Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiSirturo
Cod ATCJ04A
Substanţăbedaquiline fumarate
ProducătorJanssen-Cilag International N.V.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIRTURO 100 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 145 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Comprimate nefilmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, inscripţionate cu "T" / "207" pe una dintre feţe şi cu "100" pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

SIRTURO este indicat la adulţi ca parte a unei scheme de tratament asociat corespunzător pentru tuberculoza pulmonară multi-drog rezistentă (MDR-TB) atunci când un tratament eficient nu poate fi altfel alcătuit din motive de rezistenţă sau tolerabilitate. Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu SIRTURO trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în managementul

Mycobacterium tuberculosis multi-drog rezistent.

SIRTURO trebuie administrat în asociere cu cel puţin trei medicamente pentru care culturile bacteriene ale pacienţilor au prezentat sensibilitate in vitro. Tratamentul cu celelalte medicamente trebuie continuat după încheierea tratamentului cu SIRTURO. În cazul în care rezultatele testelor in vitro nu sunt disponibile, tratamentul poate fi iniţiat cu SIRTURO în asociere cu cel puţin patru medicamente la care este probabil să fie sensibilă tulpina izolată de la pacient. Pentru recomandări cu privire la dozele specifice ale medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă administrarea SIRTURO prin terapie direct observată (DOT - directly observed therapy).

Doze

Doza recomandată este:

Săptămânile 1-2: 400 mg (4 comprimate de 100 mg) o dată pe zi

Săptămânile 3-24: 200 mg (2 comprimate de 100 mg) de trei ori pe săptămână (cu un interval de cel puţin 48 de ore între doze).

Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. Date privind o durată mai lungă de tratament sunt foarte limitate. În cazul pacienţilor cu rezistenţă extensivă la medicamente, atunci când tratamentul cu SIRTURO se consideră necesar peste 24 de săptămâni pentru a obţine un tratament curativ, o durată mai lungă a tratamentului poate fi luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supravegherea atentă a siguranţei (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Omiterea unei doze

Pacienţilor trebuie să li se recomande să ia SIRTURO exact aşa cum le este prescris şi să finalizeze întreaga durată a tratamentului.

Dacă se omite o doză în timpul primelor două săptămâni de tratament, pacienţii nu trebuie să compenseze doza omisă, ci trebuie să continue cu schema de tratament obişnuită.

Dacă se omite o doză începând cu săptămâna a treia, pacienţii trebuie să ia doza de 200 mg omisă cât mai curând posibil şi apoi să revină la schema de tratament cu trei administrări pe săptămână.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)

Există date clinice limitate (n = 2) privind utilizarea SIRTURO la pacienţi vârstnici.

Insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de SIRTURO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi în consecinţă nu se recomandă la această categorie de pacienţi.

Insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei

< 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal ce necesită hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea SIRTURO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub < 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

SIRTURO trebuie administrat pe cale orală, împreună cu alimente, deoarece administrarea cu alimente creşte biodisponibilitatea orală de aproximativ 2 ori (vezi pct. 5.2). Comprimatul de SIRTURO trebuie înghiţit întreg, cu apă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu există date cu privire la tratamentul cu SIRTURO cu durată mai mare de 24 de săptămâni în studiile clinice C208 şi C209 (vezi pct. 5.1).

Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO pentru a trata:

tuberculoza extra-pulmonară (de exemplu, sistemul nervos central, sistemul osos)

infecţiile cauzate de speciile de micobacterii altele decât Mycobacterium tuberculosis

infecţia latentă cu Mycobacterium tuberculosis

Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO ca parte a unei scheme de tratament asociat utilizat în tratamentul Mycobacterium tuberculosis sensibile la medicament.

Mortalitatea

În cadrul studiului C208 cu durata de 120 de săptămâni în care SIRTURO a fost administrat timp de 24 de săptămâni în asociere cu un tratament de fond, în grupul de tratament cu SIRTURO au avut loc mai multe decese comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 4.8). Dezechilibrul în ceea ce priveşte decesele nu a fost explicat; nu au fost găsite dovezi pentru o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu SIRTURO. Pentru informații suplimentare cu privire la decesele din cadrul studiului C209, a se vedea pct.4.8.

Siguranţa cardiovasculară

Bedaquilina prelungeşte intervalul QTc. O electrocardiogramă trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului şi cel puţin o dată pe lună după iniţierea tratamentului cu bedaquilină. Concentraţiile plasmatice de potaseiu, calciu şi magneziu trebuie evaluate la iniţiere şi corectate dacă au valori anormale. Monitorizarea ulterioară a electroliţilor trebuie efectuată în cazul în care este detectată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5 și 4.8).

În cazul administrării bedaquilinei concomitent cu alte medicamente ce prelungesc intervalul QT (incluzând delamanid şi levofloxacină), nu se poate exclude un efect suplimentar sau sinergic asupra prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie bedaquilină concomitent cu alte medicamente care au un risc cunoscut de prelungire a intervalului QT. În cazul în care este necesară administrarea unor astfel de medicamente concomitent cu bedaquilina, se recomandă monitorizarea clinică inclusiv evaluarea frecventă a electrocardiogramei.

În cazul în care este necesară administrarea de clofazimină concomitent cu bedaquilina, se recomandă monitorizarea clinică inclusiv evaluarea frecventă cu ajutorul electrocardiogramei (vezi pct. 4.5).

Cu excepţia cazului în care beneficiile bedaquilinei sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu SIRTURO la pacienţii cu următoarele,

Insuficienţă cardiacă;

Interval QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată);

Antecedente personale sau heredocolaterale de prelungire congenitală a intervalului QT;

Antecedente personale sau prezenţa hpotiroidismului;

Antecedente personale sau prezenţa bradiaritmiei;

Antecedente personale de „torsada vârfurilor”;

Administrare concomitentă de antibiotice fluorochinolone care au un potenţial de prelungire semnificativă a intervalului QT (cum sunt gatifloxacină, moxifloxacină şi sparfloxacină)

Hipokalemie.

Tratamentul cu SIRTURO trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă:

Aritmie ventriculară clinic semnificativă

Un interval QTcF de > 500 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată).

In cazul apariţiei sincopei, o electrocardiogramă trebuie efectuată pentru a detecta orice prelungire a intervalului QT.

Siguranţa hepatică

În cadrul studiilor clinice, în timpul administrării de SIRTURO împreună cu tratamentul de fond s-au observat creşteri ale valorilor transaminazelor sau creşteri ale valorilor aminotransferazelor asociate cu valori ale bilirubinei totale de ≥ 2x LSN (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul întregului tratament, deoarece creşterea valorilor enzimelor hepatice a apărut lent şi progresiv pe parcursul celor 24 de săptămâni. Se monitorizează simptomele şi testele de laborator (ALT, AST, fosfataza alcalină şi bilirubina) la iniţiere, lunar în timpul tratamentului, şi la nevoie. Dacă valorile

AST sau ALT depăşesc de 5 ori limita superioară a valorilor normale atunci schema de tratament trebuie revizuită şi tratamentul cu SIRTURO şi/sau cu orice medicament hepatotoxic de fond trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu SIRTURO trebuie evitate alte medicamente hepatotoxice şi alcoolul etilic, în special la pacienţii cu rezervă hepatică insuficientă.

Interacţiuni cu alte medicamente:

Inductori ai CYP3A4

Bedaquilina este metabolizată prin CYP3A4. Administrarea de bedaquilină concomitent cu medicamente care induc CYP3A4 poate scădea concentraţiile plasmatice de bedaquilină, reducându-i astfel efectul terapeutic. Prin urmare, trebuie evitată administrarea de bedaquilină concomitent cu inductori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 utilizaţi sistemic (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea de bedaquilină concomitent cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 poate creşte expunerea sistemică la bedaquilină, ceea ce are potenţialul de a creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Prin urmare, trebuie evitată asocierea de bedaquilină şi inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 utilizaţi sistemic timp de peste 14 zile consecutiv. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor.

Pacienţi cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)

Nu există date clinice privind siguranța și eficacitatea bedaquilinei atunci când este administrată concomitent cu medicamente antiretrovirale.

Există date clinice restrânse cu privire la eficacitatea bedaquilinei, doar la pacienţii infectaţi HIV, cărora nu li s-a administrat terapie antiretrovirală (TARV). Acei pacienţi studiaţi au prezentat numărul de celule CD4+ mai mare de 250 x 106 celule/l (N = 22; vezi pct.4.5).

Intoleranţa la lactoză şi deficienţa de lactază

SIRTURO conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

In vivo, eliminarea bedaquilinei nu a fost pe deplin descrisă. CYP3A4 este principala enzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea metabolitului N-monodesmetil (M2). Excreţia urinară a bedaquilinei este neglijabilă. Bedaquilina şi M2 nu sunt substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P.

Inductori CYP3A4

Expunerea la bedaquilină poate fi redusă în timpul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4.

În cadrul unui studiu pentru evaluarea interacţiunilor în care s-a folosit o doză unică de bedaquilină şi rifampicină (inductor puternic) administrată o dată pe zi la subiecţi sănătoşi, expunerea (ASC) la bedaquilină s-a redus cu 52% [IÎ 90% (-57; -46)]. Din cauza posibilităţii de scădere a efectului terapeutic al bedaquilinei ca urmare a scăderii expunerii sistemice, trebuie evitată administrarea de bedaquilină concomitent cu alţi inductori moderaţi sau puternici (de exemplu, efavirenz, etravirină, rifamicine inclusiv rifampicină, rifapentină şi rifabutină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum)) ai CYP3A4 utilizaţi sistemic.

Inhibitori CYP3A4

Expunerea la bedaquilină poate creşte în timpul administrării concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Administrarea de scurtă durată de bedaquilină şi ketoconazol (inhibitor CYP3A4 puternic) la subiecţi sănătoşi a crescut expunerea (ASC) la bedaquilină cu 22% [IÎ 90% (12; 32)]. Un efect mai pronunţat asupra bedaquilinei se poate observa în timpul administrării concomitente prelungite cu ketoconazol sau alţi inhibitori ai CYP3A4.

Nu există date de siguranţă din studiile cu doze multiple de bedaquilină în care au fost folosite doze mai mari decât cele indicate. Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse ca urmare a creşterii expunerii sistemice, trebuie evitată administrarea prelungită de bedaquilină concomitent cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, eritromicină, fluconazol, claritromicină, ketoconazol, ritonavir) utilizaţi sistemic pe o perioadă de peste 14 zile consecutiv. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct.4.4).

Alte medicamente antituberculoase

Administrarea de scurtă durată de bedaquilină concomitent cu izoniazidă/pirazinamidă la subiecţi sănătoşi nu a avut ca rezultat modificări clinic relevante ale expunerii (ASC) la bedaquilină, izoniazidă sau pirazinamidă. Nu este necesară ajustarea dozelor de izoniazidă sau pirazinamidă în timpul administrării concomitente cu bedaquilină.

În cadrul unui studiu clinic controlat placebo la pacienţi cu Mycobacterium tuberculosis multi-drog rezistentă, nu s-a observat niciun impact semnificativ al administrării concomitente de bedaquilină asupra farmacocineticii etambutol, kanamicinei, pirazinamidei, ofloxacinei sau cicloserinei.

Medicamente antiretrovirale

În cadrul unui studiu pentru evaluarea interacţiunilor cu o doză unică de bedaquilină şi doze multiple de lopinavir/ritonavir, expunerea (ASC) la bedaquilină a crescut cu 22% [IÎ 90% (11; 34)]. Un efect mai pronunţat asupra expunerii plasmatice la bedaquilină se poate observa în timpul administrării prelungite concomitent cu lopinavir/ritonavir. Datele publicate cu privire la pacienţi trataţi cu bedaquilină ca parte a tratamentului pentru TB multidrog-rezistentă şi a terapiei antiretrovirale bazate pe lopinavir/ritonavir, au arătat că expunerea (ASC) la bedaquilină pe parcursul a 48 de ore a crescut de aproximativ 2 ori. Această creştere este cauzată, probabil de ritonavir. SIRTURO poate fi utilizat cu prudență atunci când se administrează concomitent cu lopinavir / ritonavir doar în cazul în care beneficiile depășesc riscurile. O creştere a expunerii plasmatice la bedaquilină ar fi de aşteptat atunci când este administrată concomitent cu alţi inhibitori de protează HIV potenţaţi cu ritonavir. Trebuie menţionat că nu se recomandă o modificare a dozei de bedaquilină în cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează HIV potenţaţi cu ritonavir. Nu sunt disponibile date care să susţină administrarea unei doze mai mici de bedaquilină în astfel de circumstanţe.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de bedaquilină şi a unor doze multiple de nevirapină nu a determinat modificări clinic relevante ale expunerii la bedaquilină. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea concomitentă de bedaquilină şi agenţi antiretrovirali la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul imunodeficienţei umane/Mycobacterium tuberculosis multi-drog rezistente (vezi pct. 4.4). Efavirenz este un inductor moderat al activităţii CYP3A4 şi administrarea concomitentă cu bedaquilină poate determina reducerea expunerii şi pierderea activităţii bedaquilinei şi este, prin urmare, nerecomandată.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Sunt disponibile informaţii limitate asupra unei eventuale interacţiuni farmacodinamice între bedaquilină şi medicamente care prelungesc intervalul QT. În cadrul unui studiu de interacţiune cu bedaquilină şi ketoconazol, un efect mai pronunţat asupra QTc s-a observat după administrarea concomitentă repetată de bedaquilină şi ketoconazol decât după administrarea repetată a fiecărui medicament separat. Nu se poate exclude un efect suplimentar sau sinergic al bedaquilinei asupra prelungirii QT în cazul administrării concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT şi este recomandată monitorizare frecventă (vezi pct. 4.4).

Intervalul QT şi utilizarea concomitentă de clofazimină

În cadrul unui studiu deschis, de fază IIb, creşterile medii ale QTcF au fost mai mari la cei 17 subiecţi cărora li s-a administrat concomitent clofazimină în săptămâna 24 (modificarea medie faţă de valoarea

de referinţă de 31,9 ms) comparativ cu subiecţii cărora nu li s-a administrat concomitent clofazimină în săptămâna 24 (modificarea medie faţă de valoarea de referinţă de 12,3 ms) (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea SIRTURO la femei gravide. La expuneri clinic relevante, studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, se recomandă evitarea utilizării de SIRTURO în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiile terapiei depăşesc riscurile.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bedaquilina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

La şobolani, concentraţiile de bedaquilină în lapte au fost între 6 şi 12 ori mai mari decât concentraţiile maxime plasmatice observate la mame. În timpul perioadei de alăptare, la grupul tratat cu doze mari s- au observat scăderi ale greutăţii corporale a puilor (vezi pct. 5.3).

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la nou-născuţii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu SIRTURO având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul bedaquilinei asupra fertilităţii la om. La femelele şobolan, nu au existat efecte asupra capacităţii de împerechere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu bedaquilină, cu toate acestea s-au observat anumite efecte la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Bedaquilina are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Reacţiile adverse, cum este ameţeala pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu conducă sau să folosească utilaje dacă prezintă ameţeli în timpul tratamentului cu SIRTURO.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pentru SIRTURO, reacţiile adverse la medicament au fost identificate din datele cumulate ce provin din studii clinice de fază IIb (atât controlate, cât şi necontrolate) ce cuprind 335 pacienţi care au fost trataţi cu SIRTURO în asociere cu un tratament de fond ce constă în medicamente antituberculoase.

Baza pentru evaluarea cauzalităţii între reacţiile adverse la medicament şi SIRTURO nu s-a limitat la aceste studii, ci a inclus şi o evaluare a datelor de siguranţă cumulate din studii de fază I şi fază IIa. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (> 10,0% dintre pacienţi) în timpul tratamentului cu SIRTURO în studiile clinice controlate au fost greaţa (35,3% în grupul de tratament cu SIRTURO comparativ cu 25,7% în grupul placebo), artralgii (29,4% comparativ cu 20,0%), cefalee (23,5% comparativ cu 11,4%), vărsături (20,6% comparativ cu 22,9%) şi ameţeli (12,7% comparativ cu 11,4%). Pentru reacțiile adverse specifice medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse la medicament raportate pentru SIRTURO în cadrul studiilor clinice controlate la 102 pacienţi trataţi cu SIRTURO sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Aparate, Sisteme şi Organe

Categoria de frecvenţă

Reacţii adverse

(ASO)

 

 

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente

Cefalee, ameţeli

nervos

 

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Prelungirea intervalului QT la

 

 

electrocardiogramă

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Greaţă, vărsături

 

Frecvente

Diaree

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Creşterea transaminazelor*

Tulburări musculo-scheletice

Foarte frecvente

Artralgii

şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Mialgii

*Termenii reprezentaţi prin ‘creşterea transaminazelor’ includ creşterea AST, creşterea ALT, creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea transaminazelor (vezi pct. mai jos).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Decese

În studiul randomizat de fază IIb (C208, etapa 2), s-a observat o rată mai mare a deceselor în grupul de tratament cu SIRTURO (12,7% ; 10/79 pacienți ) comparativ cu grupul de tratament cu placebo (3, 7%; 3/81 pacienți). După săptămâna 120 de tratament s-a raportat un deces în grupul SIRTURO și un deces în grupul de tratament cu placebo.În grupul SIRTURO, toate cele cinci decese cauzate de tuberculoză au apărut la pacienţii a căror stare a culturii de spută la ultima vizită nu prezenta conversie. Cauzele de deces la ceilalţi subiecţi trataţi cu SIRTURO au fost intoxicaţia cu alcool etilic, hepatita/ciroza hepatică, şoc septic/peritonita, accident vascular cerebral şi accident de vehicul cu motor. Unul dintre cele zece decese din grupul SIRTURO (deces din cauza intoxicaţiei cu alcool etilic), a avut loc în timpul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Celelalte nouă decese dintre cei trataţi cu SIRTURO au avut loc după terminarea tratamentului cu acest medicament (interval 86-911 zile după SIRTURO; media de 344 zile). Dezechilibrul observat în ceea ce priveşte decesele din cele două grupuri de tratament nu a fost explicat. Nu a putut fi observat niciun tipar aparent între decese şi conversia culturilor din spută, recidive, sensibilitatea la alte medicamente folosite în tratamentul tuberculozei, statusul virusului imunodeficienţei umane sau severitatea bolii.

În timpul studiului, nu au existat dovezi de prelungire semnificativă a intervalului QT în antecedente sau aritmie clinic semnificativă la niciunul dintre pacienţii care au decedat.

În studiul deschis de fază IIb (C209), 6,9% (16/233) dintre pacienți au decedat. Cea mai frecventă cauză de deces raportată de către investigator a fost tuberculoza (9 pacienți). Toţi pacienţii, cu o singură excepţie, care au decedat de tuberculoză nu au avut conversie sau au avut recidivă. Cauza de deces în rândul pacienţilor rămaşi a variat.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte cardiovasculare

În cadrul sudiului controlat de fază IIb (C208), au fost observate creşteri medii ale QTcF de la momentul iniţial începând cu prima evaluare în timpul tratamentului (9,9 ms în săptămâna 1 pentru SIRTURO şi 3,5 ms pentru placebo). Cea mai mare creştere medie de la momentul iniţial a QTcF în timpul celor 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO a fost de 15,7 ms (în săptămâna 18). După încheierea tratamentului cu SIRTURO (adică după săptămâna 24), creşterile QTcF în grupul de tratament cu SIRTURO au devenit treptat mai puţin pronunţate. Cea mai mare creştere medie de la momentul iniţial a QTcF în grupul placebo în timpul primelor 24 de săptămâni a fost de 6,2 ms (de asemenea în săptămâna 18) (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază IIb, deschis (C209), au fost incluşi şi pacienţii fară opţiuni de tratament care au primit alte medicamente antituberculoase care prelungesc intervalul QT, inclusiv clofazimină, concomitent cu SIRTURO, ceea ce a determinat prelungirea suplimentară a intervalului QT, proporţional cu numărul de medicamente care prelungesc intervalul QT din schema de tratament.

Pacienţii cărora li s-a administrat SIRTURO în monoterapie fără nici un alt medicament care prelungeşte intervalul QT au dezvoltat o creştere maximă a QTcF medie faţă de momentul iniţial de 23,7 ms cu o durată a QT în exces de 480 ms, în timp ce pacienţii cu cel puţin 2 alte medicamente ce prelungesc intervalul QT au dezvoltat o prelungire maximă a QTcF medie de 30,7 ms peste momentul iniţial, rezultând într-o durată a QTcF în exces de 500 ms la un pacient.

Nu au existat cazuri documentate de torsadă a vârfurilor în baza de date de siguranţă (vezi pct. 4.4). Vezi pct. 4.5, intervalul QT şi utilizarea concomitentă clofazimină, pentru informaţii suplimentare cu privire la pacientii care utilizează concomitent clofazimină.

Creşterea transaminazelor

În studiul C208 (etapa 1 şi 2), creşterea transaminazelor de cel puţin 3xLSN a apărut mai frecvent la grupul de tratament cu SIRTURO (11/102 [10,8%] comparativ cu grupul placebo 6/105 [5,7]. În grupul de tratament cu SIRTURO, majoritatea acestor creşteri s-au produs pe parcursul celor 24 de săptămâni de tratament şi au fost reversibile. În timpul fazei de investigaţie din etapa a 2-a a studiului C208, creşterea aminotransferazelor a fost raportată la 7/79 (8,9%) dintre pacienţii din grupul de tratament cu SIRTURO comparativ cu 1/81 (1,2%) în grupul de tratament cu placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În timpul studiilor clinice nu s-au raportat cazuri de supradozaj acut cu bedaquilină, intenţionat sau accidental. În cadrul unui studiu la 44 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 800 mg de SIRTURO, reacţiile adverse au fost în concordanţă cu cele observate în studiile clinice la dozele recomandate (vezi pct. 4.8).

Nu există experienţă în tratamentul supradozajului acut cu SIRTURO. În caz de supradozaj intenţionat sau accidental trebuie luate măsurile generale pentru susţinerea funcţiilor vitale de bază inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi monitorizarea electrocardiogramei (intervalul QT). Eliminarea bedaquilinei neabsorbite se poate obţine prin administrarea de cărbune activat. Deoarece bedaquilina se leagă în mare măsură de proteine, este improbabil ca prin dializă să se elimine bedaquilina din plasmă în proporţie semnificativă. Trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicobacteriene, medicamente pentru tratamentul tuberculozei, codul ATC: J04AK05

Mecanism de acţiune

Bedaquilina este o diarylquinolină. Bedaquilina inhibă în mod specific sinteza ATP-ului (adenozin 5'-trifosfat) micobacterian, o enzimă esenţială pentru generarea de energie în Mycobacterium tuberculosis. Inhibarea sintezei ATP-ului determină efecte bactericide atât pentru bacilii tuberculoşi replicanţi, cât şi pentru cei non-replicanţi.

Efecte farmacodinamice

Bedaquilina prezintă activitate împotriva Mycobacterium tuberculosis cu o concentraţie minimă inhibitorie (CMI) pentru tulpini sensibile la medicament cât şi pentru cele rezistente la medicamente (multi-drog rezistente inclusiv tulpini pre-extensiv rezistente şi tulpini extensiv rezistente la medicament) în intervalul ≤ 0,008-0,12 mg/l. Metabolitului N-monodesmetil (M2) se consideră că nu are o contribuţie semnificativă la eficacitatea clinică având în vedere expunerea sa medie mai redusă

(între 23% şi 31%) la om şi activitatea antimicobacteriană mai redusă (între 3- şi 6-ori mai mică) comparativ cu compusul părinte.

Activitatea bactericidă intracelulară a bedaquilinei la nivelul macrofagelor peritoneale primare şi într-o linie celulară de tipul macrofagelor a fost superioară comparativ cu activtatea sa extracelulară. Bedaquilina are de asemenea activitate bactericidă împotriva bacililor tuberculoşi inactivi (non-replicanţi). Pe un model de infecţie cu TB la şoarece, bedaquilina a demonstrat activitate bactericidă şi sterilizantă.

Bedaquilina este un bacteriostatic pentru multe specii de micobacterii non-tuberculoase.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei şi speciile non- micobacteriene sunt considerate inerent rezistente la bedaquilină.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

În intervalul concentraţiei obţinute cu doza terapeutică, nu s-a observat la pacienţi nicio relaţie farmacocinetică/farmacodinamică.

Mecanisme de rezistenţă

Mecanismele de rezistenţă dobândite care afectează CMI a bedaquilinei includ mutații ale genei atpE care codifică ținta ATP sintazei și mutații ale genei Rv0678 care reglează expresia pompei de eflux MmpS5-MmpL5. Mutațiile bazate pe țintă generate în studiile preclinice au determinat creșteri ale CMI a bedaquilinei de 8 până la 133 ori, ceea ce a avut ca rezultat CMI cu valori cuprinse între 0,25- 4,0 mg/l. Mutațiile bazate pe eflux au fost observate în izolate preclinice și clinice. Acestea au determinat creșteri ale CMI a bedaquilinei de 2 până la 8 ori, ceea ce a avut ca rezultat CMI cu valori cuprinse între 0,25 până la 0,50 mg/l. De asemenea, mutațiile pe bază de eflux sunt mai puțin sensibile la clofazimină.

Cu toate acestea, în cadrul studiilor de fază 2 în care bedaquilina a fost administrată timp de 24 de săptămâni urmată de continuarea terapiei de fond nu s-a observat o relație clară între creșterea CMI a bedaquilinei după inițierea tratamentului și rezultatele microbiologice.

Valori critice pentru testarea sensibilităţii

Dacă sunt disponibile, laboratorul de microbiologie clinică trebuie să pună la dispoziţia medicului rezultatele testării sensibilităţii in vitro pentru medicamentele antimicrobiene utilizate în spital sub formă de rapoarte periodice care descriu profilul de sensibilitate al agenţilor patogeni nosocomiali şi al celor dobândiţi în comunitate. Aceste rapoarte trebuie să ajute medicul în selectarea unei asocieri de medicamente antibacteriene pentru tratament.

Valori critice

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) sunt următarele:

Cut-Off Epidemiologic (ECOFF)

0,25 mg/l

Valori critice

S 0,25 mg/l; R > 0.25 mg/l

S = sensibile

 

R = rezistente

 

Specii frecvent sensibile

Mycobacterium tuberculosis

Organisme inerent rezistente

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Specii non-micobacteriene

Eficacitate şi siguranţă clinică

Următoarele definiţii se aplică pentru categoriile de rezistenţă folosite:

Mycobacterium tuberculosis multi drog rezistentă (TB -MDRH&R): izolate rezistente la cel puţin izoniazidă şi rifampicină, dar sensibile la fluorochinolone şi agenţi injectabili de a doua linie. Tuberculoza pre-extensiv rezistentă la medicamente (TB pre-XDR): izolate rezistente la izoniazidă, rifampicină, şi fie orice fluorochinolone sau cel puţin un agent injectabil de a doua linie (dar nu cu rezistenţă la ambele, atât fluorochinolone şi un agent injectabil de a doua linie).

Tuberculoza extensiv rezistentă la medicamente (TB XDR): izolate rezistente la izoniazidă, rifampicină, orice fluorochinolone, şi cel puţin un agent injectabil de a doua linie.

Un studiu de fază IIb, controlat placebo, dublu orb, randomizat (C208) a evaluat activitatea antibacteriană, siguranţa şi tolerabilitatea administrării SIRTURO la pacienţi nou diagnosticaţi care au avut rezultate pozitive la examenul frotiului de spută pentru MDRH&R şi TB pre-XDR. Pacienţii au primit SIRTURO (n = 79) sau cu placebo (n = 81) timp de 24 de săptămâni, ambele în asociere cu un tratament de fond (BR) preferat de 5 medicamente care includeau etionamidă, canamicină, pirazinamidă, ofloxacin şi cicloserină/terizidonă. După perioada investigaţională de 24 de săptămâni, tratamentul de fond s-a continuat pentru a finaliza în total 18-24 de luni de tratament pentru Mycobacterium tuberculosis multi-drog rezistent. O evaluare finală s-a efectuat în săptămâna 120. Principalele date demografice erau astfel: au fost 63,1% pacienţi de sex masculin, vârsta mediană de 34 de ani, 35% populaţie de culoare şi 15% HIV pozitivi La 58% dintre pacienți s-a observat cavitație la nivelul unui singur plămân și cavitații la nivelul ambilor plămâni la 16% dintre

pacienți.Pentru pacienţii cu caracterizare completă a statusului de rezistenţă, 76% (84/111) prezentau infecţie cu tulpina TB -MDRH&R iar 24% (27/111) cu o tulpină TB pre-XDR.

SIRTURO s-a administrat în doză de 400 mg în primele 2 săptămâni, și apoi în doză de 200 mg de 3ori/săptămână pentru următoarele 22 de săptămâni.

Parametrul rezultatului principal a fost intervalul de timp până la conversia culturii din spută (adică intervalul în zile între prima administrare de SIRTURO şi primele două rezultate negative consecutive din culturi lichide de spută recoltate la un interval de cel puţin 25 de zile) în timpul tratamentului cu SIRTURO sau placebo (durata medie de timp până la conversie a fost de 83 de zile pentru grupul de tratament cu SIRTURO, 125 de zile pentru grupul placebo, rata de risc, IÎ 95%: 2,44 [1,57; 3,80]),

p < 0,0001 ).

În grupul de tratament cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe sau acestea au fost minore, în ceea ce priveşte intervalul de timp până la conversia culturii şi ratele de conversie a culturii între pacienţii cu TB pre-XDR şi pacienţii cu TB -MDRH&R.

Ratele de răspuns în săptămâna 24 şi săptămâna 120 (adică la aproximativ 6 luni după oprirea întregului tratament) sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Statusul conversiei culturii

Statusul conversiei

 

Populaţia mITT

 

culturii (%), n (%)

N

SIRTURO/ROB

N

 

Placebo/ROB

Responsiv global în

52 (78,8%)

 

38 (57,6%)

săptămâna 24

 

 

 

 

 

Pacienţi cu TB -

32 (82,1%)

 

28 (62,2%)

MDRH&R

 

 

 

 

 

Pacienţi cu infecţie

11 (73,3%)

 

4 (33,3%)

cu TB pre-XDR

 

 

 

 

 

Non-responsiv* global

14 (21,2%)

 

28 (42,4%)

în săptămâna 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responsiv global în

41 (62,1%)

 

29 (43,9%)

săptămâna 120

 

 

 

 

 

Pacienţi cu TB -

39#

27 (69,2%)

46

 

20 (43,5%)

MDRH&R

 

 

 

 

 

Pacienţi cu TB pre-

15#

9 (60,0%)

12#

 

5 (41,7%)

XDR

 

 

 

 

 

Non-responsiv* global

(37,9%)

37 (56,1%)

în săptămâna 120

 

 

 

 

 

Eşec la conversie

8 (12.1%)

15 (22,7%)

Recidivă

(9,1%)

10 (15,2%)

Tratament întrerupt

(16,7%)

12 (18,2%)

dar conversie

 

 

 

 

 

obţinută

 

 

 

 

 

*Pacienţii care au decedat în timpul studiului sau care au întrerupt studiul au fost consideraţi non-responderi.

Recidiva a fost definită în studiu ca un rezultat pozitiv la cultura de spută după sau în timpul tratamentului după conversia anterioară a culturii din spută.

#Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 20 de subiecţi din populaţia mITT (12 din grupul de tratament cu SIRTURO şi 8 din grupul placebo). Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M tuberculosis.

§Rezultatele testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central au devenit disponibile pentru încă un subiect la care s-a administrat placebo, după analiza interimară din săptămâna 24.

Studiul C209 evaluează siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea tratamentului deschis cu SIRTURO timp de 24 de săptămâni ca parte a unei scheme de tratament individualizată la 233 de pacienţi care aveau rezultate pozitive la frotiul din spută în decurs de 6 luni înainte de selecţie.Acest studiu a inclus pacienţi din toate cele trei categorii de rezistenţă (TB -MDRH&R, TB pre-XDR şi TB-XDR).

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de durata până la conversia culturii din spută în timpul tratamentului cu SIRTURO (mediana 57 zile pentru 205 pacienţi cu date suficiente). În săptămâna 24, s-a observat conversia culturii din spută la un număr de163/205 (79,5%) pacienţi. În săptămâna 24, ratele de conversie au fost cel mai crescute (87,1%; 81/93) la pacienţii cu TB MDRH&R, de 77,3% (34/44) la pacienţii cu TB pre-XDR şi cel mai scăzute (54,1%; 20/37) au fost la pcienţii cu TB -XDR. Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 32 de subiecţi din populaţia mITT. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M tuberculosis.

În săptămâna 120, conversia culturii de spută a fost observată la 148/205 (72,2%) pacienți. Rata de conversie în săptămâna 120 a fost cea mai mare (73,1%, 68/93), la pacientii cu TB-MDRH&R, a fost de 70,5% (31/44), la pacienţii cu TB pre-XDR şi cel mai scăzute (62,2%, 23/37), au fost la pacienţii cu TB –XDR.

Atât la săptămâna 24, cât și la săptămâna 120, rata de răspuns a fost mai mare la pacienții cu 3 sau mai multe substanțe active (in vitro) în schema de tratament de fond.

Dintre cei 163 de pacienți care au răspuns la săptămâna 24, 139 de pacienți (85,3%) au răspuns şi la săptămâna 120. Douăzeci și patru de pacienţi care au răspuns la săptămâna 24 (14,7%) au fost consideraţi ne-responsivi în săptămâna 120, 19 pacienți întrerupând prematur studiul, deși obținuseră conversia culturii, iar 5 pacienți au recidivat Dintre cei 42 de pacienți neresponsivi la săptămâna 24, confirmarea conversiei culturii de sputa după săptămâna 24 ( de exemplu, după finalizarea administrării de bedaquilină, dar continuarea tratamentului de fond) s-a produs la 9 pacinți (21,4%) și s-a menținut până la săptămâna 120.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SIRTURO la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis multi-drog rezistente (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puţin o dată pe an şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale bedaquilinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienţi adulţi cu tuberculoză multi-drog rezistentă. Expunerea la bedaquilină a fost inferioară la pacienţii adulţi cu tuberculoză multi-drog rezistentă comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Absorbţie

În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în aproximativ 5 ore după administrarea dozei. Cmax şi aria de sub curba concentraţie-timp (ASC) au crescut proporţional până la cele mai mari doze studiate (700 mg doza unică şi doze multiple de 400 mg administrate o dată pe zi). Administrarea de bedaquilină împreună cu alimente a crescut biodisponibilitatea relativă de aproape 2 ori comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, bedaquilina trebuie administrată cu alimente pentru a-i creşte biodisponibilitatea orală.

Distribuţie

Legarea bedaquilinei de proteinele plasmatice este în proporţie de > 99,9% la toate speciile testate, inclusiv la om. La om, legarea metabolitului N-monodesmetil (M2) de proteinele plasmatice este de cel puţin 99,8%. La animale, bedaquilina şi metabolitul său activ N-monodesmetil (M2) sunt distribuite extensiv în majoritatea ţesuturilor, cu toate acestea, absorbţia la nivel cerebral a fost redusă.

Metabolizare

CYP3A4 a fost principala izoenzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea metabolitului N-monodesmetil (M2).

In vitro, bedaquilina nu inhibă semnificativ activitatea oricăreia dintre enzimele testate ale citocromului CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 şi CYP4A) şi nu induce activitatea CYP1A2, CYP2C9 sau CYP2C19.

Bedaquilina şi M2 nu au fost substraturi ale P-gp in vitro. Bedaquilina a fost un substrat slab OCT1, OATP1B1 și OATP1B3 in vitro, în timp ce M2 nu a fost. Bedaquilina nu a fost un substrat de MRP2 și BCRP in vitro. Bedaquilina și M2 nu au inhibat transportatorii P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2 la concentrații clinic semnificative in vitro. Un studiu in vitro a indicat potențialul bedaquilinei de a inhiba BCRP la concentrații atinse la nivel intenstinal în urma administrării orale. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei constatări.

Eliminare

Pe baza studiilor preclinice, mare parte din doza administrată este eliminată în materiile fecale. În studiile clinice, excreţia pe cale urinară a bedaquilinei nemodificate a fost de < 0,001% din doză, indicând un clearance renal nesemnificativ al substanţei active nemodificate. După atingerea Cmax, concentraţiile de bedaquilină scad tri-exponenţial. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală atât al al bedaquilinei cât şi al metabolitului activ N-monodesmetil (M2) este de aproximativ 5, luni (variind de la 2 la 8 luni). Această fază lungă de eliminare terminală reflectă eliberarea lentă a bedaquilinei şi M2 din ţesuturile periferice.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa hepatică

Într-un studiu cu doză unică de SIRTURO administrat la 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată

(Child-Pugh B) a demonstrat expunerea la bedaquilină şi M2 (ASC672h) a fost cu 19% mai redusă comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu se consideră că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu

insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Bedaquilina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

SIRTURO a fost studiat în principal la pacienţi cu funcţie renală normală. Excreţia pe cale renală a bedaquilinei nemodificate este nesemnificativă (< 0,001%).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO 200 mg de trei ori pe săptămână, clearance-ul creatininei (interval: între 40 şi 227 ml/min) nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai bedaquilinei. Prin urmare nu se preconizează că insuficienţa renală uşoară sau moderată ar putea avea un efect clinic relevant asupra expunerii la bedaquilină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, concentraţiile de bedaquilină pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei, distribuţiei şi metabolizării substanţei active secundar disfuncţiei renale. Deoarece bedaquilina se leagă în mare proporţie de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminată din plasmă în proporţie semnificativă prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost evaluată farmacocinetica SIRTURO la copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici

Sunt disponibile date clinice limitate (n = 2) privind utilizarea SIRTURO la pacienţi cu tuberculoză cu vârsta de 65 de ani şi peste.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză (interval de vârstă cuprins între 18 şi 68 de ani) trataţi cu SIRTURO, s-a constatat că vârsta nu influenţează farmacocinetica bedaquilinei.

Rasa

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO, s-a constatat că expunerea la bedaquilină era inferioară la pacienţii ce aparţin rasei negre comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase. Această reducere a expunerii nu s-a considerat a fi clinic relevantă deoarece în studiile clinice nu s-a observat nicio relaţie clară între expunerea la bedaquilină şi răspunsul la tratament. În plus, în studiile clinice, ratele de răspuns la pacienţii care au finalizat perioada de tratament cu bedaquilină au fost comparabile între diferite categorii rasiale.

Sexul

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte expunerea.

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicologie la animale s-au desfăşurat cu administrarea de bedaquilină pe o perioadă de până la trei luni la şoareci, până la 6 luni la şobolani şi până la 9 luni la câini. Expunerea plasmatică la bedaquilină (ASC) la şobolani şi câini a fost similară cu cea observată la om. Bedaquilina a fost asociată cu efecte la nivelul organelor ţintă care au inclus sistemul fagocitar monocitic (MPS), muşchii scheletici, ficatul, stomacul, pancreasul şi miocardul. Toate aceste toxicităţi au fost monitorizate clinic, cu excepţia efectelor asupra MPS. În sistemul fagocitar monocitic al tuturor speciilor, s-au observat diferite ţesuturi macrofage pigmentate şi/sau spumoase prezente în diferite ţesuturi, în concordanţă cu fosfolipidoza. Semnificaţia fosfolipidozei la om este necunoscută. Majoritatea modificărilor observate au avut loc după administrare zilnică prelungită şi creşteri ulterioare ale concentraţiilor plasmatice şi tisulare de substanţă activă. După întreruperea tratamentului, toate indicaţiile de toxicitate prezentau cel puţin recuperare parţială spre recuperare bună.

Într-un studiu de carcinogenicitate la şobolani, utilizarea bedaquilinei în doze mari de 20 mg/kg/zi la masculi şi de 10 mg/kg/zi la femele nu a determinat creșterea incidenţei apariției de tumori legate de tratament.

Comparând expunerea (ASC) observată la pacienţii cu MDR-TB în studiul de fază II cu bedaquilina, expunerea (ASC) la şobolani la doze mari a fost similară la masculi şi de două ori mai mare

la femelele tratate cu bedaquilină şi de 3 ori mai mare la masculi şi de 2 ori mai mare la femelele tratate cu M2.

Testele de genotoxicitate in vitro şi in vivo au indicat că bedaquilina nu are efecte mutagenice sau clastogenice.

Bedaquilina nu a avut efecte asupra fertilităţii la evaluările la femelele de şobolan. Trei din cei 24 de şobolani masculi trataţi cu doze mari de bedaquilină nu au reuşit să producă urmaşi în studiul pentru evaluarea fertilităţii. La aceste animale s-au observat spermatogeneză normală şi o cantitate normală de spermatozoizi la nivelul epididimului. Nu s-au observat anomalii structurale la nivelul testiculelor şi al epididimului după până la 6 luni după tratamentul cu bedaquilină. La şobolani şi şoareci nu s-au observat efecte relevante corelate cu bedaquilina asupra parametrilor de toxicitate de dezvoltare.

Expunerea plasmatică corespunzătoare (ASC) a fost de 2 ori mai mare la şobolani comparativ cu cea la om. La şobolan, nu s-au obseravat efecte adverse în cadrul unui studiu de dezvoltare pre- şi post-natală la o expunere plasmatică maternă (ASC) similară cu cea la om şi o expunere la pui de 3 ori mai mare decât cea la om adult. La orice nivel al dozei nu s-a identificat niciun efect al tratamentului matern cu bedaquilină asupra maturizării sexuale, dezvoltării comportamentale, performanţei funcţiei de reproducere, a fertilităţii şi capacităţii de reproducere a animalelor din generaţia F1. La grupurile tratate cu doze mari în timpul perioadei de alăptare, după expunerea la bedaquilină prin lapte s-au observat scăderi ale greutăţii corporale ale puilor care nu au reprezentat o consecinţă a expunerii în uter. Concentraţiile de bedaquilină în lapte au fost de 6-12 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la mamă.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Studiile de evaluare riscului de mediu au aratat că medicamentul bedaquilină are capacitatea de a fi persistentă, bioacumulativă şi toxică pentru mediu (vezi pct.6.6).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hipromeloză

Polisorbat 20

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Comprimate ambalate în:

-folie tip blister aluminiu/aluminiu: 3 ani

-flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) de culoare albă: 3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

188 comprimate ambalate în flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu închidere securizată pentru copii, din polipropilenă (PP), cu sigiliu din aluminiu.

Cutie conținând 4 folii de tip blister cu împingere (conținând 6 comprimate pe folie). Comprimatele sunt ambalate în folii de tip blister din aluminiu / aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 5.3).

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 05 Martie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Decembrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate