Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRelistor
Cod ATCA06AH01
Substanţămethylnaltrexone bromide
ProducătorPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Relistor 12 mg/0,6 ml soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon a 0,6 ml conţine bromură de metilnaltrexonă 12 mg.

Un ml soluţie conţine bromură de metilnaltrexonă 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţie cu aspect limpede, incolor sau uşor gălbui, practic fără particule vizibile.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Relistor este indicat pentru tratamentul constipației induse de opioide, în cazurile în care răspunsul la tratamentul laxativ nu este suficient, la pacienți adulți cu vârsta de 18 ani și peste.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică (cu excepția pacienților cu afecţiuni în stadiu avansat la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 12 mg (0,6 ml de soluție) pe cale subcutanată, la nevoie, cu administrarea a cel puțin 4 doze săptămânal, cel mult o dată pe zi (7 doze săptămânal).

La acești pacienți, tratamentul cu laxative uzuale trebuie oprit la începerea tratamentului cu Relistor

(vezi pct. 5.1).

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecţiuni în stadiu avansat (pacienții la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 8 mg (0,4 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 38-61 kg) sau 12 mg (0,6 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 62-114 kg).

Modul de administrare uzual este de o singură doză la două zile. În funcţie de situaţia clinică, administrarea dozelor se poate face şi la intervale mai lungi de timp.

Numai în cazul în care nu au prezentat niciun răspuns (tranzit intestinal) la doza din ziua precedentă, pacienţilor li se pot administra două doze consecutive la interval de 24 de ore.

Pacienţilor a căror greutate corporală se află în afara intervalelor menţionate trebuie să li se administreze o doză de 0,15 mg/kg. Pentru aceşti pacienţi, volumul injecţiei trebuie calculat după cum urmează:

Doza (ml) = greutatea corporală a pacientului (kg) x 0,0075

La pacienții la care se administrează tratamente paliative, Relistor se adaugă la tratamentul laxativ uzual (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza de bromură de metilnaltrexonă trebuie redusă de la 12 mg la 8 mg (0,4 ml de soluție) pentru pacienţii având greutatea corporală în intervalul 62 - 114 kg. Pacienţii cu insuficienţă renală severă, a căror greutate corporală se află în afara intervalului 62 - 114 kg (vezi pct. 5.2) trebuie să reducă doza în mg/kg cu 50%. Aceşti pacienţi trebuie să utilizeze flacoane Relistor, nu seringa preumplută. Nu există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dializaţi, iar bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

(vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), iar Relistor nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea bromurii de metilnaltrexonă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Relistor se administrează prin injectare subcutanată.

Se recomandă să se practice rotaţia locurilor de injectare. Nu se recomandă efectuarea injectării în zone unde pielea este sensibilă, cu echimoze, roşie sau indurată. Zonele cu cicatrici sau vergeturi trebuie evitate.

Cele trei zone ale corpului recomandate pentru injectarea Relistor sunt coapsele, abdomenul şi partea de sus a braţelor.

Injectarea Relistor se poate face indiferent de mese.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza potențialului de apariție a perforației gastro-intestinale, este contraindicată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu obstrucţie gastro-intestinală mecanică cunoscută sau suspicionată, la pacienții care prezintă risc crescut de obstrucție recurentă sau la pacienții cu abdomen chirurgical acut.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Severitate și agravarea simptomelor

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat simptomele severe, persistente şi/sau care se agravează.

În cazul în care intervine o diaree severă sau persistentă pe durata tratamentului, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu continue tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă şi să se adreseze medicului.

Constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide

Acţiunea bromurii de metilnaltrexonă a fost studiată la pacienţi cu constipaţie indusă de opioide. Prin urmare, Relistor nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide.

Instalarea rapidă a tranzitului intestinal

Datele provenite din studiile clinice sugerează faptul că tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă poate induce instalarea rapidă (în medie, în decurs de 30 până la 60 de minute) a tranzitului intestinal.

Durata tratamentului

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecţiuni în stadiu avansat

Tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă nu a fost studiat la pacienți adulți cu afecţiuni în stadiu avansat, în studii clinice, mai mult de 4 luni și, prin urmare, trebuie utilizat pe o perioadă limitată (vezi pct. 5.1).

Insuficiență hepatică și renală

Bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni gastro-intestinale (GI) și perforație GI

Bromura de metilnaltrexonă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu leziuni cunoscute sau suspectate ale tractului gastro-intestinal.

Nu a fost studiată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţi cu colostomie, cateter peritoneal, boală diverticulară activă sau fecalom. Prin urmare, Relistor trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.

În perioada de după autorizare au fost raportate cazuri de perforaţie gastro-intestinală (GI) după utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu afecțiuni care pot fi asociate cu reducerea localizată sau difuză a integrității structurale a peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, ulcer peptic, pseudo-obstrucție colonică (sindrom Ogilvie), boală diverticulară, neoplazii infiltrative la nivelul tractului gastro-intestinal sau metastaze peritoneale). Trebuie avut în vedere profilul general riscuri-beneficii când se utilizează bromura de metilnaltrexonă la pacienții cu aceste afecțiuni sau alte afecțiuni care ar putea duce la afectarea integrității peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, boala Crohn). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista apariția durerii abdominale severe, persistente sau care se agravează; administrarea bromurii de metilnaltrexonă trebuie întreruptă definitiv dacă apare acest simptom.

Întreruperea administrării opioidelor

Simptome similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor, inclusiv hiperhidroză, frisoane, vărsături, durere abdominală, palpitații și eritem facial, au apărut la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă. Pacienții care prezintă întreruperi ale barierei hematoencefalice pot prezenta un risc crescut de apariție a simptomelor similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor și/sau analgezie redusă. Trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se prescrie bromura de metilnaltrexonă la astfel de pacienți.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bromura de metilnaltrexonă nu afectează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450 (CYP). Bromura de metilnaltrexonă este metabolizată de izoenzimele CYP într-o proporţie minimă. Studiile de metabolizare efectuate in vitro sugerează că bromura de metilnaltrexonă nu inhibă activitatea CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP3A4, fiind în acelaşi timp un inhibitor slab al metabolizării unui model de substrat CYP2D6. În cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă la subiecţi adulţi sănătoşi de sex masculin, o doză subcutanată de 0,3 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă nu a afectat semnificativ metabolizarea dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6.

Potenţialul de interacţiune medicamentoasă legată de transportorul de cationi organici (OCT) dintre bromura de metilnaltrexonă şi un inhibitor al OCT a fost studiat la 18 subiecţi sănătoşi, prin compararea profilurilor farmacocinetice ale unei doze unice de bromură de metilnaltrexonă înainte şi după administrarea de doze repetate de 400 mg cimetidină. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă s-a redus în urma administrării dozelor repetate de cimetidină (de la 31 l/oră la

18 l/oră). Pe de altă parte, reducerea clearance-ului total a fost mică (de la 107 l/oră la 95 l/oră). În consecinţă, nu a fost observată o modificare semnificativă a ASC pentru bromura de metilnaltrexonă, în plus faţă de Cmax, înainte şi după administrarea dozelor repetate de cimetidină.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Bromura de metilnaltrexonă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bromura de metilnaltrexonă se excretă în laptele matern la om. Studiile la animale au indicat excreţia bromurii de metilnaltrexonă în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă va fi luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu bromură de metilnaltrexonă pentru femeie.

Fertilitatea

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile administrării unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Bromura de metilnaltrexonă are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea ameţeli, care pot avea un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite la pacienţii expuşi la bromură de metilnaltrexonă în toate fazele studiilor controlate faţă de placebo, au fost durerea abdominală, greaţa, diareea şi flatulenţa. În general, aceste reacţii au fost uşoare sau moderate.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Ameţeli

Frecvente: Simptome similare sevrajului la întreruperea opioidelor (cum sunt frisoane, tremor, rinoree, piloerecție, bufeuri, palpitații, hiperhidroză, vărsături, durere abdominală)

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvență necunoscută: Perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Vărsături

Foarte frecvente: Durere abdominală, greaţă, diaree, flatulenţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu: înţepătură, arsură, durere, înroşire, edem)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Un studiu la voluntari sănătoşi a indicat asocierea hipotensiunii arteriale ortostatice cu o doză de 0,64 mg/kg, administrată în bolus intravenos.

În caz de supradozaj, semnele şi simptomele de hipotensiune arterială ortostatică trebuie monitorizate şi raportate unui medic. Iniţierea tratamentului se va face după caz.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Laxative, Antagonişti ai receptorilor opioizi periferici, codul ATC:

A06AH01

Mecanism de acţiune

Bromura de metilnaltrexonă este un antagonist selectiv al legării opioidelor la receptorul mu. Studiile in vitro au indicat faptul că bromura de metilnaltrexonă este un antagonist al receptorului opioid mu (constanta de inhibare [Ki] = 28 nM), cu o potenţă de 8 ori mai mică pentru receptorii opioizi kappa (Ki = 230 nM) şi o afinitate mult redusă pentru receptorii opioizi delta.

Fiind o amină cuaternară, bromura de metilnaltrexonă are o capacitate redusă de a traversa bariera hematoencefalică. Aceasta permite bromurii de metilnaltrexonă să funcţioneze ca un antagonist periferic al receptorului opioid mu în ţesuturi cum sunt cele din tractul gastro-intestinal, fără să influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central, mediate de opioide.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică necauzată de cancer

Eficacitatea și siguranța bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cu durere cronică necauzată de cancer au fost demonstrate într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 3356). În acest studiu, vârsta mediană a pacienților a fost de 49 ani (interval 23-83), 60% dintre aceștia fiind femei. Cei mai mulți dintre pacienți aveau un diagnostic primar de dorsalgie.

Studiul 3356 a evaluat comparativ schemele de tratament cu durata de 4 săptămâni cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile față de administrarea placebo. Perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni a fost urmată de o perioadă în regim deschis, cu durata de 8 săptămâni, în care bromura de metilnaltrexonă urma să fie folosită la nevoie, dar nu mai frecvent de o dată pe zi. În perioada în regim dublu-orb au fost tratați în total 460 pacienți (bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, n=150, bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile, n=148, placebo, n=162). Pacienții aveau antecedente de durere cronică necauzată de cancer și luau opioide în doze stabile de cel puțin echivalentul a 50 mg de morfină cu administrare orală, pe zi. Pacienții prezentau constipație indusă de opioide (<3 scaune fără medicație de urgență pe săptămână în perioada de selectare). Pacienților li s-a cerut să oprească toate tratamentele anterioare cu laxative.

Primul criteriu de evaluare final co-primar a fost reprezentat de proporția de pacienți cu scaun fără medicație de urgență (SFMU) în interval de 4 ore de la administrarea primei doze, iar cel de-al doilea criteriu de evaluare final a fost reprezentat de procentul de injecții cu substanță activă care a determinat apariția SFMU în interval de 4 ore, în timpul fazei în regim dublu-orb. Un SFMU a fost definit drept un scaun care s-a produs fără utilizarea laxativelor într-un interval anterior de 24 ore.

Proporția de pacienți la care s-a produs un SFMU în interval de 4 ore de la administrarea primei doze a fost de 34,2% în grupurile combinate cu tratament cu bromură de metilnaltrexonă, față de 9,9% în grupul cu placebo (p<0,001). Procentul mediu la care bromura de metilnaltrexonă a determinat producerea SFMU în interval de 4 ore a fost de 28,9% și respectiv 30,2% pentru grupul cu administrare a dozei o dată pe zi și grupul cu administrare a dozei o dată la două zile, comparativ cu 9,4% și respectiv 9,3% pentru schemele cu administrare de placebo corespunzător (p <0,001).

Criteriul de evaluare final secundar principal reprezentat de modificarea medie ajustată față de momentul inițial a numărului săptămânal de SFMU a fost de 3,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, 2,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile și de 1,5 în grupul cu administrare de placebo, în perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Diferența de 1,6 SFMU pe săptămână dintre administrarea de bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și placebo a fost semnificativă statistic (p < 0,001) și semnificativă din punct de vedere clinic.

Un alt criteriu de evaluare final secundar a evaluat proporția de pacienți cu ≥3 SFMU pe săptămână în faza în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Acesta a fost îndeplinit la 59% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 61% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p<0,001 față de placebo) și la 38% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. O analiză suplimentară a evaluat procentul de pacienți la care s-au produs ≥3 SFMU complete pe săptămână și o creștere ≥1 SFMU complet pe săptămână în cel puțin 3 din cele 4 săptămâni de tratament. Acest criteriu de evaluare a fost îndeplinit la 28,7% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 14,9% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p=0,012 față de placebo) și la 6,2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect diferit asupra siguranței sau eficacității în funcţie de sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat, deoarece populația studiului a fost predominant de rasă caucaziană (90%). Doza mediană zilnică de opioide nu a variat în mod semnificativ față de momentul inițial, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu au existat modificări relevante din punct de vedere clinic față de momentul inițial, în ceea ce privește scorurile pentru durere, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Utilizarea bromurii de metilnaltrexonă pentru tratarea constipației induse de opioide după 48 săptămâni nu a fost evaluată în studii clinice.

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecţiuni în stadiu avansat

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cărora li se administrează tratament paliativ au fost demonstrate în cadrul a două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. În aceste studii, valoarea mediană a vârstei subiecţilor a fost de 68 de ani (vârste aflate în intervalul 21 – 100 ani); 51 % dintre ei au fost de sex feminin. În ambele studii, pacienţii aveau boli terminale în stadii avansate şi o speranţă de viaţă limitată, majoritatea cu un diagnostic principal de cancer incurabil; alte diagnostice principale au inclus BPOC/emfizem în stadiu terminal, boală cardiovasculară/insuficienţă cardiacă, boală Alzheimer/demenţă, HIV/SIDA sau alte boli aflate în stadiu avansat. Înainte de screening, pacienţii aveau constipaţie indusă de opioide, definită ca <3 scaune în ultima săptămână sau niciun scaun timp de >2 zile.

Studiul 301 a comparat cu placebo o doză unică, subcutanată, de bromură de metilnaltrexonă administrată în regim dublu-orb, de 0,15 mg/kg sau de 0,3 mg/kg. Doza administrată în regim dublu- orb a fost urmată de o perioadă de 4 săptămâni de tratament în regim deschis în care a fost permisă utilizarea bromurii de metilnaltrexonă după necesităţi, dar nu mai mult de 1 doză într-o perioadă de 24 de ore. Pacienţii şi-au menţinut regimul lor uzual de laxative pe durata ambelor perioade de studiu. În perioada de studiu în regim dublu-orb au fost trataţi un total de 154 de pacienţi (47 cu bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, 55 cu bromură de metilnaltrexonă 0,3 mg/kg, 52 cu placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost proporţia pacienţilor care au avut scaun fără administrarea medicaţiei laxative de salvare în cele 4 ore după administrarea medicamentului de studiu în regim dublu-orb. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată semnificativ mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea dozei în regim dublu-orb (62 % pentru 0,15 mg/kg şi 58 % pentru 0,3 mg/kg) faţă de pacienţii trataţi cu placebo (14 %); p<0,0001 pentru fiecare doză, faţă de placebo.

Studiul 302 a comparat doze subcutanate, administrate în regim dublu-orb, de bromură de metilnaltrexonă , administrate la interval de două zile timp de două săptămâni, cu placebo. În prima săptămână (zilele 1, 3, 5, 7), pacienţilor li s-a administrat fie bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, fie placebo. În cea de-a doua săptămână, doza atribuită unui pacient a putut fi crescută la 0,30 mg/kg dacă pacientul respectiv a prezentat 2 sau mai puţine scaune fără medicaţie laxativă de salvare până în ziua 8. Doza atribuită pacientului a putut fi redusă în orice moment, în funcţie de tolerabilitate. Au fost analizate datele provenite de la 133 de pacienţi (62 trataţi cu bromură de metilnaltrexonă , 71 trataţi cu placebo). Au existat 2 criterii finale principale: proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea primei doze de medicament de studiu şi proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze ale medicamentului de studiu.

Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea primei doze (48 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (16 %); p<0,0001. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat, de asemenea, rate semnificativ mai mari ale efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze (52 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (9 %); p<0,0001. Consistenţa scaunului nu a fost semnificativ îmbunătăţită la pacienţii care au avut scaun moale la momentul iniţial.

În niciunul dintre cele două studii nu au apărut date care să sugereze diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea în funcţie de vârstă sau sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat deoarece populaţia luată în studiu a fost predominant de rasă caucaziană (88 %).

Durabilitatea răspunsului a fost demonstrată în studiul 302, în care rata de răspuns la efectul laxativ a fost concordantă de la doza 1 până la doza 7, pe toată durata de 2 săptămâni a perioadei de studiu în regim dublu-orb.

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă au fost, de asemenea, demonstrate prin intermediul unei perioade de tratament în regim deschis, fiind administrată în cadrul studiului 301 din ziua 2 până în săptămâna 4, precum şi în două extensii de studiu efectuate în regim deschis (301EXT şi 302EXT), în care bromura de metilnaltrexonă a fost administrată după necesităţi, pe o perioadă de cel mult 4 luni (numai 8 pacienţi au atins acest interval). Un total de 136, 21 şi 82 de pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză în regim deschis în cadrul studiilor 301, 301EXT, respectiv 302EXT. Relistor a fost administrat la fiecare 3,2 zile (valoarea mediană a intervalului de dozare, cu un interval de 1-39 zile).

Rata răspunsului de tip laxativ s-a menţinut pe toată durata extensiilor de studiu la acei pacienţi care au continuat tratamentul.

În aceste studii nu s-a evidenţiat nicio relaţie semnificativă între doza iniţială de opioid şi răspunsul de tip laxativ la pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă. În plus, valoarea mediană a dozei zilnice de opioid nu a prezentat variaţii semnificative faţă de momentul iniţial nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au existat modificări relevante clinic ale scorurilor de evaluare a durerii de la momentul iniţial, nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.

Efecte asupra repolarizării cardiace

În cadrul unui studiu ECG dublu-orb, randomizat, desfăşurat pe grupuri paralele, al unor doze unice de bromură de metilnaltrexonă (0,15, 0,30 şi 0,50 mg/kg) administrate subcutanat la 207 voluntari sănătoşi, nu a fost detectat niciun semnal de prelungire a segmentelor QT/QTc şi niciun indiciu al unui efect asupra parametrilor secundari ECG sau asupra morfologiei traseului, prin comparaţie cu placebo şi cu controlul pozitiv (400 mg moxifloxacină administrată oral).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Bromura de metilnaltrexonă se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la aproximativ 0,5 ore după administrarea subcutanată. Valoarea Cmax şi cea a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc direct proporţional cu doza între 0,15 mg/kg şi 0,5 mg/kg. Biodisponibilitatea absolută a dozei subcutanate de 0,30 mg/kg este de 82 % din cea a unei doze intravenoase de 0,30 mg/kg.

Distribuţie

Bromura de metilnaltrexonă prezintă o distribuţie moderată în ţesuturi. Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 1,1 l/kg. La om, legarea bromurii de metilnaltrexonă de proteinele plasmatice se realizează în proporţie minimă (între 11,0 % şi 15,3 %), după cum este determinat de dializa la starea de echilibru.

Metabolizare

Cantităţile de metaboliţi ai bromurii de metilnaltrexonă recuperate din excreţii indică faptul că bromura de metilnaltrexonă este metabolizată într-o măsură mică la om. Principala cale de metabolizare pare să fie conversia la izomerii metil-6-naltrexol şi la sulfat de metilnaltrexonă. Fiecare dintre izomerii metil-6-naltrexol are o activitate antagonistă oarecum mai mică decât compusul de origine, şi un nivel mic de expunere plasmatică, de aproximativ 8 % din cel al substanţei medicamentoase. Sulfatul de metilnaltrexonă este un metabolit inactiv, prezent în plasmă la un nivel

de aproximativ 25 % din cel al substanţei medicamentoase. N-demetilarea bromurii de metilnaltrexonă cu producerea de naltrexonă nu este semnificativă, atingând 0,06 % din doza administrată.

Eliminare

Bromura de metilnaltrexonă se elimină în principal sub forma substanţei active nemodificate. Aproximativ jumătate din doză este excretată în urină, iar o cantitate ceva mai mică prin fecale. Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (t1/2) este de aproximativ 8 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate asupra expunerii sistemice la bromură de metilnaltrexonă a fost studiat la câte 8 subiecţi pentru fiecare din clasele A şi B Child-Pugh, în comparaţie cu subiecţi sănătoşi. Rezultatele nu au indicat niciun efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra valorilor ASC şi Cmax ale bromurii de metilnaltrexonă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii bromurii de metilnaltrexonă nu a fost studiat.

Insuficienţa renală

În cadrul unui studiu la voluntari cu insuficienţă renală în grade diferite cărora li s-a administrat o doză unică de 0,30 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă, insuficienţa renală a avut un efect important asupra excreţiei renale de bromură de metilnaltrexonă. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă a scăzut odată cu creşterea severităţii insuficienţei renale. Insuficienţa renală severă a scăzut clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă de 8 până la 9 ori; totuşi, acest lucru a condus la o creştere de numai 2 ori a expunerii totale la bromură de metilnaltrexonă (ASC). Valoarea Cmax nu s-a modificat semnificativ. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesitau dializă.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

În cadrul unui studiu în care s-au comparat profilurile farmacocinetice ale unei doze de 24 mg de bromură de metilnaltrexonă administrată intravenos, în doze unice şi repetate, la subiecţi sănătoşi, tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani, n = 10) şi vârstnici (cu vârsta de cel puțin 65 de ani, n = 10), s-a constatat faptul că efectul vârstei asupra expunerii la bromură de metilnaltrexonă este

minor. Valorile medii ale Cmax şi ASC la starea de echilibru au fost, în cazul vârstnicilor, de 545 ng/ml şi 412 ng•oră/ml, cu aproximativ 8,1 % şi 20 % mai mari decât valorile respective în cazul subiecţilor tineri. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Sex

Nu au fost observate diferenţe semnificative între sexe.

Greutate corporală

O analiză integrată a datelor farmacocinetice obţinute la subiecţi sănătoşi a indicat faptul că expunerea la bromură de metilnaltrexonă, dependentă de doza în mg/kg, a crescut odată cu creşterea greutăţii corporale. Media expunerii la bromură de metilnaltrexonă, la doza de 0,15 mg/kg, pe intervalul de greutate corporală de 38 - 114 kg, a fost de 179 (variind între 139 şi 240) ng•oră/ml. Pentru doza de 0,15 mg/kg, această expunere poate fi atinsă printr-o ajustare a dozei în funcţie de intervale de greutate corporală, utilizând o doză de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg, ceea ce conduce la o medie a expunerii de 187 (variind între 148

şi 220) ng•oră/ml. În plus, analiza a arătat faptul că dozele de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg corespund unor doze medii de

0,16 (variind între 0,21 şi 0,13) mg/kg, respectiv de 0,16 (variind între 0,19 şi 0,11) mg/kg, conform distribuţiei în funcţie de greutatea corporală a pacienţilor care au participat la studiile 301 şi 302.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul unor studii non-clinice la câini au fost observate efecte cardiace

(alungirea potenţialului de acţiune în fibrele Purkinje sau prelungirea intervalului QTc). Mecanismul acestui efect nu este cunoscut; cu toate acestea, canalele ionilor de potasiu la om (hERG) nu par să fie implicate.

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

Nu a existat niciun indiciu de teratogenitate la şobolani sau iepuri. Administrarea unei doze de Relistor de 150/100 mg/kg şi zi prin injectare subcutanată la şobolan a dus la scăderea greutăţii corporale a puilor; dozele de până la 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat travaliul, naşterea şi nici supravieţuirea şi creşterea puilor.

Bromura de metilnaltrexonă se excretă prin lapte la femelele de şobolan care alăptează.

Studiile au fost efectuate la şobolani şi câini juvenili. După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos, şobolanii juvenili s-au dovedit a fi mai sensibili decât şobolanii adulţi la toxicitatea asociată cu metilnaltrexona. La şobolanii juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă intravenos timp de 13 săptămâni, au apărut semne clinice adverse (convulsii şi dificultate la respiraţie) la doze (≥ 3 mg/kg şi zi) şi expuneri (un nivel de expunere [ASC] de 5,4 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg), care erau mai mici decât cele care au determinat toxicitate similară la şobolanii adulţi (20 mg/kg şi zi). Nu au apărut efecte adverse la şobolanii juvenili la 1 mg/kg şi zi sau la şobolanii adulţi la 5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 1,6, respectiv 7,8 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos timp de 13 săptămâni, a fost observată toxicitate similară asociată cu metilnaltrexona atât la câinii juvenili, cât şi la câinii adulţi. La câinii adulţi şi juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă în doză de 20 mg/kg şi zi, au fost observate semne clinice care indică toxicitate la nivelul sistemului nervos central şi prelungirea intervalului QTc. Nu au apărut efecte adverse la câinii juvenili sau la cei adulţi, la doze de

5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 44 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Edetat de sodiu şi calciu

Clorhidrat de glicină

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

După aspirare în seringa de injectare:

Datorită sensibilităţii la lumină, soluţia injectabilă trebuie utilizată în decurs de 24 de ore.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului în seringă, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă flint de tip I transparentă, de unică folosinţă, cu dop de cauciuc bromobutilic de culoare gri şi sigiliu din aluminiu, cu capac fără filet.

Fiecare flacon conţine 0,6 ml soluţie injectabilă.

Mărimi de ambalaj

1flacon

2flacoane cu 2 seringi sterile a câte 1 ml cu ac pentru injecție retractabil și 4 tampoane cu alcool; sau

7flacoane cu 7 seringi sterile a câte 1 ml cu ac pentru injecție retractabil și 14 tampoane cu alcool. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Czech republic

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 mai 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Relistor 8 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută a 0,4 ml conţine bromură de metilnaltrexonă 8 mg. Un ml soluţie conţine bromură de metilnaltrexonă 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie cu aspect limpede, incolor sau uşor gălbui, practic fără particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Relistor este indicat pentru tratamentul constipației induse de opioide, în cazurile în care răspunsul la tratamentul laxativ nu este suficient, la pacienți adulți cu vârsta de 18 ani și peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică (cu excepția pacienților cu afecțiuni în stadiu avansat la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 12 mg (0,6 ml de soluție) pe cale subcutanată, la nevoie, cu administrarea a cel puțin 4 doze săptămânal, cel mult o dată pe zi (7 doze săptămânal).

La acești pacienți, tratamentul cu laxative uzuale trebuie oprit la începerea tratamentului cu Relistor

(vezi pct. 5.1).

Forma de prezentare a Relistor cu seringă preumplută de 8 mg trebuie utilizată pentru a trata acești pacienți numai atunci când afecțiunile medicale existente impun scăderea dozei la 8 mg (0,4 ml de soluție), vezi Grupe speciale de pacienți.

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat (pacienții la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 8 mg (0,4 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 38-61 kg) sau 12 mg (0,6 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 62-114 kg).

Modul de administrare uzual este de o singură doză la două zile. În funcţie de situaţia clinică, administrarea dozelor se poate face şi la intervale mai lungi de timp.

Numai în cazul în care nu au prezentat niciun răspuns (tranzit intestinal) la doza din ziua precedentă, pacienţilor li se pot administra două doze consecutive la interval de 24 de ore.

Pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 38 kg sau mai mare de 114 kg trebuie să utilizeze flacoane de Relistor, deoarece doza recomandată în mg/kg nu poate fi eliberată corect cu seringa preumplută.

La pacienții la care se administrează tratamente paliative, Relistor se adaugă la tratamentul laxativ uzual (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza de bromură de metilnaltrexonă trebuie redusă de la 12 mg la 8 mg (0,4 ml de soluție) pentru pacienţii având greutatea corporală în intervalul 62 - 114 kg. Pacienţii cu insuficienţă renală severă, a căror greutate corporală se află în afara intervalului 62 - 114 kg (vezi pct. 5.2) trebuie să reducă doza în mg/kg cu 50%. Aceşti pacienţi trebuie să utilizeze flacoane Relistor, nu seringa preumplută. Nu există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dializaţi, iar bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

(vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), iar Relistor nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea bromurii de metilnaltrexonă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Relistor se administrează prin injectare subcutanată.

Se recomandă să se practice rotaţia locurilor de injectare. Nu se recomandă efectuarea injectării în zone unde pielea este sensibilă, cu echimoze, roşie sau indurată. Zonele cu cicatrici sau vergeturi trebuie evitate.

Cele trei zone ale corpului recomandate pentru injectarea Relistor sunt coapsele, abdomenul şi partea de sus a braţelor.

Injectarea Relistor se poate face indiferent de mese.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza potențialului de apariție a perforației gastro-intestinale, este contraindicată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu obstrucţie gastro-intestinală mecanică cunoscută sau suspicionată, la pacienții care prezintă risc crescut de obstrucție recurentă sau la pacienții cu abdomen chirurgical acut.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Severitate și agravarea simptomelor

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat simptomele severe, persistente şi/sau care se agravează.

În cazul în care intervine o diaree severă sau persistentă pe durata tratamentului, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu continue tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă şi să se adreseze medicului.

Constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide

Acţiunea bromurii de metilnaltrexonă a fost studiată la pacienţi cu constipaţie indusă de opioide. Prin urmare, Relistor nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide.

Instalarea rapidă a tranzitului intestinal

Datele provenite din studiile clinice sugerează faptul că tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă poate induce instalarea rapidă (în medie, în decurs de 30 până la 60 de minute) a tranzitului intestinal.

Durata tratamentului

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat

Tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă nu a fost studiat la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat, în studii clinice, mai mult de 4 luni și, prin urmare, trebuie utilizat pe o perioadă limitată (vezi pct. 5.1).

Insuficiență hepatică și renală

Bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni gastro-intestinale (GI) și perforație GI

Bromura de metilnaltrexonă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu leziuni cunoscute sau suspectate ale tractului gastro-intestinal.

Nu a fost studiată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţi cu colostomie, cateter peritoneal, boală diverticulară activă sau fecalom. Prin urmare, Relistor trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.

În perioada de după autorizare au fost raportate cazuri de perforaţie gastro-intestinală (GI) după utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu afecțiuni care pot fi asociate cu reducerea localizată sau difuză a integrității structurale a peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, ulcer peptic, pseudo-obstrucție colonică (sindrom Ogilvie), boală diverticulară, neoplazii infiltrative la nivelul tractului gastro-intestinal sau metastaze peritoneale). Trebuie avut în vedere profilul general riscuri-beneficii când se utilizează bromura de metilnaltrexonă la pacienții cu aceste afecțiuni sau alte afecțiuni care ar putea duce la afectarea integrității peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, boala Crohn). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista apariția durerii abdominale severe, persistente sau care se agravează; administrarea bromurii de metilnaltrexonă trebuie întreruptă definitiv dacă apare acest simptom.

Întreruperea administrării opioidelor

Simptome similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor, inclusiv hiperhidroză, frisoane, vărsături, durere abdominală, palpitații și eritem facial, au apărut la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă. Pacienții care prezintă întreruperi ale barierei hematoencefalice pot prezenta un risc crescut de apariție a simptomelor similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor și/sau analgezie redusă. Trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se prescrie bromura de metilnaltrexonă la astfel de pacienți.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bromura de metilnaltrexonă nu afectează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450 (CYP). Bromura de metilnaltrexonă este metabolizată de izoenzimele CYP într-o proporţie minimă. Studiile de metabolizare efectuate in vitro sugerează că bromura de metilnaltrexonă nu inhibă activitatea CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4, fiind în acelaşi timp un inhibitor slab al metabolizării unui model de substrat CYP2D6. În cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă la subiecţi adulţi sănătoşi de sex masculin, o doză subcutanată de 0,3 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă nu a afectat semnificativ metabolizarea dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6.

Potenţialul de interacţiune medicamentoasă legată de transportorul de cationi organici (OCT) dintre bromura de metilnaltrexonă şi un inhibitor al OCT a fost studiat la 18 subiecţi sănătoşi, prin compararea profilurilor farmacocinetice ale unei doze unice de bromură de metilnaltrexonă înainte şi după administrarea de doze repetate de 400 mg cimetidină. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă s-a redus în urma administrării dozelor repetate de cimetidină (de la 31 l/oră la

18 l/oră). Pe de altă parte, reducerea clearance-ului total a fost mică (de la 107 l/oră la 95 l/oră). În consecinţă, nu a fost observată o modificare semnificativă a ASC pentru bromura de metilnaltrexonă, în plus faţă de Cmax, înainte şi după administrarea dozelor repetate de cimetidină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Bromura de metilnaltrexonă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bromura de metilnaltrexonă se excretă în laptele matern la om. Studiile la animale au indicat excreţia bromurii de metilnaltrexonă în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă va fi luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu bromură de metilnaltrexonă pentru femeie.

Fertilitatea

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile administrării unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Bromura de metilnaltrexonă are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea ameţeli, care pot avea un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite la pacienţii expuşi la bromură de metilnaltrexonă în toate fazele studiilor controlate faţă de placebo, au fost durerea abdominală, greaţa, diareea şi flatulenţa. În general, aceste reacţii au fost uşoare sau moderate.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Ameţeli

Frecvente: Simptome similare sevrajului la întreruperea opioidelor (cum sunt frisoane, tremor, rinoree, piloerecție, bufeuri, palpitații, hiperhidroză, vărsături, durere abdominală)

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvență necunoscută: Perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Vărsături

Foarte frecvente: Durere abdominală, greaţă, diaree, flatulenţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu: înţepătură, arsură, durere, înroşire, edem)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Un studiu la voluntari sănătoşi a indicat asocierea hipotensiunii arteriale ortostatice cu o doză de 0,64 mg/kg, administrată în bolus intravenos.

În caz de supradozaj, semnele şi simptomele de hipotensiune arterială ortostatică trebuie monitorizate şi raportate unui medic. Iniţierea tratamentului se va face după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Laxative , Antagonişti ai receptorilor opioizi periferici, codul ATC:

A06AH01

Mecanism de acţiune

Bromura de metilnaltrexonă este un antagonist selectiv al legării opioidelor la receptorul mu. Studiile in vitro au indicat faptul că bromura de metilnaltrexonă este un antagonist al receptorului opioid mu (constanta de inhibare [Ki] = 28 nM), cu o potenţă de 8 ori mai mică pentru receptorii opioizi kappa (Ki = 230 nM) şi o afinitate mult redusă pentru receptorii opioizi delta.

Fiind o amină cuaternară, bromura de metilnaltrexonă are o capacitate redusă de a traversa bariera hematoencefalică. Aceasta permite bromurii de metilnaltrexonă să funcţioneze ca un antagonist

periferic al receptorului opioid mu în ţesuturi cum sunt cele din tractul gastro-intestinal, fără să influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central, mediate de opioide.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică necauzată de cancer (doza de 12 mg)

Eficacitatea și siguranța bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cu durere cronică necauzată de cancer au fost demonstrate într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 3356). În acest studiu, vârsta mediană a pacienților a fost de 49 ani (interval 23-83), 60% dintre aceștia fiind femei. Cei mai mulți dintre pacienți aveau un diagnostic primar de dorsalgie.

Studiul 3356 a evaluat comparativ schemele de tratament cu durata de 4 săptămâni cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile față de administrarea placebo. Perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni a fost urmată de o perioadă în regim deschis, cu durata de 8 săptămâni, în care bromura de metilnaltrexonă urma să fie folosită la nevoie, dar nu mai frecvent de o dată pe zi. În perioada în regim dublu-orb au fost tratați în total 460 pacienți (bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, n=150, bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile, n=148, placebo, n=162). Pacienții aveau antecedente de durere cronică necauzată de cancer și luau opioide în doze stabile de cel puțin echivalentul a 50 mg de morfină cu administrare orală, pe zi. Pacienții prezentau constipație indusă de opioide (<3 scaune fără medicație de urgență pe săptămână în perioada de selectare). Pacienților li s-a cerut să oprească toate tratamentele anterioare cu laxative.

Primul criteriu de evaluare final co-primar a fost reprezentat de proporția de pacienți cu scaun fără medicație de urgență (SFMU) în interval de 4 ore de la administrarea primei doze, iar cel de-al doilea criteriu de evaluare final a fost reprezentat de procentul de injecții cu substanță activă care a determinat apariția SFMU în interval de 4 ore, în timpul fazei în regim dublu-orb. Un SFMU a fost definit drept un scaun care s-a produs fără utilizarea laxativelor într-un interval anterior de 24 ore.

Proporția de pacienți la care s-a produs un SFMU în interval de 4 ore de la administrarea primei doze a fost de 34,2% în grupurile combinate cu tratament cu bromură de metilnaltrexonă, față de 9,9% în grupul cu placebo (p<0,001). Procentul mediu la care bromura de metilnaltrexonă a determinat producerea SFMU în interval de 4 ore a fost de 28,9% și respectiv 30,2% pentru grupul cu administrare a dozei o dată pe zi și grupul cu administrare a dozei o dată la două zile, comparativ cu 9,4% și respectiv 9,3% pentru schemele cu administrare de placebo corespunzător (p <0,001).

Criteriul de evaluare final secundar principal reprezentat de modificarea medie ajustată față de momentul inițial a numărului săptămânal de SFMU a fost de 3,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, 2,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile și de 1,5 în grupul cu administrare de placebo, în perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Diferența de 1,6 SFMU pe săptămână dintre administrarea de bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și placebo a fost semnificativă statistic (p < 0,001) și semnificativă din punct de vedere clinic.

Un alt criteriu de evaluare final secundar a evaluat proporția de pacienți cu ≥3 SFMU pe săptămână în faza în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Acesta a fost îndeplinit la 59% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 61% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p<0,001 față de placebo) și la 38% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. O analiză suplimentară a evaluat procentul de pacienți la care s-au produs ≥3 SFMU complete pe săptămână și o creștere ≥1 SFMU complet pe săptămână în cel puțin 3 din cele 4 săptămâni de tratament. Acest criteriu de evaluare a fost îndeplinit la 28,7% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 14,9% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p=0,012 față de placebo) și la 6,2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect diferit asupra siguranței sau eficacității în funcţie de sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat, deoarece populația studiului a fost predominant de rasă caucaziană (90%). Doza mediană zilnică de opioide nu a variat în mod semnificativ față de momentul inițial, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu au existat modificări relevante din punct de vedere clinic față de momentul inițial, în ceea ce privește scorurile pentru durere, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Utilizarea bromurii de metilnaltrexonă pentru tratarea constipației induse de opioide după 48 săptămâni nu a fost evaluată în studii clinice.

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cărora li se administrează tratament paliativ au fost demonstrate în cadrul a două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. În aceste studii, valoarea mediană a vârstei subiecţilor a fost de 68 de ani (vârste aflate în intervalul 21 – 100 ani); 51 % dintre ei au fost de sex feminin. În ambele studii, pacienţii aveau boli terminale în stadii avansate şi o speranţă de viaţă limitată, majoritatea cu un diagnostic principal de cancer incurabil; alte diagnostice principale au inclus BPOC/emfizem în stadiu terminal, boală cardiovasculară/insuficienţă cardiacă, boală Alzheimer/demenţă, HIV/SIDA sau alte boli aflate în stadiu avansat. Înainte de screening, pacienţii aveau constipaţie indusă de opioide, definită ca <3 scaune în ultima săptămână sau niciun scaun timp de >2 zile.

Studiul 301 a comparat cu placebo o doză unică, subcutanată, de bromură de metilnaltrexonă administrată în regim dublu-orb, de 0,15 mg/kg sau de 0,3 mg/kg. Doza administrată în regim dublu- orb a fost urmată de o perioadă de 4 săptămâni de tratament în regim deschis în care a fost permisă utilizarea bromurii de metilnaltrexonă după necesităţi, dar nu mai mult de 1 doză într-o perioadă de 24 de ore. Pacienţii şi-au menţinut regimul lor uzual de laxative pe durata ambelor perioade de studiu. În perioada de studiu în regim dublu-orb au fost trataţi un total de 154 de pacienţi (47 cu bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, 55 cu bromură de metilnaltrexonă 0,3 mg/kg, 52 cu placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost proporţia pacienţilor care au avut scaun fără administrarea medicaţiei laxative de salvare în cele 4 ore după administrarea medicamentului de studiu în regim dublu-orb. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată semnificativ mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea dozei în regim dublu-orb (62 % pentru 0,15 mg/kg şi 58 % pentru 0,3 mg/kg) faţă de pacienţii trataţi cu placebo (14 %); p<0,0001 pentru fiecare doză, faţă de placebo.

Studiul 302 a comparat doze subcutanate, administrate în regim dublu-orb, de bromură de metilnaltrexonă , administrate la interval de două zile timp de două săptămâni, cu placebo. În prima săptămână (zilele 1, 3, 5, 7), pacienţilor li s-a administrat fie bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, fie placebo. În cea de-a doua săptămână, doza atribuită unui pacient a putut fi crescută la 0,30 mg/kg dacă pacientul respectiv a prezentat 2 sau mai puţine scaune fără medicaţie laxativă de salvare până în ziua 8. Doza atribuită pacientului a putut fi redusă în orice moment, în funcţie de tolerabilitate. Au fost analizate datele provenite de la 133 de pacienţi (62 trataţi cu bromură de metilnaltrexonă , 71 trataţi cu placebo). Au existat 2 criterii finale principale: proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea primei doze de medicament de studiu şi proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze ale medicamentului de studiu.

Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea primei doze (48 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (16 %); p<0,0001. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat, de asemenea, rate semnificativ mai mari ale efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze (52 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (9 %); p<0,0001. Consistenţa scaunului nu a fost semnificativ îmbunătăţită la pacienţii care au avut scaun moale la momentul iniţial.

În niciunul dintre cele două studii nu au apărut date care să sugereze diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea în funcţie de vârstă sau sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat deoarece populaţia luată în studiu a fost predominant de rasă caucaziană (88 %).

Durabilitatea răspunsului a fost demonstrată în studiul 302, în care rata de răspuns la efectul laxativ a fost concordantă de la doza 1 până la doza 7, pe toată durata de 2 săptămâni a perioadei de studiu în regim dublu-orb.

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă au fost, de asemenea, demonstrate prin intermediul unei perioade de tratament în regim deschis, fiind administrată în cadrul studiului 301 din ziua 2 până în săptămâna 4, precum şi în două extensii de studiu efectuate în regim deschis (301EXT şi 302EXT), în care bromura de metilnaltrexonă a fost administrată după necesităţi, pe o perioadă de cel mult 4 luni (numai 8 pacienţi au atins acest interval). Un total de 136, 21 şi 82 de pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză în regim deschis în cadrul studiilor 301, 301EXT, respectiv 302EXT. Relistor a fost administrat la fiecare 3,2 zile (valoarea mediană a intervalului de dozare, cu un interval de 1-39 zile).

Rata răspunsului de tip laxativ s-a menţinut pe toată durata extensiilor de studiu la acei pacienţi care au continuat tratamentul.

În aceste studii nu s-a evidenţiat nicio relaţie semnificativă între doza iniţială de opioid şi răspunsul de tip laxativ la pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă. În plus, valoarea mediană a dozei zilnice de opioid nu a prezentat variaţii semnificative faţă de momentul iniţial nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au existat modificări relevante clinic ale scorurilor de evaluare a durerii de la momentul iniţial, nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.

Efecte asupra repolarizării cardiace

În cadrul unui studiu ECG dublu-orb, randomizat, desfăşurat pe grupuri paralele, al unor doze unice de bromură de metilnaltrexonă (0,15, 0,30 şi 0,50 mg/kg) administrate subcutanat la 207 voluntari sănătoşi, nu a fost detectat niciun semnal de prelungire a segmentelor QT/QTc şi niciun indiciu al unui efect asupra parametrilor secundari ECG sau asupra morfologiei traseului, prin comparaţie cu placebo şi cu controlul pozitiv (400 mg moxifloxacină administrată oral).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Bromura de metilnaltrexonă se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la aproximativ 0,5 ore după administrarea subcutanată. Valoarea Cmax şi cea a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc direct proporţional cu doza între 0,15 mg/kg şi 0,5 mg/kg. Biodisponibilitatea absolută a dozei subcutanate de 0,30 mg/kg este de 82 % din cea a unei doze intravenoase de 0,30 mg/kg.

Distribuţie

Bromura de metilnaltrexonă prezintă o distribuţie moderată în ţesuturi. Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 1,1 l/kg. La om, legarea bromurii de metilnaltrexonă de proteinele plasmatice se realizează în proporţie minimă (între 11,0 % şi 15,3 %), după cum este determinat de dializa la starea de echilibru.

Metabolizare

Cantităţile de metaboliţi ai bromurii de metilnaltrexonă recuperate din excreţii indică faptul că bromura de metilnaltrexonă este metabolizată într-o măsură mică la om. Principala cale de

metabolizare pare să fie conversia la izomerii metil-6-naltrexol şi la sulfat de metilnaltrexonă. Fiecare dintre izomerii metil-6-naltrexol are o activitate antagonistă oarecum mai mică decât compusul de origine, şi un nivel mic de expunere plasmatică, de aproximativ 8 % din cel al substanţei medicamentoase. Sulfatul de metilnaltrexonă este un metabolit inactiv, prezent în plasmă la un nivel de aproximativ 25 % din cel al substanţei medicamentoase. N-demetilarea bromurii de metilnaltrexonă cu producerea de naltrexonă nu este semnificativă, atingând 0,06 % din doza administrată.

Eliminare

Bromura de metilnaltrexonă se elimină în principal sub forma substanţei active nemodificate. Aproximativ jumătate din doză este excretată în urină, iar o cantitate ceva mai mică prin fecale. Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (t1/2) este de aproximativ 8 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate asupra expunerii sistemice la bromură de metilnaltrexonă a fost studiat la câte 8 subiecţi pentru fiecare din clasele A şi B Child-Pugh, în comparaţie cu subiecţi sănătoşi. Rezultatele nu au indicat niciun efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra valorilor ASC şi Cmax ale bromurii de metilnaltrexonă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii bromurii de metilnaltrexonă nu a fost studiat.

Insuficienţa renală

În cadrul unui studiu la voluntari cu insuficienţă renală în grade diferite cărora li s-a administrat o doză unică de 0,30 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă, insuficienţa renală a avut un efect important asupra excreţiei renale de bromură de metilnaltrexonă. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă a scăzut odată cu creşterea severităţii insuficienţei renale. Insuficienţa renală severă a scăzut clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă de 8 până la 9 ori; totuşi, acest lucru a condus la o creştere de numai 2 ori a expunerii totale la bromură de metilnaltrexonă (ASC). Valoarea Cmax nu s-a modificat semnificativ. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesitau dializă.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

În cadrul unui studiu în care s-au comparat profilurile farmacocinetice ale unei doze de 24 mg de bromură de metilnaltrexonă administrată intravenos, în doze unice şi repetate, la subiecţi sănătoşi, tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani, n = 10) şi vârstnici (cu vârsta de cel puțin 65 de ani, n = 10), s-a constatat faptul că efectul vârstei asupra expunerii la bromură de metilnaltrexonă este

minor. Valorile medii ale Cmax şi ASC la starea de echilibru au fost, în cazul vârstnicilor, de 545 ng/ml

şi 412 ng•oră/ml, cu aproximativ 8,1 % şi 20 % mai mari decât valorile respective în cazul subiecţilor tineri. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Sex

Nu au fost observate diferenţe semnificative între sexe.

Greutate corporală

O analiză integrată a datelor farmacocinetice obţinute la subiecţi sănătoşi a indicat faptul că expunerea la bromură de metilnaltrexonă, dependentă de doza în mg/kg, a crescut odată cu creşterea greutăţii corporale. Media expunerii la bromură de metilnaltrexonă, la doza de 0,15 mg/kg, pe intervalul de

greutate corporală de 38 - 114 kg, a fost de 179 (variind între 139 şi 240) ng•oră/ml. Pentru doza de 0,15 mg/kg, această expunere poate fi atinsă printr-o ajustare a dozei în funcţie de intervale de greutate corporală, utilizând o doză de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg, ceea ce conduce la o medie a expunerii de 187 (variind între 148

şi 220) ng•oră/ml. În plus, analiza a arătat faptul că dozele de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg corespund unor doze medii de

0,16 (variind între 0,21 şi 0,13) mg/kg, respectiv de 0,16 (variind între 0,19 şi 0,11) mg/kg, conform distribuţiei în funcţie de greutatea corporală a pacienţilor care au participat la studiile 301 şi 302.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul unor studii non-clinice la câini au fost observate efecte cardiace

(alungirea potenţialului de acţiune în fibrele Purkinje sau prelungirea intervalului QTc). Mecanismul acestui efect nu este cunoscut; cu toate acestea, canalele ionilor de potasiu la om (hERG) nu par să fie implicate.

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

Nu a existat niciun indiciu de teratogenitate la şobolani sau iepuri. Administrarea unei doze de Relistor de 150/100 mg/kg şi zi prin injectare subcutanată la şobolan a dus la scăderea greutăţii corporale a puilor; dozele de până la 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat travaliul, naşterea şi nici supravieţuirea şi creşterea puilor.

Bromura de metilnaltrexonă se excretă prin lapte la femelele de şobolan care alăptează.

Studiile au fost efectuate la şobolani şi câini juvenili. După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos, şobolanii juvenili s-au dovedit a fi mai sensibili decât şobolanii adulţi la toxicitatea asociată cu metilnaltrexona. La şobolanii juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă intravenos timp de 13 săptămâni, au apărut semne clinice adverse (convulsii şi dificultate la respiraţie) la doze (≥ 3 mg/kg şi zi) şi expuneri (un nivel de expunere [ASC] de 5,4 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg), care erau mai mici decât cele care au determinat toxicitate similară la şobolanii adulţi (20 mg/kg şi zi). Nu au apărut efecte adverse la şobolanii juvenili la 1 mg/kg şi zi sau la şobolanii adulţi la 5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 1,6, respectiv 7,8 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos timp de 13 săptămâni, a fost observată toxicitate similară asociată cu metilnaltrexona atât la câinii juvenili, cât şi la câinii adulţi. La câinii adulţi şi juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă în doză de 20 mg/kg şi zi, au fost observate semne clinice care indică toxicitate la nivelul sistemului nervos central şi prelungirea intervalului QTc. Nu au apărut efecte adverse la câinii juvenili sau la cei adulţi, la doze de

5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 44 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Edetat de sodiu şi calciu

Clorhidrat de glicină

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

A se ţine seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare seringă preumplută conţine 0,4 ml de soluţie injectabilă.

Seringă preumplută din sticlă de tip I transparentă cu ac din oţel inoxidabil, piston din plastic şi capac rigid din polipropilenă pentru ac.

Ambalaje cu 4, 7, 8 şi 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Czech republic

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 mai 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Relistor 12 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută a 0,6 ml conţine bromură de metilnaltrexonă 12 mg Un ml soluţie conţine bromură de metilnaltrexonă 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie cu aspect limpede, incolor sau uşor gălbui, practic fără particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Relistor este indicat pentru tratamentul constipației induse de opioide, în cazurile în care răspunsul la tratamentul laxativ nu este suficient, la pacienți adulți cu vârsta de 18 ani și peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică (cu excepția pacienților cu afecțiuni în stadiu avansat la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 12 mg (0,6 ml de soluție) pe cale subcutanată, la nevoie, cu administrarea a cel puțin 4 doze săptămânal, cel mult o dată pe zi (7 doze săptămânal).

La acești pacienți, tratamentul cu laxative uzuale trebuie oprit la începerea tratamentului cu Relistor

(vezi pct. 5.1).

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat (pacienții la care se administrează tratamente paliative)

Doza recomandată de bromură de metilnaltrexonă este de 8 mg (0,4 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 38-61 kg) sau 12 mg (0,6 ml de soluție) (pentru pacienţii cu greutatea corporală de 62-114 kg).

Modul de administrare uzual este de o singură doză la două zile. În funcţie de situaţia clinică, administrarea dozelor se poate face şi la intervale mai lungi de timp.

Numai în cazul în care nu au prezentat niciun răspuns (tranzit intestinal) la doza din ziua precedentă, pacienţilor li se pot administra două doze consecutive la interval de 24 de ore.

Pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 38 kg sau mai mare de 114 kg trebuie să utilizeze flacoane de Relistor, deoarece doza recomandată în mg/kg nu poate fi eliberată corect cu seringa preumplută.

La pacienții la care se administrează tratamente paliative, Relistor se adaugă la tratamentul laxativ uzual (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza de bromură de metilnaltrexonă trebuie redusă de la 12 mg la 8 mg (0,4 ml de soluție) pentru pacienţii având greutatea corporală în intervalul 62 - 114 kg. Pacienţii cu insuficienţă renală severă, a căror greutate corporală se află în afara intervalului 62 - 114 kg (vezi pct. 5.2) trebuie să reducă doza în mg/kg cu 50%. Aceşti pacienţi trebuie să utilizeze flacoane Relistor, nu seringa preumplută. Nu există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dializaţi, iar bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

(vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), iar Relistor nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea bromurii de metilnaltrexonă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Relistor se administrează prin injectare subcutanată.

Se recomandă să se practice rotaţia locurilor de injectare. Nu se recomandă efectuarea injectării în zone unde pielea este sensibilă, cu echimoze, roşie sau indurată. Zonele cu cicatrici sau vergeturi trebuie evitate.

Cele trei zone ale corpului recomandate pentru injectarea Relistor sunt coapsele, abdomenul şi partea de sus a braţelor.

Injectarea Relistor se poate face indiferent de mese.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza potențialului de apariție a perforației gastro-intestinale, este contraindicată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu obstrucţie gastro-intestinală mecanică cunoscută sau suspicionată, la pacienții care prezintă risc crescut de obstrucție recurentă sau la pacienții cu abdomen chirurgical acut.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Severitate și agravarea simptomelor

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat simptomele severe, persistente şi/sau care se agravează.

În cazul în care intervine o diaree severă sau persistentă pe durata tratamentului, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu continue tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă şi să se adreseze medicului.

Constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide

Acţiunea bromurii de metilnaltrexonă a fost studiată la pacienţi cu constipaţie indusă de opioide. Prin urmare, Relistor nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu constipaţie care nu este legată de utilizarea de opioide.

Instalarea rapidă a tranzitului intestinal

Datele provenite din studiile clinice sugerează faptul că tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă poate induce instalarea rapidă (în medie, în decurs de 30 până la 60 de minute) a tranzitului intestinal.

Durata tratamentului

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat

Tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă nu a fost studiat la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat, în studii clinice, mai mult de 4 luni și, prin urmare, trebuie utilizat pe o perioadă limitată (vezi pct. 5.1).

Insuficiență hepatică și renală

Bromura de metilnaltrexonă nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni gastro-intestinale (GI) și perforație GI

Bromura de metilnaltrexonă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu leziuni cunoscute sau suspectate ale tractului gastro-intestinal.

Nu a fost studiată utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţi cu colostomie, cateter peritoneal, boală diverticulară activă sau fecalom. Prin urmare, Relistor trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.

În perioada de după autorizare au fost raportate cazuri de perforaţie gastro-intestinală (GI) după utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la pacienţii cu afecțiuni care pot fi asociate cu reducerea localizată sau difuză a integrității structurale a peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, ulcer peptic, pseudo-obstrucție colonică (sindrom Ogilvie), boală diverticulară, neoplazii infiltrative la nivelul tractului gastro-intestinal sau metastaze peritoneale). Trebuie avut în vedere profilul general riscuri-beneficii când se utilizează bromura de metilnaltrexonă la pacienții cu aceste afecțiuni sau alte afecțiuni care ar putea duce la afectarea integrității peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, boala Crohn). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista apariția durerii abdominale severe, persistente sau care se agravează; administrarea bromurii de metilnaltrexonă trebuie întreruptă definitiv dacă apare acest simptom.

Întreruperea administrării opioidelor

Simptome similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor, inclusiv hiperhidroză, frisoane, vărsături, durere abdominală, palpitații și eritem facial, au apărut la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă. Pacienții care prezintă întreruperi ale barierei hematoencefalice pot prezenta un risc crescut de apariție a simptomelor similare sevrajului la întreruperea administrării opioidelor și/sau analgezie redusă. Trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se prescrie bromura de metilnaltrexonă la astfel de pacienți.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bromura de metilnaltrexonă nu afectează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450 (CYP). Bromura de metilnaltrexonă este metabolizată de izoenzimele CYP într-o proporţie minimă. Studiile de metabolizare efectuate in vitro sugerează că bromura de metilnaltrexonă nu inhibă activitatea CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4, fiind în acelaşi timp un inhibitor slab al metabolizării unui model de substrat CYP2D6. În cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă la subiecţi adulţi sănătoşi de sex

masculin, o doză subcutanată de 0,3 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă nu a afectat semnificativ metabolizarea dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6.

Potenţialul de interacţiune medicamentoasă legată de transportorul de cationi organici (OCT) dintre bromura de metilnaltrexonă şi un inhibitor al OCT a fost studiat la 18 subiecţi sănătoşi, prin compararea profilurilor farmacocinetice ale unei doze unice de bromură de metilnaltrexonă înainte şi după administrarea de doze repetate de 400 mg cimetidină. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă s-a redus în urma administrării dozelor repetate de cimetidină (de la 31 l/oră la

18 l/oră). Pe de altă parte, reducerea clearance-ului total a fost mică (de la 107 l/oră la 95 l/oră). În consecinţă, nu a fost observată o modificare semnificativă a ASC pentru bromura de metilnaltrexonă, în plus faţă de Cmax, înainte şi după administrarea dozelor repetate de cimetidină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea bromurii de metilnaltrexonă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Bromura de metilnaltrexonă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bromura de metilnaltrexonă se excretă în laptele matern la om. Studiile la animale au indicat excreţia bromurii de metilnaltrexonă în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu bromură de metilnaltrexonă va fi luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu bromură de metilnaltrexonă pentru femeie.

Fertilitatea

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile administrării unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Bromura de metilnaltrexonă are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea ameţeli, care pot avea un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu medicamentul, întâlnite la pacienţii expuşi la bromură de metilnaltrexonă în toate fazele studiilor controlate faţă de placebo, au fost durerea abdominală, greaţa, diareea şi flatulenţa. În general, aceste reacţii au fost uşoare sau moderate.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Ameţeli

Frecvente: Simptome similare sevrajului la întreruperea opioidelor (cum sunt frisoane, tremor, rinoree, piloerecție, bufeuri, palpitații, hiperhidroză, vărsături, durere abdominală)

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvență necunoscută: Perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Vărsături

Foarte frecvente: Durere abdominală, greaţă, diaree, flatulenţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu: înţepătură, arsură, durere, înroşire, edem),

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Un studiu la voluntari sănătoşi a indicat asocierea hipotensiunii arteriale ortostatice cu o doză de 0,64 mg/kg, administrată în bolus intravenos.

În caz de supradozaj, semnele şi simptomele de hipotensiune arterială ortostatică trebuie monitorizate şi raportate unui medic. Iniţierea tratamentului se va face după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Laxative, Antagonişti ai receptorilor opioizi periferici, codul ATC: A06AH01

Mecanism de acţiune

Bromura de metilnaltrexonă este un antagonist selectiv al legării opioidelor la receptorul mu. Studiile in vitro au indicat faptul că bromura de metilnaltrexonă este un antagonist al receptorului opioid mu (constanta de inhibare [Ki] = 28 nM), cu o potenţă de 8 ori mai mică pentru receptorii opioizi kappa (Ki = 230 nM) şi o afinitate mult redusă pentru receptorii opioizi delta.

Fiind o amină cuaternară, bromura de metilnaltrexonă are o capacitate redusă de a traversa bariera hematoencefalică. Aceasta permite bromurii de metilnaltrexonă să funcţioneze ca un antagonist periferic al receptorului opioid mu în ţesuturi cum sunt cele din tractul gastro-intestinal, fără să influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central, mediate de opioide.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu durere cronică necauzată de cancer

Eficacitatea și siguranța bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cu durere cronică necauzată de cancer au fost demonstrate într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 3356). În acest studiu, vârsta mediană a pacienților a fost de 49 ani (interval 23-83), 60% dintre aceștia fiind femei. Cei mai mulți dintre pacienți aveau un diagnostic primar de dorsalgie.

Studiul 3356 a evaluat comparativ schemele de tratament cu durata de 4 săptămâni cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile față de administrarea placebo. Perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni a fost urmată de o perioadă în regim deschis, cu durata de 8 săptămâni, în care bromura de metilnaltrexonă urma să fie folosită la nevoie, dar nu mai frecvent de o dată pe zi. În perioada în regim dublu-orb au fost tratați în total 460 pacienți (bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, n=150, bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile, n=148, placebo, n=162). Pacienții aveau antecedente de durere cronică necauzată de cancer și luau opioide în doze stabile de cel puțin echivalentul a 50 mg de morfină cu administrare orală, pe zi. Pacienții prezentau constipație indusă de opioide (<3 scaune fără medicație de urgență pe săptămână în perioada de selectare). Pacienților li s-a cerut să oprească toate tratamentele anterioare cu laxative.

Primul criteriu de evaluare final co-primar a fost reprezentat de proporția de pacienți cu scaun fără medicație de urgență (SFMU) în interval de 4 ore de la administrarea primei doze, iar cel de-al doilea criteriu de evaluare final a fost reprezentat de procentul de injecții cu substanță activă care a determinat apariția SFMU în interval de 4 ore, în timpul fazei în regim dublu-orb. Un SFMU a fost definit drept un scaun care s-a produs fără utilizarea laxativelor într-un interval anterior de 24 ore.

Proporția de pacienți la care s-a produs un SFMU în interval de 4 ore de la administrarea primei doze a fost de 34,2% în grupurile combinate cu tratament cu bromură de metilnaltrexonă, față de 9,9% în grupul cu placebo (p<0,001). Procentul mediu la care bromura de metilnaltrexonă a determinat producerea SFMU în interval de 4 ore a fost de 28,9% și respectiv 30,2% pentru grupul cu administrare a dozei o dată pe zi și grupul cu administrare a dozei o dată la două zile, comparativ cu 9,4% și respectiv 9,3% pentru schemele cu administrare de placebo corespunzător (p <0,001).

Criteriul de evaluare final secundar principal reprezentat de modificarea medie ajustată față de momentul inițial a numărului săptămânal de SFMU a fost de 3,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi, 2,1 în grupul de tratament cu bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată la două zile și de 1,5 în grupul cu administrare de placebo, în perioada în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Diferența de 1,6 SFMU pe săptămână dintre administrarea de bromură de metilnaltrexonă 12 mg o dată pe zi și placebo a fost semnificativă statistic (p < 0,001) și semnificativă din punct de vedere clinic.

Un alt criteriu de evaluare final secundar a evaluat proporția de pacienți cu ≥3 SFMU pe săptămână în faza în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Acesta a fost îndeplinit la 59% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 61% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p<0,001 față de placebo) și la 38% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. O analiză suplimentară a evaluat procentul de pacienți la care s-au produs ≥3 SFMU complete pe săptămână și o creștere ≥1 SFMU complet pe săptămână în cel puțin 3 din cele 4 săptămâni de tratament. Acest criteriu de evaluare a fost îndeplinit la 28,7% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat zilnic metilnaltrexonă 12 mg (p<0,001 față de placebo), la 14,9% dintre pacienții la care aceasta s-a administrat o dată la două zile (p=0,012 față de placebo) și la 6,2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect diferit asupra siguranței sau eficacității în funcţie de sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat, deoarece populația studiului a fost predominant de rasă caucaziană (90%). Doza mediană zilnică de opioide nu a variat în mod semnificativ față de momentul inițial, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Nu au existat modificări relevante din punct de vedere clinic față de momentul inițial, în ceea ce privește scorurile pentru durere, nici la pacienții tratați cu bromură de metilnaltrexonă, nici la pacienții la care s-a administrat placebo.

Utilizarea bromurii de metilnaltrexonă pentru tratarea constipației induse de opioide după 48 săptămâni nu a fost evaluată în studii clinice.

Constipație indusă de opioide la pacienți adulți cu afecțiuni în stadiu avansat

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă în tratamentul constipaţiei induse de opioide la pacienţi cărora li se administrează tratament paliativ au fost demonstrate în cadrul a două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. În aceste studii, valoarea mediană a vârstei subiecţilor a fost de 68 de ani (vârste aflate în intervalul 21 – 100 ani); 51 % dintre ei au fost de sex feminin. În ambele studii, pacienţii aveau boli terminale în stadii avansate şi o speranţă de viaţă limitată, majoritatea cu un diagnostic principal de cancer incurabil; alte diagnostice principale au inclus BPOC/emfizem în stadiu terminal, boală cardiovasculară/insuficienţă cardiacă, boală Alzheimer/demenţă, HIV/SIDA sau alte boli aflate în stadiu avansat. Înainte de screening, pacienţii aveau constipaţie indusă de opioide, definită ca <3 scaune în ultima săptămână sau niciun scaun timp de >2 zile.

Studiul 301 a comparat cu placebo o doză unică, subcutanată, de bromură de metilnaltrexonă administrată în regim dublu-orb, de 0,15 mg/kg sau de 0,3 mg/kg. Doza administrată în regim dublu- orb a fost urmată de o perioadă de 4 săptămâni de tratament în regim deschis în care a fost permisă utilizarea bromurii de metilnaltrexonă după necesităţi, dar nu mai mult de 1 doză într-o perioadă de 24 de ore. Pacienţii şi-au menţinut regimul lor uzual de laxative pe durata ambelor perioade de studiu. În perioada de studiu în regim dublu-orb au fost trataţi un total de 154 de pacienţi (47 cu bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, 55 cu bromură de metilnaltrexonă 0,3 mg/kg, 52 cu placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost proporţia pacienţilor care au avut scaun fără administrarea medicaţiei laxative de salvare în cele 4 ore după administrarea medicamentului de studiu în regim dublu-orb. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată semnificativ mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea dozei în regim dublu-orb (62 % pentru 0,15 mg/kg şi 58 % pentru 0,3 mg/kg) faţă de pacienţii trataţi cu placebo (14 %); p<0,0001 pentru fiecare doză, faţă de placebo.

Studiul 302 a comparat doze subcutanate, administrate în regim dublu-orb, de bromură de metilnaltrexonă , administrate la interval de două zile timp de două săptămâni, cu placebo. În prima săptămână (zilele 1, 3, 5, 7), pacienţilor li s-a administrat fie bromură de metilnaltrexonă 0,15 mg/kg, fie placebo. În cea de-a doua săptămână, doza atribuită unui pacient a putut fi crescută la 0,30 mg/kg dacă pacientul respectiv a prezentat 2 sau mai puţine scaune fără medicaţie laxativă de salvare până în ziua 8. Doza atribuită pacientului a putut fi redusă în orice moment, în funcţie de tolerabilitate. Au fost analizate datele provenite de la 133 de pacienţi (62 trataţi cu bromură de metilnaltrexonă , 71 trataţi cu placebo). Au existat 2 criterii finale principale: proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea primei doze de medicament de studiu şi proporţia de pacienţi care au avut tranzit intestinal fără a apela la medicaţia laxativă de salvare în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze ale medicamentului de studiu.

Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat o rată mai mare a efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea primei doze (48 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (16 %); p<0,0001. Pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă au prezentat, de asemenea, rate semnificativ mai mari ale efectului laxativ în cele 4 ore după administrarea a cel puţin 2 din primele 4 doze (52 %), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo (9 %); p<0,0001. Consistenţa scaunului nu a fost semnificativ îmbunătăţită la pacienţii care au avut scaun moale la momentul iniţial.

În niciunul dintre cele două studii nu au apărut date care să sugereze diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea în funcţie de vârstă sau sex. Efectul rasei nu a putut fi analizat deoarece populaţia luată în studiu a fost predominant de rasă caucaziană (88 %).

Durabilitatea răspunsului a fost demonstrată în studiul 302, în care rata de răspuns la efectul laxativ a fost concordantă de la doza 1 până la doza 7, pe toată durata de 2 săptămâni a perioadei de studiu în regim dublu-orb.

Eficacitatea şi siguranţa bromurii de metilnaltrexonă au fost, de asemenea, demonstrate prin intermediul unei perioade de tratament în regim deschis, fiind administrată în cadrul studiului 301 din ziua 2 până în săptămâna 4, precum şi în două extensii de studiu efectuate în regim deschis (301EXT şi 302EXT), în care bromura de metilnaltrexonă a fost administrată după necesităţi, pe o perioadă de cel mult 4 luni (numai 8 pacienţi au atins acest interval). Un total de 136, 21 şi 82 de pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză în regim deschis în cadrul studiilor 301, 301EXT, respectiv 302EXT.

Relistor a fost administrat la fiecare 3,2 zile (valoarea mediană a intervalului de dozare, cu un interval de 1-39 zile).

Rata răspunsului de tip laxativ s-a menţinut pe toată durata extensiilor de studiu la acei pacienţi care au continuat tratamentul.

În aceste studii nu s-a evidenţiat nicio relaţie semnificativă între doza iniţială de opioid şi răspunsul de tip laxativ la pacienţii trataţi cu bromură de metilnaltrexonă. În plus, valoarea mediană a dozei zilnice de opioid nu a prezentat variaţii semnificative faţă de momentul iniţial nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au existat modificări relevante clinic ale scorurilor de evaluare a durerii de la momentul iniţial, nici în cazul pacienţilor trataţi cu bromură de metilnaltrexonă, nici în cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.

Efecte asupra repolarizării cardiace

În cadrul unui studiu ECG dublu-orb, randomizat, desfăşurat pe grupuri paralele, al unor doze unice de bromură de metilnaltrexonă (0,15, 0,30 şi 0,50 mg/kg) administrate subcutanat la 207 voluntari sănătoşi, nu a fost detectat niciun semnal de prelungire a segmentelor QT/QTc şi niciun indiciu al unui efect asupra parametrilor secundari ECG sau asupra morfologiei traseului, prin comparaţie cu placebo şi cu controlul pozitiv (400 mg moxifloxacină administrată oral).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Bromura de metilnaltrexonă se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la aproximativ 0,5 ore după administrarea subcutanată. Valoarea Cmax şi cea a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc direct proporţional cu doza între 0,15 mg/kg şi 0,5 mg/kg. Biodisponibilitatea absolută a dozei subcutanate de 0,30 mg/kg este de 82 % din cea a unei doze intravenoase de 0,30 mg/kg.

Distribuţie

Bromura de metilnaltrexonă prezintă o distribuţie moderată în ţesuturi. Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 1,1 l/kg. La om, legarea bromurii de metilnaltrexonă de proteinele plasmatice se realizează în proporţie minimă (între 11,0 % şi 15,3 %), după cum este determinat de dializa la starea de echilibru.

Metabolizare

Cantităţile de metaboliţi ai bromurii de metilnaltrexonă recuperate din excreţii indică faptul că bromura de metilnaltrexonă este metabolizată într-o măsură mică la om. Principala cale de metabolizare pare să fie conversia la izomerii metil-6-naltrexol şi la sulfat de metilnaltrexonă. Fiecare dintre izomerii metil-6-naltrexol are o activitate antagonistă oarecum mai mică decât compusul de origine, şi un nivel mic de expunere plasmatică, de aproximativ 8 % din cel al substanţei medicamentoase. Sulfatul de metilnaltrexonă este un metabolit inactiv, prezent în plasmă la un nivel

de aproximativ 25 % din cel al substanţei medicamentoase. N-demetilarea bromurii de metilnaltrexonă cu producerea de naltrexonă nu este semnificativă, atingând 0,06 % din doza administrată.

Eliminare

Bromura de metilnaltrexonă se elimină în principal sub forma substanţei active nemodificate. Aproximativ jumătate din doză este excretată în urină, iar o cantitate ceva mai mică prin fecale. Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (t1/2) este de aproximativ 8 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate asupra expunerii sistemice la bromură de metilnaltrexonă a fost studiat la câte 8 subiecţi pentru fiecare din clasele A şi B Child-Pugh, în comparaţie cu subiecţi sănătoşi. Rezultatele nu au indicat niciun efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra valorilor ASC şi Cmax ale bromurii de metilnaltrexonă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii bromurii de metilnaltrexonă nu a fost studiat.

Insuficienţa renală

În cadrul unui studiu la voluntari cu insuficienţă renală în grade diferite cărora li s-a administrat o doză unică de 0,30 mg/kg de bromură de metilnaltrexonă, insuficienţa renală a avut un efect important asupra excreţiei renale de bromură de metilnaltrexonă. Clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă a scăzut odată cu creşterea severităţii insuficienţei renale. Insuficienţa renală severă a scăzut clearance-ul renal al bromurii de metilnaltrexonă de 8 până la 9 ori; totuşi, acest lucru a condus la o creştere de numai 2 ori a expunerii totale la bromură de metilnaltrexonă (ASC). Valoarea Cmax nu s-a modificat semnificativ. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesitau dializă.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

În cadrul unui studiu în care s-au comparat profilurile farmacocinetice ale unei doze de 24 mg de bromură de metilnaltrexonă administrată intravenos, în doze unice şi repetate, la subiecţi sănătoşi, tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani, n = 10) şi vârstnici (cu vârsta de cel puțin 65 de ani, n = 10), s-a constatat faptul că efectul vârstei asupra expunerii la bromură de metilnaltrexonă este

minor. Valorile medii ale Cmax şi ASC la starea de echilibru au fost, în cazul vârstnicilor, de 545 ng/ml şi 412 ng•oră/ml, cu aproximativ 8,1 % şi 20 % mai mari decât valorile respective în cazul subiecţilor tineri. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Sex

Nu au fost observate diferenţe semnificative între sexe.

Greutate corporală

O analiză integrată a datelor farmacocinetice obţinute la subiecţi sănătoşi a indicat faptul că expunerea la bromură de metilnaltrexonă, dependentă de doza în mg/kg, a crescut odată cu creşterea greutăţii corporale. Media expunerii la bromură de metilnaltrexonă, la doza de 0,15 mg/kg, pe intervalul de greutate corporală de 38 - 114 kg, a fost de 179 (variind între 139 şi 240) ng•oră/ml. Pentru doza de 0,15 mg/kg, această expunere poate fi atinsă printr-o ajustare a dozei în funcţie de intervale de greutate corporală, utilizând o doză de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg, ceea ce conduce la o medie a expunerii de 187 (variind între 148

şi 220) ng•oră/ml. În plus, analiza a arătat faptul că dozele de 8 mg pentru o greutate corporală între 38 şi 62 kg şi de 12 mg pentru o greutate corporală între 62 şi 114 kg corespund unor doze medii de

0,16 (variind între 0,21 şi 0,13) mg/kg, respectiv de 0,16 (variind între 0,19 şi 0,11) mg/kg, conform distribuţiei în funcţie de greutatea corporală a pacienţilor care au participat la studiile 301 şi 302.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul unor studii non-clinice la câini au fost observate efecte cardiace

(alungirea potenţialului de acţiune în fibrele Purkinje sau prelungirea intervalului QTc). Mecanismul acestui efect nu este cunoscut; cu toate acestea, canalele ionilor de potasiu la om (hERG) nu par să fie implicate.

Injecţiile subcutanate cu Relistor în doza de 150 mg/kg şi zi au scăzut fertilitatea la şobolani. Dozele de cel mult 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă generală.

Nu a existat niciun indiciu de teratogenitate la şobolani sau iepuri. Administrarea unei doze de Relistor de 150/100 mg/kg şi zi prin injectare subcutanată la şobolan a dus la scăderea greutăţii corporale a puilor; dozele de până la 25 mg/kg şi zi (generând un nivel de expunere [ASC] de 18 ori mai mare decât cel prezent la om în condiţiile unei doze subcutanate de 0,3 mg/kg) nu au afectat travaliul, naşterea şi nici supravieţuirea şi creşterea puilor.

Bromura de metilnaltrexonă se excretă prin lapte la femelele de şobolan care alăptează.

Studiile au fost efectuate la şobolani şi câini juvenili. După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos, şobolanii juvenili s-au dovedit a fi mai sensibili decât şobolanii adulţi la toxicitatea asociată cu metilnaltrexona. La şobolanii juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă intravenos timp de 13 săptămâni, au apărut semne clinice adverse (convulsii şi dificultate la respiraţie) la doze (≥ 3 mg/kg şi zi) şi expuneri (un nivel de expunere [ASC] de 5,4 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg), care erau mai mici decât cele care au determinat toxicitate similară la şobolanii adulţi (20 mg/kg şi zi). Nu au apărut efecte adverse la şobolanii juvenili la 1 mg/kg şi zi sau la şobolanii adulţi la 5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 1,6, respectiv 7,8 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

După administrarea de bromură de metilnaltrexonă injectabil intravenos timp de 13 săptămâni, a fost observată toxicitate similară asociată cu metilnaltrexona atât la câinii juvenili, cât şi la câinii adulţi. La câinii adulţi şi juvenili cărora li s-a administrat bromură de metilnaltrexonă în doză de 20 mg/kg şi zi, au fost observate semne clinice care indică toxicitate la nivelul sistemului nervos central şi prelungirea intervalului QTc. Nu au apărut efecte adverse la câinii juvenili sau la cei adulţi, la doze de

5 mg/kg şi zi (la un nivel de expunere [ASC] de 44 ori mai mare decât cel prezent la adulţii umani în condiţiile unei doze subcutanate de 0,15 mg/kg).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Edetat de sodiu şi calciu

Clorhidrat de glicină

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

A se ţine seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare seringă preumplută conţine 0,4 ml de soluţie injectabilă.

Seringă preumplută din sticlă de tip I transparentă cu ac din oţel inoxidabil, piston din plastic şi capac rigid din polipropilenă pentru ac.

Ambalaje cu 4, 7, 8 şi 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Czech republic

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 mai 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate