Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiSiklos
Cod ATCL01XX05
Substanţăhydroxycarbamide
ProducătorAddmedica

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Siklos 100 mg comprimate filmate.

Siklos 1000 mg comprimate filmate.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Siklos 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine hidroxicarbamidă 100 mg.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine hidroxicarbamidă 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Siklos 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare aproape albă, imprimat pe o parte cu „100”.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

Comprimat filmat cu formă de capsulă, de culoare aproape albă, cu marcaj triplu pe ambele părţi. Comprimatul poate fi divizat în patru părţi egale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Siklos este indicat pentru prevenirea crizelor vaso-ocluzive dureroase recurente, incluzând sindromul toracic acut la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani, care suferă de o formă simptomatică a drepanocitozei. (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Siklos trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea drepanocitozei.

Doze

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani

Doza se bazează pe greutatea corporală a pacientului (g.c.).

Doza iniţială de hidroxicarbamidă este de 15 mg/kg, iar doza uzuală este cuprinsă între 15 şi 30 mg/kg şi zi.

Doza de Siklos trebuie menţinută atâta timp cât pacientul răspunde la tratament, fie sub aspectul clinic fie sub cel hematologic (de exemplu, creşterea hemoglobinei F (HbF), volumul corpuscular mediu (VCM), numărul de neutrofile).

În cazul lipsei de răspuns (reapariţia crizelor sau lipsa scăderii frecvenţei acestora), doza zilnică poate fi crescută în trepte de câte 2,5 până la 5 mg/kg şi zi, utilizând concentraţia cea mai adecvată.

În situaţii excepţionale, poate fi justificată administrarea unei doze maxime de 35 mg/kg şi zi, în condiţiile unei monitorizări hematologice atente (vezi pct. 4.4).

În cazul în care un pacient continuă să nu răspundă la doză maximă de hidroxicarbamidă

(35 mg/kg şi zi) administrată timp de trei până la şase luni, poate fi avută în vedere întreruperea permanentă a tratamentului cu Siklos.

Dacă numărul elementelor figurate sanguine se află la valori toxice, administrarea Siklos trebuie întreruptă temporar, permiţând refacerea numărului de elemente figurate sanguine. De obicei, această refacere hematologică apare în decurs de două săptămâni. Apoi, tratamentul poate fi reintrodus la o doză scăzută. După aceea, doza de Siklos poate fi crescută din nou, sub o atentă monitorizare hematologică. O doză care determină toxicitate hematologică nu trebuie administrată mai mult de două ori.

Intervalul de toxicitate poate fi caracterizat prin următoarele rezultate ale testelor de sânge:

Neutrofile

< 2000/mm3

Trombocite

< 80000/mm3

Hemoglobină

< 4,5 g/dl

Reticulocite

< 80000/mm3 în cazul în care concentraţia hemoglobinei < 9 g/dl

Datele pe termen lung cu privire la utilizarea continuă a hidroxicarbamidei la pacienţii cu drepanocitoză sunt disponibile pentru copii şi adolescenţi, cu o perioadă de urmărire de 12 ani la copii şi adolescenţi şi de peste 13 ani la adulţi. În prezent, nu se cunoaşte care trebuie să fie durata tratamentului cu Siklos. Durata tratamentului este responsabilitatea medicului curant şi trebuie să se bazeze pe starea clinică şi statusul hematologic.

Grupe speciale de pacienți

Copii cu vârsta mai mică de 2 ani

Datorită rarităţii datelor pe termen lung cu privire la tratamentul cu hidroxicarbamidă la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, regimurile de dozaj nu au fost stabilite în acest caz şi, de aceea, tratamentul cu hidroxicarbamidă nu se recomandă la această grupă de vârstă.

Insuficienţă renală

Întrucât excreţia renală reprezintă principala cale de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se ia în considerare reducerea dozei de Siklos. La pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 60 ml/min, doza iniţială de Siklos trebuie scăzută cu 50%. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini. Siklos nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu există date care să susţină specific ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini. Din motive de siguranţă, Siklos este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Mod de administrare

Siklos 100 mg comprimate filmate

Pentru dozele individuale, comprimatul trebuie luat o dată pe zi, de preferinţă dimineaţa înaintea micului dejun, cu un pahar cu apă sau cu o cantitate foarte mică de alimente.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

Pentru dozele individuale, comprimatul sau jumătăţile sau sferturile de comprimat trebuie luate o dată pe zi, de preferinţă dimineaţa înaintea micului dejun, cu un pahar cu apă sau cu o cantitate foarte mică de alimente.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi dezintegrate cu o cantitate mică de apă într-o linguriţă, imediat înaintea administrării. Adăugarea unei picături de sirop sau amestecul cu alimente pot masca gustul amar posibil.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă (clasa C pe scala Child-Pugh).

Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Atingerea unor valori toxice de supresie medulară, conform descrierii de la pct. 4.2.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu Siklos necesită o supraveghere clinică atentă. Statusul hematologic, precum şi funcţiile renală şi hepatică, trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului, precum şi pe durata acestuia, în mod repetat. În timpul tratamentului cu Siklos, numărul elementelor figurate sanguine trebuie monitorizat la fiecare două săptămâni în perioada de iniţiere a tratamentului (mai exact, în primele două luni), precum şi în cazul în care doza zilnică de hidroxicarbamidă este de până la 35 mg/kg. Pacienţii care sunt stabili la doze mai mici trebuie monitorizaţi la fiecare 2 luni.

În cazul în care se constată o deprimare marcată a funcţiei măduvei osoase, tratamentul cu Siklos trebuie întrerupt. În general, neutropenia reprezintă prima şi cea mai frecventă manifestare a supresiei hematologice. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori se manifestă fără să fie precedate de neutropenie. De obicei, refacerea din starea de deprimare medulară este rapidă după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Siklos poate fi reluat apoi cu o doză uşor scăzută (vezi pct.

4.2).

Siklos trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct.

4.2).

Deoarece nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, Siklos trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2).

Siklos trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu ulcer al membrului inferior. Ulcerele membrelor inferioare reprezintă o complicaţie frecventă a drepanocitozei, dar au fost raportate şi la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă. La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, incusiv ulceraţii vasculitice şi gangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează în prezent tratament cu interferon. Datorită potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu boală mieloproliferativă, în cazul apariţiei de ulceraţii cutanate de origine vasculitică se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă şi/sau scăderea dozei. Rareori, ulcerele sunt determinate de vasculita leucocitoclastică.

Se recomandă urmărirea permanentă a procesului de creştere al copiilor şi adolescenţilor trataţi. Hidroxicarbamida determină macrocitoză, care poate masca dezvoltarea accidentală a unui deficit de acid folic sau de vitamină B12. Se recomandă administrarea profilactică de acid folic.

Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică în cadrul unei game largi de sisteme de testare. Se presupune că hidroxicarbamida este carcinogenă pentru mai multe specii. La pacienţii care au primit tratament cu hidroxicarbamidă pe termen lung pentru boli mieloproliferative, au fost raportate cazuri de leucemie secundară. Nu se cunoaşte dacă acest efect leucemogen se datorează hidroxicarbamidei sau este asociat afecţiunii preexistente a pacientului. De asemenea, la pacienţii care au primit tratament cu hidroxicarbamidă pe termen lung, s-a raportat apariţia cancerului cutanat.

Pacienţii şi/sau părinţii sau tutorele legal trebuie să fie capabili să urmeze indicaţiile cu privire la administrarea acestui medicament, precum şi la activităţile de monitorizare şi îngrijire.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu hidroxicarbamida.

La pacienţii infectaţi cu HIV, care au primit hidroxicarbamidă în asociere cu medicamente antiretrovirale, în special didanozină plus stavudină, s-au raportat pancreatită potenţial letală şi hepatotoxicitate, precum şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în asociere cu didanozină, stavudină şi indinavir au prezentat o scădere mediană a numărului celulelor

CD4 de aproximativ 100/mm3.

Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alte medicamente imunosupresoare sau cu radioterapie poate accentua supresia medulară, tulburările gastro-intestinale sau mucozita. Un eritem determinat de radioterapie poate fi agravat de hidroxicarbamidă.

Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului vaccinal şi/sau poate creşte reacţiile adverse determinate de acesta, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi suprimate de către hidroxicarbamidă. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu a unui pacient care ia hidroxicarbamidă poate determina infecţii grave. În general, răspunsul anticorpic al pacienţilor la vaccin poate fi scăzut. Tratamentul cu Siklos şi imunizarea concomitentă cu un vaccin cu virus viu, trebuie efectuate numai în cazul în care beneficiile depăşesc în mod evident potenţiale riscuri.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Metode de contracepţie la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă şi cărora li se administrează hidroxicarbamidă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide şi să informeze imediat medicul dacă acest lucru se întâmplă.

La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă cu insistenţă utilizarea unei metode eficace de contracepţie.

În cazul în care este posibil, pacientele (bărbaţi şi femei) care urmează tratament cu hidroxicarbamidă şi care doresc să conceapă un copil trebuie să oprească tratamentul cu 3-6 luni înainte de sarcină.

Evaluarea raportului risc-beneficiu trebuie efectuată individual, comparând riscul tratamentului cu hidroxicarbamidă cu trecerea la un program de transfuzii sanguine.

Sarcina

La om, conform unei analize retrospective pe o cohortă de 123 pacienţi adulţi trataţi cu hidroxicarbamidă, au fost raportate 23 de sarcini la 15 femei tratate cu hidroxicarbamidă şi partenere a 3 bărbaţi trataţi cu hidroxicarbamidă. Majoritatea sarcinilor (61%) au avut o evoluţie normală, în sensul unei sarcini duse până la termen şi al unei naşteri normale. În alte cazuri cu evoluţie cunoscută, sarcina a fost întreruptă, fie voluntar, fie ca urmare a recomandării medicale. Astfel, datele existente cu privire la un număr limitat de sarcini expuse, nu au indicat reacţii adverse asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pacientele care urmează tratament cu hidroxicarbamidă trebuie atenţionate asupra riscurilor teoretice pentru făt. Având în vedere cantitatea limitată de informaţii disponibile, în caz de expunere la hidroxicarbamidă a femeilor gravide paciente sau a femeilor gravide partenere ale bărbaţilor pacienţi, trataţi cu hidroxicarbamidă, trebuie luată în considerare o urmărire atentă, cu examinări clinice, biologice şi ecografice adecvate.

Alăptarea

Hidroxicarbamida se excretă în laptele uman. Datorită potenţialului de reacţii adverse severe la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte de a lua Siklos.

Fertilitatea

Fertilitatea la bărbaţi poate fi afectată de tratament. Au fost observate la bărbați cazuri foarte frecvente de oligospermie sau azoospermie reversibile, deşi aceste tulburări sunt, de asemenea, asociate bolii preexistente. S-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculini (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Siklos are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă ameţeală în timpul tratamentului cu Siklos.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În mod specific, siguranţa utilizării hidroxicarbamidei a fost examinată retroactiv pe cohorte de

123 pacienţi adulţi timp de 13 ani şi de 352 copii cu vârsta peste 2 ani şi adolescenţi, timp de cel mult

12 ani.

Reacţia adversă cea mai frecvent raportată este supresia medulară, având neutropenia cea mai frecventă manifestare. Deprimarea măduvei osoase reprezintă efectul toxic care limitează creşterea dozei de hidroxicarbamidă. Atunci când doza maximă tolerată nu este atinsă, apar episoade tranzitorii de mielotoxicitate, de obicei la mai puţin de 10% dintre pacienţi, în timp ce în condiţiile administrării dozei maxime tolerate, mai mult de 50% dintre pacienţi pot prezenta episoade reversibile de supresie medulară. Aceste reacţii adverse pot fi anticipate pe baza caracteristicilor farmacologice ale hidroxicarbamidei. Creşterea treptată a dozei poate ajuta la diminuarea acestor efecte (vezi pct. 4.2).

Datele clinice obţinute de la pacienţii cu drepanocitoză nu au indicat semne ale unor reacţii adverse ale hidroxicarbamidei asupra funcţiilor hepatică şi renală.

Rezumat tabelar al reacțiilor adverse

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil legate de tratament sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţa absolută de apariţie. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente

(> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii :

Creştere în greutate5

Infecţii şi infestări:

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Infecţia cu Parvovirus B19

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Cu frecvenţă necunoscută:

Leucemie şi, la pacienţii vârstnici, cancere cutanate

Tulburări hematologice şi limfatice:

 

Foarte frecvente:

Deprimarea măduvei osoase1 incluzând neutropenie

 

(< 2,0 x 109/L), reticulocitopenie (< 80 x 109/L), macrocitoză2

Frecvente:

Trombocitopenie (< 80 x 109/L), anemie (hemoglobina

 

< 4,5 g/dl)3

Tulburări ale sistemului nervos:

 

Frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Ameţeală

Tulburări vasculare:

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Hemoragie

Tulburări gastro-intestinale:

 

Mai puţin frecvente:

Greaţă

Cu frecvenţă necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale, vărsături, ulcer gastro-intestinal,

 

hipomagneziemie severă

Tulburări hepatobiliare:

 

Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente

Reacţii cutanate (de exemplu, pigmentare orală, unghială şi

 

cutanată) şi mucozită orală.

Mai puţin frecvente:

Erupţii cutanate tranzitorii, melanonichie, alopecie

Rare:

Ulcere de membru inferior

Cu frecvenţă necunoscută:

Xeroză

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Foarte frecvente :

Oligospermie, azoospermie4

Cu frecvenţă necunoscută:

Amenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Cu frecvenţă necunoscută:

Febră

Investigaţii diagnostice:

Cu frecvenţă necunoscută:

1Refacerea hematologică apare, de obicei, în decurs de două săptămâni de la întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă.

2Macrocitoza determinată de hidroxicarbamidă nu depinde de vitamina B12 sau de acidul folic.

3În principal, datorită unei infecţii cu Parvovirus sau unei sechestrări splenice.

4Oligospermia şi azoospermia sunt, în general, reversibile, dar trebuie luate în considerare în cazul în care se doreşte paternitate (vezi pct. 5.3). Aceste tulburări sunt, de asemenea, asociate afecţiunii

preexistente.

5 Poate fi un efect al îmbunătăţirii stării generale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Toxicitatea cutaneo-mucoasă acută a fost raportată la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă în doze de câteva ori mai mari decât cele terapeutice. Au fost observate dureri, eritem violaceu, edem al palmelor şi plantelor urmat de descuamarea mâinilor şi picioarelor, hiperpigmentare cutanată generalizată severă şi stomatită.

La pacienţii cu drepanocitoză, neutropeia a fost raportată în cazuri izolate de supradozaj cu hidroxicarbamidă (de 1,43 de ori şi de 8,57 de ori mai mult decât doza maximă recomandată de

35 mg/kg şi zi). Se recomandă monitorizarea numărului de elemente figurate sanguine timp de câteva săptămâni după supradozaj, întrucât refacerea ar putea fi întârziată.

Tratamentul supradozajului constă în lavaj gastric, urmat de tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiei măduvei osoase.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, cod ATC:

L01XX05.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acţiune specific al hidroxicarbamidei nu este pe deplin cunoscut. Unul dintre mecanismele de acţiune ale hidroxicarbamidei este reprezentat de creşterea concentraţiilor hemoglobinei fetale (HbF) la pacienţii cu drepanocitoză.HbF interferează cu polimerizarea HbS,

întârziind astfel instalarea aspectului falciform al eritrocitului.n toate studiile clinice, după utilizarea de hidroxicarbamidă a existat o creştere semnificativă a valorii HbF faţă de valorile iniţiale.

Recent, hidroxicarbamida s-a dovedit a fi asociată cu generarea de oxid nitric, ceea ce sugerează faptul că oxidul nitric stimulează sinteza guanozin-monofosfatazei ciclice (cGMP), care apoi activează o proteinkinază şi creşte sinteza de HbF. Alte efecte farmacologice cunoscute ale hidroxicarbamidei, care pot contribui la efectele sale benefice asupra drepanocitozei, includ scăderea numărului de neutrofile, creşterea conţinutului de apă al eritrocitelor, creşterea deformabilităţii eritrocitelor „în seceră” şi modificarea adeziunii eritrocitelor la endoteliu.

În plus, hidroxicarbamida determină o inhibare imediată a sintezei de ADN, acţionând ca inhibitor de ribonucleotid-reductază, fără a influenţa sinteza de acid ribonucleic sau de proteine.

Efecte farmacodinamice

În afară de o corelare inconstantă între reducerea frecvenţei crizelor şi creşterea HbF, efectul citoreductiv al hidroxicarbamidei, în special scăderea neutrofilelor, a fost factorul care a prezentat cea mai puternică corelare cu scăderea frecvenţei crizelor.

Eficacitate și siguranță clinică

În aproape toate studiile clinice efectuate la pacienţi cu drepanocitoză, hidroxicarbamida a redus frecvenţa episoadelor vaso-ocluzive cu 66% până la 80%, la copii şi adulţi. Aceeaşi scădere a fost observată la numărul de internări în spital şi de zile de spitalizare la grupurile tratate. În câteva studii, frecvenţa anuală a manifestărilor sindromului toracic acut a fost, de asemenea, redusă cu 25 până la 33% în timpul administrării de hidroxicarbamidă. Sindromul toracic acut reprezintă o complicaţie frecventă, cu risc letal, a drepanocitozei, fiind caracterizat prin dureri toracice sau febră sau dispnee, cu infiltrat toracic recent, evidenţiat pe radiografia pulmonară.

S-a demonstrat un beneficiu clinic susţinut la pacienţii care continuă tratamentul cu hidroxicarbamidă timp de până la 8 ani.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a 20 mg hidroxicarbamidă/kg, s-a observat o absorbţie rapidă, cu o concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 30 mg/L, care apare după 0,75 şi 1,2 ore la pacienţii cu drepanocitoză, copii, respectiv adulţi.

Expunerea totală pe o perioadă de până la 24 ore după administrarea dozei este de 124 mg*oră/L la copii şi adolescenţi şi de 135 mg*oră/L la adulţi.

Conform evaluărilor făcute în alte indicaţii decât drepanocitoza, biodisponibilitatea după administrarea orală a hidroxicarbamidei este aproape completă.

Distribuţie

Hidroxicarbamida se distribuie rapid în întregul organism, trece în lichidul cefalorahidian, se regăseşte în lichidul peritoneal şi în lichidul de ascită şi se concentrează în leucocite şi eritrocite. Volumul de distribuţie estimat al hidroxicarbamidei este aproximativ egal cu cantitatea totală de apă din organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru, ajustat în funcţie de biodisponibilitate, este de 0,57 L/kg la pacienţii cu drepanocitoză (ajungând la valori de aproximativ 72 şi 90 L la copii, respectiv la adulţi). Gradul de legare de proteine al hidroxicarbamidei nu este cunoscut.

Metabolizare

Căile de metabolizare, precum şi metaboliţii, nu sunt pe deplin definite. Urea este un metabolit al hidroxicarbamidei.

Hidroxicarbamida la 30, 100 şi 300 µM nu este metabolizată in vitro de către citocromul P450 al microzomilor hepatici umani. La concentraţii situate între 10 şi 300 µM, hidoxicarbamida nu stimulează activitatea in vitro de tip ATP-ază a glicoproteinei P umane recombinantă (GPP), ceea ce indică faptul că hidroxicarbamida nu este un substrat al GPP. Prin urmare, nu este de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a substanţelor care reprezintă substraturi ale citocromului P450 sau ale glicoproteinei P.

Eliminare

În cadrul unui studiu după doze repetate, la pacienţi adulţi cu drepanocitoză, aproximativ 60% din doza de hidroxicarbamidă a fost detectată în urină, la starea de echilibru. La adulţi, valoarea totală a clearance-ului, ajustată în funcţie de biodisponibilitate, a fost de 9,89 L/oră (0,16 L/oră şi kg), din care 5,64 şi 4,25 L/oră prin clearance renal, respectiv non-renal. Valoarea respectivă pentru clearance-ul total la copii a fost de 7,25 L/oră (0,20 L/oră şi kg), din care 2,91 şi 4,34 L/oră pe cale renală, respectiv non-renală.

La pacienţii adulţi cu drepanocitoză, excreţia urinară medie cumulată a hidroxicarbamidei a fost de 62% din doza administrată după 8 ore, atingând astfel valori mai mari decât în cazul pacienţilor cu cancer (35 – 40%). La pacienţii cu drepanocitoză, eliminarea hidroxicarbamidei s-a făcut cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ şase până la şapte ore, ceea ce reprezintă o perioadă mai lungă decât cea raportată în alte indicaţii.

Vârstnici, sex, rasă

Nu sunt disponibile date cu privire la diferenţele farmacocinetice determinate de vârstă (cu excepţia pacienţilor pediatrici), sex sau rasă.

Copii şi adolescenţi

La copii, adolescenţi şi adulţi cu drepanocitoză, expunerea sistemică la hidroxicarbamidă la starea de echilibru a fost similară, conform valorii medii a ariei de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp. Concentraţiile plasmatice maxime şi volumul aparent de distribuţie legat de greutatea corporală au fost comparabile între grupele de vârstă. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi procentul dozei excretate în urină au fost mai mari la copii comparativ cu adulţii. La copii şi adolescenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost puţin mai mare, iar valoarea clearance-ului total legat de greutatea corporală, uşor mai mare decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Întrucât excreţia renală reprezintă o cale de eliminare, trebuie avută în vedere scăderea dozei de Siklos la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa funcţiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost evaluată în cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, la pacienţi adulţi cu drepanocitoză (Yan JH et al, 2005). Pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ClCr > 80 ml/min), insuficienţă renală uşoară (ClCr 60 – 80 ml/min), moderată (ClCr 30 - <60 ml/min) sau severă (<30 ml/min) au primit hidroxicarbamidă sub forma unei doze unice de 15 mg/kg, utilizând capsule de 200 mg, 300 mg sau 400 mg. La pacienţii cu ClCr mai mic de 60 ml/min sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, expunerea medie la hidroxicarbamidă a fost cu aproximativ 64% mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală.

Conform evaluării efectuate într-un studiu ulterior, la pacienţii cu ClCr < 60 ml/min aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 51% mai mare decât la pacienţii cu ClCr ≥ 60 ml/min, ceea ce sugerează faptul că o reducere cu 50% a dozei de hidroxicarbamidă ar putea fi o măsură adecvată, în cazul pacienţilor cu ClCr < 60 ml/min. Hemodializa a redus expunerea la hidroxicarbamidă cu 33% (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini.

Insuficienţă hepatică

Nu există date care să susţină specific ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar, din considerente de siguranţă, Siklos este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice de toxicitate, efectele cele mai frecvent observate au inclus deprimarea măduvei osoase, atrofia limfoidă şi modificările degenerative ale epiteliului intestinului subţire şi gros. La unele specii, s-au observat efecte cardiovasculare şi modificări hematologice. De asemenea, la şobolani s-a observat atrofie testiculară cu scăderea spermatogenezei, în timp ce la câini s-a observat oprirea reversibilă a spermatogenezei.

Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică în cadrul unei game largi de sisteme de testare. Nu au fost efectuate studii convenţionale pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogen al hidroxicarbamidei. Cu toate acestea, se presupune că hidroxicarbamida este carcinogenă pentru mai multe specii.

Hidroxicarbamida traversează bariera feto-placentară şi s-a demonstrat că are un puternic efect teratogen şi embriotoxic pe o gamă largă de modele animale, la doza terapeutică pentru om sau la valori mai mici decât această doză. Efectul teratogen s-a caracterizat prin osificarea parţială a oaselor craniului, absenţa foselor oftalmice, hidrocefalie, sternum bifidum, lipsa unor vertebre lombare. Efectul embriotoxic a fost caracterizat prin scăderea viabilităţii fetale, reducerea dimensiunilor nou- născuţilor vii şi întârzieri în dezvoltare.

Hidroxicarbamida, administrată la şobolanii masculi în doza de 60 mg/kg şi zi (aproximativ dublul dozei maxime recomandate la om) a determinat atrofie testiculară, scăderea spermatogenezei şi reducerea semnificativă a capacităţii subiecţilor de a fecunda femelele.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Stearil fumarat de sodiu

Celuloză microcristalină silicată

Copolimer bazic butilat-metacrilat

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

În folosință

Comprimatele divizate neutilizate trebuie reintroduse în flacon şi trebuie utilizate în decurs de trei luni.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, prevăzut cu unitate de desicare.

Siklos 100 mg comprimate filmate

Mărimile de ambalaj 60, 90 sau 120 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

Mărimile de ambalaj: 30 comprimate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Siklos este un medicament care trebuie manipulat cu grijă. Persoanele care nu iau Siklos, în special femeile gravide, trebuie să evite contactul cu hidroxicarbamida.

Orice persoană care manipulează Siklos trebuie să se spele pe mâini, înainte şi după contactul cu comprimatele.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Siklos 1000 mg comprimate filmate

În cazul în care doza prescrisă necesită divizarea comprimatului în jumătăţi sau sferturi, acest lucru trebuie făcut la distanţă de alimente. Eventuala pulbere degajată prin divizarea comprimatului trebuie ştearsă cu un prosop de unică folosinţă, umezit, care trebuie apoi aruncat.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris

Franţa

Phone: +33 1 72 69 01 86

Fax: +33 1 73 72 94 13

E-mail : contact@addmedica.com

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Siklos 100 mg comprimate filmate

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg comprimate filmate

EU/1/07/397/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29/06/2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28/06/2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate