Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRevlimid
Cod ATCL04AX04
Substanţălenalidomide
ProducătorCelgene Europe Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Revlimid 2,5 mg capsule

Revlimid 5 mg capsule

Revlimid 7,5 mg capsule

Revlimid 10 mg capsule

Revlimid 15 mg capsule

Revlimid 20 mg capsule

Revlimid 25 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Revlimid 2,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 73,5 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 147 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 7,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 7,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 144,5 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 10 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 294 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 15 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 15 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 289 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 20 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 244,5 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Revlimid 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 25 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 200 mg (sub formă de lactoză anhidră).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Revlimid 2,5 mg capsule

Capsule de culoare albastru-verzui/albă, mărimea 4, 14,3 mm, inscripţionate cu „REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg capsule

Capsule de culoare albă, mărimea 2, 18,0 mm, inscripţionate cu „REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg capsule

Capsule de culoare galben deschis/albă, mărimea 2, 18,0 mm, inscripţionate cu „REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg capsule

Capsule de culoare albastru-verde/galben deschis, mărimea 0, 21,7 mm, inscripţionate cu „REV

10 mg”.

Revlimid 15 mg capsule

Capsule de culoare albastru deschis/alb, mărimea 0, 21,7 mm, inscripţionate cu „REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg capsule

Capsule de culoare albastru verde/albastru deschis, mărimea 0, 21,7 mm, inscripţionate cu „REV

20 mg”.

Revlimid 25 mg capsule

Capsule de culoare albă, mărimea 0, 21,7 mm, inscripţionate cu „REV 25 mg”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Mielom multiplu

Revlimid, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem.

Revlimid, ca tratament combinat, (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant.

Revlimid este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

Sindroame mielodisplazice

Revlimid, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu anemie dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleţia 5q izolată, când alte opţiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Limfom cu celule de manta

Revlimid, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Revlimid trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4).

Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.

În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

Etapele reducerii dozelor

 

Doza iniţială (10 mg)

În cazul creşterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -

5 mg

10 mg

 

 

Nivel de dozaj -

5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

5 mg

 

 

Nivel de dozaj -

Nu este cazul

5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

 

 

 

Nu administraţi doze sub 5 mg

(zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

a După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

Trombocitopenie

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

Neutropenie

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade la valori < 0,5 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

a La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite

< 50 x 109/L.

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

Etapele reducerii dozelor

 

Lenalidomidăa

Dexametazonăa

Doza iniţială

25 mg

40 mg

Nivel de dozaj -1

20 mg

20 mg

Nivel de dozaj -2

15 mg

12 mg

Nivel de dozaj -3

10 mg

8 mg

Nivel de dozaj -4

5 mg

4 mg

Nivel de dozaj -5

2,5 mg

Nu este cazul

aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

Trombocitopenie

 

 

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade la valori < 25 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

pentru restul cicluluia

 

Revine la valori ≥ 50 x 109/l

Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea

 

 

dozelor în ciclul următor

a În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

Neutropenie

 

 

 

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu

 

este singura formă de toxicitate observată

doza iniţială, o dată pe zi

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

alte forme de toxicitate hematologică,

nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

 

dependente de doză, în afara neutropeniei

 

 

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

valori < 0,5 x 109/l

 

 

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

 

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥

100 x 109/L la începutul unui nou ciclu).

Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până

la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală,

în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de

28 zile, până la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor

 

Lenalidomidă

Melfalan

Prednison

Doza iniţială

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Nivel de dozaj -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Nivel de dozaj -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Nivel de dozaj -3

2,5 mg

Nu este cazul

0,25 mg/kg

a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei

Trombocitopenie

 

 

 

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

Revine la valori ≥ 25 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi

 

 

melfalan, la nivelul de dozaj -1

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

valori < 30 x 109/l

 

 

 

Revine la valori ≥ 30 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -

 

 

2 sau -3), o dată pe zi.

Neutropenie

 

 

 

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/lª

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza

 

este singura formă de toxicitate observată

iniţială, o dată pe zi

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul

 

alte forme de toxicitate hematologică,

de dozaj -1, o dată pe zi

 

dependente de doză, în afara neutropeniei

 

 

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

valori < 0,5 x 109/l

 

 

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a Dacă subiectului nu i s-a administrat tratament cu G-CSF, iniţiaţi tratamentul cu G-CSF. În ziua 1 a ciclului următor, continuaţi administrarea G-CSF în funcţie de necesităţi şi menţineţi doza de lenalidomidă dacă neutropenia a fost singura formă de TLD. În cau contrar, reduceţi doza cu un nivel de dozaj la înceoutul următorului ciclu.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

Etapele reducerii dozelor

 

Doza iniţială

 

25 mg

 

 

Nivel de dozaj -1

 

15 mg

 

 

Nivel de dozaj -2

 

10 mg

 

 

Nivel de dozaj -3

 

5 mg

 

Trombocitopenie

 

 

 

 

 

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

 

 

Scade pentru prima dată până la

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

valori < 30 x 109/l

 

 

 

 

 

Revine la valori ≥ 30 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul

 

 

de dozaj -1

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

sub 30 x 109/l

 

 

 

 

 

Revine la valori ≥ 30 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2

 

 

sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză

 

 

mai mică de 5 mg pe zi.

Neutropenie

 

 

 

 

 

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

 

 

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza

 

este singura formă de toxicitate observată

iniţială, o dată pe zi

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul

 

 

alte forme de toxicitate hematologică,

de dozaj -1, o dată pe zi

 

dependente de doză, în afara neutropeniei

 

 

 

 

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

 

valori < 0,5 x 109/l

 

 

 

 

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1,

 

 

-2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o

 

 

doză mai mică de 5 mg pe zi.

 

Sindroame mielodisplazice (SMD)

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite

< 25 x 109/l.

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială

10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile

 

 

Nivel de dozaj-1

5,0 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

 

 

Nivel de dozaj -2

2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

 

 

Nivel de dozaj -3

2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28

 

zile

Trombocitopenie

 

 

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade până la valori < 25 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l în cel

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

 

puţin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când numărul

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice

dozaj -1, - 2 sau -3)

moment

Neutropenie

 

 

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade la valori < 0,5 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

 

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

 

dozaj -1, - 2 sau -3)

Întreruperea administrării lenalidomidei

Pacienţii care nu prezintă cel puţin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puţin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creştere de 1g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta

Doza recomandată

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la

21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială

25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -1

20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -2

15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -3

10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -4

5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -5

2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile1

 

5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

1 - În ţările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă.

Trombocitopenie

 

 

Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade la valori < 50 x 109/l

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi

 

 

efectuarea hemoleucogramei complete (HCG)

 

 

cel puţin la fiecare 7 zile

 

Revine la valori ≥ 60 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

 

dozaj -1)

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi

 

x 109/l

efectuarea HCG cel puţin la fiecare 7 zile

 

 

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

Revine la valori ≥60 x 109/l

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

 

dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează

 

 

doze sub nivelul de dozaj -5

Neutropenie

 

 

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

 

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puţin 7 zile

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi

 

sau

efectuarea HCG cel puţin la fiecare 7 zile

 

Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociară

 

 

(temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau

 

 

Scade la valori < 0,5 x 109/l

 

 

Revine la valori ≥ 1 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

 

dozaj -1)

 

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1

Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Când numărul de neutrofile

Acţiune terapeutică recomandată

x 109/l timp de cel puţin 7 zile sau sau scădere la

 

valori < 1 x 109/l cu febră asociară (temperatură

 

corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5

 

x 109/l

 

Revine la valori ≥ 1 x 109/l

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

 

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de

 

dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează

 

doze sub nivelul de dozaj -5

Reacţie de exacerbare tumorală

Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienţii cu reacţie de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2 fără întrerupere sau modificare, la latitudinea medicului. La pacienţii cu RET de gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul cu lenalidomidă până la rezolvarea RET la

≤ gradul 1, iar pacienţii pot fi trataţi pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 şi 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicaţiile

În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliza epidermică toxică (NET); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Revlimid nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienţi cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani şi la pacienţi cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de

28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

Sindroame mielodisplazice

Pentru pacienţii cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferenţă între pacienţii cu vârsta de peste 65 ani şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta

În cazul pacienţilor cu limfom cu celule de manta trataţi cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea priveşte siguranţa şi eficacitatea între pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste şi pacienţii cu vârsta sub 65 de ani.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală

în stadiu final.

Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Mielom multiplu

Funcţia renală (Clcr)

Ajustarea dozei

 

(zilele 1-21 ale ciclurilor

 

repetate de 28 de zile)

Insuficienţă renală moderată

10 mg, o dată pe zi1

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

 

 

 

Insuficienţă renală severă

7,5 mg o dată pe zi2

(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă)

15 mg, la fiecare două zile

 

 

Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF)

5 mg, o dată pe zi. În zilele cu

(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă)

dializă, doza trebuie

administrată după dializă.

 

 

 

1Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.

2În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Sindroame mielodisplazice

Funcţia renală (Clcr)

 

Ajustarea dozei

Insuficienţă renală moderată

Doza iniţială

5 mg o dată pe zi

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

 

(zilele 1 până la 21 ale ciclurilor

 

repetitive de 28 zile)

 

 

 

Nivel de

2,5 mg o dată pe zi

 

dozaj -1*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

 

Nivel de

2,5 mg la fiecare două zile

 

dozaj -2*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

Insuficienţă renală severă

Doza iniţială

2,5 mg o dată pe zi

(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita

 

(zilele 1 până la 21 ale ciclurilor

dializă)

 

 

repetitive de 28 zile)

 

 

 

Nivel de

2,5 mg la fiecare două zile

 

dozaj -1*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

 

Nivel de

2,5 mg de două ori pe săptămână

 

dozaj -2*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF)

Doză iniţială

2,5 mg o dată pe zi

(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă)

 

(zilele 1 până la 21 ale ciclurilor

În zilele cu dializă, doza trebuie

 

repetitive de 28 zile)

Nivel de

2,5 mg la fiecare două zile

administrată după efectuarea dializei.

dozaj -1*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

 

Nivel de

2,5 mg de două ori pe săptămână

 

dozaj -2*

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor

 

 

 

 

repetitive de 28 zile)

* Paşii recomandaţi pentru reducerea dozei pe durata tratamentului şi reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicităţi de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

Limfom cu celule de manta

Funcţia renală (Clcr)

Ajustarea dozei

 

(Zilele 1 până la 21 ale

 

ciclurilor repetate de 28 de zile)

Insuficienţă renală moderată

10 mg, o dată pe zi1

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

 

 

 

Insuficienţă renală severă

7,5 mg o dată pe zi2

(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă)

15 mg, la fiecare două zile

 

 

Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF)

5 mg, o dată pe zi. În zilele cu

(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă)

dializă, doza trebuie

administrată după dializă.

 

 

 

1Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.

2În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare

Administrare orală.

Revlimid capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Femei gravide

Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile

 

specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)

insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări

Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă

să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de 1 săptămână după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.

să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Revlimid, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Revlimid, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de

4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

implantul

dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

sterilizarea tubară

rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)

Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină

Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.

Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Precauţii suplimentare

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

Materiale educative, restricţii privind prescrierea şi distribuţia

Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenţionările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen prevăzut şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi distribuţia ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. Distribuţia lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu

factori de risc cunoscuţi – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi a fost observată în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de TEA este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament.

În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii prezentând factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia şi trombocitopenia

Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie şi trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct.

4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie

de întreţinere cu lenalidomidă

Reacţiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02). Pacienţii trebuie consiliaţi să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului şi/sau reduceri ale dozei

(vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

Sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

Limfom cu celule de manta

Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Neuropatia periferică

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creştere în apariţia neuropatiei periferice la utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală

Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor datorate sindromului de liză tumorală (SLT). SLT şi reacţia de exacerbare tumorală (RET) au fost observate mai frecvent la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică (LLC) şi mai puţin frecvent la pacienţii cu limfoame, care fuseseră trataţi cu lenalidomidă. În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri letale de SLT. Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare. SLT a fost raportat rar la pacienţii cu MM trataţi cu lenalidomidă şi nu au existat raportări la pacienţii cu SMD trataţi cu lenalidomidă.

Încărcătura tumorală

Limfom cu celule de manta

Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

Deces prematur

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de

20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse

În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţia de exacerbare tumorală

Limfom cu celule de manta

Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienţii cu o valoare a Indicelui de prognostic internaţional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. Reacţia de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii din studiile MCL-002 şi MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2).

Reacţii alergice

S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

Reacţii cutanate severe

S-au raportat cazuri de SSJ şi NET. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ sau NET şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt datorită apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Intoleranţa la lactoză

Capsulele de Revlimid conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tumori maligne primare suplimentare

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienţii

cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la

100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la

100 persoane-ani).

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează Revlimid pentru aceste cazuri.

Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane- ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1

Cariotip

Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani(38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidă când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă.

Statusul TP53

O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o

evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 5.1).

Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta

În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale.

Tulburări hepatice

Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie

Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat

S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS2 sau Clcr<60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS2 sau

Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataractă

Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Contraceptivele orale

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Warfarina

Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină.

Digoxina

Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină.

Statine

Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită.

Dexametazona

Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25 mg o dată pe zi).

Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)

In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puţin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil.

Femei aflate în perioada fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive.

Sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital.

La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele uman. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Fertilitatea

Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul întreţinerii cu lenalidomidă comparativ cu placebo au fost:

Pneumonii (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02

Infecţie pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), din CALGB

În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) şi febră cu valori mari (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţia tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18) comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă

(MPT) au fost:

pneumonie (9,8%)

insuficienţă renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

neutropenie febrilă (6,0%)

anemie (5,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse au avut tendinţa de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct.

4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1).

În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

Neutropenie (3,6%)

Embolie pulmonară (3,6%)

Diaree (3,6%)

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese

premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

În continuare sunt prezentate reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu lenalidomidă, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvenţe observate în oricare dintre studiile clinice principale.

Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM

Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii faţă de grupurile cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. RAM raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile

Reacţiile adverse de gradul 3-

organe/Termen preferat

adverse/Frecvenţă

4/Frecvenţă

 

Foarte frecvente

Foarte frecvente

 

Pneumonie◊, a, infecţia tractului

Pneumonie◊, a, infecţie

 

respirator superior, infecţie

neutropenică

 

neutropenică, bronşită, gripă,

 

Infecţii şi infestări

gastroenterită, sinuzită,

Frecvente

rinofaringită, rinită

Sepsi◊, b,bacteriemie, infecţie

 

Frecvente

pulmonară, infecţie bacteriană

 

Infecţie, infecţie urinară*,

a tractului respirator inferior,

 

infecţia tractului respirator

bronşită, gripă, gastroenterită,

 

inferior, infecţie pulmonară

herpes zoster, infecţie

Tumori benigne, maligne şi

Frecvente

 

nespecificate (incluzând

Sindrom mielodisplazic*

 

chisturi şi polipi)

 

 

 

Foarte frecvente

Foarte frecvente

 

Neutropenie^,◊, neutropenie

Neutropenie^,◊, neutropenie

Tulburări hematologice şi

febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊,,

febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊,

anemie, leucopenie, limfopenie

anemie, leucopenie, limfopenie

limfatice

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Pancitopenie

Tulburări metabolice şi de

Foarte frecvente

Frecvente

nutriţie

Hipokaliemie

Hipokaliemie, deshidratare

 

Foarte frecvente

Frecvente

Tulburări ale sistemului

Parestezie

Cefalee

nervos

Frecvente

 

 

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile

Reacţiile adverse de gradul 3-

organe/Termen preferat

adverse/Frecvenţă

4/Frecvenţă

 

Neuropatie perifericăc

 

Tulburări vasculare

Frecvente

Frecvente

Embolism pulmonar*

Tromboză venoasă profundă^,◊,d

 

Foarte frecvente

Frecvente

Tulburări respiratorii,

Tuse

Dispnee

 

 

toracice şi mediastinale

Frecvente

 

 

 

 

Dispnee, rinoree

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

Diaree, constipaţie, durere

Diaree, vărsături, greaţă

Tulburări gastro-intestinale

abdominală, greaţă

 

Frecvente

 

 

 

 

Vărsături, durere în partea

 

 

superioară a abdomenului

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

Tulburări hepatobiliare

Valori anormale ale testelor

Valori anormale ale testelor

 

funcţiei hepatice

funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale

Foarte frecvente

Frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată, xerodermie

Erupţie cutanată, prurit

 

Foarte frecvente

 

Tulburări musculo-scheletice

Spasme musculare

 

Frecvente

 

şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

Mialgie, durere musculo-

 

 

scheletală

 

Tulburări generale şi la

Foarte frecvente

Frecvente

nivelul locului de

Fatigabilitate, astenie, pirexie

Fatigabilitate, astenie

administrare

 

 

Reacţiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TSCA * Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament

^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate

aTermenul EA combinat de „pneumonii” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită

bTermenul EA combinat de „sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic, sepsis stafilococic

cTermenul EA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie

dTermenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă

Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan şi prednison

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Frecvente

 

Pneumonie, infecţia tractului

Pneumonie, infecţii bacteriene,

 

respirator superior, infecţii

virale şi micotice (inclusiv infecţii

 

bacteriene, virale şi micotice

oportuniste), septicemie, bronşită

 

(inclusiv infecţii oportuniste),

 

 

rinofaringită, faringită, bronşită

 

 

Frecvente

 

 

Septicemie, sinuzită

 

Tumori benigne,

Mai puţin frecvente

Frecvente

maligne şi

Carcinom bazocelular, carcinom

Leucemie mieloidă acută,

nespecificate

cutanat cu celule scuamoase^*

sindrom mielodisplazic, carcinom

(incluzând chisturi şi

 

celular scuamos**

polipi)

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

leucemie acută cu limfocite T,

 

 

carcinom bazocelular, sindrom de

 

 

liză tumorală

 

 

 

Tulburări

Foarte frecvente

Foarte frecvente

hematologice şi

Neutropenie^, trombocitopenie^,

Neutropenie^, trombocitopenie^,

limfatice

anemie, tulburare hemoragică^,

anemie, leucopenii

 

leucopenie

Frecvente

 

Frecvente

 

Neutropenie febrilă^,

 

Neutropenie febrilă, pancitopenie

pancitopenie, anemie hemolitică

 

Mai puţin frecvente

Mai puţin frecvente

 

Hemoliză, anemie hemolitică

Hipercoagulare, coagulopatie

 

autoimună, anemie hemolitică

 

Tulburări ale

Mai puţin frecvente

 

sistemului imunitar

Hipersensibilitate^

 

Tulburări endocrine

Frecvente

 

 

Hipotiroidism

 

Tulburări metabolice

Foarte frecvente

Frecvente

şi de nutriţie

Hipokalemie, hiperglicemie,

Hipokalemie, hiperglicemie,

 

hipocalcemie, inapetenţă, scădere în

hipocalcemie, diabet zaharat,

 

greutate

hipofosfatemie, hiponatremie,

 

Frecvente

hiperuricemie, gută, inapetenţă,

 

scădere în greutate

 

Hipomagnezemie, hiperuricemie,

 

 

deshidratare

 

Tulburări psihice

Foarte frecvente

Frecvente

 

Depresie, insomnie

Depresie, insomnie

 

Mai puţin frecvente

 

 

Pierderea libidoului

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Tulburări ale

Foarte frecvente

Frecvente

sistemului nervos

Neuropatii periferice (exclusiv

Accident vascular cerebral,

 

neuropatia motorie), ameţeală,

ameţeală, sincopă

 

tremor, disgeuzie, cefalee

Mai puţin frecvente

 

 

 

Frecvente

Hemoragie intracraniană^, atac

 

Ataxie, tulburări de echilibru

ischemic tranzitoriu, ischemie

 

 

cerebrală

Tulburări oculare

Foarte frecvente

Frecvente

 

Cataractă, vedere înceţoşată

Cataractă

 

Frecvente

Mai puţin frecvente

 

Reducerea acuităţii vizuale

Cecitate

Tulburări acustice şi

Frecvente

 

vestibulare

Surditate (inclusiv hipoacuzie),

 

 

tinitus

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Frecvente

 

Fibrilaţie atrială, bradicardie

Infarct miocardic (inclusiv acut)^,

 

 

fibrilaţie atrială, insuficienţă

 

Mai puţin frecvente

cardiacă congestivă, tahicardie,

 

Aritmie, prelungirea intervalului

insuficienţă cardiacă, ischemie

 

QT, flutter atrial, extrasistole

miocardică

 

ventriculare

 

Tulburări vasculare

Foarte frecvente

Foarte frecvente

 

Evenimente de tromboembolie

Evenimente de tromboembolie

 

venoasă, predominant tromboză

venoasă, predominant tromboză

 

venoasă profundă şi embolie

venoasă profundă şi embolie

 

pulmonară^

pulmonară^

 

Frecvente

Frecvente

 

Hipotensiune arterială,

Vasculită

 

hipertensiune arterială, echimoză^

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Ischemie, ischemie periferică,

 

 

tromboză de sinus venos

 

 

intracranian

Tulburări

Foarte frecvente

Frecvente

respiratorii, toracice

Dispnee, epistaxis^

Detresă respiratorie, dispnee

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-

Foarte frecvente

Frecvente

intestinale

Diaree, constipaţie, durere

Diaree, constipaţie, durere

 

abdominală, greaţă, vărsături,

abdominală, greaţă, vărsături

 

dispepsie

 

 

Frecvente

 

 

Hemoragie gastro-intestinală

 

 

(inclusiv hemoragie rectală,

 

 

hemoragie hemoroidală, ulcer

 

 

peptic hemoragic şi gingivoragie)^,

 

 

xerostomie, stomatită, disfagie

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Colită, cecită

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Tulburări

Frecvente

Frecvente

hepatobiliare

Valori anormale ale testelor funcţiei

Colestază, valori anormale ale

 

hepatice

testelor funcţiei hepatice

 

Mai puţin frecvente

Mai puţin frecvente

 

Insuficienţă hepatică^

Insuficienţă hepatică^

Afecţiuni cutanate şi

Foarte frecvente

Frecvente

ale ţesutului

Erupţii cutanate, prurit

Erupţii cutanate

subcutanat

Frecvente

 

 

 

 

Urticarie, hiperhidroză, xerodermie,

 

 

hiperpigmentare cutanată, eczemă,

 

 

eritem

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Modificarea culorii pielii, reacţie de

 

 

fotosensibilitate

 

Tulburări musculo-

Foarte frecvente

Frecvente

scheletice şi ale

Spasme musculare, durere osoasă,

Hipotonie musculară, durere

ţesutului conjunctiv

durere şi disconfort musculo-

osoasă

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

conjunctiv, artralgie

Mai puţin frecvente

 

Frecvente

Tumefiere articulară

 

 

 

Hipotonie musculară, tumefiere

 

 

articulară, mialgie

 

Tulburări renale şi ale

Foarte frecvente

Mai puţin frecvente

căilor urinare

Insuficienţă renală (inclusiv acută)

Necroză tubulară renală

 

Frecvente

 

 

Hematurie^, retenţie urinară,

 

 

incontinenţă urinară

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Sindrom Fanconi dobândit

 

Tulburări ale

Frecvente

 

aparatului genital şi

Disfuncţie erectilă

 

sânului

 

 

Tulburări generale şi

Foarte frecvente

Frecvente

la nivelul locului de

Fatigabilitate, edem (inclusiv edem

Fatigabilitate, pirexie, astenie

administrare

periferic), pirexie, astenie, sindrom

 

 

pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse,

 

 

mialgie, durere musculo-scheletică,

 

 

cefalee şi frisoane)

 

 

Frecvente

 

 

Durere toracică, letargie

 

Investigaţii

Frecvente

 

diagnostice

Creşterea nivelurilor proteinei

 

 

C-reactive

 

Leziuni, intoxicaţii şi

Frecvente

 

complicaţii legate de

Cădere, contuzie^

 

procedurile utilizate

 

 

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

* Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control

** Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control.

Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară

Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă#

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Foarte recvente

 

Infecţii bacteriene, virale şi

Pneumonie

 

micotice (inclusiv infecţii

 

 

oportuniste)

Frecvente

 

 

Infecţii bacteriene, virale şi

 

 

micotice (inclusiv infecţii

 

 

oportuniste) , bronşită

Tulburări

Foarte frecvente

Foarte frecvente

hematologice şi

Trombocitopenie^, neutropenie^,

Trombocitopenie^,

limfatice

leucopenii

neutropenie^, leucopenii

 

 

Frecvente

 

 

Neutropenie febrilă^

Tulburări endocrine

Foarte frecvente

 

 

Hipotiroidism

 

Tulburări metabolice

Foarte frecvente

Frecvente

şi de nutriţie

Inapetenţă

Hiperglicemie, inapetenţă

 

Frecvente

 

 

Supraîncărcare cu fier, scădere în

 

 

greutate

 

Tulburări psihice

 

Frecvente

 

 

Modificări ale dispoziţiei◊~

Tulburări ale

Foarte frecvente

 

sistemului nervos

Ameţeală, cefalee

 

 

Frecvente

 

 

Parestezie

 

Tulburări cardiace

 

Frecvente

 

 

Infarct miocardic acut^, fibrilaţie

 

 

atrială, insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Frecvente

 

Hipertensiune arterială, hematom

Evenimente de tromboembolie

 

 

venoasă, predominant tromboză

 

 

venoasă profundă şi embolie

 

 

pulmonară^

Tulburări

Foarte frecvente

 

respiratorii, toracice

Epistaxis^

 

şi mediastinale

 

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Tulburări gastro-

Foarte frecvente

Frecvente

intestinale

Diaree, durere abdominală (inclusiv

Diaree, greaţă, dureri dentare

 

superioară), greaţă, vărsături,

 

 

constipaţie

 

 

Frecvente

 

 

Xerostomie, dispepsie

 

Tulburări

Frecvente

Frecvente

hepatobiliare

Valori anormale ale testelor funcţiei

Valori anormale ale testelor

 

hepatice

funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi

Foarte frecvente

Frecvente

ale ţesutului

Erupţii cutanate, xerodermie, prurit

Erupţii cutanate, prurit

subcutanat

 

 

Tulburări musculo-

Foarte frecvente

Frecvente

scheletice şi ale

Spasme musculare, durere musculo-

Dorsalgie

ţesutului conjunctiv

scheletică (inclusiv dorsalgie şi

 

 

durere la nivelul extremităţilor),

 

 

artralgie, mialgie

 

Tulburări renale şi ale

 

Frecvente

căilor urinare

 

Insuficienţă renală

Tulburări generale şi

Foarte frecvente

Frecvente

la nivelul locului de

Fatigabilitate, edem periferic,

Pirexie

administrare

sindrom pseudogripal (inclusiv

 

 

pirexie, tuse, faringită, mialgie,

 

 

durere musculo-scheletică, cefalee)

 

Leziuni, intoxicaţii şi

 

Frecvente

complicaţii legate de

 

Cădere

procedurile utilizate

 

 

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice.

~Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4

Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază III sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II.

#Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

Un studiu de Fază III privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi)

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo.

o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo.

o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo.

Studiu de Fază II cu privire la sindroamele mielodisplazice

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă

o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Frecvente

 

Infecţii bacteriene, virale şi

Infecţii bacteriene, virale şi

 

micotice (inclusiv infecţii

micotice (inclusiv infecţii

 

oportuniste), rinofaringită, faringită,

oportuniste), pneumonie

 

bronşită

 

 

Frecvente

 

 

Sinuzită

 

Tumori benigne,

Frecvente

Frecvente

maligne şi

Reacţie de exacerbare tumorală

Reacţie de exacerbare tumorală,

nespecificate

 

cancer de piele cu celule

(incluzând chisturi şi

 

scuamoaseˆ, carcinom cu celule

polipi)

 

bazale

Tulburări

Foarte frecvente

Foarte frecvente

hematologice şi

Trombocitopenie^, neutropenie^,

Trombocitopenie^,

limfatice

leucopenii, anemie

neutropenie^, anemie

 

Frecvente

Frecvente

 

Neutropenie febrilă

Neutropenie febrilă^, leucopenii

Tulburări metabolice

Foarte frecvente

Frecvente

şi de nutriţie

Inapetenţă, scădere în greutate,

Deshidratare, hiponatremie,

 

hipokaliemie

hipocalcemie

 

Frecvente

 

 

Deshidratare

 

Tulburări psihice

Frecvente

 

 

Insomnie

 

Tulburări ale

Frecvente

Frecvente

sistemului nervos

Disgeuzie, cefalee, neuropatie

Neuropatie periferică senzorială,

 

periferică

letargie

Tulburări acustice şi

Frecvente

 

vestibulare

Vertij

 

Tulburări cardiace

 

Frecvente

 

 

Infarct miocardic acut^,

 

 

insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente

Frecvente

 

Hipotensiune arterială

Tromboză venoasă profundă,

 

 

embolie pulmonară^,

 

 

hipotensiune

Tulburări

Foarte frecvente

Frecvente

respiratorii, toracice

Dispnee

Dispnee

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-

Foarte frecvente

Frecvente

intestinale

Diaree, greaţă, vărsături,

Diaree, durere abdominală,

 

constipaţie

constipaţie

 

Frecvente

 

 

Durere abdominală

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Foarte frecvente

Frecvente

ale ţesutului

Erupţii cutanate (inclusiv dermatită

Erupţii cutanate

subcutanat

alergică), prurit

 

 

Frecvente

 

 

Transpiraţii nocturne, xerodermie

 

Tulburări musculo-

Foarte frecvente

Frecvente

scheletice şi ale

Spasme musculare, durere musculo-

Dorsalgie

ţesutului conjunctiv

scheletică (inclusiv dorsalgie şi

 

 

durere la nivelul extremităţilor),

 

 

artralgie, mialgie

 

Tulburări renale şi ale

 

Frecvente

căilor urinare

 

Insuficienţă renală

Tulburări generale şi

Foarte frecvente

Frecvente

la nivelul locului de

Fatigabilitate, astenie, edem

Pirexie, astenie, fatigabilitate

administrare

periferic, sindrom pseudogripal

 

 

(inclusiv pirexie, tuse)

 

Frecvente

Frisoane

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo

oToate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo

oToate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo

Studiu de fază II, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta

oToate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi

o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi

Rezumatul reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă, prezentat sub formă tabelară

În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Tabelul 5. Reacţii adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

preferat

 

 

Infecții și infestări

Cu frecvență necunoscută

Cu frecvență necunoscută

 

Infecții virale, inclusiv reactivarea

Infecții virale, inclusiv reactivarea

 

virusului varicelo-zosterian și a

virusului varicelo-zosterian și a

 

virusului hepatitic B

virusului hepatitic B

Tumori benigne,

 

Rare

maligne şi

 

Sindrom de liză tumorală

nespecificate

 

 

(incluzând chisturi şi

 

 

polipi)

 

 

Tulburări

Cu frecvenţă necunoscută

 

hematologice şi

Hemofilie dobândită

 

limfatice

 

 

 

Aparate, sisteme şi

Toate reacţiile adverse/Frecvenţă

Reacţiile adverse de gradul

 

organe / Termen

 

3-4/Frecvenţă

 

preferat

 

 

 

Infecții și infestări

Cu frecvență necunoscută

Cu frecvență necunoscută

 

 

Infecții virale, inclusiv reactivarea

Infecții virale, inclusiv reactivarea

 

 

virusului varicelo-zosterian și a

virusului varicelo-zosterian și a

 

 

virusului hepatitic B

virusului hepatitic B

 

Tulburări endocrine

Frecvente

 

 

 

Hipotiroidism

 

 

Tulburări

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

respiratorii, toracice

 

Pneumonie interstiţială

 

şi mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

intestinale

 

Pancreatită, perforaţie gastro-

 

 

 

intestinală (inclusiv perforaţii ale

 

 

 

diverticulului, intestinului subţire

 

 

 

şi gros)^

 

Tulburări

Cu frecvenţă necunoscută

Cu frecvenţă necunoscută

 

hepatobiliare

Insuficienţă hepatică acută^,

Insuficienţă hepatică acută^,

 

 

hepatită toxică^, hepatită citolitică^,

hepatită toxică^

 

 

hepatită citostatică^, hepatită mixtă

 

 

 

citolitică/colestatică^

 

 

Afecţiuni cutanate şi

 

Mai puţin frecvente

 

ale ţesutului

 

Angioedem

 

subcutanat

 

Rare

 

 

 

Sindrom Stevens-Johnson^,

 

 

 

necroliză epidermică toxică^

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

 

Vasculită leucocitoclastică

 

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor

adverse selectate

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Teratogenitatea

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia şi trombocitopenia

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7%

în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02).

Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11%).

Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

Pacienţi cu sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III).

Pacienţi cu limfom cu celule de manta

La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază II). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

Tromboembolia venoasă

Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă combinată cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.

Tulburări hemoragice

Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză).

Reacţii alergice

S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

Reacţii cutanate severe

S-au raportat SSJ şi NET. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Tumori maligne primare suplimentare

În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloidă acută

Mielom multiplu

S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

Sindroame mielodisplazice

Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex.

Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a

observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice

Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză

S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

Tulburări tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală

În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat

RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, şi majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de

SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al lenalidomidei include proprietăţi antineoplazice, antiangiogenice, proeritropoietice şi imunomodulatoare. Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale caracteristice mielomului multiplu şi

celulele prezentând deleţii la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T şi al celulelor NK (Natural Killer cells) şi creşte numărul celulelor NKT, inhibă angiogeneza prin blocarea migrării şi a adeziunii celulelor endoteliale şi a formării microvascularizaţiei, creşte producţia de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice CD34+ şi inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α şi IL-6) de către monocite.

În SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibiţie selectivă a clonei anormale prin creşterea apoptozei celulelor Del (5q).

Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING

E3 ubiquitin-ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) şi reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În prezenţa lenalidomidei, cereblonul leagă proteinele de substrat Aiolos şi Ikaros, care sunt factori de transcripţie limfoidă, ducând la ubiquitaţia şi degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice şi imunomodulatoare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei a fost evaluată în cinci studii de fază III privind mielomul multiplu nou diagnosticat, două studii de fază III privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de fază III şi un studiu de fază II privind sindroamele mielodisplazice şi un studiu de fază II privind limfomul cu celule de manta, conform descrierii de mai jos.

Mielom multiplu nou diagnosticat

Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi TACS

Siguranţa şi eficacitatea terapiei de întreţinere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3 multicentrice, randomizate, în regim dublu orb cu 2 braţe, cu grupuri paralele şi controlate cu placebo: CALGB 100104 şi IFM 2005-02.

CALGB 100104

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani, cu MM activ care necesita tratament şi fără progresie anterioară după terapia iniţială.

În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreţinere a fost de 10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) şi tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 460 pacienţi: 231 pacienţi la lenalidomidă şi 229 pacienţi la placebo. Caracteristicile demografice şi de boală au fost echilibrate în ambele braţe.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii.

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii datelor 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de

15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (HR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în braţul cu tratament placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele studiului, folosind ca dată finală a datelor 1 februarie 2016, sunt prezentate în Tabelul 6

Tabelul 6: Sinteza datelor generale de eficacitate

 

Lenalidomidă

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

SFPB conform evaluării investigatorului

 

 

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 95%)b

56,9 (41,9, 71,7)

29,4 (20,7, 35,5)

RR [IÎ 95% CI]c; valoarea pd

0,61 (0,48, 0,76); <0,001

SFPB2e

 

 

Timpul SFPB2 mediana, în luni (IÎ 95%)b

80,2 (63,3, 101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

RR [IÎ 95%]c ; valoarea pd

0,61 (0,48, 0,78); <0,001

Rata supravieţuirii generale

 

 

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 95%)b

111,0 (101,8, NE)

84.2 (71.0, 102.7)

Rata supravieţuirii la 8 ani, % (ES)

60,9 (3,78)

44.6 (3.98)

RR [IÎ 95%]c ; valoarea pd

0,61 (0,46,

0,81); <0,001

Monitorizare

 

 

Medianăf (min, max), în luni: toţi pacienţii supravieţuitori

81,9 (0,0, 119,8)

81.0 (4.1, 119.5)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii;

aMediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b95% IÎ al medianei.

cPe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate.

dValoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate.

eCriteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecţi din braţul tratat cu placebo care au trecut înainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie.

fMonitorizarea mediană post-TSCA pentru toţi subiecţii supravieţuitori.

Data finală a datelor: 17 dec 2009 şi 01 feb 2016

IFM 2005-02

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta < 65 ani la momentul diagnosticării, care au fost supuşi TSCA şi au obţinut cel puţin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu lenalidomidă (25 mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 614 pacienţi: 307 pacienţi cu lenalidomidă şi 307 pacienţi cu placebo.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară a preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii. Braţul cu lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranţă proactivă, după observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în braţul cu tratament cu placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001). SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă,

faţă de 23,8 luni (IÎ 95% 21,2, 27,3) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SG, RR observat a fost 0,90: (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. Timpul de supravieţuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în braţul de tratament cu lenalidomidă, faţă de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în braţul de tratament cu placebo.

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un

transplant de celule stem

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidaţi pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilităţii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză. Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă şi dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile

(72 săptămâni). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare în funcţie de vârstă (≤75 faţă de >75 ani), stadiu (stadiile ISS I şi II faţă de stadiul III) şi ţară.

Pacienţilor din grupurile Rd şi Rd18 li s-a administrat lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Doza iniţială şi schema de administrare pentru Rd şi Rd18 au fost ajustate în funcţie de vârstă şi de funcţia renală (vezi pct. 4.2). Pacienţilor >75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20 mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparină cu masă moleculară mică, warfarină, heparină, aspirină în doză mică) pe parcursul studiului.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolaţi în total 1623 pacienţi, cu

535 pacienţi randomizaţi în grupul Rd, 541 pacienţi randomizaţi în grupul Rd18 şi 547 pacienţi randomizaţi în grupul MPT. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri. În general, subiecţii de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populaţia totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30 ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3 braţe.

În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 7:

Tabelul 7. Sinteza datelor generale de eficacitate

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

SFPB conform evaluării investigatorului

 

 

 

 

– (luni)

 

 

 

 

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

 

 

 

 

Rd comparativ cu MPT

 

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd comparativ cu Rd18

 

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 comparativ cu MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

SFPB2e – (luni)

 

 

 

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

 

 

 

Rd comparativ cu MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd comparativ cu Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 comparativ cu MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Rata supravieţuirii generale (luni)

 

 

 

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ)b

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2; 52,0)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

 

 

 

Rd comparativ cu MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd comparativ cu Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 comparativ cu MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Urmărire (luni)

 

 

 

Medianăf (min, max): toţi pacienţii

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Răspunsul mielomuluig n (%)

 

 

 

RC

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

RPFB

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

RP

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Răspuns general: RC, RPFB sau RP

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Durata răspunsului – (luni)h

 

 

 

Medianăa (95% IÎ)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

TAM = tratament antimielom; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d = dexametazonă în doză mică; IMWG = International Myeloma Working Group (Grupul de Lucru Internaţional privind Mieloamele); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; P = prednison; SFPB = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parţial;

R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru 18 cicluri; ES = eroarea standard; T = talidomidă; RPFB = răspuns parţial foarte bun.

aMediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b95% IÎ al medianei.

cPe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate.

dValoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate.

eCriteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2)

fMediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute.

gCea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definiţiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013.

hData finală a datelor = 24 mai 2013.

Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de terapie de întreţinere la pacienţii

care nu sunt eligibili pentru transplant

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienţi cu vârsta 65 de ani sau mai mare şi valori ale creatininei serice < 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreţinere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan şi prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare după vârstă (75 comparativ cu > 75 ani) şi stadiu (stadiile ISS I şi II comparativ cu stadiul III).

Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; şi lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducţie, pentru până la 9 cicluri. Pacienţii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranţei au continuat cu terapie de întreţinere începând cu o doză de 10 mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolaţi în studiu 459 pacienţi, cu

152 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+R, 153 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+p şi 154 pacienţi randomizaţi în grupul MPp+p. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la

afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III şi clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupurile MPR+R şi MPR+p şi de 72 ani în grupul MPp+p.

În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 8:

Tabelul 8. Sinteza datelor generale de eficacitate

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

SFPB conform evaluării investigatorului

 

 

 

– (luni)

 

 

 

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ)

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

 

 

 

MPR+R comparativ cu MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R comparativ cu MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p comparativ cu MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

SFPB2 – (luni)

 

 

 

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

 

 

 

MPR+R comparativ cu MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R comparativ cu MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p comparativ cu MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Rata supravieţuirii generale (luni)

 

 

 

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

 

 

 

MPR+R comparativ cu MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R comparativ cu MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p comparativ cu MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Urmărire (luni)

 

 

 

Mediană (min, max): toţi pacienţii

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Răspunsul mielomului, conform evaluării

 

 

 

investigatorului – n (%)

 

 

 

RC

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

RPFB

90 (59,2)

99 ( 64,7)

75 (48,7)

Stare stabilă a bolii (SSB)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Răspuns neevaluabil

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Durata răspunsului (RC+RP), conform

 

 

 

evaluării investigatorului – (luni)

 

 

 

Medianăa (95% IÎ)b

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; p = placebo; P = prednison;

PB = progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii; RPFB = răspuns parţial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

¤SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toţi pacienţii (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toţi pacienţii randomizaţi

Studii de susţinere privind mielomul multiplu nou diagnosticat

Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază III (ECOG E4A03) a fost desfăşurat la 445 pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică şi 223 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienţilor randomizaţi în grupul de

tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40 mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienţi (9,1%) au înregistrat cel puţin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienţi (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard.

În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populaţia de pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni.

Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferenţa în favoarea tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supravieţuirii generale tinde să scadă.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază III, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 şi MM-010). Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, faţă de dexametazona administrată în monoterapie, la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienţi incluşi în studiile MM-009 şi MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienţi evaluaţi în studiile MM-009 şi MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste.

În ambele studii, pacienţilor din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, şi o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 – 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcţie de datele clinice şi de laborator.

În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluaţi 353 pacienţi, dintre care 177 din grupul len/dex şi 176 din grupul placebo/dex; în studiul MM-010 au fost evaluaţi 351 pacienţi, dintre care 176 din grupul len/dex şi 175 din grupul placebo/dex.

În ambele studii, la momentul iniţial, caracteristicile demografice şi cele referitoare la afecţiunea studiată au fost comparabile între grupul len/dex şi grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienţi au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuţia pe sexe în cele două grupuri a fost comparabilă. Indicele de performanţă ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum şi numărul şi tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupuri.

Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu len/dex a fost superior, în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona

în monoterapie, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet şi răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicaţia în ambele studii, pentru a permite pacienţilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex.

A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni. În Tabelul 9 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 şi MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de urmărire cu privire la eficacitate.

În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la pacienţii trataţi cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%: 16,1; 20,1) pentru pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex şi 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) şi răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex. Supravieţuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%: 113,1; 161,7) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate că la 170 dintre cei 351 pacienţi randomizaţi să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supravieţuire a evidenţiat un beneficiu în ceea ce priveşte timpul de supravieţuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833,

IÎ 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045).

Tabelul 9. Sinteza rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referinţă pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009 şi MM-010 (datele de referinţă au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008)

Criteriu final de evaluare

len/dex

placebo/dex

 

 

(N = 353)

(N = 351)

 

Intervalul de timp până la

 

 

RR [IÎ 95%],

producerea evenimentului

 

 

valoarea p a

Intervalul de timp până la progresia

60,1 [44,3;

20,1 [17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426],

bolii

73,1]

 

p < 0,001

Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni

 

 

 

Timpul de supravieţuire în absenţa

48,1

20,0 [16,1; 20,1]

0,393 [0,326; 0,473],

progresiei bolii

[36,4; 62,1]

 

p < 0,001

Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni

 

 

 

Valoare mediană a supravieţuirii

164,3

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009],

globale [IÎ 95%], săptămâni

[145,1;

161,7]

p = 0,045

Rata de supravieţuire globală după

192,6]

75%

 

1 an

82%

 

 

Rata de răspuns

 

 

Beneficiu relativ [IÎ

 

 

 

95%], valoarea p b

Răspuns global [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71],

Răspuns complet [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

p < 0,001

 

 

 

6,08 [3,13; 11,80],

 

 

 

p < 0,001

a.Test log rank bilateral care compară curbele de supravieţuire între grupurile de tratament.

b.Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcţie de continuitate.

Sindroame mielodisplazice

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice principale, efectuate la pacienţi cu anemie dependentă de transfuzie, datorată sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetică de tip deleţie 5q, cu sau fără anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupuri de tratament cu două doze de lenalidomidă administrată pe cale orală (10 mg şi 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); şi un studiu de Fază II, multicentric, cu un singur grup de tratament, deschis, de tratament cu lenalidomidă (10 mg) (MDS-003).

Rezultatele prezentate mai jos se referă la populaţia cu intenţie de tratament studiată în MDS-003 şi MDS-004, rezultatele pentru sub-populaţia cu anomalie Del (5q) izolată fiind de asemenea prezentate separat.

În studiul MDS-004, în care 205 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra lenalidomidă 10 mg, 5 mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primară a constat în compararea frecvenţelor de răspuns privind independenţa faţă de transfuzie în grupurile de tratamente cu lenalidomidă 10 mg şi 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 săptămâni şi faza în regim deschis până la un număr total de 156 săptămâni). Pacienţii care nu au prezentat cel puţin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni au întrerupt tratamentul. Pacienţii care au prezentat cel puţin un răspuns eritroid minor au putut continua tratamentul până la apariţia recurenţei eritroide, progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacienţii cărora li s-a administrat iniţial placebo sau lenalidomidă 5 mg şi care nu au obţinut cel puţin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomidă 5 mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomidă în doză mai mare (5 mg până la 10 mg).

În cadrul studiului MDS-003, în care la 148 pacienţi s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg, analiza de eficacitate primară a constat într-o evaluare a eficacităţii tratamentelor cu lenalidomidă în ceea ce priveşte obţinerea ameliorării hematopoietice la subiecţi cu sindroame mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1.

Tabelul 10. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiile MDS-004 (faza dublu-orb) şi MDS-003, populaţia cu intenţie de tratament

Criteriul final

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Independenţa faţă de transfuzie

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 zile) #

 

 

 

 

Independenţa faţă de transfuzie

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 zile) #

 

 

 

 

Timpul median până la transfuzie

4,6

4,1

0,3

4,1

(săptămâni)

 

 

 

 

Durata mediană a independenţei

NA

NA

NA

114,4

faţă de transfuzii (săptămâni)

 

 

 

 

Creşterea mediană a valorii

6,4

5,3

2,6

5,6

hemoglobinei Hgb, g/dl

 

 

 

 

† Subiecţi trataţi cu lenalidomidă 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile †† Subiecţi trataţi cu lenalidomidă 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile

* Majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul dublu-orb din cauza lipsei eficacităţii după 16 săptămâni de tratament, înainte de a intra în faza în regim deschis

#Asociat cu o creştere a valorilor Hgb ≥ 1 g/dl ∞ Neatinsă (valoarea mediană nu a fost atinsă)

În studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu sindroame mielodisplazice a atins criteriul final primar de independenţă faţă de transfuzie (>182 zile) în cazul administrării de lenalidomidă 10 mg comparativ cu placebo (55,1% faţă de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienţi cu anomalie citogenetică izolată Del (5q) şi cărora li s-a administrat lenalidomidă 10 mg, 27 pacienţi (57.4%) au obţinut independenţa faţă de transfuzia cu eritrocite.

Valoarea mediană a timpului până la independenţa faţă de transfuzie în grupul de tratament cu lenalidomidă 10 mg a fost de 4,6 săptămâni. Durata mediană a independenţei faţă de transfuzie nu a fost atinsă în niciunul din grupurile de tratament, dar ar trebui să depăşească 2 ani pentru subiecţii cărora li s-a administrat lenalidomidă. Creşterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) faţă de momentul iniţial în grupul de tratament cu 10 mg a fost de 6,4 g/dl.

Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus răspunsul citogenetic (în grupul de tratament cu 10 mg răspunsurile citogenetice majore şi minore au fost observate la 30,0% şi, respectiv, 24,0%

dintre subiecţi), evaluarea calităţii vieţii legate de starea de sănătate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) şi evoluţia până la leucemia mieloidă acută. Rezultatele privind răspunsul citogenetic şi HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal şi au fost în favoarea tratamentului cu lenalidomidă comparativ cu placebo.

În studiul MDS-003, un procent crescut de pacienţi cu sindroame mielodisplazice a obţinut independenţa faţă de transfuzie (>182 zile) în cursul tratamentului cu lenalidomidă 10 mg (58,1%). Valoarea mediană a timpului până la independenţa faţă de transfuzie a fost de 4,1 săptămâni. Durata mediană a independenţei faţă de transfuzii a fost de 114,4 săptămâni. Creşterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6 g/dl. Răspunsurile citogenetice majore şi minore au fost observate la 40,9% şi, respectiv, 30,7% dintre subiecţi.

Um procent mare de subiecţi înrolaţi în studiile MDS-003 (72,9%) şi MDS-004 (52,7%) au primit anterior medicamente care stimulează eritropoieza.

Limfom cu celule de manta

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate la pacienţi cu limfom cu celule de manta în cadrul unui studiu de fază II, multicentric, ranomizat, în regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigator la pacienţii care au fost refractari la ultima schemă terapetutică sau au manifestat recidivă de una până la trei ori (studiul MCL-002).

Au fost înrolaţi pacienţi cu vârsta de cel puţin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic şi boală măsurabilă prin TC. Pacienţilor li s-a solicitat să fi primit tratament anterior adecvat cu cel puţin o schemă chimioterapică combinată. De asemenea, era necesar ca pacienţii să nu fie eligibili pentru chimioterapie intensivă şi/sau transplant la momentul includerii în studiu. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 în grupul cu lenalidomidă sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat înainte de randomizare şi a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabină, rituximab, fludarabină sau gemcitabină.

Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 25 mg o dată pe zi în primele 21 de zile (Z1 până la Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile până la progresia bolii sau la atingerea toxicităţii inacceptabile. Pacienţilor cu insuficienţă renală moderată li s-a administrat o doză iniţială de lenalidomidă de 10 mg pe zi, conform aceluiaşi program.

Datele demografice la intrarea în studiu au fost comparabile între grupul cu lenalidomidă şi grupul de control. Ambele populaţii de pacienţi au avut o vârstă mediană de 68,5 ani, cu un raport comparabil între bărbaţi şi femei. Statutul de performanţă ECOG a fost comparabil între ambele grupuri, la fel şi numărul de terapii anterioare.

Criteriul final primar de evaluare a eficacităţii din studiul MCL-002 a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP).

Rezultatele de eficacitate pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) au fost evaluate de către Comitetul de revizuire independent (CRI) şi sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 11. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiul MCL-002, populaţia cu intenţie de tratament

 

Grupul cu lenalidomidă

 

Grupul de control

 

N = 170

 

N = 84

SFP

 

 

 

 

 

SFP medianăa [IÎ 95%]b (săptămâni)

37,6 [24,0; 52,6]

 

22,7 [15,9; 30,1]

RR secvenţială [IÎ 95%]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

 

Test log-rank secvenţial, valoare pe

 

0,004

 

 

Răspunsa, n (%)

 

 

 

 

 

Răspuns complet (RC)

(4,7)

 

(0,0)

Răspuns parţial (RP)

(35,3)

 

9 (10,7)

Boală stabilă (BS)b

(29,4)

 

(52,4)

Boală progresivă (BP)

(20,0)

 

(31,0)

 

Grupul cu lenalidomidă

Grupul de control

 

N = 170

N = 84

Neefectuat/lipsă

18 (10,6)

5 (6.0)

RRG (RC, RCn, RP), n (%) [IÎ 95%]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

Valoare pe

< 0,001

RRC (RC, RCn), n (%) [IÎ 95%]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

Valoare pe

0,043

Durata de răspuns medianăa [IÎ 95%]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

(săptămâni)

 

 

Supravieţuire globală

 

 

RR [IÎ 95%]c

0,89 [0,62; 1,28]

Test log-rank secvenţial, valoare p

0,520

IÎ = interval de încredere; RRC = rată de răspuns complet; RC= răspuns complet; RCn = răspuns complet neconfirmat; CMD = Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intenţie de tratament; RR = rată de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul internaţional de prognostic în limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rată de răspuns global; BP = boală progresivă; SFP = supravieţuirea fără progresia bolii; RP = răspuns parţial; TCS = transplant de celule stem; BS: boală stabilă; ES = eroare standard.

aMediana s-a bazat pe estimarea KM.

bIntervalul a fost calculat drept IÎ 95% în raport cu timpul de supravieţuire median.

cMedia şi mediana sunt statistici univariate fără ajustare pentru cenzura datelor.

dVariabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doză (< 3 ani şi ≥ 3 ani), timpul de la ultima terapie anti-limfom anterioară la prima doză (< 6 luni şi ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) şi valoarea MIPI la intrarea în studiu (risc scăzut, intermediar şi ridicat).

eTestul secvenţial s-a bazat pe o medie ponderată a unei statistici a testului log-rank, utilizând testul log-rank nestratificat pentru creşterea dimensiunii eşantionului şi testul log-rank nestratificat al analizei primare. Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizării celei de-a treia întruniri a CMD şi s-au bazat pe diferenţa dintre evenimentele observate şi cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secvenţială asociată şi IÎ 95% corespunzător.

În cadrul studiului MCL-002, la populaţia cu intenţie de tratament a existat o creştere generală evidentă a deceselor în decurs de 20 săptămâni la pacienţii din grupul cu lenalidomidă, 22/170 (13%) comparativ cu 6/84 (7%) în grupul de control. La pacienţii cu încărcătură tumorală mare, cifrele corespunzătoare au fost de 16/81 (20%) şi 2/28 (7%) (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu lenalidomidă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Lenalidomida conţine un atom de carbon asimetric şi, de aceea, poate exista în formele optic active S(-) şi R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o solubilitate mai mare în solvenţii organici; solubilitatea maximă se obţine în soluţia tampon de HCl 0,1N.

Absorbţie

Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienţi, ca şi la voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu creşterea dozei. Administrarea de doze multiple nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului. Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S şi R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% şi, respectiv, 44%.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat la voluntarii sănătoşi reduce gradul de absorbţie, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o scădere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale de înregistrare la pacienţi cu mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ţine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu

sau fără alimente.

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că rata de absorbţie orală a lenalidomidei este similară în rândul pacienţilor cu MM, SMD şi LCM.

Distribuţie

In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C14 de proteinele plasmatice a fost redusă. Valoarea medie a legării de proteinele plasmatice a fost de 23%, la pacienţii cu mielom multiplu, şi de 29%, la voluntarii sănătoşi.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de

25 mg/zi şi este nedetectabilă în sperma subiecţilor sănătoşi după 3 zile de la oprirea administrării substanţei (vezi pct. 4.4).

Metabolizare şi eliminare

Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau

UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacţiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestor enzime.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCPR), al transportorilor MRP1, MRP2 sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente (multidrug resistance protein, MRP), al transportorilor anionici organici (TAO) TAO1 şi TAO3, al polipeptidei anionice organice transportoare 1B1 (TAOP1B1), al transportorilor cationici organici (TCO) TCO1 şi TCO2, al proteinei de respingere a mai multor medicamente şi toxinelor MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) şi al transportorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 şi TCON2.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 şi OCT2.

Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreţie renală. La persoanele cu funcţie renală normală, excreţia renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale.

Lenalidomida este slab metabolizată, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată prin urină. Hidroxi-lenalidomida şi N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% şi, respectiv 1,83% din doza eliminată. Clearance-ul renal al lenalidomidei depăşeşte rata de filtrare glomerulară şi, prin urmare, aceasta este cel puţin secretată activ într-o oarecare măsură.

La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la voluntarii sănătoşi şi este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 39 şi 85 de ani şi indică faptul că vârsta nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Insuficienţă renală

Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiaţi la subiecţi cu insuficienţă renală datorată

unor afecţiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcţiei renale: clearance-ul creatininei urinare, măsurat în decurs de 24 ore, şi clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcţiei renale (< 50 ml/minut), ceea ce determină o creştere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă şi, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecţi cu funcţie renală normală şi subiecţi cu insuficienţă renală uşoară. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienţii cu un clearance al creatininei > 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacienţii cu funcţie renală redusă

< 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienţa renală nu modifică absorbţia orală a lenalidomidei. Valorile Cmax au fost similare la indivizii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură şedinţă de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt descrise la pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (N=16, bilirubină totală între >1 şi ≤1,5 x LSN sau AST > LSN) şi indică faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Alţi factori intrinseci

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că greutatea corporală (33 - 135 kg), sexul, rasa şi tipul de malignităţi hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienţi adulţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuţă cărora li s-a administrat lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4 mg/kg şi zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformaţii externe, incluzând anus imperforat şi malformaţii ale extremităţilor superioare şi inferioare (părţi îndoite, scurtate, malformate, cu rotaţie anormală şi/sau absenţe ale unor părţi ale extremităţilor, oligo - şi/sau polidactilie) la descendenţii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat substanţa activă în timpul gestaţiei.

De asemenea, la unii fetuşi s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roşii în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat).

Lenalidomida are potenţialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după administrarea orală a fost > 2000 mg/kg şi zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a 75, 150 şi

300 mg/kg şi zi la şobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creştere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creşterea cea mai pronunţată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nici o reacţie adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg şi zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 4 şi 6 mg/kg şi zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate şi toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scăderea numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamaţia tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă şi atrofia măduvei osoase). La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 1 şi 2 mg/kg şi zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularităţii măduvei osoase, o scădere uşoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide şi atrofie timică. La doza de 1 mg/kg şi zi s-a observat o scădere uşoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiaşi doze la om, calculată pe baza ASC.

Studiile de mutageneză in vitro (mutaţii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la şoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) şi in vivo

(testul micronucleilor, efectuat la şobolan) nu au demonstrat existenţa unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic şi nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida.

Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 şi 20 mg/kg şi zi. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-a observat absenţa lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat apariţia ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-au observat, de asemenea, modificări ale ţesuturilor moi şi modificări scheletice fetale.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei

Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Indigotină (E 132)

Oxid galben de fer (E 172)

Revlimid 5 mg/25 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Revlimid 7,5 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Revlimid 15 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Indigotină (E 132)

Cerneală pentru inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din clorură de polivinil (PVC) - policlortrifluoretilenă (PCTFE) / folie de aluminiu conţinând

7 capsule.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/ 10 mg/ 15 mg capsule

Ambalaje cu 7 sau 21 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile.

Revlimid 7,5 mg/20 mg/25 mg capsule

Ambalaj cu 21 capsule.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate bine cu apă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie returnate farmacistului pentru eliminarea sigură în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Revlimid 2,5 mg capsule

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg capsule

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg capsule

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg capsule

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg capsule

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg capsule

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg capsule

EU/1/07/391/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 februarie 2017

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate