Samsca (tolvaptan) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C03XA01

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Samsca 15 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine tolvaptan 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine aproximativ 35 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Culoare albastră, triunghiular, uşor convex, marcat cu „OTSUKA” şi „15” pe o faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hiponatremie secundară sindromului de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).

4.2Doze şi mod de administrare

Dată fiind necesitatea unei faze de ajustare treptată a dozei cu o atentă monitorizare a concentraţiei serice de sodiu şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4), tratamentul cu Samsca trebuie iniţiat în spital.

Doze

Tratamentul cu tolvaptan trebuie iniţiat la o doză de 15 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută până la maxim 60 mg o dată pe zi, în funcţie de tolerabilitate, pentru a se obţine concentraţia serică dorită de sodiu. În timpul ajustării treptate a dozei, este necesară monitorizarea pacienţilor pentru urmărirea concentraţiei serice de sodiu şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu se produce o ameliorare corespunzătoare a concentraţiilor serice de sodiu, alte opţiuni de tratament trebuie luate în considerare, fie pentru a înlocui fie pentru a completa tratamentul cu tolvaptan. Utilizarea tolvaptan în asociere cu alte opţiuni de tratament poate creşte riscul corectării excesiv de rapide a natremiei (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Pentru pacienţii care prezintă o creştere adecvată a concentraţiei serice de sodiu, boala subiacentă şi concentraţiile serice de sodiu trebuie monitorizate la intervale periodice pentru a se evalua menţinerea necesităţii tratamentului cu tolvaptan. În contextul hiponatremiei, durata tratamentului este determinată de boala subiacentă şi de tratamentul acesteia. Este de aşteptat ca tratamentul cu tolvaptan să dureze până când boala subiacentă este tratată în mod adecvat sau până în momentul în care hiponatremia nu mai reprezintă o problemă clinică.

Samsca nu trebuie administrat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Tolvaptan este contraindicat la pacienţii cu anurie (vezi pct. 4.3).

Tolvaptan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Eficacitatea şi siguranţa la acest grup de pacienţi nu sunt bine stabilite.

Pe baza datelor disponibile, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile informaţii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh). La aceşti pacienţi se recomandă administrarea cu prudenţă a dozelor, şi monitorizarea electroliţilor şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh).

Pacienţi vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea tolvaptan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Samsca nu este recomandat pacienţilor aflaţi la vârsta copilăriei sau adolescenţei.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

Administrarea se face de preferinţă dimineaţa, indiferent de mese. Comprimatele trebuie înghiţite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă.

4.3Contraindicaţii

•Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

•Anurie

•Depleţie de volum

•Hiponatremie hipovolemică

•Hipernatremie

•Pacienţi care nu pot percepe senzaţia de sete

•Sarcină (vezi pct. 4.6)

•Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Necesitate urgentă de creştere acută a concentraţiei serice de sodiu

Tolvaptan nu a fost studiat în contextul necesităţii urgente de creştere acută a concentraţiei serice de sodiu. Pentru astfel de pacienţi trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Acces la apă

Tolvaptan poate provoca reacţii adverse asociate pierderii apei, precum senzaţie de sete, xerostomie şi deshidratare (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie să aibă acces la apă şi să fie capabili să bea cantităţi suficiente de apă. În cazul în care se administrează tolvaptan la pacienţi cărora li se restricţionează consumul de lichide, se impun măsuri de siguranţă suplimentare pentru a exista certitudinea că pacienţii nu devin excesiv de deshidrataţi.

Deshidratare

La pacienţii trataţi cu tolvaptan este necesară monitorizarea statusului volemic, deoarece tratamentul cu tolvaptan poate avea ca urmare deshidratarea severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncţia renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce doza de tolvaptan, şi creşterea aportului de lichide.

Obstrucţia fluxului urinar

Diureza trebuie asigurată. Pacienţii cu obstrucţie parţială a fluxului urinar, de exemplu pacienţii cu hipertrofie prostatică sau disfuncţie micţională, prezintă un risc crescut de dezvoltare a retenţiei acute.

Echilibrul fluidelor şi electroliţilor

Statusul fluidelor şi al electroliţilor trebuie monitorizat la toţi pacienţii şi în special la persoanele cu insuficienţă renală şi hepatică. Administrarea tolvaptan poate cauza creşteri prea rapide ale sodiului plasmatic (≥ 12 mmol/l în decurs de 24 de ore, vezi mai jos); prin urmare, monitorizarea sodiului

plasmatic la toţi pacienţii trebuie să înceapă nu mai târziu de 4-6 ore de la iniţierea tratamentului. În primele 1-2 zile şi până în momentul stabilizării dozei de tolvaptan, concentraţia plasmatică a sodiului şi statusul volemic trebuie monitorizate cel puţin o dată la fiecare 6 ore.

Corectare prea rapidă a concentraţiei plasmatice de sodiu

Pacienţii cu concentraţii iniţiale foarte scăzute ale sodiului plasmatic pot prezenta un risc mai mare de corectare prea rapidă a sodiului plasmatic.

Corectarea prea rapidă a hiponatremiei (creştere ≥ 12 mmol/l/24 ore) poate cauza demielinizare osmotică, care duce la disartrie, mutism, disfagie, letargie, modificări ale stării afective, cvadripareză spastică, crize convulsive, comă sau deces. Prin urmare, la aceşti pacienţi este necesară o atentă monitorizare a sodiului plasmatic şi a statusului volemic după iniţierea tratamentului (vezi mai sus). În vederea diminuării riscului de corectare prea rapidă a hiponatremiei, creşterea concentraţiei plasmatice de sodiu trebuie să fie de sub 10-12 mmol/l/24 ore şi sub 18 mmol/l/48 ore. Prin urmare, se impun mai multe măsuri de precauţie în faza de început a tratamentului.

În cazul în care corectarea sodiului depăşeşte 6 mmol/l în primele 6 ore de la administrare, sau

8 mmol/l în primele 6-12 ore, respectiv, trebuie avută în vedere posibilitatea unei corectări excesiv de rapide a concentraţiei plasmatice de sodiu. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea mai frecventă a concentraţiei plasmatice de sodiu, şi se recomandă administrarea fluidelor hipotone. În cazul în care concentraţia plasmatică de sodiu creşte cu ≥ 12 mmol/l în decurs de 24 ore, sau cu

≥ 18 mmol/l în decurs de 48 ore, tratamentul cu tolvaptan trebuie întrerupt sau oprit, fiind urmat de administrarea de fluide hipotone.

La pacienţii cu risc mai ridicat de apariţie a sindroamelor de demielinizare, de exemplu la cei cu hipoxie, alcoolism sau malnutriţie, rata corespunzătoare de corectare a concentraţiei sodiului poate fi mai scăzută decât în cazul pacienţilor care nu prezintă factori de risc; la aceşti pacienţi, gestionarea tratamentului trebuie realizată foarte atent.

Administrarea tratamentului trebuie să se facă cu multă prudenţă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat alt tratament pentru hiponatremie sau medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu (vezi pct. 4.5) înainte de iniţierea tratamentului cu Samsca. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai ridicat de dezvoltare a corectării prea rapide a sodiului plasmatic în primele 1-2 zile de tratament, din cauza efectelor cumulative potenţiale.

Administrarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, precum şi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu nu este recomandată în timpul tratamentului iniţial sau în cazul altor pacienţi cu natremii iniţiale foarte scăzute (vezi pct. 4.5).

Diabet zaharat

Pacienţii diabetici cu o concentraţie crescută de glucoză (de exemplu peste 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Această condiţie trebuie exclusă înainte de şi în timpul tratamentului cu tolvaptan.

Tolvaptan poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii diabetici. Acest lucru este valabil în mod deosebit în cazul pacienţilor cu diabet zaharat de tip II insuficient controlat.

Hepatotoxicitate

Apariţia leziunilor hepatice cauzate de acţiunea medicamentului a fost observată în studii clinice care investighează o posibilă indicaţie terapeutică diferită (boala polichistică renală autosomal dominantă), cu utilizarea tolvaptanului pe termen lung în doze mai mari decât cele pentru indicaţia terapeutică aprobată (vezi pct. 4.8).

În aceste studii clinice, au fost observate creşteri clinic semnificative (mai mari de 3 x limita superioară a valorilor normale) ale alanin aminotransferazei (ALT) serice, şi în acelaşi timp creşteri clinic semnificative (mai mari de 2 x limita superioară a valorilor normale) ale bilirubinei totale serice, la 3 pacienţi trataţi cu tolvaptan. Pe lângă acestea, s-a observat o incidenţă mai mare a valorilor semnificativ crescute ale ALT la pacienții trataţi cu tolvaptan [4,4% (42/958)] comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo [1,0% (5/484)]. Creşterea (>3 x LSVN) concentraţiei serice a aspartat aminotransferazei (AST) a fost observată la 3,1% (30/958) din pacienţii trataţi cu tolvaptan şi la 0,8% (4/484) din pacienţii la care s-a administrat placebo. Cele mai multe dintre valorile anormale ale enzimelor hepatice au fost observate în primele 18 luni de tratament. Valorile crescute s-au ameliorat

treptat după oprirea administrării tolvaptanului. Aceste rezultate ar putea sugera faptul că tolvaptan are potenţialul de a cauza leziuni hepatice ireversibile şi posibil letale.

Teste ale funcţiei hepatice trebuie efectuate cu promptitudine la pacienţii trataţi cu tolvaptan care acuză simptome ce ar putea indica prezenţa leziunilor hepatice, inclusiv fatigabilitate, anorexie, disconfort în cadranul abdominal superior drept, urină închisă la culoare sau icter. Dacă se suspectează prezenţa unei leziuni hepatice, administrarea tolvaptan trebuie oprită imediat şi este necesară instituirea unui tratament adecvat şi realizarea de investigaţii pentru determinarea cauzei probabile. Nu se recomandă reluarea administrării tolvaptan la aceşti pacienţi decât dacă se stabileşte în mod definitiv că leziunea hepatică observată nu are o cauză legată de tratamentul cu tolvaptan.

Anafilaxie

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de anafilaxie (inclusiv şoc anafilactic şi erupţie cutanată generalizată) după administrarea Samsca. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pe perioada tratamentului. În cazul în care se produce o reacţie anafilactică, sau alte reacţii alergice grave, administrarea Samsca trebuie oprită imediat şi este necesară iniţierea unui tratament adecvat.

Intoleranţă la lactoză şi galactoză

Samsca conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrare concomitentă cu alte tratamente pentru hiponatremie şi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu

Nu există experienţă pe baza studiilor clinice controlate în ceea ce priveşte utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, cum sunt soluţia salină hipertonică, formulele cu sodiu cu administrare orală, şi medicamentele care cresc concentraţia plasmatică de sodiu. Medicamentele cu un conţinut ridicat de sodiu, cum sunt medicamentele analgezice efervescente şi anumite tratamente pentru dispepsie care conţin sodiu pot creşte, de asemenea, concentraţia plasmatică de sodiu. Utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie sau cu alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu poate avea ca rezultat un risc crescut de dezvoltare a corecţiei rapide a sodiului plasmatic (vezi pct. 4.4), şi prin urmare nu este recomandată în timpul tratamentului iniţial sau în cazul altor pacienţi cu concentraţii plasmatice iniţiale de sodiu foarte scăzute, în situaţii în care corectarea rapidă poate reprezenta un risc de demielinizare osmotică (vezi pct. 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului au fost crescute, de până la 5,4 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrarea de inhibitori CYP3A4 puternici. Se impun precauţii în administrarea inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, antibiotice macrolide, diltiazem) concomitent cu tolvaptan (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de suc de grepfrut şi tolvaptan a avut ca urmare o creştere de 1,8 ori a expunerii la tolvaptan. Pacienţii aflaţi în tratament cu tolvaptan trebuie să evite consumul de suc de grepfrut.

Inductori CYP3A4

Concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului au fost reduse cu până la 87% (ASC) după administrarea de inductori CYP3A4. Se impun precauţii la administrarea inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, barbiturice) concomitent cu tolvaptan.

Substraturi CYP3A4

La subiecţii sănătoşi, tolvaptan, un substrat CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A4 (de exemplu warfarină sau amiodaronă). Tolvaptanul a crescut concentraţiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 până la 1,5 ori. Chiar dacă nu are relevanţă clinică, această creştere indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a creşte expunerea la substraturi CYP3A4.

Diuretice

Deşi utilizarea tolvaptan concomitent cu diureticele de ansă şi tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potenţialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncţia renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării sau disfuncţiei renale, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce dozele de tolvaptan şi/sau diuretice, creşterea aportului de lichide, evaluarea şi rezolvarea altor cauze potenţiale de disfuncţie renală sau deshidratare.

Digoxină

Concentraţiile digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creşterea de 1,3 ori a concentraţiei plasmatice maxime [Cmax] observate şi creşterea de 1,2 ori a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în raport cu intervalul de dozare [ASC ), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg tolvaptan administrate o dată pe zi. Prin urmare, se recomandă evaluarea pacienţilor aflaţi în tratament cu digoxină pentru depistarea efectelor excesive ale digoxinei în cazul tratamentului concomitent cu tolvaptan.

Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină

Pe lângă efectul său aquaretic la nivel renal, tolvaptan are capacitatea de a bloca receptorii V2 vasculari ai vasopresinei implicaţi în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu, factorul von Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienţii trataţi cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea tolvaptanului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Samsca nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tolvaptan.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă tolvaptanul este eliminat în laptele matern la om. Studiile la şobolan au evidenţiat eliminarea tolvaptanului în laptele matern.

Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Două studii de fertilitate efectuate la şobolan au evidenţiat efecte asupra generaţiei parentale (reducerea consumului de hrană şi a creşterii greutăţii corporale, salivaţie), dar tolvaptan nu a afectat funcţia de reproducere la masculi şi nu au existat efecte asupra fetuşilor. La femele, au fost observate cicluri reproductive anormale în ambele studii.

Nivelul la care nu s-a observat niciun efect advers (NOAEL) în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere la femele (100 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 16 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, calculată ca mg/m2.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Samsca nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut în vedere faptul că ocazional pot apărea ameţeli, astenie sau sincopă.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul reacţiilor adverse la tolvaptan se bazează pe o bază de date a studiilor clinice efectuate cu 3294 de pacienţi trataţi cu tolvaptan şi corespunde farmacologiei substanţei active. Reacţiile adverse previzibile sub raport farmacodinamic şi raportate cel mai frecvent sunt senzaţie de sete, xerostomie şi polakiurie, care apar la aproximativ 18%, 9% şi 6% dintre pacienţi.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Grupele de frecvenţă ale reacţiilor adverse se definesc ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În studiile clinice care investighează alte indicaţii terapeutice s-au observat următoarele reacţii adverse:

Frecvente: creşterea concentraţiei de alanin aminotransferază (vezi pct. 4.4), creşterea concentraţiei de aspartat aminotransferază (vezi pct. 4.4), hipernatremie, hipoglicemie, hiperuricemie, sincopă, ameţeli, cefalee, stare de disconfort general, diaree, hematurie.

Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei de bilirubină (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată pruriginoasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Doze unice de până la 480 mg şi doze repetate de până la 300 mg pe zi, timp de 5 zile, au fost bine tolerate în studiile clinice efectuate cu voluntari sănătoşi.

Doza letală mediană orală (DL50) de tolvaptan la şobolan şi câine este >2000 mg/kg. Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la şobolan şi câine după administrarea de doze orale unice de 2000 mg/kg (doza maximă posibilă). O doză orală unică de 2000 mg/kg a fost letală la şoarece, iar simptomele de toxicitate la şoarecii afectaţi au inclus afectarea activităţii locomotorii, mers clătinat, tremor şi hipotermie.

Se prevede o excreţie a apei fără electroliţi (eliminarea apei libere) abundentă şi prelungită. Se recomandă menţinerea unui aport adecvat de lichide.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagonişti ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01

Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei cu afinitate pentru receptorul V2 mai mare decât a arginin vasopresinei endogene. În cazul administrării orale, dozele de tolvaptan de 15 până la 60 mg determină o creştere a excreţiei urinare care se manifestă prin excreţie crescută de apă fără electroliţi, osmolalitate urinară scăzută şi concentraţii serice crescute de sodiu. Excreţia pe cale urinară a sodiului şi potasiului nu este afectată în mod semnificativ. Metaboliţii tolvaptanului nu par să prezinte o activitate farmacologică relevantă în concentraţiile clinice la om.

Administrarea orală a dozelor de 15 până la 120 mg tolvaptan a produs o creştere semnificativă a debitului urinar în cel mult 2 ore de la administrare. Creşterea volumului urinar în 24 de ore a fost dependentă de doză. În urma administrării unor doze orale unice de 15 până la 60 mg, debitul urinar a revenit la valorile iniţiale după 24 de ore. În medie aproximativ 7 litri au fost excretaţi în intervalul

0 - 12 ore, independent de doză. Doze marcat mai mari de tolvaptan determină răspunsuri mai

susţinute fără să afecteze mărimea excreţiei, deoarece concentraţiile active de tolvaptan sunt prezente pentru perioade îndelungate de timp.

Hiponatremie

În 2 studii clinice pivot, dublu-orb, controlate cu placebo, un total de 424 pacienţi cu hiponatremie euvolemică sau hipervolemică (concentraţia serică de sodiu <135 mEq/l) datorată unei varietăţi de cauze subiacente (insuficienţă cardiacă [IC], ciroză hepatică, SIADH şi altele) au fost trataţi timp de 30 de zile cu tolvaptan (n=216) sau placebo (n=208), la o doză iniţială de 15 mg pe zi. Doza a putut fi crescută până la 30 şi 60 mg pe zi în funcţie de răspuns, utilizându-se o schemă de ajustare treptată a dozei în 3 zile. Concentraţia serică medie de sodiu la intrarea în studiu a fost de 129 mEq/l (cu limite între 114 - 136).

Criteriul final principal pentru aceste studii a fost ASC medie zilnică pentru modificările concentraţiilor serice de sodiu de la momentul iniţial până în ziua 4 şi de la momentul iniţial până în ziua 30. Tolvaptanul s-a dovedit superior faţă de placebo (p<0,0001) pentru ambele perioade în ambele studii. Acest efect a fost observat la toţi pacienţii, în subseturile cu stadiu sever (concentraţia serică de sodiu: <130 mEq/l) şi uşor (concentraţia serică de sodiu: 130 - <135 mEq/l) şi în toate subseturile etiologice ale bolii (de exemplu IC, ciroză, SIADH/altele). La 7 zile după oprirea tratamentului, valorile sodiului au scăzut până la concentraţiile înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După 3 zile de tratament, analiza datelor coroborate din cele două studii a evidenţiat faptul că de cinci ori mai mulţi pacienţi trataţi cu tolvaptan decât pacienţi cărora li s-a administrat placebo au obţinut normalizarea concentraţiilor serice de sodiu (49% faţă de 11%). Acest efect s-a menţinut până în ziua 30, când în continuare mai mulţi pacienţi trataţi cu tolvaptan decât pacienţi cărora li s-a administrat placebo prezentau concentraţii normale (60% faţă de 27%). Aceste răspunsuri au fost observate la pacienţi indiferent de boala subiacentă. Rezultatele stării de sănătate auto-evaluate pe baza Chestionarului de sănătate SF-12 pentru scorurile sănătăţii mentale au indicat ameliorări statistic semnificative şi clinic relevante în cazul tratamentului cu tolvaptan comparativ cu placebo.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost evaluate timp de până la 106 săptămâni într-un studiu clinic cu pacienţi (de orice etiologie) care încheiaseră anterior unul din studiile pivot pentru hiponatremie. În total 111 pacienţi au început tratamentul cu tolvaptan într-un studiu clinic administrat deschis, de extensie, indiferent de randomizarea anterioară. Ameliorări ale concentraţiilor serice de sodiu au fost observate chiar din prima zi după începerea administrării şi s-au menţinut ca atare la evaluările de pe parcursul tratamentului până în săptămâna 106. Când tratamentul a fost oprit, concentraţiile serice de sodiu au scăzut aproximativ până la valorile iniţiale, în ciuda reluării tratamentului standard.

Date clinice obţinute în studii clinice efectuate la alte categorii de pacienţi

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan – Studiu cu Tolvaptan asupra rezultatelor privind eficacitatea antagonizării vasopresinei în insuficienţa cardiacă) a fost un studiu clinic controlat, dublu-orb, pentru observarea rezultatelor pe termen lung, efectuat la pacienţi spitalizaţi cu IC agravată şi cu semne şi simptome de supraîncărcare de volum. În studiul pentru rezultatele pe termen lung, la un total de 2072 pacienţi s-a administrat tolvaptan 30 mg împreună cu tratamentul standard (TS), iar la 2061 pacienţi s-a administrat placebo cu TS. Obiectivul principal al studiului a fost compararea efectelor tolvaptan + TS cu cele ale placebo + TS asupra timpului până la mortalitatea de orice cauză şi asupra timpului până la producerea primului caz de mortalitate cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru IC. Tratamentul cu tolvaptan nu a avut niciun efect favorabil sau nefavorabil, statistic semnificativ, în ceea ce priveşte intervalul general de supravieţuire sau criteriul final asociat al mortalităţii CV sau spitalizării pentru IC şi nu a furnizat dovezi convingătoare pentru beneficiul clinic relevant.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Samsca la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hiponatremiei de diluţie (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrarea orală, tolvaptanul este absorbit rapid, atingând concentraţii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a tolvaptanului este de aproximativ 56%. Administrarea concomitentă cu alimente nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice. După doze orale unice ≥300 mg, concentraţiile plasmatice maxime par să atingă o valoare de platou, posibil datorită saturării absorbţiei. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproape 8 ore, iar concentraţiile tolvaptanului la starea de echilibru se obţin după prima doză. Tolvaptanul se leagă în mod reversibil (98%) de proteinele plasmatice.

Metabolizare şi eliminare

Tolvaptanul este metabolizat în cea mai mare parte la nivelul ficatului. Mai puţin de 1% din substanţa activă intactă este excretată nemodificată în urină. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au arătat că 40% din radioactivitate a fost recuperată în urină, iar 59% a fost recuperată în materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32% din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o componentă minoră a plasmei (3%).

Linearitate

Tolvaptanul are o farmacocinetică liniară pentru dozele de 15 până la 60 mg.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienţi

Eliminarea tolvaptanului din organism nu este afectată în mod semnificativ de vârstă.

Efectele insuficienţei hepatice uşoare sau moderate (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacienţi cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificări clinic semnificative în ceea ce priveşte eliminarea din organism la doze cuprinse între 5 şi 60 mg. Sunt disponibile informaţii foarte limitate în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh).

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaţionale la pacienţii cu edem hepatic, valorile ASC în cazul tolvaptanului administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh) şi uşoară sau moderată (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh) au fost de 3.1 şi 2.3 ori mai mari faţă de cele ale subiecţilor sănătoşi.

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaţionale pentru pacienţi cu insuficienţă cardiacă, concentraţiile tolvaptanului în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei [Ccr] 50 - 80 ml/min) sau moderată (Ccr 20 - 50 ml/min) nu au fost semnificativ diferite de concentraţiile tolvaptanului la pacienţi cu funcţie renală normală (Ccr 80 - 150 ml/min). Nu au fost evaluate până în prezent şi prin urmare nu sunt cunoscute eficacitatea şi siguranţa tolvaptanului la persoane cu un clearance al creatininei <10 ml/min.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Teratogenitatea a fost observată la iepure la o doză de 1000 mg/kg şi zi (de 15 ori expunerea faţă de doza recomandată la om, calculată pe baza ASC). Nu s-au observat efecte teratogene la iepure la doza de 300 mg/kg şi zi (o expunere de aproximativ 2,5 până la 5,3 ori faţă de doza recomandată la om, calculată pe baza ASC).

Într-un studiu peri- şi post-natal efectuat la şobolan, s-au observat întârzierea osificării şi reducerea greutăţii corporale a puilor, la doza cea mai mare de 1000 mg/kg pe zi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Lac de aluminiu indigo carmin (E 132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

10 x 1 comprimate în blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate. 30 x 1 comprimate în blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/539/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 03/08/2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Samsca 30 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine tolvaptan 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine aproximativ 70 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Culoare albastră, rotund, uşor convex, marcat cu „OTSUKA” şi „30” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hiponatremie secundară sindromului de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).

4.2 Doze şi mod de administrare

Dată fiind necesitatea unei faze de ajustare treptată a dozei cu o atentă monitorizare a concentraţiei serice de sodiu şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4), tratamentul cu Samsca trebuie iniţiat în spital.

Doze

Tratamentul cu tolvaptan trebuie iniţiat la o doză de 15 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută până la maxim 60 mg o dată pe zi, în funcţie de tolerabilitate, pentru a se obţine concentraţia serică dorită de sodiu. În timpul ajustării treptate a dozei, este necesară monitorizarea pacienţilor pentru urmărirea concentraţiei serice de sodiu şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu se produce o ameliorare corespunzătoare a concentraţiilor serice de sodiu, alte opţiuni de tratament trebuie luate în considerare, fie pentru a înlocui fie pentru a completa tratamentul cu tolvaptan. Utilizarea tolvaptan în asociere cu alte opţiuni de tratament poate creşte riscul corectării excesiv de rapide a natremiei (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Pentru pacienţii care prezintă o creştere adecvată a concentraţiei serice de sodiu, boala subiacentă şi concentraţiile serice de sodiu trebuie monitorizate la intervale periodice pentru a se evalua menţinerea necesităţii tratamentului cu tolvaptan. În contextul hiponatremiei, durata tratamentului este determinată de boala subiacentă şi de tratamentul acesteia. Este de aşteptat ca tratamentul cu tolvaptan să dureze până când boala subiacentă este tratată în mod adecvat sau până în momentul în care hiponatremia nu mai reprezintă o problemă clinică.

Samsca nu trebuie administrat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Tolvaptan este contraindicat la pacienţii cu anurie (vezi pct. 4.3).

Tolvaptan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Eficacitatea şi siguranţa la acest grup de pacienţi nu sunt bine stabilite.

Pe baza datelor disponibile, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile informaţii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh). La aceşti pacienţi se recomandă administrarea cu prudenţă a dozelor, şi monitorizarea electroliţilor şi a statusului volemic (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh).

Pacienţi vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea tolvaptan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Samsca nu este recomandat pacienţilor aflaţi la vârsta copilăriei sau adolescenţei.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

Administrarea se face de preferinţă dimineaţa, indiferent de mese. Comprimatele trebuie înghiţite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

•Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

•Anurie

•Depleţie de volum

•Hiponatremie hipovolemică

•Hipernatremie

•Pacienţi care nu pot percepe senzaţia de sete

•Sarcină (vezi pct. 4.6)

•Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Necesitate urgentă de creştere acută a concentraţiei serice de sodiu

Tolvaptan nu a fost studiat în contextul necesităţii urgente de creştere acută a concentraţiei serice de sodiu. Pentru astfel de pacienţi trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Acces la apă

Tolvaptan poate provoca reacţii adverse asociate pierderii apei, precum senzaţie de sete, xerostomie şi deshidratare (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie să aibă acces la apă şi să fie capabili să bea cantităţi suficiente de apă. În cazul în care se administrează tolvaptan la pacienţi cărora li se restricţionează consumul de lichide, se impun măsuri de siguranţă suplimentare pentru a exista certitudinea că pacienţii nu devin excesiv de deshidrataţi.

Deshidratare

La pacienţii trataţi cu tolvaptan este necesară monitorizarea statusului volemic, deoarece tratamentul cu tolvaptan poate avea ca urmare deshidratarea severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncţia renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce doza de tolvaptan, şi creşterea aportului de lichide.

Obstrucţia fluxului urinar

Diureza trebuie asigurată. Pacienţii cu obstrucţie parţială a fluxului urinar, de exemplu pacienţii cu hipertrofie prostatică sau disfuncţie micţională, prezintă un risc crescut de dezvoltare a retenţiei acute.

Echilibrul fluidelor şi electroliţilor

Statusul fluidelor şi a electroliţilor trebuie monitorizat la toţi pacienţii şi în special la persoanele cu insuficienţă renală şi hepatică. Administrarea tolvaptan poate cauza creşteri prea rapide ale sodiului plasmatic (≥ 12 mmol/l în decurs de 24 de ore, vezi mai jos); prin urmare, monitorizarea sodiului

plasmatic la toţi pacienţii trebuie să înceapă nu mai târziu de 4-6 ore de la iniţierea tratamentului. În primele 1-2 zile şi până în momentul stabilizării dozei de tolvaptan, concentraţia serică a sodiului şi statusul volemic trebuie monitorizate cel puţin o dată la fiecare 6 ore.

Corectare prea rapidă a concentraţiei plasmatice de sodiu

Pacienţii cu concentraţii iniţiale foarte scăzute ale sodiului plasmatic pot prezenta un risc mai mare de corectare prea rapidă a sodiului plasmatic.

Corectarea prea rapidă a hiponatremiei (creştere ≥ 12 mmol/l/24 ore) poate cauza demielinizare osmotică, care duce la disartrie, mutism, disfagie, letargie, modificări ale stării afective, cvadripareză spastică, crize convulsive, comă sau deces. Prin urmare, la aceşti pacienţi este necesară o atentă monitorizare a sodiului plasmatic şi statusului volemic după iniţierea tratamentului (vezi mai sus). În vederea diminuării riscului de corectare prea rapidă a hiponatremiei, creşterea concentraţiei

plasmatice de sodiu trebuie să fie de sub 10-12 mmol/l/24 ore şi sub 18 mmol/l/48 ore. Prin urmare, se impun mai multe măsuri de precauţie în faza de început a tratamentului.

În cazul în care corectarea sodiului depăşeşte 6 mmol/l în primele 6 ore de la administrare, sau

8 mmol/l în primele 6-12 ore, respectiv, trebuie avută în vedere posibilitatea unei corectări excesiv de rapide a concentraţiei plasmatice de sodiu. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea mai frecventă a concentraţiei plasmatice de sodiu, şi se recomandă administrarea fluidelor hipotone. În cazul în care concentraţia plasmatică de sodiu creşte cu ≥ 12 mmol/l în decurs de 24 ore, sau cu

≥ 18 mmol/l în decurs de 48 ore, tratamentul cu tolvaptan trebuie întrerupt sau oprit, fiind urmat de administrarea de fluide hipotone.

La pacienţii cu risc mai ridicat de apariţie a sindroamelor de demielinizare, de exemplu la cei cu hipoxie, alcoolism sau malnutriţie, rata corespunzătoare de corectare a concentraţiei sodiului poate fi mai scăzută decât în cazul pacienţilor care nu prezintă factori de risc; la aceşti pacienţi, gestionarea tratamentului trebuie realizată foarte atent.

Administrarea tratamentului trebuie să se facă cu multă prudenţă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat alt tratament pentru hiponatremie sau medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu (vezi pct. 4.5) înainte de iniţierea tratamentului cu Samsca. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai ridicat de dezvoltare a corectării prea rapide a sodiului plasmatic în primele 1-2 zile de tratament, din cauza efectelor cumulative potenţiale.

Administrarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, precum şi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu nu este recomandată în timpul tratamentului iniţial sau în cazul altor pacienţi cu natremii iniţiale foarte scăzute (vezi pct. 4.5).

Diabet zaharat

Pacienţii diabetici cu o concentraţie crescută de glucoză (de exemplu peste 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Această condiţie trebuie exclusă înainte de şi în timpul tratamentului cu tolvaptan.

Tolvaptan poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii diabetici. Acest lucru este valabil în mod deosebit în cazul pacienţilor cu diabet zaharat de tip II insuficient controlat.

Hepatotoxicitate

Apariţia leziunilor hepatice cauzate de acţiunea medicamentului a fost observată în studii clinice care investighează o posibilă indicaţie terapeutică diferită (boala polichistică renală autosomal dominantă), cu utilizarea tolvaptanului pe termen lung în doze mai mari decât cele pentru indicaţia terapeutică aprobată (vezi pct. 4.8).

În aceste studii clinice, au fost observate creşteri clinic semnificative (mai mari de 3 x limita superioară a valorilor normale) ale alanin aminotransferazei (ALT) serice, şi în acelaşi timp creşteri clinic semnificative (mai mari de 2 x limita superioară a valorilor normale) ale bilirubinei totale serice, la 3 pacienţi trataţi cu tolvaptan. Pe lângă acestea, s-a observat o incidenţă mai mare a valorilor semnificativ crescute ale ALT la pacienții trataţi cu tolvaptan [4,4% (42/958)] comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo [1,0% (5/484)]. Creşterea (>3 x LSVN) concentraţiei serice a aspartat aminotransferazei (AST) a fost observată la 3,1% (30/958) din pacienţii trataţi cu tolvaptan şi la 0,8% (4/484) din pacienţii la care s-a administrat placebo. Cele mai multe dintre valorile anormale ale enzimelor hepatice au fost observate în primele 18 luni de tratament. Valorile crescute s-au ameliorat

treptat după oprirea administrării tolvaptanului. Aceste rezultate ar putea sugera faptul că tolvaptan are potenţialul de a cauza leziuni hepatice ireversibile şi posibil letale.

Teste ale funcţiei hepatice trebuie efectuate cu promptitudine la pacienţii trataţi cu tolvaptan care acuză simptome ce ar putea indica prezenţa leziunilor hepatice, inclusiv fatigabilitate, anorexie, disconfort în cadranul abdominal superior drept, urină închisă la culoare sau icter. Dacă se suspectează prezenţa unei leziuni hepatice, administrarea tolvaptan trebuie oprită imediat şi este necesară instituirea unui tratament adecvat şi realizarea de investigaţii pentru determinarea cauzei probabile. Nu se recomandă reluarea administrării tolvaptan la aceşti pacienţi decât dacă se stabileşte în mod definitiv că leziunea hepatică observată nu are o cauză legată de tratamentul cu tolvaptan.

Anafilaxie

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de anafilaxie (inclusiv şoc anafilactic şi erupţie cutanată generalizată) după administrarea Samsca. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pe perioada tratamentului. În cazul în care se produce o reacţie anafilactică, sau alte reacţii alergice grave, administrarea Samsca trebuie oprită imediat şi este necesară iniţierea unui tratament adecvat.

Intoleranţă la lactoză şi galactoză

Samsca conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrare concomitentă cu alte tratamente pentru hiponatremie şi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu

Nu există experienţă pe baza studiilor clinice controlate în ceea ce priveşte utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, cum sunt soluţia salină hipertonică, formulele cu sodiu cu administrare orală, şi medicamentele care cresc concentraţia plasmatică de sodiu. Medicamentele cu un conţinut ridicat de sodiu, cum sunt medicamentele analgezice efervescente şi anumite tratamente pentru dispepsie care conţin sodiu pot creşte, de asemenea, concentraţia plasmatică de sodiu. Utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie sau cu alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică de sodiu ar putea avea ca rezultat un risc crescut de dezvoltare a corecţiei rapide a sodiului plasmatic (vezi pct. 4.4), şi prin urmare nu este recomandată în timpul tratamentului iniţial sau în cazul altor pacienţi cu concentraţii plasmatice iniţiale de sodiu foarte scăzute, în situaţii în care corectarea rapidă poate reprezenta un risc de demielinizare osmotică (vezi pct. 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului au fost crescute, de până la 5,4 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrarea de inhibitori CYP3A4 puternici. Se impun precauţii în administrarea inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, antibiotice macrolide, diltiazem) concomitent cu tolvaptan (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de suc de grepfrut şi tolvaptan a avut ca urmare o creştere de 1,8 ori a expunerii la tolvaptan. Pacienţii aflaţi în tratament cu tolvaptan trebuie să evite consumul de suc de grepfrut.

Inductori CYP3A4

Concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului au fost reduse cu până la 87% (ASC) după administrarea de inductori CYP3A4. Se impun precauţii la administrarea inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, barbiturice) concomitent cu tolvaptan.

Substraturi CYP3A4

La subiecţii sănătoşi, tolvaptan, un substrat CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A4 (de exemplu warfarină sau amiodaronă). Tolvaptanul a crescut concentraţiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 până la 1,5 ori. Chiar dacă nu are relevanţă

clinică, această creştere indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a creşte expunerea la substraturi CYP3A4.

Diuretice

Deşi utilizarea tolvaptan concomitent cu diureticele de ansă şi tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potenţialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncţia renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării sau disfuncţiei renale, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce dozele de tolvaptan şi/sau diuretice, creşterea aportului de lichide, evaluarea şi rezolvarea altor cauze potenţiale de disfuncţie renală sau deshidratare.

Digoxină

Concentraţiile digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creşterea de 1,3 ori a concentraţiei plasmatice maxime [Cmax] observate şi creşterea de 1,2 ori a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în raport cu intervalul de dozare [ASC ), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg tolvaptan administrate o dată pe zi. Prin urmare, se recomandă evaluarea pacienţilor aflaţi în tratament cu digoxină pentru depistarea efectelor excesive ale digoxinei în cazul tratamentului concomitent cu tolvaptan.

Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină

Pe lângă efectul său aquaretic la nivel renal, tolvaptan are capacitatea de a bloca receptorii V2 vasculari ai vasopresinei implicaţi în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu, factorul von Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienţii trataţi cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea tolvaptanului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Samsca nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tolvaptan.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă tolvaptanul este eliminat în laptele matern la om. Studiile la şobolan au evidenţiat eliminarea tolvaptanului în laptele matern.

Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Două studii de fertilitate efectuate la şobolan au evidenţiat efecte asupra generaţiei parentale (reducerea consumului de hrană şi a creşterii greutăţii corporale, salivaţie), dar tolvaptan nu a afectat funcţia de reproducere la masculi şi nu au existat efecte asupra fetuşilor. La femele, au fost observate cicluri reproductive anormale în ambele studii.

Nivelul la care nu s-a observat niciun efect advers (NOAEL) în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere la femele (100 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 16 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, calculată ca mg/m2.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Samsca nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut în vedere faptul că ocazional pot apărea ameţeli, astenie sau sincopă.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul reacţiilor adverse la tolvaptan se bazează pe o bază de date a studiilor clinice efectuate cu 3294 de pacienţi trataţi cu tolvaptan şi corespunde farmacologiei substanţei active. Reacţiile adverse previzibile sub raport farmacodinamic şi raportate cel mai frecvent sunt senzaţie de sete, xerostomie şi polakiurie, care apar la aproximativ 18%, 9% şi 6% dintre pacienţi.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Grupele de frecvenţă ale reacţiilor adverse se definesc ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În studiile clinice care investighează alte indicaţii terapeutice s-au observat următoarele reacţii adverse:

Frecvente: creşterea concentraţiei de alanin aminotransferază (vezi pct. 4.4), creşterea concentraţiei de aspartat aminotransferază (vezi pct. 4.4), hipernatremie, hipoglicemie, hiperuricemie, sincopă, ameţeli, cefalee, stare de disconfort general, diaree, hematurie.

Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei de bilirubină (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată pruriginoasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Doze unice de până la 480 mg şi doze repetate de până la 300 mg pe zi, timp de 5 zile, au fost bine tolerate în studiile clinice efectuate cu voluntari sănătoşi.

Doza letală mediană orală (DL50) de tolvaptan la şobolan şi câine este >2000 mg/kg. Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la şobolan şi câine după administrarea de doze orale unice de 2000 mg/kg (doza maximă posibilă). O doză orală unică de 2000 mg/kg a fost letală la şoarece, iar simptomele de toxicitate la şoarecii afectaţi au inclus afectarea activităţii locomotorii, mers clătinat, tremor şi hipotermie.

Se prevede o excreţie a apei fără electroliţi (eliminarea apei libere) abundentă şi prelungită. Se recomandă menţinerea unui aport adecvat de lichide.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagonişti ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01

Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei cu afinitate pentru receptorul V2 mai mare decât a arginin vasopresinei endogene. În cazul administrării orale, dozele de tolvaptan de 15 până la 60 mg determină o creştere a excreţiei urinare care se manifestă prin excreţie crescută de apă fără electroliţi, osmolalitate urinară scăzută şi concentraţii serice crescute de sodiu. Excreţia pe cale urinară a sodiului şi potasiului nu este afectată în mod semnificativ. Metaboliţii tolvaptanului nu par să prezinte o activitate farmacologică relevantă în concentraţiile clinice la om.

Administrarea orală a dozelor de 15 până la 120 mg tolvaptan a produs o creştere semnificativă a debitului urinar în cel mult 2 ore de la administrare. Creşterea volumului urinar în 24 de ore a fost dependentă de doză. În urma administrării unor doze orale unice de 15 până la 60 mg, debitul urinar a revenit la valorile iniţiale după 24 de ore. În medie aproximativ 7 litri au fost excretaţi în intervalul

0 - 12 ore, independent de doză. Doze marcat mai mari de tolvaptan determină răspunsuri mai

susţinute fără să afecteze mărimea excreţiei, deoarece concentraţiile active de tolvaptan sunt prezente pentru perioade îndelungate de timp.

Hiponatremie

În 2 studii clinice pivot, dublu-orb, controlate cu placebo, un total de 424 pacienţi cu hiponatremie euvolemică sau hipervolemică (concentraţia serică de sodiu <135 mEq/l) datorată unei varietăţi de cauze subiacente (insuficienţă cardiacă [IC], ciroză hepatică, SIADH şi altele) au fost trataţi timp de 30 de zile cu tolvaptan (n=216) sau placebo (n=208), la o doză iniţială de 15 mg pe zi. Doza a putut fi crescută până la 30 şi 60 mg pe zi în funcţie de răspuns, utilizându-se o schemă de ajustare treptată a dozei în 3 zile. Concentraţia serică medie de sodiu la intrarea în studiu a fost de 129 mEq/l (cu limite între 114 - 136).

Criteriul final principal pentru aceste studii a fost ASC medie zilnică pentru modificările concentraţiilor serice de sodiu de la momentul iniţial până în ziua 4 şi de la momentul iniţial până în ziua 30. Tolvaptanul s-a dovedit superior faţă de placebo (p<0,0001) pentru ambele perioade în ambele studii. Acest efect a fost observat la toţi pacienţii, în subseturile cu stadiu sever (concentraţia serică de sodiu: <130 mEq/l) şi uşor (concentraţia serică de sodiu: 130 - <135 mEq/l) şi în toate subseturile etiologice ale bolii (de exemplu IC, ciroză, SIADH/altele). La 7 zile după oprirea tratamentului, valorile sodiului au scăzut până la concentraţiile înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După 3 zile de tratament, analiza datelor coroborate din cele două studii a evidenţiat faptul că de cinci ori mai mulţi pacienţi trataţi cu tolvaptan decât pacienţi cărora li s-a administrat placebo au obţinut normalizarea concentraţiilor serice de sodiu (49% faţă de 11%). Acest efect s-a menţinut până în ziua 30, când în continuare mai mulţi pacienţi trataţi cu tolvaptan decât pacienţi cărora li s-a administrat placebo prezentau concentraţii normale (60% faţă de 27%). Aceste răspunsuri au fost observate la pacienţi indiferent de boala subiacentă. Rezultatele stării de sănătate auto-evaluate pe baza Chestionarului de sănătate SF-12 pentru scorurile sănătăţii mentale au indicat ameliorări statistic semnificative şi clinic relevante în cazul tratamentului cu tolvaptan comparativ cu placebo.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost evaluate timp de până la 106 săptămâni într-un studiu clinic cu pacienţi (de orice etiologie) care încheiaseră anterior unul din studiile pivot pentru hiponatremie. În total 111 pacienţi au început tratamentul cu tolvaptan într-un studiu clinic administrat deschis, de extensie, indiferent de randomizarea anterioară. Ameliorări ale concentraţiilor serice de sodiu au fost observate chiar din prima zi după începerea administrării şi s-au menţinut ca atare la evaluările de pe parcursul tratamentului până în săptămâna 106. Când tratamentul a fost oprit, concentraţiile serice de sodiu au scăzut aproximativ până la valorile iniţiale, în ciuda reluării tratamentului standard.

Date clinice obţinute în studii clinice efectuate la alte categorii de pacienţi

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan – Studiu cu Tolvaptan asupra rezultatelor privind eficacitatea antagonizării vasopresinei în insuficienţa cardiacă) a fost un studiu clinic controlat, dublu-orb, pentru observarea rezultatelor pe termen lung, efectuat la pacienţi spitalizaţi cu IC agravată şi cu semne şi simptome de supraîncărcare de volum. În studiul pentru rezultatele pe termen lung, la un total de 2072 pacienţi s-a administrat tolvaptan 30 mg împreună cu tratamentul standard (TS), iar la 2061 pacienţi s-a administrat placebo cu TS. Obiectivul principal al studiului a fost compararea efectelor tolvaptan + TS cu cele ale placebo + TS asupra timpului până la mortalitatea de orice cauză şi asupra timpului până la producerea primului caz de mortalitate cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru IC. Tratamentul cu tolvaptan nu a avut niciun efect favorabil sau nefavorabil, statistic semnificativ, în ceea ce priveşte intervalul general de supravieţuire sau criteriul final asociat al mortalităţii CV sau spitalizării pentru IC şi nu a furnizat dovezi convingătoare pentru beneficiul clinic relevant.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Samsca la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hiponatremiei de diluţie (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrarea orală, tolvaptanul este absorbit rapid, atingând concentraţii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a tolvaptanului este de aproximativ 56%. Administrarea concomitentă cu alimente nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice. După doze orale unice ≥300 mg, concentraţiile plasmatice maxime par să atingă o valoare de platou, posibil datorită saturării absorbţiei. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproape 8 ore, iar concentraţiile tolvaptanului la starea de echilibru se obţin după prima doză. Tolvaptanul se leagă în mod reversibil (98%) de proteinele plasmatice.

Metabolizare şi eliminare

Tolvaptanul este metabolizat în cea mai mare parte la nivelul ficatului. Mai puţin de 1% din substanţa activă intactă este excretată nemodificată în urină. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au arătat că 40% din radioactivitate a fost recuperată în urină, iar 59% a fost recuperată în materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32% din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o componentă minoră a plasmei (3%).

Linearitate

Tolvaptanul are o farmacocinetică liniară pentru dozele de 15 până la 60 mg.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienţi

Eliminarea tolvaptanului din organism nu este afectată în mod semnificativ de vârstă.

Efectele insuficienţei hepatice uşoare sau moderate (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacienţi cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificări clinic semnificative în ceea ce priveşte eliminarea din organism la doze cuprinse între 5 şi 60 mg. Sunt disponibile informaţii foarte limitate în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh).

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaţionale la pacienţii cu edem hepatic, valorile ASC în cazul tolvaptanului administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh) şi uşoară sau moderată (Clasele A şi B conform scorului Child-Pugh) au fost de 3.1 şi 2.3 ori mai mari faţă de cele ale subiecţilor sănătoşi.

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaţionale pentru pacienţi cu insuficienţă cardiacă, concentraţiile tolvaptanului în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei [Ccr] 50 - 80 ml/min) sau moderată (Ccr 20 - 50 ml/min) nu au fost semnificativ diferite de concentraţiile tolvaptanului la pacienţi cu funcţie renală normală (Ccr 80 - 150 ml/min). Nu au fost evaluate până în prezent şi prin urmare nu sunt cunoscute eficacitatea şi siguranţa tolvaptanului la persoane cu un clearance al creatininei <10 ml/min.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Teratogenitatea a fost observată la iepure la o doză de 1000 mg/kg şi zi (de 15 ori expunerea faţă de doza recomandată la om, calculată pe baza ASC). Nu s-au observat efecte teratogene la iepure la doza de 300 mg/kg şi zi (o expunere de aproximativ 2,5 până la 5,3 ori faţă de doza recomandată la om, calculată pe baza ASC).

Într-un studiu peri- şi post-natal efectuat la şobolan, s-au observat întârzierea osificării şi reducerea greutăţii corporale a puilor, la doza cea mai mare de 1000 mg/kg pe zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Lac de aluminiu indigo carmin (E 132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 x 1 comprimate în blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate. 30 x 1 comprimate în blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/539/003-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 03/08/2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.