Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiRivastigmine Teva
Cod ATCN06DA03
Substanţărivastigmine
ProducătorTeva Pharma B.V.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivastigmină Teva 1,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 1,5 mg rivastigmină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac de culoare albă inscripţionat cu “R” şi corp de culoare albă inscripţionat cu “1,5”.

4.

DATE CLINICE

 

 

autorizat

4.1.

Indicaţii terapeutice

 

 

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

 

 

mai

este

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2.

Doze şi mod de administrare

cu regularitate administrarea medicame tului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medicnucu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţmedicinalei asociate bolii P rkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza

1,5 mg de două ori pe zi. ProdusulStabilirea dozei

Doza iniţială e te de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două ăptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a

zei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza espectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, tr buie urmateautorizatcu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală d oarece pacienţii cu

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uş ă până la

 

 

 

 

este

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţ (vezi pct. 4.4).

Copii

 

 

 

 

Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii.

 

 

 

nu

mai

 

4.3.

Contraindicaţii

 

 

 

 

 

 

Utilizarea acestui medicament este contr indic tă la pacienţii cu

 

-

hipersensibilitate la substanţa act vă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii

 

utilizaţi în procesul de fabr are.

 

 

 

4.4.

Atenţionări ş precauţii speciale pentru utilizare

 

 

medicinal

 

 

 

insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este

întrerupt pentru mai ult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce Produsulposibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să ăspundă la reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic s u boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul

crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asocacesteată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu

cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la

grupe de pacienţ .

 

autorizat

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce

imptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate

întreruperi datorate tremorului 1,7 % cu rivastigmină comaip r tiv cu 0 % cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţinu

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică sem ificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). P cienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Rivastigmină Teva poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară

monitorizarea atentă a acestora.

 

medicinal

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca

aceştia să întrerupă tratamentul

cauza reacţiilor adverse.

4.5

Interacţiuni cu alte

edicamente şi alte forme de interacţiune

ProdusulCa inhibitor de co inesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere po ibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în ve ere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduceautorizatvehicule sau po e compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli ş

somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigm na are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale,esteinclusiv greaţă (38 %) şi vărsături (23 %), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, -a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumul te la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu rivastigmină.

organe în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă s nt definite folosind următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare

Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt prezentate în acord cu structura MedDRA pe aparate, sisteme şi

nu

mai

 

(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată

 

din datele disponibile).

 

 

 

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

Infecţie urinară

 

Tulburări metabolice ş de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Anorexie

 

Cu frecvenţă nec noscută

 

Deshidratare

 

 

medicinal

 

 

 

Tulburări p ihice

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Agitaţie

 

Frecvente

 

 

Confuzie

 

Frecvente

 

 

Anxietate

 

Mai puţin frecvente

 

 

Insomnie

 

Mai puţin frecvente

 

 

Depresie

 

Foarte rare

 

 

Halucinaţii

 

Produsul

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Agresivitate, agitaţie

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Ameţeli

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

Frecvente

 

 

Tremor

 

Mai puţin frecvente

 

 

Sincopă

 

Rare

 

 

Convulsii

 

Foarte rare

 

 

Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea

 

 

 

Tabelul 2 indică reacţiile adv rse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.

Tulburări cardiace

 

bolii Parkinson)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Angină pectorală

 

 

Foarte rare

 

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-

 

 

ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

Hipertensiune arterială

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

Greaţă

 

 

 

Foarte frecvente

 

Vărsături

 

 

 

Foarte frecvente

 

Diaree

 

 

 

Frecvente

 

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

 

Ulcer gastric şi duodenal

 

Foarte rare

 

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

 

Pancreatită

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Anumite cazuri de vărsături severe fost

 

 

asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute ale

elor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

este

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

Frecvente

 

Hiperhidroză

 

 

 

Rare

 

Erupţie cutanată

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Pr rit

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

nu

mai

 

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

 

 

 

 

Oboseală şi astenie

 

 

Frecvente

 

Stare generală de rău

 

 

Mai puţin frecvente

 

Căderi

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

Frecvente

medicinal

Scădere în greutate

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

Tabelul 2

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente

Anorexie

F ecvente

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Agitaţie

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Tremor

 

Frecvente

 

 

Ameţeli

 

 

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

 

 

Frecvente

 

 

Agravarea bolii Parkinson

 

 

Frecvente

 

 

Bradichinezie

 

 

Frecvente

 

 

Dischinezie

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Distonie

 

autorizat

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Bradicardie

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Fibrilaţie atrială

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Bloc atrio-ventricular

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Boala nodului sinusal

este

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Greaţă

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Vărsături

 

 

Frecvente

 

 

Diaree

 

 

 

Frecvente

 

 

Dureri abdominale ş dispepsie

 

 

 

 

 

nu

 

 

Frecvente

 

 

Hipersecreţie salivarmaiă

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hep tită

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Hiperhidroză

 

 

Tulburări musculo-sch

tice şi ale

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Rigiditate musculară

 

 

Produsul

 

nivelul

 

 

 

 

Tulburări genera e şi

 

 

 

 

 

locului de admini trare

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Oboseală şi astenie

 

 

Frecvente

 

 

Tulburări de mers

 

 

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de ăptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente

adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

 

Tabelul 3

 

 

 

 

 

 

 

Evenimente adverse pre-

Rivastigmină

 

Placebo

definite care pot reflecta

n (%)

 

n (%)

agravarea simptomelor

 

 

 

parkinsoniene la pacienţii cu

 

 

 

demenţă asociată cu boala

 

 

 

Parkinson

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40 % în primele 1,5 ore după administrare.
8

4.9 Supradozaj

Simptomeeste
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fostmaiasoc te cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu riv stigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caznus-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.
Tratamentmedicinal
Deoarece rivastigmina are un timp de î jumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aprox mativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai adm streze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
Produsuldoze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată tilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
autorizat3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse
Tremor
Cădere
Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie
Parkinsonism
Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie
Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru
Rigiditate musculo-scheletică Frisoane
Disfuncţie motorie
179 (100)
28 (15,6)
362 (100)
99 (27,3)

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,

specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănire , activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răautorizatspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, mul ic ntrice, pe parcursul a 26

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat- everă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

 

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10 % amel orare la testul PDS.

 

 

 

 

 

 

este

 

 

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară răspunsurilor. Definiţia secundară a

 

răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai

are la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la

 

 

 

mai

 

 

 

testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la

 

tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, coresp

nzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este

 

important de notat că scalele folosite pentru această i dicaţie variază şi compararea directă a

 

rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validnuă.

 

 

 

 

Tabelul 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

 

Intenţie de tratament

 

Ultima observaţie efectuată

 

Măsurarea

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

răspunsului

6-12 mg

N=472

 

6-12 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

N=379

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

25***

 

ameliorare de

 

 

 

 

 

 

cel puţin 4 p ncte

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Pl s:

29***

 

32***

 

ameliorare

 

 

 

 

 

 

PDS: ameliorare de

26***

 

30***

 

cel puţin 10%

 

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4

10*

 

12**

 

puncte pentru

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog fără

 

 

 

 

 

 

înrăutăţirea CIBIC-

 

 

 

 

 

 

Plus şi PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State

Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

 

Tabelul 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demenţa asociată

 

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

ADCSCGIC

 

ADCS-CGIC

 

bolii Parkinson

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Populaţia ITT +

 

(n=329)

 

 

(n=161)

 

 

(n=329)

 

(n=165)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

 

Nu e cazul

 

Nu e ca ul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

 

 

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

2,881

 

 

 

Nu e c zul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

este

0,0072

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT -

 

(n=287)

 

 

(n=154)

 

 

(n=289)

 

(n=158)

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

 

Nu e cazul

 

Nu e cazul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

 

 

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

3,541

 

 

 

Nu e cazul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

 

<0,0012

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu trata entul ş

ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

 

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

ProdusulTabelul 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al

t atamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Demenţa asociată

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

bolii Parkinson

Rivastigmină

 

Placebo

Rivastigmină

 

Placebo

 

Pacienţi cu

halucinaţii

Pacienţi fără

halucinaţii

 

 

vizuale

 

vizuale

Populaţia ITT +

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

RDO

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

 

 

 

 

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,271

 

2,091

tratamentului

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

0,0151

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

Pacienţi cu demenţă şoară

 

 

moderată (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

Populaţia ITT +

(n=87)

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

 

 

 

4,73

 

 

 

autorizat2,14

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

0,0021

 

 

este

0,0101

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: RetrievedmaiDrop Outs – Pacienţi care au abandonat

studiul şi apoi au revenit

 

nu

 

 

 

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

 

 

 

 

Absorbţie

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina se absoarbe rapid ş omplet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ

1 oră. Ca urmare a interacţiunii

ntre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii

este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea

absolută după o doză de 3 mg

ste de aproximativ 36 %±13 %. Administrarea rivastigminei împreună

cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30 %.

ProdusulDistribuţie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40 %. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metab lizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10 %). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Excreţia

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90 %) în 24 ore. Mai puţin de 1 % din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60 % mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă ren lă moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modifică ale Cm x şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine uautorizatindicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În

studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expun r a la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de

 

aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze deeste10 ori mai mari decât expunerea

mai

 

clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

 

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la

doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ

echivalentă cu doza umană maximă recomandatănude 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animalemedicinals- obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează place ta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan ş iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

ProdusuConţinutul cap leil

Celuloză microcri talină

Hipromeloză

Dioxid e siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Înveliş capsulei Dioxid de titan (E171) Gelatină

Cerneală pentru inscripţionare- Negru S-1- 17822/S-1-17823

Shellac 45 %

Oxid negru de fer

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

- Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă şi sigiliu intern de inducţie: 250 capsule - Blistere transparente din PVC/Al: 28, 56 sau 112 capsule.

- 50 x 1 capsule în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/Al

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

 

autorizat

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

 

Fără cerinţe speciale.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

Teva Pharma B.V.

 

 

mai

este

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Olanda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

EU/1/09/513/001

 

nu

 

 

 

EU/1/09/513/002

 

 

 

 

 

EU/1/09/513/003

 

 

 

 

 

EU/1/09/513/004

 

 

 

 

 

EU/1/09/513/005

 

 

 

 

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

17/04/2009

medicinal

 

 

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

Inf rmaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 3 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 3 mg rivastigmină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac de culoarea pielii inscripţionat cu “R” şi corp de culoarea pielii inscripţionat cu “3”.

4.

DATE CLINICE

 

 

autorizat

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

 

 

mai

este

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

cu regularitate administrarea medicame tului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medicnucu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţmedicinalei asociate bolii P rkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza

1,5 mg de două ori pe zi. ProdusulStabilirea dozei

Doza iniţială e te de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două ăptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a

zei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza espectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, tr buie urmateautorizatcu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală d oarece pacienţii cu

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uş ă până la

 

 

 

 

este

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţ (vezi pct. 4.4).

Copii

 

 

 

 

Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii.

 

 

 

nu

mai

 

4.3

Contraindicaţii

 

 

 

 

 

 

Utilizarea acestui medicament este contr indic tă la pacienţii cu

 

 

- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre

 

excipienţii utilizaţ în pro esul de fabricare.

 

 

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

 

medicinal

 

 

 

insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este

întrerupt pentru mai ult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce Produsulposibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să ăspundă la reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronş c sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzh im r s veră sau asociată

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la acesteautorizatafecţiuni.

bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări estede memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la ace grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau nduce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) ş o incidenţă crescută sau severitate

crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu de enţă

sociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).

Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastig

inei în unele cazuri (de exemplu

întreruperi datorate tremorului 1,7 % cu rivastigmină comparativmaicu 0 % cu placebo). În cazul acestor

reacţii adverse este recomandată monitorizarea cli ică.

 

4.5

Interacţi ni cumedicinalalte medicamente ş alte forme de interacţiune

Grupe speciale de pacienţi

nu

 

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 ş 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Rivastigmină Teva poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora.

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă trata entul din cauza reacţiilor adverse.

ProdusulCa inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în ve ere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

4.8

Reacţii adverse

 

 

 

autorizat

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38 %) şi

vărsături (23 %), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinic ,

-a observat că femeile sunt

mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale ş la scădere în greutate.

 

 

 

este

 

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumul te la pacienţii cu demenţă

Alzheimer tratată cu rivastigmină.

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt prezentate în acord cu structura MedDRA pe aparate, sisteme şi

 

 

nu

 

 

 

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau po te compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli ş somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi u ilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţ cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

organe în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă s nt definite folosind următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare

 

(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată

 

din datele disponibile).

 

 

 

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

Infecţie urinară

 

Tulburări metabolice ş de nutriţie

 

 

 

Foarte rare

 

 

Anorexie

 

Cu frecvenţă nec noscută

 

Deshidratare

 

 

medicinal

 

 

 

Tulburări p ihice

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Agitaţie

 

Frecvente

 

 

Confuzie

 

Frecvente

 

 

Anxietate

 

Mai puţin frecvente

 

 

Insomnie

 

Mai puţin frecvente

 

 

Depresie

 

Foarte rare

 

 

Halucinaţii

 

Produsul

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Agresivitate, agitaţie

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Ameţeli

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

Frecvente

 

 

Tremor

 

Mai puţin frecvente

 

 

Sincopă

 

Rare

 

 

Convulsii

 

Foarte rare

 

 

Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea

 

 

 

 

 

 

bolii Parkinson)

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Rare

 

 

Angină pectorală

 

 

Foarte rare

 

 

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-

 

 

 

ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

 

Boala nodului sinusal

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

Hipertensiune arterială

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Greaţă

 

 

Foarte frecvente

 

 

Vărsături

 

 

Foarte frecvente

 

 

Diaree

 

 

Frecvente

 

 

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

 

 

Ulcer gastric şi duodenal

 

Foarte rare

 

 

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

 

 

Pancreatită

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Anumite cazuri de vărsături severe fost

 

 

 

asociate cu ruptură esofagi nă (vezi pct. 4.4).

 

 

 

 

autorizat

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Valori crescute ale

lor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hepatită

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

este

 

subcutanat

 

 

 

Frecvente

 

 

Hiperhidroză

 

Rare

 

 

Erupţie cut n tă

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Prurit

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

mai

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Oboseală şi astenie

 

 

 

 

nu

 

 

Frecvente

 

Stare generală de rău

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Căderi

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente

medicinal

 

Scădere în greutate

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 2 indică reacţiile adv rse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.

Tabelul 2

 

Produsul

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente

Anorexie

Frecvente

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Frecvente

Anxietate

Frecvente

Agitaţie

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Tremor

 

Frecvente

 

 

Ameţeli

 

 

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

 

 

Frecvente

 

 

Agravarea bolii Parkinson

 

 

Frecvente

 

 

Bradichinezie

 

 

Frecvente

 

 

Dischinezie

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Distonie

 

autorizat

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Bradicardie

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Fibrilaţie atrială

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Bloc atrio-ventricular

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Boala nodului sinusal

este

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Greaţă

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Vărsături

 

 

Frecvente

 

 

Diaree

 

 

 

Frecvente

 

 

Dureri abdominale ş dispepsie

 

 

 

 

 

nu

 

 

Frecvente

 

 

Hipersecreţie salivarmaiă

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hep tită

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Hiperhidroză

 

 

Tulburări musculo-sch

tice şi ale

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Rigiditate musculară

 

 

Produsul

 

nivelul

 

 

 

 

Tulburări genera e şi

 

 

 

 

 

locului de admini trare

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Oboseală şi astenie

 

 

Frecvente

 

 

Tulburări de mers

 

 

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de ăptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente

adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

 

Tabelul 3

 

 

 

 

 

 

 

Evenimente adverse

Rivastigmină

 

Placebo

predefinite care pot reflecta

n (%)

 

n (%)

agravarea simptomelor

 

 

 

parkinsoniene la pacienţii cu

 

 

 

demenţă asociată cu boala

 

 

 

Parkinson

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40 % în primele 1,5 ore după administrare.
20
4.9 Supradozaj
Simptomeeste
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fostmaiasoc te cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu riv stigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caznus-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.
Tratamentmedicinal
Deoarece rivastigmina are un timp de î jumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aprox mativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai adm streze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
Produsuldoze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată tilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
autorizat3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse
Tremor
Cădere
Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie
Parkinsonism
Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie
Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru
Rigiditate musculo-scheletică Frisoane
Disfuncţie motorie
179 (100)
28 (15,6)
362 (100)
99 (27,3)

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,

specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănire , activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răautorizatspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, mul ic ntrice, pe parcursul a 26

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat- everă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

 

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10 % amel orare la testul PDS.

 

 

 

 

 

 

este

 

 

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară răspunsurilor. Definiţia secundară a

 

răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai

are la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la

 

 

 

mai

 

 

 

testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la

 

tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, coresp

nzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este

 

important de notat că scalele folosite pentru această i dicaţie variază şi compararea directă a

 

rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validnuă.

 

 

 

 

Tabelul 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

 

Intenţie de tratament

 

Ultima observaţie efectuată

 

Măsurarea

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

răspunsului

6-12 mg

N=472

 

6-12 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

N=379

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

25***

 

ameliorare de

 

 

 

 

 

 

cel puţin 4 p ncte

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Pl s:

29***

 

32***

 

ameliorare

 

 

 

 

 

 

PDS: ameliorare de

26***

 

30***

 

cel puţin 10%

 

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4

10*

 

12**

 

puncte pentru

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog fără

 

 

 

 

 

 

înrăutăţirea CIBIC-

 

 

 

 

 

 

Plus şi PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State

Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

 

Tabelul 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demenţa asociată

 

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

ADCSCGIC

 

ADCS-CGIC

 

bolii Parkinson

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Populaţia ITT +

 

(n=329)

 

 

(n=161)

 

 

(n=329)

 

(n=165)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

 

Nu e cazul

 

Nu e ca ul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

 

 

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

2,881

 

 

 

Nu e c zul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

este

0,0072

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT -

 

(n=287)

 

 

(n=154)

 

 

(n=289)

 

(n=158)

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

 

Nu e cazul

 

Nu e cazul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

 

 

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

3,541

 

 

 

Nu e cazul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

 

<0,0012

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu trata entul ş

ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

 

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

bolii Parkinson

Rivastigmină

 

Placebo

Rivastigmină

 

Placebo

 

Pacienţi cu

halucinaţii

Pacienţi fără

halucinaţii

 

 

vizuale

 

vizuale

Populaţia ITT +

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

 

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

 

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,271

 

 

 

2,091

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

 

 

0,0151

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

 

Pacienţi cu demenţă şoară

 

moderată (MMSE 10-17)

 

(MMSE 18-24)

Populaţia ITT +

(n=87)

 

 

(n=44)

 

(n=237)

 

(n=115)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

 

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

 

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

DS

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,731

 

 

este

2,141

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

 

 

0,0101

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-

Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

mai

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat

studiul şi apoi au revenit

nu

 

 

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

 

Rivastigmina se absoarbe rapid ş

complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ

1 oră. Ca urmare a interacţiunii

intre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii

este de aproximativ 1,5medicinalori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea

absolută după o doză de 3 g este de aproximativ 36 %±13 %. Administrarea rivastigminei împreună

cu alimente întârzie absorbţia (t ) cu 90 minute şi scade C şi creşte ASC cu aproximativ 30 %. ProdusulDistribuţiemaxmax

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40 %. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metab lizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10 %). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Excreţia

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape

completă (>90 %) în 24 ore. Mai puţin de 1 % din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60 % mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori

mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

autorizat

 

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă enală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modifică ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxici a sp cifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoareceesteşi câine au indicat numai efecte

aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standardmaiin vitro şi in vivo, cu excepţia testului de

doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminnuă şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafamedicinalţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recom nd tă de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la

umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan ş iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Produsu6.1. Li ta excipienl ţilor

Conţinut l caps lei

Celuloză microcristalină

Hipr meloză

Di xid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Înveliş capsulei

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Cerneală pentru inscripţionare- Negru S-1- 17822/S-1-17823

Shellac 45 %

Oxid negru de fer

6.2. Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3. Perioada de valabilitate

2 ani

6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

 

 

6.5.

Natura şi conţinutul ambalajului

 

 

 

 

 

- Flacon din PEÎD cu capac din polopropilenă si sigiliu intern de inducţie: 250 capsule

 

- Blistere transparente din PVC/Al: 28, 56, sau 112 capsule.

 

 

 

- 50 x 1 capsule în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/Al

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

este

autorizat

6.6.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

 

Fără cerinţe speciale.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

Teva Pharma B.V.

 

nu

mai

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Olanda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

EU/1/09/513/006

medicinal

 

 

 

 

EU/1/09/513/007

 

 

 

 

EU/1/09/513/008

 

 

 

 

EU/1/09/513/009

 

 

 

 

EU/1/09/513/010

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

17/04/2009

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 4,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 4,5 mg rivastigmină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac de culoare portocalie inscripţionat cu “R” şi corp de culoare portocalie inscripţionat cu “4,5”.

4. DATE CLINICE

 

este

autorizat

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

 

 

 

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei Alzheimer.

 

mai

 

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat ş urmărit de un medicnucu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii P rkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza

cu regularitate administrarea

amentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată

două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.

Capsulele trebuie înghiţite într gi.

 

Doza iniţială

 

1,5 mg de două ori pe zi.

 

medicinal

ProdusuStabilirea dozei l

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două ăptămâni e tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulteri are ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a

zei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod simil r, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reîncep cu doză de 1,5 mg

de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris m i sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

este

autorizat

 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la

moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, trebuie urmate cu stricteţe

recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitateamaindividuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost st diaţ (vezi pct. 4.4).

Copii

nu

 

Rivastigmina nu este recomandată pentru uti iz re la copii.

4.3

Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este ontraindicată la pacienţii cu

 

- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre

 

excipienţii utilizaţ în procesul de fabricare.

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

medicinal

ProdusulÎn general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este

întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să ăspundă la reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm br nşic sau boli

pulmonare obstructive.

 

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă

prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

autorizat

cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la acestegrupe de pacienţi.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de m morie (de exemplu declinul

crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenmaiţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea admi istrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba s u induce simptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de ers) şi o incidenţă crescută sau severitate

întreruperi datorate tremorului 1,7 % cu rivastigminnuă comparativ cu 0 % cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitoriz rea c inică.

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 ş 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Rivastigmină T va poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a ac stora.

Grupe speciale de pacienmedicinalţ

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia ă întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

ProdusulCa inhibitor e colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele

matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivas igmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de folosi tilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţ cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduceautorizatvehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi

4.8Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intest nale, inclusiv greaţă (38 %) şi

 

 

 

este

vărsături (23 %), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt

mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestin

le ş la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cu

ulate la pacienţii cu demenţă

Alzheimer tratată cu rivastigmină.

mai

 

Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt prezentate înnuacord cu structura MedDRA pe aparate, sisteme şi organe în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000şi <1/100); rare

 

(≥1/10000şi<1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

 

datele disponibile).

 

 

 

 

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

Infecţie urinară

 

Tulburări metabo ice ş de nutriţie

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Anorexie

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Deshidratare

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Agitaţie

 

F ecvente

 

 

Confuzie

 

F ecvente

 

 

Anxietate

 

Mai puţin frecvente

 

 

Insomnie

 

Produsul

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Depresie

 

Foarte rare

 

 

Halucinaţii

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Agresivitate, agitaţie

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Ameţeli

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

Frecvente

 

 

Tremor

 

Mai puţin frecvente

 

 

Sincopă

 

 

 

Rare

 

Convulsii

 

 

Foarte rare

 

Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea

 

 

bolii Parkinson)

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Angină pectorală

 

Foarte rare

 

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-

 

 

ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

Hipertensiune arterială

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

autorizat

Foarte frecvente

 

Greaţă

 

 

Foarte frecvente

 

Vărsături

 

 

Foarte frecvente

 

Diaree

 

 

Frecvente

 

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

 

Ulcer gastric şi duodenal

 

Foarte rare

 

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

 

Pancreatită

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Anumite cazuri de vărsături severe fost

 

 

asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute ale telor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

este

 

 

 

 

 

mai

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

nu

 

 

 

Rare

 

Er

pţie cutanată

 

Cu frecvenţă necunoscută

Pr

rit

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

 

 

 

 

de administrare

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Oboseală şi astenie

 

Frecvente

 

Stare generală de rău

 

Mai puţin frecvente

 

Căderi

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Scădere în greutate

 

 

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu

 

rivastigmină.

 

 

Tabelul 2

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

F ecvente

Anorexie

 

 

 

 

F ecvente

Deshidratare

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

Produsul

 

 

Frecvente

Insomnie

 

 

 

 

Frecvente

Anxietate

 

 

 

 

Frecvente

Agitaţie

 

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Ameţeli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Somnolenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Cefalee

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Agravarea bolii Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Bradichinezie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Dischinezie

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Distonie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Bradicardie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Fibrilaţie atrială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Bloc atrio-ventricular

este

 

 

 

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Boala nodului sinusal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

Greaţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

Vărsături

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Diaree

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

Frecvente

 

Dureri abdominale ş dispepsie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Hipersecreţie salivară

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice ş

ale

 

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Produsulăptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente

 

Frecvente

 

Rigiditate musculară

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

 

 

 

 

 

locului de admini trare

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

Oboseală şi astenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F ecvente

 

Tulburări de mers

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de

 

adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

 

 

Tabelul 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Evenimente adverse

 

Rivastigmină

 

 

Placebo

 

predefinite care pot reflecta

n (%)

 

 

n (%)

 

agravarea simptomelor

 

 

 

 

 

 

parkinsoniene la pacienţii cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

demenţă asociată cu boala

 

 

 

 

 

 

Parkinson

 

 

 

 

 

 

Total pacienţi studiaţi

362 (100)

 

 

179 (100)

Total pacienţi cu evenimente

(27,3)

 

 

(15,6)

adverse

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

(10,2)

 

 

(3,9)

Cădere

 

21 (5,8)

 

 

11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare)

12 (3,3)

 

 

(1,1)

Hipersecreţie salivară

(1,4)

 

 

 

Dischinezie

(1,4)

 

 

(0,6)

Parkinsonism

(2,2)

 

 

(0,6)

Hipochinezie

(0,3)

 

 

autorizat

 

 

 

Tulburări de mişcare

(0,3)

 

 

 

Bradichinezie

(2,5)

 

 

(1,7)

Distonie

(0,8)

 

 

(0,6)

Tulburări de mers

(1,4)

 

 

 

Rigiditate musculară

(0,3)

 

 

 

Tulburări de echilibru

(0,8)

 

 

(1,1)

Rigiditate musculo-scheletică

(0,8)

 

este

 

Frisoane

(0,3)

 

 

 

 

 

Disfuncţie motorie

(0,3)

 

 

 

4.9

Supradozaj

 

 

mai

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom

nu

l cu rivastigmină. Când simptomele au

şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratament

apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensi

ne arterială sau halucinaţii. De asemenea,

datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să

apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

supradozajul însoţit demedicinalgr aţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie ad inistrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de

inhibare a acetilcolinesterazei

aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj

asimptomatic, să nu se mai a

ministreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În

Produsuldoze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

În supradozaj masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

33

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40 % în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratamentautorizatde 6 luni.

apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asup

abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea,

activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru estepaci nţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din treimaistud p vot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - xaminare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10 % eliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie lterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a

răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte saunumai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este

 

important de notat că scalele folosite pe

tru această indicaţie variază şi compararea directă a

 

rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

 

 

 

Tabelul 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

 

Intenţie de tratament

Ultima observaţie efectuată

 

 

medicinal

 

 

 

 

Măsurarea

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

ăspunsului

6-12 mg

 

N=472

6-12 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

N=379

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

25***

 

ameliorare e

 

 

 

 

 

 

cel puţin 4 puncte

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus:

29***

 

32***

 

ameliorare

 

 

 

 

 

 

PDS: ameliorare de

26***

 

30***

Produsul

 

 

 

 

 

 

cel puţin 10%

 

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4

10*

 

12**

 

puncte pentru

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog fără

 

 

 

 

 

 

înrăutăţirea CIBIC-

 

 

 

 

 

 

Plus şi PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

 

Tabelul 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demenţa asociată

 

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

ADCSCGIC

 

ADCS-CGIC

 

bolii Parkinson

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Populaţia ITT +

 

(n=329)

 

 

(n=161)

 

 

(n=329)

 

(n=165)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

 

Nu e cazul

 

Nu e cazul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

 

 

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

2,881

 

 

 

Nu e cazul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

mai

 

0,0072

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT -

 

(n=287)

 

 

(n=154)

 

(n=289)

 

(n=158)

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

 

Nu e cazul

 

Nu e cazul

 

medie ± DS

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

 

 

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

3,541

 

 

 

Nu e cazul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

 

<0,0012

 

comparativ cu

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

 

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Date me ii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

bolii Parkinson

Rivastigmină

 

Placebo

Rivastigmină

 

Placebo

 

Pacienţi cu

halucinaţii

Pacienţi fără

halucinaţii

 

 

vizuale

 

vizuale

 

 

 

 

 

Populaţia ITT +

(n=107)

 

 

(n=60)

 

(n=220)

 

(n=101)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

 

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,271

 

 

 

2,091

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

 

 

0,0151

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

 

Pacienţi cu demenţă şoară

 

 

moderată (MMSE 10-17)

 

(MMSE 18-24)

Populaţia ITT +

(n=87)

 

 

(n=44)

 

(n=237)

 

(n=115)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

Modificare medie

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

 

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,731

 

 

este

2,141

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

mai

 

0,0101

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de trat ; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat

studiul şi apoi au revenit

 

 

 

 

 

 

 

5.2

Proprietăţi farmacocinet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

Absorbţie

Rivastigmina se absoarbe rapid ş complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii

este de aproximativ 1,5 ori ai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea Produsabsolută dupăuldoză de 3 mg este de aproximativ 36 %±13 %. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30 %.

Distribuţie

Legarea e proteine a rivastigminei este de aproximativ 40 %. Ea traversează rapid bariera hemat encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10 %). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Excreţia

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90 %) în 24 ore. Mai puţin de 1 % din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60 % mai mare şi ASC a rivastigminei fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modifică ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

autorizat

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte

asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În

studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă pr v nd expunerea la om, deoarece

studiile la animale au o anumită sensibilitate.

este

 

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de

mai

 

aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice mane la doze de 10 ori mai mari decât expunerea

clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost egativ.

 

nu

 

Studiile efectuate la şoareci ş şobolani nu u pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la

doza maximă tolerată, deşi expunerea la riv stigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ

echivalentă cu doza umană max ă re omandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţ nut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina trav rs ază placenta ş se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la

femele gestante de şobolanmedicinalşi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

ProdusulHipromeloză

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

C nţinutul capsulei

Celul ză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei

Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină

Cerneală pentru inscripţionare- Negru S-1- 17822/S-1-17823 Shellac 45 %

Oxid negru de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

- Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă si sigiliu intern de inducţie: 250 capsule

- Blistere transparente din PVC/Al: 28, 56 sau 112 capsule.

 

 

- 50 x 1 capsule în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/Al

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

este

autorizat

 

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

 

Fără cerinţe speciale.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

nu

mai

 

 

Teva Pharma B.V.

 

 

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

Olanda

 

 

 

 

 

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

EU/1/09/513/011

medicinal

 

 

 

 

EU/1/09/513/012

 

 

 

 

EU/1/09/513/013

 

 

 

 

EU/1/09/513/014

 

 

 

 

EU/1/09/513/015

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

17/04/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivastigmină Teva 6 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 6 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

autorizat

 

Capsule cu capac de culoare portocalie inscripţionat cu “R” şi corp de culoarea pielii inscripţionate cu “6”.

4.

DATE CLINICE

 

este

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

mai

 

 

 

 

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moder t severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat ş urmărit de un medicnucu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii P rkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor

cu regularitate administrareamedicinalamentului de către pacient.

actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială

1,5 mg de două ori pe zi. ProdusulStabilirea dozei

Doza iniţială e te de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două ăptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a

zei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza espectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, tr buie urmateautorizatcu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală d oarece pacienţii cu

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uş ă până la

 

 

 

 

este

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţ (vezi pct. 4.4).

Copii

 

 

 

 

Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii.

 

 

 

nu

mai

 

4.3

Contraindicaţii

 

 

 

 

 

 

Utilizarea acestui medicament este contr indic tă la pacienţii cu:

 

-

hipersensibilitate la substanţ act vă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii

 

utilizaţi în procesul de fabr are.

 

 

 

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

 

 

medicinal

 

 

 

insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este

întrerupt pentru mai ult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce Produsulposibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să ăspundă la reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic s u boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul

crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asocacesteată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu

cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la

grupe de pacienţ .

 

autorizat

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce

imptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate

întreruperi datorate tremorului 1,7 % cu rivastigmină comaip r tiv cu 0 % cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţinu

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică sem ificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). P cienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Rivastigmină Teva poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară

monitorizarea atentă a acestora.

 

medicinal

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca

aceştia să întrerupă tratamentul

cauza reacţiilor adverse.

4.5

Interacţiuni cu alte

edicamente şi alte forme de interacţiune

ProdusulCa inhibitor de co inesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere po ibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în ve ere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Agitaţie
Confuzie
Anxietate
Insomnie
Depresie
Halucinaţii Agresivitate, agitaţie
Ameţeli
Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii
Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Anorexie Deshidratare
Infecţie urinară
Tabelul 1

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduceautorizatvehicule sau po e compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli ş

somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigm na are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38 %) şi

vărsături (23 %), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, -a observat că femeile sunt

mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă

Alzheimer tratată cu rivastigmină.

mai

este

 

 

 

Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt prezentate în acord cu structura MedDRA pe aparate, sisteme şi organe în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvennuţă s nt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000şi<1/100); rare

(≥1/10000şi<1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). medicinal

Infecţii şi infestări

Foarte rare

Tulburări metabolice ş de nutriţie

Foarte frecvente

Cu frecvenţă necunoscută

ProdusulFrecvente

Tulburări psihice

Frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Mai puţin frecvente

Foa te rare

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Frecvente

Frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Foarte rare

Tulburări cardiace

 

 

 

Rare

 

Angină pectorală

 

Foarte rare

 

Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-

 

 

ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută

 

Boala nodului sinusal

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Foarte rare

 

Hipertensiune arterială

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente

 

Greaţă

 

Foarte frecvente

 

Vărsături

 

Foarte frecvente

 

Diaree

autorizat

Frecvente

 

Dureri abdominale şi dispepsie

Rare

 

Ulcer gastric şi duodenal

 

Foarte rare

 

Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare

 

Pancreatită

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Anumite cazuri de vărsături severe f st

 

 

asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute ale st lor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hepatită

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

este

 

subcutanat

 

 

Frecvente

 

Hiperhidroză

 

Rare

 

Erupţ cut n tă

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Prurit

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

mai

 

de administrare

 

 

Frecvente

 

Oboseală şi astenie

 

Frecvente

 

Stare generală de rău

 

Tulburări metabo icemedicinalş de nutriţie

nuCăderi

 

Mai puţin frecvente

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Frecvente

 

Scădere în greutate

 

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.

Tabelul 2

Frecvente

Anorexie

Frecvente

Deshidratare

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

ProdusulFrecvente

Anxietate

Frecvente

Agitaţie

Cu frecvenţă necunoscută

Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente

Tremor

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

 

 

Somnolenţă

 

 

 

Frecvente

 

 

Cefalee

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Agravarea bolii Parkinson

 

 

Frecvente

 

 

Bradichinezie

 

 

 

Frecvente

 

 

Dischinezie

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Distonie

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

autorizat

Frecvente

 

 

Bradicardie

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Fibrilaţie atrială

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Bloc atrio-ventricular

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Boala nodului sinusal

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

este

 

Foarte frecvente

 

 

Greaţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

 

 

Vărsături

 

 

 

Frecvente

 

 

Diaree

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Dureri abdominale ş dispepsie

 

Frecvente

 

 

Hipersecreţie salivară

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

nu

mai

 

 

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hepatită

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Hiperhidroză

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice ş

ale

 

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Rigiditate musculară

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

 

 

 

 

 

locului de administrare

 

 

 

 

 

 

ProdusulTabelul 3

 

 

Oboseală şi astenie

 

 

Frecvente

 

 

 

 

Frecvente

 

 

Tulburări de mers

 

 

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 desăptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adve se predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Evenimente adverse

Rivastigmină

Placebo

predefinite care pot reflecta

n (%)

n (%)

agravarea simptomelor

 

 

parkinsoniene la pacienţii cu

 

 

demenţă asociată cu boala

 

 

Parkinson

 

 

Total pacienţi studiaţi

362 (100)

179 (100)

 

 

Simptome

 

 

este

 

Total pacienţi cu evenimente

(27,3)

(15,6)

adverse

 

 

 

 

 

Tremor

 

(10,2)

(3,9)

Cădere

 

21 (5,8)

11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreţie salivară

(1,4)

 

Dischinezie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonism

(2,2)

(0,6)

Hipochinezie

(0,3)

 

Tulburări de mişcare

(0,3)

 

Bradichinezie

(2,5)

(1,7)

Distonie

(0,8)

(0,6)

Tulburări de mers

(1,4)

 

Rigiditate musculară

(0,3)

 

Tulburări de echilibru

(0,8)

(1,1)

Rigiditate musculo-scheletică

(0,8)

 

Frisoane

(0,3)

 

Disfuncţie motorie

(0,3)

 

4.9

Supradozaj

 

 

autorizat

 

 

 

 

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fostmaiasoc ate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu r v st gmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune rteri lă sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a se nalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament

nu

 

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de

inhibare a acetilcolinesterazei de aprox mativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă ş vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie a ministrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei

doze iniţiale de 0,03 g sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

 

medicinal

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

G upa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

ProdusulRivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a

facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40 % în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,

specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănire , activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răautorizatspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, mul ic ntrice, pe parcursul a 26

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat- everă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

 

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10 % amel orare la testul PDS.

 

 

 

 

 

 

este

 

 

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară răspunsurilor. Definiţia secundară a

 

răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai

are la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la

 

 

 

mai

 

 

 

testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la

 

tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, coresp

nzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este

 

important de notat că scalele folosite pentru această i dicaţie variază şi compararea directă a

 

rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validnuă.

 

 

 

 

Tabelul 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

 

 

 

Intenţie de tratament

 

Ultima observaţie efectuată

 

Măsurarea

Rivastigmină

Placebo

Rivastigmină

Placebo

 

răspunsului

6-12 mg

N=472

 

6-12 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

N=379

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

25***

 

ameliorare de

 

 

 

 

 

 

cel puţin 4 p ncte

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Pl s:

29***

 

32***

 

ameliorare

 

 

 

 

 

 

PDS: ameliorare de

26***

 

30***

 

cel puţin 10%

 

 

 

 

 

 

Ameliorare de 4

10*

 

12**

 

puncte pentru

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog fără

 

 

 

 

 

 

înrăutăţirea CIBIC-

 

 

 

 

 

 

Plus şi PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State

Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

 

Tabelul 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demenţa asociată

 

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

ADCSCGIC

 

ADCS-CGIC

 

bolii Parkinson

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Rivastigmină

 

Placebo

 

Populaţia ITT +

 

(n=329)

 

 

(n=161)

 

 

(n=329)

 

(n=165)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

 

Nu e cazul

 

Nu e ca ul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

 

 

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

2,881

 

 

 

Nu e c zul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

este

0,0072

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populaţia ITT -

 

(n=287)

 

 

(n=154)

 

 

(n=289)

 

(n=158)

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

 

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

 

Nu e cazul

 

Nu e cazul

 

medie ± DS

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

Modificare medie

 

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

 

 

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

 

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

 

3,541

 

 

 

Nu e cazul

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

 

<0,0011

 

 

 

 

<0,0012

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu trata entul ş

ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

 

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

bolii Parkinson

Rivastigmină

 

Placebo

Rivastigmină

 

Placebo

 

Pacienţi cu

halucinaţii

Pacienţi fără

halucinaţii

 

 

vizuale

 

vizuale

Populaţia ITT +

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

 

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

 

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,271

 

 

 

2,091

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

 

 

0,0151

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienţi cu demenţă

 

Pacienţi cu demenţă şoară

 

moderată (MMSE 10-17)

 

(MMSE 18-24)

Populaţia ITT +

(n=87)

 

 

(n=44)

 

(n=237)

 

(n=115)

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

 

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

medie ± DS

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare medie

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

 

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

la 24 săptămâni ±

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

DS

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa

 

4,731

 

 

este

2,141

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

ajustat

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

 

0,0021

 

 

 

0,0101

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pe baza ANCOVA

cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-

Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire.

 

 

mai

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat

studiul şi apoi au revenit

nu

 

 

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

 

Rivastigmina se absoarbe rapid ş

complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ

1 oră. Ca urmare a interacţiunii

intre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii

este de aproximativ 1,5medicinalori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea

absolută după o doză de 3 g este de aproximativ 36 %±13 %. Administrarea rivastigminei împreună

cu alimente întârzie absorbţia (t ) cu 90 minute şi scade C şi creşte ASC cu aproximativ 30 %. ProdusulDistribuţiemaxmax

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40 %. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metab lizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10 %). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Excreţia

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape

completă (>90 %) în 24 ore. Mai puţin de 1 % din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60 % mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori

mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

autorizat

 

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă enală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modifică ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxici a sp cifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoareceesteşi câine au indicat numai efecte

aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standardmaiin vitro şi in vivo, cu excepţia testului de

doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminnuă şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafamedicinalţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recom nd tă de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la

umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan ş iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Produsu6.1 Lista excipienl ţilor

Conţinut l caps lei

Celuloză microcristalină

Hipr meloză

Di xid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Înveliş capsulei

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Cerneală pentru inscripţionare- Negru S-1- 17822/S-1-17823

Shellac 45 %

Oxid negru de fer

Fără cerinţe speciale.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
-
-
-
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă si sigiliu intern de inducţie: autorizat250 capsule

Blistere transparente din PVC/Al: 28, 56 sau 112 capsule.

50 x 1 capsule în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC/Al este

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNEREmaiPE PIAŢĂTeva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

nu

Olanda

medicinal

 

 

 

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/513/016

EU/1/09/513/017

EU/1/09/513/018

EU/1/09/513/019

EU/1/09/513/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Produsul17/04/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate