1

-

38/72 (53%)

Genotipul 2

14/15 (93%)

-

Genotipul 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotipul 4

-

4/5 (80%)

a:Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni după tratament, limita inferioară de detecţie = 125 UI/ml.

b:n = numărul de respondenţi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c:Pacienţilor cu genotip 3 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) urma să li se administreze tratament pentru o perioada de 24 săptămâni în timp ce acelor pacienţi cu genotipul 3 şi încărcătură virală mare (≥ 600000 UI/ml) urma să li se administreze tratament pentru o perioadă de 48 săptămâni.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an, urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57% de sex masculin, 80% caucazieni şi 78% genotip 1, 64% cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor(Tabelul 7).. Din cauza lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu progresie severă a bolii şi a potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de Rebetol şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior

 

Rebetol 15 mg/kg şi zi

 

+

 

interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână

Răspuns Globala (n = 118)

54 (46%)*

Genotip 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Număr (%) de pacienţi

a. Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de urmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 94 pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament într-un studiu multicentric. Dintre aceștia, șaizeci și trei au prezentat răspuns susținut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 24 sau 48 săptămâni cu asocierea peginterferon alfa-2b şi ribavirină. La sfârșitul celor 5 ani, 85% (80/94) dintre pacienții înrolați și 86% (54/63) dintre pacienții cu răspuns susținut au încheiat studiul. Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți cu RVS nu a recidivat pe parcursul perioadei de urmărire de 5 ani.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior. Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de

săptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung după terminarea tratamentului cu interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale la săptămâna 24 de urmărire au menţinut niveluri ALT normale la ultima vizită.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu Rebetol determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi „vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Într-un studiu încrucișat, cu ribavirină în doză unică, efectuat la subiecți adulți sănătoși, soluția orală și capsulelele s-au dovedit a fi bioechivalente.

Absorbţie

Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a

Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73 şi,

respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10% dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45 %-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg de ribavirină. Volumul de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

Distribuție

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub formă de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.

Metabolizare

Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi, triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal.

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30%, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular.

Eliminare

La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea

administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice.

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Efectul alimentelor

Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu 70%.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirină împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină.

Funcţie renală

Conform datelor publicate, parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Valoarea medie ASCtf a fost de trei ori mai mare la subiecții cu clearance al creatininei între 10 și 30 ml/min, comparativ cu grupul martor. La subiecții cu clearance-ul creatininei între 30 și 50 ml /min, ASCtf a fost de două ori mai mare comparativ cu grupul martor. Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.

Funcţie hepatică

Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor.

Copii şi adolescenţi:

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice ale Rebetol şi peginterferon alfa-2b după administrarea în doze repetate la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C au fost evaluate în timpul unui studiu clinic. La copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat o doză de 60 µg/m2 şi săptămână de peginterferon alfa-2b ajustată pe baza suprafeţei corporale, raportul estimat al expunerii în timpul intervalului de administrare, transformat logaritmic, se preconizează a fi cu 58% (IÎ 90%: 144-177%) mai mare decât cel observat la adulţi cărora li se administrează 1,5 µg/kg şi săptămână. Datele farmacocinetice ale Rebetol (standardizat conform schemei de dozare) în acest studiu au fost similare cu cele raportate într-un studiu anterior cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de Rebetol capsule şi interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 8. Farmacocinetica Rebetol şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 8. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentru interferon alfa-2b şi Rebetol capsule când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C

Parametru

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg şi zi fracţionat în

3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

 

2 doze

săptămână

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

ASC*

29774 (26)

622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg

0,27 (27)

Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru Rebetol; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ribavirina

La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi a puilor a fost scăzută.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, între ziua a 7-a până la a 63-a, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex-coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu au fost semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele două doze superioare, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro–comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.

În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.

În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci, în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii ale spermei în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de unu sau două cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6).

Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleelor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini.

Studiile convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-), ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.

Ribavirină plus interferon

Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu a produs nicio manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Citrat de sodiu

Acid citric anhidru

Benzoat de sodiu

Glicerol

Zahăr

Sorbitol lichid (cristalizat)

Propilenglicol

Apă purificată

Aromatizant natural şi artificial cu gust de gumă de mestecat.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

În uz: după prima deschidere a flaconului medicamentul trebuie utilizat în decurs de o lună.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 C.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a flaconului, vezi pct. 6.3

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună (culoare EP, sticlă tip IV, F. Eur.) având capacitatea de 118 ml, care conţine 100 ml Rebetol soluţie orală.

Capacul este prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu exterior din polipropilenă.

Seringa pentru administrare orală, cu capacitatea de 10 ml, este alcătuită dintr-un tub din polietilenă naturală şi un piston de culoare albă din polistiren. Seringa este marcată începând de la 1,5 ml până la 10 ml, cu subdiviziuni de 0,5 m1.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/107/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 ianuarie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Aprilie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate