Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Rivastigmine 1 A Pharma (rivastigmine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRivastigmine 1 A Pharma
Cod ATCN06DA03
Substanţărivastigmine
Producător1 A Pharma GmbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivastigmina 1 A Pharma 1,5 mg capsule

Rivastigmine 1 A Pharma 3 mg capsule

Rivastigmine 1 A Pharma 4,5 mg capsule

Rivastigmine 1 A Pharma 6 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantităţi de 1,5 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantităţi de 3 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantităţi de 4,5 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantităţi de 6 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă inscripţionate pe corp cu „RIV 1,5 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp cu„RIV 3 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac şi corp de culoare roșie inscripţionate pe corp cu „RIV 4,5 mg” cu cerneală albă, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac de culoare roșie şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp cu „RIV 6 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Doze

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială

1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populații trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcție de doză.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi, însă capsulele de rivastigmină se pot utiliza la această populație de pacienți cu condiția să se asigure o monitorizare atentă (vezi punctul 4.4

şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Rivastigmina 1 A Pharma nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi, în tratamentul bolii Alzheimer.

4.3Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot să apară reacţii adverse la locul de aplicare cutanată a plasturelui cu rivastigmină, acestea fiind de regulă uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt indicative ca atare pentru sensibilizare. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate determina apariţia dermatitei de contact alergică.

Dermatita de contact alergică trebuie suspectată dacă reacţiile adverse la locul de aplicare se răspândesc în afara ariei de cuprindere a plasturelui, dacă există dovada unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem, edem, papule şi vezicule accentuate) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină pe cale orală numai după obţinerea unor rezultate negative la testele pentru alergii şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminate) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal

sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă

împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Recomandările privind dozele, din punct de vedere al titrării. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele cumulative posibile, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinin, tolterodină).

În cazul utilizării a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) în asociere cu rivastigmina s-au raportat efecte cumulative, care au condus la bradicardie (care poate duce la sincopă). Se preconizează că beta- blocantele cardiovasculare se asociază cu cel mai crescut risc, însă s-au primit raportări și de la pacienți care utilizau alte beta-blocante. Prin urmare, asocierea rivastigminei cu beta-blocante, precum

și cu alte medicamente care determină bradicardie (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozidă digitalică, pilocarpin) trebuie efectuată cu precauție.

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, asocierea de rivastigmină cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, și anume unele

fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizalostin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie ținută sub observație cu atenție și poate fi necesară, de asemenea, monitorizarea clinică (ECG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina și/sau metaboliții au pătruns prin placentă. Nu se știe dacă acest lucru se întâmplă și la oameni. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței de reproducere la șobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilității la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse (RAD) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie:: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Rivastigmina 1 A Pharma.

Tabelul 1

Infecţii şi infestări

 

Foarte rare

Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente

Anorexie

Frecvente

Apetit scăzut

Cu frecvenţă necunoscută

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Agitaţie

Frecvente

Confuzie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Coșmaruri

Mai puţin frecvente

Insomnie

Mai puţin frecvente

Depresie

Foarte rare

Halucinaţii

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate, nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Ameţeală

Frecvente

Cefalee

Frecvente

Somnolenţă

Frecvente

Tremor

Mai puţin frecvente

Sincopă

Rare

Convulsii

Foarte rare

Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)

Tulburări cardiace

 

Rare

Angină pectorală

Foarte rare

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular,

 

fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare

 

Foarte rare

Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă

Foarte frecvente

Vărsături

Foarte frecvente

Diaree

Frecvente

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

Ulcer gastric şi duodenal

Foarte rare

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

Pancreatită

Cu frecvenţă necunoscută

Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură

 

esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

 

Mai puţin frecvente

Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente

Hiperhidroză

Rare

Erupţie cutanată

Cu frecvenţă necunoscută

Prurit, dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Frecvente

Oboseală şi astenie

Frecvente

Stare generală de rău

Mai puţin frecvente

Cădere

Investigaţii diagnostice

 

Frecvente

Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit scăzut, incontinenţă urinară (frecvent), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvent), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.

Tabelul 2

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente

Apetit alimentar scăzut

Frecvente

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Agitaţie

Frecvente

Halucinaţii vizuale

Frecvente

Depresie

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Tremor

Frecvente

Ameţeală

Frecvente

Somnolenţă

Frecvente

Cefalee

Frecvente

Boala Parkinson (agravare)

Frecvente

Bradichinezie

Frecvente

Dischinezie

Frecvente

Hipochinezie

Frecvente

Rigiditate Cogwheel

Mai puţin frecvente

Distonie

Tulburări cardiace

 

Frecvente

Bradicardie,

Mai puţin frecvente

Fibrilaţie atrială

Mai puţin frecvente

Bloc atrio-ventricular

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare

 

Frecvente

Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente

Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă

Foarte frecvente

Vărsături

Frecvente

Diaree

Frecvente

Dureri abdominale şi dispepsie

Frecvente

Hipersecreţie salivară

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente

Hiperhidroză

Cu frecvență necunoscută

Dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Foarte frecvente

Căderi

Frecvente

Oboseală şi astenie

Frecvente

Tulburări de mers

Frecvente

Mers caracteristic bolii Parkinson

Cu frecvență necunoscută

Dermatită alergică (diseminată)

A fost observată următoarea reacţie adversă suplimentară în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitaţie(frecvente).

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta

Rivastigmină

Placebo

agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu

n (%)

n (%)

demenţă asociată bolii Parkinson

 

 

 

 

Total pacienţi studiaţi

362 (100)

179 (100)

Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Cădere

21 (5,8)

11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreţie salivară

(1,4)

 

Dischinezie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonism

(2,2)

(0,6)

Hipochinezie

(0,3)

 

Tulburări de mişcare

(0,3)

 

Bradichinezie

(2,5)

(1,7)

Distonie

(0,8)

(0,6)

Tulburări de mers

(1,4)

 

Rigiditate musculară

(0,3)

 

Tulburări de echilibru

(0,8)

(1,1)

Rigiditate musculo-scheletică

(0,8)

 

Frisoane

(0,3)

 

Disfuncţie motorie

(0,3)

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină timp de 24 de ore după supradoză.

S-a raportat toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice care se observă în cazul otrăvirilor moderate precum mioza, roșeața, tulburările digestive, inclusiv dureri abdominale, greață, vomă și diaree, bradicardie, bronhospasm și secreții bronhice crescute, hiperhidroză, incontinență urinară și/sau defecație, lăcrimare, hipotensiune arterială și hipersecreții salivare.

În cazuri mai grave, pot apărea efecte nicotinice, precum slăbiciune musculară, fasciculații, crize și stop respirator cu posibile rezultate fatale.

În plus, după punerea pe piață au existat cazuri de amețeli, tremur, dureri de cap, somnolență, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinații și stare de rău.

Management

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de

inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

Intenţie de tratament

Ultima observaţie efectuată

 

Măsurarea răspunsului

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: ameliorare de cel

21***

25***

 

puţin 4 puncte

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: ameliorare

29***

32***

 

PDS: ameliorare de cel puţin

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4 puncte pentru

10*

12**

 

ADAS-Cog fără înrăutăţirea

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus şi PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinson

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

 

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

Populaţia ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Valoarea iniţială

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

Nu e cazul

 

Nu e cazul

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

2,881

 

 

 

ajustat

Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu

<0,0011

0,0072

 

placebo

 

 

 

 

 

Populaţia ITT - LOCF

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Valoarea iniţială

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

Nu e cazul

 

Nu e cazul

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

3,541

 

 

 

ajustat

Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

1Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

2Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rivastigmina 1 A Pharma la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
4,731
0,0021
2,141
0,0101
2,6 ± 9,4
1,9 ± 7,7
-1,8 ± 7,2
Populaţia ITT + RDO
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat
Valoarea p comparativ cu placebo
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit
(n=237) 20,6 ± 7,9
(n=87) 32,6 ± 10,4
(n=44) 33,7 ± 10,3
-0,2 ± 7,5
(n=115) 20,7 ± 7,9

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinson

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu halucinaţii

Pacienţi fără halucinaţii

 

vizuale

 

vizuale

 

Populaţia ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

medie ± DS

 

 

 

 

Modificare medie la

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

4,271

2,091

ajustat

Valoarea p comparativ cu

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

Pacienţi cu demenţă uşoară

 

moderată (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato- encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ

1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza datelor obținute din studii in vitro, nu se preconizează interacțiuni farmacocinetice în cazul produselor metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Eliminare

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză de farmacocinetică populațională a demonstrat că utilizarea nicotinei determină creșterea clearance-ului rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători)

în urma administrării de doze de rivastigmină capsule orale de până la 12 mg/zi.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a indicat un potențial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În urma studiilor orale pe șobolani femele și masculi nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei

asupra fertilității sau performanței reproductive a generației de părinți sau a urmașilor acestora.

În urma unui studiu pe iepure, s-a identificat un potențial de iritație ușoară a ochilor/mucoasei din cauza rivastigminei.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Rivastigmine 1 A Pharma 1,5 mg capsule:

Învelişul capsulei:

-Gelatină

-Dioxid de titan (E171)

-Oxid galben de fer (E172) Conţinutul capsulei:

-Celuloză microcristalină

-Stearat de magneziu

-Hipromeloză

-Dioxid de siliciu coloidal anhidru Cerneală de imprimare:

-Shellac

-Oxid roşu de fer (E172)

Rivastigmine 1 A Pharma 3 mg și 6 mg capsule:

Învelişul capsulei:

-Gelatină

-Dioxid de titan (E171)

-Oxid roșu de fer (E172)

Conţinutul capsulei:

-Celuloză microcristalină

-Stearat de magneziu

-Hipromeloză

-Dioxid de siliciu coloidal anhidru Cerneală de imprimare:

-Shellac

-Oxid roşu de fer (E172)

Rivastigmine 1 A Pharma 4,5 mg capsule:

Învelişul capsulei:

-Gelatină

-Dioxid de titan (E171)

-Oxid galben de fer (E172)

-Oxid roșu de fer (E172)

Conţinutul capsulei:

-Celuloză microcristalină

-Stearat de magneziu

-Hipromeloză

-Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Cerneală de imprimare:

-Shellac

-Dioxid de titan (E171)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

-Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 2, 4 sau 8 blistere.

-Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din plastic cu sigiliu intern de inducţie. Fiecare flacon conţine 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1+3

82041 Oberhaching

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Rivastigmine 1 A Pharma 1.5 mg capsule:

EU/1/09/585/001

EU/1/09/585/002

EU/1/09/585/003

EU/1/09/585/004

Rivastigmine 1 A Pharma 3 mg capsule:

EU/1/09/585/005

EU/1/09/585/006

EU/1/09/585/007

EU/1/09/585/008

Rivastigmine 1 A Pharma 4,5 mg capsule:

EU/1/09/585/009

EU/1/09/585/010

EU/1/09/585/011

EU/1/09/585/012

Rivastigmine 1 A Pharma 6 mg capsule:

EU/1/09/585/013

EU/1/09/585/014

EU/1/09/585/015

EU/1/09/585/016

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11/12/2009

Data primei reînnoiri: 19/08/2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivastigmina 1 A Pharma 2 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantităţi de 2 mg rivastigmină .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţie galbenă, transparentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Doze

Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală, furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale.

Doza iniţială

1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcție de doză.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi, însă soluția orală de rivastigmină se poate utiliza la această populație de pacienți cu condiția să se asigure o monitorizare atentă (vezi punctul 4.4

şi 5.2)

Copii şi adolescenţi

Rivastigmina 1 A Pharma nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi, în tratamentul bolii Alzheimer.

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot să apară reacţii adverse la locul de aplicare cutanată a plasturelui cu rivastigmină, acestea fiind de regulă uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt indicative ca atare pentru sensibilizare. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate determina apariţia dermatitei de contact alergică.

Dermatita de contact alergică trebuie suspectată dacă reacţiile adverse la locul de aplicare se

răspândesc în afara ariei de cuprindere a plasturelui, dacă există dovada unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem, edem, papule şi vezicule accentuate) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină pe cale orală numai după obţinerea unor rezultate negative la testele pentru alergii şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat reacţii dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă

împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Unul dintre excipienţii din Rivastigmina 1 A Pharma soluţie orală este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un iritant uşor al tegumentului, ochilor şi mucoaselor.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Recomandările privind dozele, din punct de vedere al titrării. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora..

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele cumulative posibile, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinin, tolterodină).

În cazul utilizării a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) în asociere cu rivastigmina s-au raportat efecte cumulative, care au condus la bradicardie (care poate duce la sincopă). Se preconizează că beta- blocantele cardiovasculare se asociază cu cel mai crescut risc, însă s-au primit raportări și de la pacienți care utilizau alte beta-blocante. Prin urmare, asocierea rivastigminei cu beta-blocante, precum

și cu alte medicamente care determină bradicardie (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozidă digitalică, pilocarpin) trebuie efectuată cu precauție.

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, asocierea de rivastigmină cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, și anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizalostin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie ținută sub observație cu atenție și poate fi necesară, de asemenea, monitorizarea clinică (ECG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina și/sau metaboliții au pătruns prin placentă. Nu se știe dacă acest lucru se întâmplă și la oameni. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței de reproducere la șobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilității la om. .

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse (RAD) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Rivastigmina 1 A Pharma.

Tabelul 1

Infecţii şi infestări

 

Foarte rare

Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Foarte frecvente

Anorexie

Frecvente

Apetit scăzut

Cu frecvenţă necunoscută

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Agitaţie

Frecvente

Confuzie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Coșmaruri

Mai puţin frecvente

Insomnie

Mai puţin frecvente

Depresie

Foarte rare

Halucinaţii

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate, nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Ameţeală

Frecvente

Cefalee

Frecvente

Somnolenţă

Frecvente

Tremor

Mai puţin frecvente

Sincopă

Rare

Convulsii

Foarte rare

Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)

Tulburări cardiace

 

Rare

Angină pectorală

Foarte rare

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular,

 

fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare

 

Foarte rare

Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă

Foarte frecvente

Vărsături

Foarte frecvente

Diaree

Frecvente

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

Ulcer gastric şi duodenal

Foarte rare

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

Pancreatită

Cu frecvenţă necunoscută

Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură

 

esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

 

Mai puţin frecvente

Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente

Hiperhidroză

Rare

Erupţie cutanată

Cu frecvenţă necunoscută

Prurit, dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Frecvente

Oboseală şi astenie

Frecvente

Stare generală de rău

Mai puţin frecvente

Cădere

Investigaţii diagnostice

 

Frecvente

Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit scăzut, incontinenţă urinară (frecvent), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvent), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.

Tabelul 2

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente

Apetit alimentar scăzut

Frecvente

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Agitaţie

Frecvente

Halucinaţii vizuale

Frecvente

Depresie

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Tremor

Frecvente

Ameţeală

Frecvente

Somnolenţă

Frecvente

Cefalee

Frecvente

Boala Parkinson (agravare)

Frecvente

Bradichinezie

Frecvente

Dischinezie

Frecvente

Hipochinezie

Frecvente

Rigiditate Cogwheel

Mai puţin frecvente

Distonie

Tulburări cardiace

 

Frecvente

Bradicardie,

Mai puţin frecvente

Fibrilaţie atrială

Mai puţin frecvente

Bloc atrio-ventricular

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare

 

Frecvente

Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente

Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

Greaţă

Foarte frecvente

Vărsături

Frecvente

Diaree

Frecvente

Dureri abdominale şi dispepsie

Frecvente

Hipersecreţie salivară

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

subcutanat

 

Frecvente

Hiperhidroză

Cu frecvență necunoscută

Dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul

 

locului de administrare

 

Foarte frecvente

Căderi

Frecvente

Oboseală şi astenie

Frecvente

Tulburări de mers

Frecvente

Mers caracteristic bolii Parkinson

A fost observată următoarea reacţie adversă suplimentară în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitaţie (frecvente).

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta

Rivastigmină

Placebo

agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu

n (%)

n (%)

demenţă asociată bolii Parkinson

 

 

 

 

Total pacienţi studiaţi

362 (100)

179 (100)

Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Cădere

21 (5,8)

11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreţie salivară

(1,4)

 

Dischinezie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonism

(2,2)

(0,6)

Hipochinezie

(0,3)

 

Tulburări de mişcare

(0,3)

 

Bradichinezie

(2,5)

(1,7)

Distonie

(0,8)

(0,6)

Tulburări de mers

(1,4)

 

Rigiditate musculară

(0,3)

 

Tulburări de echilibru

(0,8)

(1,1)

Rigiditate musculo-scheletică

(0,8)

 

Frisoane

(0,3)

 

Disfuncţie motorie

(0,3)

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină timp de 24 de ore după supradoză.

S-a raportat toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice care se observă în cazul otrăvirilor moderate precum mioza, roșeața, tulburările digestive, inclusiv dureri abdominale, greață, vomă și diaree, bradicardie, bronhospasm și secreții bronhice crescute, hiperhidroză, incontinență urinară și/sau defecație, lăcrimare, hipotensiune arterială și hipersecreții salivare.

În cazuri mai grave, pot apărea efecte nicotinice, precum slăbiciune musculară, fasciculații, crize și stop respirator cu posibile rezultate fatale.

În plus, după punerea pe piață au existat cazuri de amețeli, tremur, dureri de cap, somnolență, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinații și stare de rău.

Management

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

 

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

 

Intenţie de tratament

Ultima observaţie efectuată

 

 

Măsurarea răspunsului

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

ADAS-Cog: ameliorare de cel

21***

25***

 

 

puţin 4 puncte

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: ameliorare

29***

32***

 

 

PDS: ameliorare de cel puţin

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4 puncte pentru

10*

12**

 

 

ADAS-Cog fără înrăutăţirea

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus şi PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinson

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

 

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

Populaţia ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Valoarea iniţială

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

Nu e cazul

 

Nu e cazul

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

2,881

 

 

 

ajustat

Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu

<0,0011

0,0072

 

placebo

 

 

 

 

 

Populaţia ITT - LOCF

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Valoarea iniţială

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

Nu e cazul

 

Nu e cazul

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

3,541

 

 

 

ajustat

Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

1Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

2Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinson

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

 

Placebo

 

Pacienţi cu halucinaţii vizuale

Pacienţi fără halucinaţii vizuale

Populaţia ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

4,271

 

2,091

ajustat

 

Valoarea p comparativ cu

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

Pacienţi cu demenţă uşoară

 

moderată (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

Populaţia ITT + RDO

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Valoarea iniţială

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

medie ± DS

 

 

 

 

 

Modificare medie la

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 săptămâni ± DS

 

 

 

 

 

Diferenţa tratamentului

4,731

 

2,141

ajustat

 

Valoarea p comparativ cu

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rivastigmina 1 A Pharma la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei soluţie

orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%.

Distribuţie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato- encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ

1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro,

acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza datelor obținute din studii in vitro, nu se preconizează interacțiuni farmacocinetice în cazul produselor metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Eliminare

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză de farmacocinetică populațională a demonstrat că utilizarea nicotinei determină creșterea clearance-ului rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători)

în urma administrării de doze de rivastigmină capsule orale de până la 12 mg/zi.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a indicat un potențial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În urma studiilor orale pe șobolani femele și masculi nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive a generației de părinți sau a urmașilor acestora.

În urma unui studiu pe iepure, s-a identificat un potențial de iritație ușoară a ochilor/mucoasei din cauza rivastigminei.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

-Benzoat de sodiu

-Acid citric

-Citrat de sodiu

-Galben de chinolină (E104)

-Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Rivastigmina 1 A Pharma soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela.

A se păstra în poziţie verticală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună tip III prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Flacon a 50 ml sau 120 ml. Soluţia orală este însoţită de o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală disponibilă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1+3

82041 Oberhaching

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/585/017

EU/1/09/585/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11/12/2009

Data primei reînnoiri: 19/08/2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate