Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRebif
Cod ATCL03AB07
Substanţăinterferon beta-1a
ProducătorMerck Serono Europe Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine interferon beta-1a** 22 micrograme (6 MUI*).

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Rebif este disponibil în trei concentraţii: 8,8 micrograme, 22 micrograme şi 44 micrograme. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităţilor de tratament ale pacienţilor pentru prima lună de tratament.

Doze

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

La iniţierea tratamentului cu Rebif, doza trebuie crescută gradat, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse. Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Rebif se administrează prin injecţie subcutanată. Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif

trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom

nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă*

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil, conţinând 0,5 ml soluţie.

Rebif 22 micrograme este disponibil în cutii cu 1, 3 sau 12 seringi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în seringă preumplută este gata de administrare. De asemenea, poate fi administrată cu un autoinjector adecvat.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 44 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine interferon beta-1a** 44 micrograme (12 MUI*).

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Rebif este disponibil în trei concentraţii: 8,8 micrograme, 22 micrograme şi 44 micrograme. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităţilor de tratament ale pacienţilor pentru prima lună de tratament.

Doze

La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de 8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea recomandată a

Ajustarea dozei pentru

 

dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Primul eveniment demielinizant

Doza de Rebif pentru pacienţii care au prezentat primul eveniment demielinizant este de 44 micrograme de trei ori pe săptămână, prin injecţie subcutanată.

Scleroza multiplă recidivantă

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Rebif se administrează prin injecţie subcutanată. Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3 Contraindicaţii

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea

sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. Incidenţa totală a acestora este uşor crescută în cazul administrării de Rebif 44 micrograme comparativ cu Rebif 22 micrograme. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice. Frecvenţa acestora trebuie să fie mai mare la iniţierea tratamentului cu Rebif 44 micrograme.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 44 micrograme, la aproximativ 13-14% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă*

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma

administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

 

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigaţia iniţială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigaţie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigaţia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 44 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 27% (Rebif

44 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil, conţinând 0,5 ml soluţie.

Rebif 44 micrograme este disponibil în cutii cu 1, 3 sau 12 seringi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în seringă preumplută este gata de administrare. De asemenea, poate fi administrată cu un autoinjector adecvat.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 8,8 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,2 ml) conţine interferon beta-1a** 8,8 micrograme (2,4 MUI*).

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 1,0 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine interferon beta-1a**22 micrograme (6 MUI*).

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Doze

Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament. La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de

8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea recomandată a

Ajustarea dozei pentru

 

dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Rebif se administrează prin injecţie subcutanată. Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu

Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 1 mg pe doza de 0,2 ml şi alcool benzilic 2,5 mg pe doza de 0,5 ml.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave

asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă*

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

 

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigaţia iniţială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigaţie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigaţia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile în ambalajul de iniţiere. Ambalajul conţine câte 6 doze individuale a 0,2 ml de Rebif

8,8 micrograme soluţie injectabilă în seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil şi câte 6 doze individuale a 0,5 ml de Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil.

Acest ambalaj corespunde necesarului fiecărui pacient pentru prima lună de tratament.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în seringă preumplută este gata de administrare. De asemenea, poate fi administrată cu un autoinjector adecvat.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 22 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare cartuş preumplut conţine interferon beta-1a** 66 micrograme (18 MUI*) în 1,5 ml soluţie, echivalentul a 44 micrograme/ml.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 7,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,7 şi 4,1 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Doze

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

La iniţierea tratamentului cu Rebif, doza trebuie crescută gradat, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse. Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă

între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Cartuşul cu soluţie injectabilă Rebif este destinat administrării subcutanate de doze multiple fie cu dispozitivul injector electronic RebiSmart, fie cu dispozitivul stilou injector manual RebiSlide, după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului. Medicul trebuie să discute cu pacientul despre dispozitivul cel mai adecvat. Pacienţii cu probleme de vedere nu trebuie să utilizeze RebiSlide, cu excepţia cazului în care pot beneficia de ajutorul unei alte persoane cu vedere bună.

Pentru administrare, trebuie urmate instrucţiunile din prospect şi din manualele cu instrucţiuni (Instrucţiuni de folosire), care sunt puse la dispoziţie împreună cu RebiSmart şi RebiSlide.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severe şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta -1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament de 0,5 ml conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul

pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o

perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

După administrarea primei injecţii: a se utiliza în termen de 28 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra cartuşul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Dispozitivul (RebiSmart sau RebiSlide), conţinând un cartuş preumplut cu Rebif, trebuie păstrat în ambalajul pentru păstrare a dispozitivului, la frigider (2°C – 8°C).

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cartuşe (din sticlă de tip 1), cu dop cu piston (din cauciuc) şi un capac fără filet (din aluminiu şi cauciuc halobutilic) conţinând 1,5 ml soluţie injectabilă.

Dimensiunea cutiei: 4 sau 12 cartuşe.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în cartuş preumplut este gata de administrare folosind dispozitivul injector electronic RebiSmart sau dispozitivul stilou injector manual RebiSlide. Pentru păstrarea dispozitivului cu cartuşul, vezi pct. 6.4. Este posibil ca nu toate dispozitivele să fie disponibile.

Pentru administrare de doze multiple. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 44 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare cartuş preumplut conţine interferon beta-1a** 132 micrograme (36 MUI*) în 1,5 ml soluţie, echivalentul a 88 micrograme/ml.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 7,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,7 şi 4,1 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităţilor de tratament ale pacienţilor pentru prima lună de tratament.

Doze

La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de 8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea

Ajustarea dozei pentru

 

recomandată a dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Primul eveniment demielinizant

Doza de Rebif pentru pacienţii care au prezentat primul eveniment demielinizant este de 44 micrograme de trei ori pe săptămână, prin injecţie subcutanată.

Scleroza multiplă recidivantă

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Cartuşul cu soluţie injectabilă Rebif este destinat administrării subcutanate de doze multiple fie cu dispozitivul injector electronic RebiSmart, fie cu dispozitivul stilou injector manual RebiSlide, după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului. Medicul trebuie să discute cu pacientul despre dispozitivul cel mai adecvat. Pacienţii cu probleme de vedere nu trebuie să utilizeze RebiSlide, cu excepţia cazului în care pot beneficia de ajutorul unei alte persoane cu vedere bună.

Pentru administrare, trebuie urmate instrucţiunile din prospect şi din manualele cu instrucţiuni (Instrucţiuni de folosire), care sunt puse la dispoziţie împreună cu RebiSmart şi RebiSlide.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3 Contraindicaţii

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. Incidenţa totală a acestora este uşor crescută în cazul administrării de Rebif 44 micrograme comparativ cu Rebif 22 micrograme. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice. Frecvenţa acestora trebuie să fie mai mare la iniţierea tratamentului cu Rebif 44 micrograme.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severe şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 44 micrograme, la aproximativ 13-14% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament de 0,5 ml conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma

administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

 

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigaţia iniţială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigaţie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigaţia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 44 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 27% (Rebif

44 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

După administrarea primei injecţii: a se utiliza în termen de 28 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra cartuşul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Dispozitivul (RebiSmart sau RebiSlide), conţinând un cartuş preumplut cu Rebif, trebuie păstrat în ambalajul pentru păstrare a dispozitivului, la frigider (2°C – 8°C).

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cartuşe (din sticlă de tip 1), cu dop cu piston (din cauciuc) şi un capac fără filet (din aluminiu şi cauciuc halobutilic) conţinând 1,5 ml soluţie injectabilă.

Dimensiunea cutiei: 4 sau 12 cartuşe.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în cartuş preumplut este gata de administrare folosind dispozitivul injector electronic RebiSmart sau dispozitivul stilou injector manual RebiSlide. Pentru păstrarea dispozitivului cu cartuşul, vezi pct. 6.4. Este posibil ca nu toate dispozitivele să fie disponibile.

Pentru administrare de doze multiple. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 8,8 micrograme/0,1 ml soluţie injectabilă în cartuş

Rebif 22 micrograme/0,25 ml soluţie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare cartuş preumplut conţine interferon beta-1a** 132 micrograme (36 MUI*) în 1,5 ml soluţie, echivalentul a 88 micrograme/ml.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 7,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,7 şi 4,1 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Doze

Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament. La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de

8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea recomandată a

Ajustarea dozei pentru

 

dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

Cartuşul cu soluţie injectabilă Rebif este destinat administrării subcutanate de doze multiple fie cu dispozitivul injector electronic RebiSmart, fie cu dispozitivul stilou injector manual RebiSlide, după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului. Medicul trebuie să discute cu pacientul despre dispozitivul cel mai adecvat. Pacienţii cu probleme de vedere nu trebuie să utilizeze RebiSlide, cu excepţia cazului în care pot beneficia de ajutorul unei alte persoane cu vedere bună.

Pentru administrare, trebuie urmate instrucţiunile din prospect şi din manualele cu instrucţiuni (Instrucţiuni de folosire), care sunt puse la dispoziţie împreună cu RebiSmart şi RebiSlide.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severe şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu

Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta -1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

O doză de medicament de 0,1 ml conţine alcool benzilic 0,5 mg şi o doză de 0,25 ml conţine alcool benzilic 1,25 mg.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare, iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave

asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

 

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigaţia iniţială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigaţie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigaţia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

După administrarea primei injecţii: a se utiliza în termen de 28 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra cartuşul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Dispozitivul (RebiSmart sau RebiSlide), conţinând un cartuş preumplut cu Rebif, trebuie păstrat în ambalajul pentru păstrare a dispozitivului, la frigider (2°C – 8°C).

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cartuşe (din sticlă de tip 1), cu dop cu piston (din cauciuc) şi un capac fără filet (din aluminiu şi cauciuc halobutilic) conţinând 1,5 ml soluţie injectabilă.

Dimensiunea cutiei: 2 cartuşe.

Acest ambalaj corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în cartuş preumplut este gata de administrare folosind dispozitivul injector electronic RebiSmart sau dispozitivul stilou injector manual RebiSlide. Pentru păstrarea dispozitivului cu cartuşul, vezi pct. 6.4. Este posibil ca nu toate dispozitivele să fie disponibile.

Pentru administrare de doze multiple. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine interferon beta-1a** 22 micrograme (6 MUI*) în 0,5 ml soluţie.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Rebif este disponibil în trei concentraţii: 8,8 micrograme, 22 micrograme şi 44 micrograme. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităţilor de tratament ale pacienţilor pentru prima lună de tratament.

Doze

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

La iniţierea tratamentului cu Rebif, doza trebuie crescută gradat, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse. Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

RebiDose este un stilou injector (pen) preumplut gata pentru injectare subcutanată.

Este conceput pentru administrare unică şi trebuie utilizat numai după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului.

Pentru administrarea Rebif cu RebiDose, trebuie urmate instrucţiunile din prospect.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare,iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul

pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o

perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil, conţinând 0,5 ml soluţie. Seringa este sigilată în stilou injector (pen) de unică folosinţă numit RebiDose.

Mărimi de ambalaj cu 1, 3 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în stiloul injector (pen) preumplut este gata de administrare. Cutia conţine un prospect cu instrucţiuni complete privind utilizarea şi manipularea.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 44 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine interferon beta-1a** 44 micrograme (12 MUI*) în 0,5 ml soluţie.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Rebif este disponibil în trei concentraţii: 8,8 micrograme, 22 micrograme şi 44 micrograme. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităţilor de tratament ale pacienţilor pentru prima lună de tratament.

Doze

La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de 8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea recomandată a

Ajustarea dozei pentru

 

dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Primul eveniment demielinizant

Doza de Rebif pentru pacienţii care au prezentat primul eveniment demielinizant este de 44 micrograme de trei ori pe săptămână, prin injecţie subcutanată.

Scleroza multiplă recidivantă

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienţii care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

RebiDose este un stilou injector (pen) preumplut gata pentru injectare subcutanată.

Este conceput pentru administrare unică şi trebuie utilizat numai după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului.

Pentru administrarea Rebif cu RebiDose, trebuie urmate instrucţiunile din prospect.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. Incidenţa totală a acestora este uşor crescută în cazul administrării de Rebif 44 micrograme comparativ cu Rebif 22 micrograme De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice. Frecvenţa acestora trebuie să fie mai mare la iniţierea tratamentului cu Rebif 44 micrograme.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 44 micrograme, la aproximativ 13-14% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 2,5 mg pe doză.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare,iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigatia initială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigatie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigatia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 44 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 27% (Rebif

44 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil, conţinând 0,5 ml soluţie. Seringa este sigilată în stilou injector (pen) de unică folosinţă numit RebiDose.

Mărimi de ambalaj cu 1, 3 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în stiloul injector (pen) preumplut este gata de administrare. Cutia conţine un prospect cu instrucţiuni complete privind utilizarea şi manipularea.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rebif 8,8 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine interferon beta-1a** 8,8 micrograme (2,4 MUI*) în 0,2 ml soluţie.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 1,0 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine interferon beta-1a**22 micrograme (6 MUI*) în 0,5 ml soluţie.

*Milioane de Unităţi Internaţionale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internaţional NIH (GB-23-902-531).

**produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 2,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluţie limpede până la opalescentă, cu pH între 3,5 şi 4,5 şi osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rebif este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative şi dacă se apreciază că aceştia prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

pacienţilor cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurenţă (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei afecţiuni.

Doze

Ambalajul de iniţiere Rebif corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament. La iniţierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacţiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză iniţială de

8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza ţintă, conform programului următor:

 

Ajustarea recomandată a

Ajustarea dozei pentru

 

dozei

Rebif 44 micrograme de

 

(% din doza finală)

trei ori pe săptămână

20%

8,8 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

50%

22 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Săptămânile 5+

100%

44 micrograme de trei ori

 

 

pe săptămână

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Totuşi, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii şi adolescenţi, a colectat date privind siguranţa Rebif din fișele medicale la copii (n=52) şi adolescenţi (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

RebiDose este un stilou injector (pen) preumplut gata pentru injectare subcutanată.

Este conceput pentru administrare unică şi trebuie utilizat numai după instruirea adecvată a pacientului şi/sau a îngrijitorului.

Pentru administrarea Rebif cu RebiDose, trebuie urmate instrucţiunile din prospect.

Înainte de administrare şi timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaşte cât timp trebuie trataţi pacienţii. Siguranţa şi eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi cel puţin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la iniţierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

4.3

Contraindicaţii

 

Iniţierea tratamentului în sarcină (vezi pct. 4.6).

 

Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienţii

 

enumeraţi la pct. 6.1.

Depresie severă curentă şi/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie informaţi despre cele mai frecvente reacţii adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome

tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă şi severitate o dată cu continuarea acestuia.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei şi creşterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a valorilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie şi idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia şi ideile suicidare apar cu frecvenţă crescută la populaţia cu scleroză multiplă şi în asociere cu administrarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Rebif trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie şi/sau idei suicidare. Pacienţii cu depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Rebif şi trataţi corespunzător. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii, la acei pacienţi care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice

(vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficienţă cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul iniţierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienţii trataţi cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienţii trebuie sfătuiţi să:

utilizeze o tehnică aseptică de injectare

schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienţi trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacţii la locul injectării.

Dacă apare orice soluţie de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunţe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

Insuficienţă hepatică

În studiile clinice cu Rebif, creşterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente şi 1-3% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absenţa simptomelor clinice, concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, după 1, 3 şi 6 luni de tratament şi periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif şi apoi creşterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creşteri ale concentraţiei plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncţii hepatice.

Rebif, ca şi alţi interferoni beta, are potenţial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficienţă hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor şase luni de tratament. Mecanismul disfuncţiei hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice şi efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară şi numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 şi 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif şi apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Tulburări tiroidiene

Pacienţii trataţi cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecţiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecţiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale tiroidiene la începutul tratamentului şi, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după iniţierea tratamentului. Dacă testele sunt normale iniţial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariţiei semnelor clinice de disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală sau hepatică severă şi mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică severă şi la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudenţă şi sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanţi

Pot să apară anticorpi serici neutralizanţi împotriva interferonului beta-1a. Incidenţa exactă a apariţiei

anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu Rebif 22 micrograme, la aproximativ 24% dintre pacienţi apar anticorpi serici persistenţi împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezenţa anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină şi neopterină). Deşi semnificaţia clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu reducerea eficacităţii asupra variabilelor clinice şi RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab şi anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici şi diferitele definiţii ale prezenţei anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenităţii diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienţii cu scleroză multiplă internaţi sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară şi medicamentul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Alcool benzilic

Acest medicament conţine alcool benzilic 1 mg pe doza de 0,2 ml şi alcool benzilic 2,5 mg pe doza de 0,5 ml.

Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om şi animale. Este necesară prudenţă atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic şi al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de exemplu antiepilepticele şi unele clase de antidepresive.

Interacţiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienţii cu scleroză multiplă pot fi trataţi cu Rebif şi glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive potrivite. Dacă pacienta rămâne gravidă sau intenţionează să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Rebif, trebuie informată asupra riscului potenţial şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată crescută de recăderi înainte de începerea tratamentului, riscul recăderilor severe ca urmare a întreruperii tratamentului cu Rebif în cazul unei sarcini trebuie pus în balanţă faţă de posibilul risc crescut de avort spontan.

Sarcina

Există informaţii restrânse asupra utilizării Rebif în sarcină. Datele disponibile indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de avort spontan. Ca urmare,iniţierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Rebif se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave asupra sugarului hrănit la sân, trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Rebif.

Fertilitatea

Efectele Rebif asupra fertilităţii nu au fost investigate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi ameţeală), care pot influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului şi scad ca frecvenţă odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienţii trataţi cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienţi prezintă, de asemenea, reacţii la locul injectării, în special inflamaţie uşoară sau eritem. Creşterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcţiei hepatice şi scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacţiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei uşoare şi reversibile şi răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacţii adverse severe sau persistente, doza de Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcţie de decizia medicului curant.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice şi din raportările după punerea medicamentului pe piaţă (un asterisc [*] indică reacţiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piaţă). Următoarele definiţii sunt valabile pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare:

Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică

 

trombocitopenică / sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru

 

medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente:

Disfuncţia tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Reacţii anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

 

Foarte frecvente:

Creşteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente:

Creşteri severe ale transaminazelor

Mai puţin frecvente:

Hepatită cu sau fără icter*

Rare:

Insuficienţă hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie

Rare:

Tentativă de suicid*

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Convulsii*

Cu frecvenţă necunoscută:

Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare,

 

parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot

 

imita exacerbările din scleroza multiplă*

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe şi obstrucţia

 

arterei sau venei retiniene)*

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente:

Evenimente tromboembolice*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:

Dispnee*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru

 

medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune

 

arterială pulmonară)

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente:

Diaree, vărsături, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Prurit, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate

 

maculopapulare, alopecie*

Mai puţin frecvente:

Urticarie*

Rare:

Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacţii cutanate de

 

tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Mialgii, artralgii

Rare:

Lupus eritematos indus medicamentos*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare:

Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, simptome

 

pseudogripale

Frecvente:

Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puţin frecvente:

Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul

 

injectării, infecţii la locul injectării*, transpiraţie abundentă *

Rare:

Celulită la locul injectării*

Copii şi adolescenţi

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenţi. Datele limitate privind siguranţa sugerează faptul că profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulţi.

Reacţii specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariţia următoarelor manifestări: anorexie, ameţeală, anxietate, aritmii, vasodilataţie şi palpitaţii, menoragie şi metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendinţă crescută de formare a auto- anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie şi pentru a se institui tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăţi imunomodulatoare, antivirale şi antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică şi intracelulară a 2-5A sintetazei şi concentraţiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei şi neopterinei cresc în 24 ore şi încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată şi intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranţei.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecţi voluntari sănătoşi sunt produşi markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina şi beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentraţiilor maxime în urma administrării unei singure injecţii subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2- microglobulină şi 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1şi 24 ore pentru expresia genelor OAS1 şi OAS2. Valori maxime similare ale concentraţiilor şi timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima şi a şasea administrare.

Se fac încă investigaţii asupra mecanismului exact de acţiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienţii înrolaţi în studiu prezentau cel puţin două leziuni silenţioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puţin 3 mm, dintre care cel puţin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecţiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele şi simptomele pacientului.

Pacienţii au fost randomizaţi în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroza multiplă, pacienţilor li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de

44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menţinut regimul orb conform randomizării iniţiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii

Tratament

 

 

Tratament comparativ

statistici

 

 

 

Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână faţă

 

 

 

 

de placebo

 

 

 

Placebo

 

Rebif

Reducerea

Risc relativ

Valoarea

 

(n=171)

 

44 mcg de

riscului

proporţional

p la testul

 

 

 

trei ori pe

 

 

Cox [IÎ95%]

log-rank

 

 

 

săptămână

 

 

 

 

 

 

 

(n=171)

 

 

 

 

Conversia McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Estimarea Kaplan-

85,8%

 

62,5%

 

Meier (KM)

 

 

 

 

 

 

 

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

 

 

 

 

Numărul de

 

 

 

 

 

evenimente

 

 

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimarea Kaplan-

37,5%

 

20,6%

 

 

 

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect şi per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai

 

 

 

 

 

mici pătrate (ES)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigatia initială şi cel puţin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigatie de urmărire, efectuată la cel puţin 1 lună de la investigatia iniţială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranţa şi eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 şi 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 22 micrograme scade incidenţa (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) şi severitatea recăderilor clinice la pacienţii cu cel puţin 2 exacerbări în ultimii 2 ani şi cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la iniţierea tratamentului. Procentul de pacienţi cu invaliditate progresivă, definită prin creşterea cu cel puţin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 30% (Rebif

22 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienţii trataţi cu Rebif 22 micrograme şi de 29% la pacienţii trataţi cu Rebif 44 micrograme, în comparaţie cu un grup de pacienţi trataţi cu placebo timp de 2 ani şi apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidenţierea progresiei clinice în ultimii doi ani şi care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut nici un efect asupra evoluţiei invalidităţii, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienţii au fost grupaţi în două subgrupuri (cei cu şi cei fără recurenţă pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) şi nu s-a observat nici un efect asupra invalidităţii la pacienţii fără recurenţă, dar la pacienţii cu recăderi, procentul de progresie a invalidităţii, la sfârşitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme şi 44 micrograme). Aceste rezultate obţinute de la un subgrup de pacienţi, ulterior, trebuie interpretate cu precauţie.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi, interferon beta-1a prezintă o scădere multi- exponenţială bruscă a concentraţiilor plasmatice, proporţională cu doza. Administrarea subcutanată şi intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

Distribuție

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme şi 44 micrograme de Rebif, concentraţiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

Eliminare

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoşi, parametrii FC principali (ASCtau şi Cmax) au crescut proporţional cu creşterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 şi 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Metabolizare

Interferonul beta-1a este metabolizat şi eliminat în principal prin ficat şi rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuţă nu a evidenţiat tulburări la nivelul funcţiei de reproducere. Pe baza observaţiilor asupra altor interferoni alfa şi beta, nu poate fi exclus un risc crescut de avort. Nu sunt disponibile informaţii privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilităţii la bărbaţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C), la distanţă de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider şi îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider şi utilizat înaintea datei de expirare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme şi Rebif 22 micrograme sunt disponibile în ambalajul de iniţiere. Ambalajul conţine câte 6 doze individuale a 0,2 ml de Rebif

8,8 micrograme soluţie injectabilă în seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil şi câte 6 individuale doze a 0,5 ml de Rebif 22 micrograme soluţie injectabilă în seringi de 1 ml din sticlă de tip 1 cu ac de oţel inoxidabil. Seringile sunt sigilate în stilouri injectoare (pen) de unică folosinţă numite RebiDose.

Acest ambalaj corespunde necesarului pacientului pentru prima lună de tratament.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia injectabilă în stiloul injector (pen) preumplut este gata de administrare. Cutia conţine un prospect cu instrucţiuni complete privind utilizarea şi manipularea.

Pentru administrare unică. Se administrează doar soluţia limpede sau opalescentă şi care nu conţine semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/063/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reautorizări: 4 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate