Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Solymbic (adalimumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiSolymbic
Cod ATCL04AB04
Substanţăadalimumab
ProducătorAmgen Europe B.V.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SOLYMBIC 20 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută.

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută.

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

SOLYMBIC 20 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

Fiecare seringă pre-umplută conţine adalimumab 20 mg în 0,4 ml soluţie (50 mg/ml).

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

Fiecare seringă pre-umplută conţine adalimumab 40 mg în 0,8 ml soluţie (50 mg/ml).

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut

Fiecare pen pre-umplut conţine adalimumab 40 mg în 0,8 ml soluţie (50 mg/ml).

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

SOLYMBIC 20 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

Soluţie injectabilă

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut (SureClick)

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede şi incoloră până la uşor gălbuie.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Poliartrită reumatoidă

SOLYMBIC în asociere cu metotrexat este indicat în:

tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

SOLYMBIC poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că SOLYMBIC reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Artrită juvenilă idiopatică

Artrită asociată entezitei

SOLYMBIC este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (SA)

SOLYMBIC este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

SOLYMBIC este indicat în tratamentul adulţilor cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante dar cu semne obiective de inflamaţie manifestate prin valori crescute ale PCR şi/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene.

Artrită psoriazică

SOLYMBIC este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. La pacienţii cu subtipul de boală poliarticulară simetrică s-a demonstrat prin folosirea razelor X că SOLYMBIC reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice (vezi pct. 5.1) şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.

Psoriazis

SOLYMBIC este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

SOLYMBIC este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hidrosadenită supurativă (HS)

SOLYMBIC este indicat pentru tratamentul hidrosadenitei supurative (acnee inversa) active, moderată până la severă la pacienţii adulţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS.

Boală Crohn

SOLYMBIC este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat.

Boală Crohn la copii și adolescenți

SOLYMBIC este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Colită ulcerativă

SOLYMBIC este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional, inclusiv la corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate.

Uveită

SOLYMBIC este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare şi panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu SOLYMBIC trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat SOLYMBIC. Înainte de iniţierea tratamentului cu Humira, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu SOLYMBIC trebuie să primească un card special de atenţionare.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze SOLYMBIC dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu SOLYMBIC, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate.

Doze

Poliartrită reumatoidă

Doza de SOLYMBIC recomandată pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu SOLYMBIC.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu SOLYMBIC. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la SOLYMBIC, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână.

Datele disponibile despre adalimumab sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Întreruperea administrării

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă apare o infecţie gravă.

Reintroducerea tratamentului cu SOLYMBIC după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi artrită psoriazică

Doza de SOLYMBIC recomandată pentru pacienţii cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic pentru toate indicaţiile de mai sus este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza de SOLYMBIC recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal. Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu SOLYMBIC administrat săptămânal trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea frecvenţei dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la doza cu o frecvenţă crescută, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hidrosadenită supurativă

Doza recomandată de SOLYMBIC la pacienţii adulţi cu hidrosadenită supurativă (HS) este iniţial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într-o zi sau sub formă de două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într-o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână. Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu SOLYMBIC. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu SOLYMBIC, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce SOLYMBIC 40 mg în fiecare săptămână (vezi pct. 5.1).

Beneficiul şi riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie re-evaluat periodic (vezi pct 5.1).

Boală Crohn

La iniţierea tratamentului, doza de SOLYMBIC recomandată pentru pacienţii adulţi cu boala Crohn activă moderată până la severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul

în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.

După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu SOLYMBIC şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, SOLYMBIC se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreţinere, medicamentele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei de SOLYMBIC la 40 mg săptămânal.

Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp.

Colită ulcerativă

Dozele de SOLYMBIC recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în săptămâna 0 (doza poate fi administrată sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni prin injecţii subcutanate.

În timpul tratamentului de întreţinere, se poate reduce doza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratament pot beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare a dozei de SOLYMBIC la 40 mg săptămânal.

Răspunsul clinic se obţine de obicei în 2-8 săptămâni de tratament. Tratamentul cu SOLYMBIC nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în timpul acestei perioade.

Uveită

Doza de SOLYMBIC iniţială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu SOLYMBIC poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu SOLYMBIC.

Se recomandă ca beneficiile și riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală şi/sau hepatică

Adalimumab nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare asupra dozei.

Copii şi adolescenţi

SOLYMBIC este disponibil numai sub formă de seringi pre-umplute de 20 mg şi 40 mg şi pen pre- umplut de 40 mg. Nu este posibilă administrarea SOLYMBIC la copii și adolescenți care necesită doze mai mici de 20 mg sau 40 mg. Dacă este necesară o doză alternativă trebuie utilizate alte produse care conțin adalimumab care oferă această opțiune.

Artrită asociată entezitei

Doza recomandată de SOLYMBIC la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta de 6 ani și peste este de 24 mg/m2 suprafaţă corporală până la o singură doză de maxim 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată. Volumul injecţiei se stabileşte în funcţie de înălţimea şi greutatea pacientului (tabelul 1).

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Tabel 1. Doza de SOLYMBIC în miligrame (mg) pe înălțimea și greutatea pacienților pentru artrita asociată entezitei

Înălțime

 

 

 

 

Greutate corporală totală (kg)

 

 

 

 

(cm)

-

-

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

-

-

 

 

 

 

 

 

 

-

-

-

-

-

 

 

 

 

 

-

-

-

-

-

-

-

-

 

 

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

 

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

 

-

-

-

-

-

-

-

-

-

40*

 

 

-

-

-

-

-

-

-

-

-

40*

40*

 

 

-

-

-

-

-

-

-

40*

40*

40*

40*

 

 

 

-

-

-

-

-

40*

40*

40*

40*

40*

 

 

 

 

-

-

-

40*

40*

40*

40*

40*

40*

*Doza unică maximă este 40 mg (0,8 ml).

- Nu se aplică, SOLYMBIC este disponibilă numai ca seringă pre-umplută de 20 mg și 40 mg și pen pre- umplut de 40 mg

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Doza de SOLYMBIC recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maximum 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze, și ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu SOLYMBIC, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.

Siguranța adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.

Pacienților cu vârsta mai mare de 4 ani dar cu greutatea mai mică de 23 kg sau cu greutatea între 29 și

46 kg nu li se poate administra acest produs. Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Doza administrată este stabilită în funcție de greutatea pacientului (tabelul 2).

Tabel 2. Doza de SOLYMBIC în miligrame (mg) pe greutate corporală pentru copii și adolescenți cu psoriazis

Greutate corporală (kg)

Doza pentru copii și adolescenți

 

cu psoriazis

13–16

-

17–22

-

23–28

20 mg

29–34

-

35–40

-

41–46

-

47+

40 mg

- Nu se aplică, SOLYMBIC este disponibilă numai ca seringă pre-umplută de 20 mg și 40 mg și pen pre-umplut de 40 mg.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Copii şi adolescenţi cu boală Crohn cu greutatea <40 kg:

Doza de inducţie de SOLYMBIC recomandată pentru copii şi adolescenţi cu boală Crohn, forma severă, este de 40 mg în săptămâna 0, urmată de 20 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 (doza poate fi administrată sub formă de două injecţii într-o zi), 40 mg în săptămâna 2, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie.

După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 20 mg la două săptămâni prin injectare subcutanată. Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratament pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 20 mg SOLYMBIC în fiecare săptămână.

Copii şi adolescenţi cu boală Crohn cu greutatea ≥ 40 kg:

Doza de inducţie de SOLYMBIC recomandată pentru copii şi adolescenţi cu boala Crohn, forma severă, este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0 (doza poate fi administrată sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutive), 80 mg în săptămâna 2, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie.

După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni prin injectare subcutanată. Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg SOLYMBIC în fiecare săptămână.

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.

Pentru această indicaţie nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hidrosadenita supurativă la copii și adolescenți

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea adalimumab pentru tratamentul hidrosadenitei supurative la copiii cu vârsta între 12 şi 17 ani. Nu există date disponibile. Pentru această indicaţie, nu sunt date relevante privind utilizarea adalimumab la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copiii cu vârsta între 4 şi 17 ani. Nu există date disponibile. Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Artrita psoriazică şi spondiloartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă

Pentru indicaţiile spondilita anchilozantă şi artrita psoriazică nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii și adolescenți.

Uveita la copii și adolescenți

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copiii cu vârsta între 2 şi 17 ani. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

SOLYMBIC se administrează prin injecție subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Pentru pacienţii care au nevoie să li se administreze o doză întreagă de 20 mg sau 40 mg sunt disponibile seringile pre-umpute de 20 mg și 40 mg și penul pre-umplut de 40 mg.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Denumirea comercială și numărul lotului medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar în vederea îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice.

Infecţii

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF au un risc crescut de apariţie a infecţiilor grave. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu SOLYMBIC. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu SOLYMBIC nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu SOLYMBIC, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte Infecţii oportuniste).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu SOLYMBIC trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea SOLYMBIC trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu SOLYMBIC la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecţii grave

S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice, parazitare şi virale invazive sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care utilizează adalimumab.

Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu SOLYMBIC, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste şi rezultatele să fie înregistrate pe “Cardul de avertizare al pacientului”. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu boală severă sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu SOLYMBIC nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu SOLYMBIC trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu SOLYMBIC la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu SOLYMBIC apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecţii oportuniste

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care utilizează adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice grave însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu SOLYMBIC. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu SOLYMBIC, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu SOLYMBIC trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea SOLYMBIC trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumab, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu SOLYMBIC trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu SOLYMBIC. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecţioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu SOLYMBIC, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

Reacţii alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumab. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de SOLYMBIC trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Cauciuc natural uscat

Capacul acului seringii sau penului preumplute conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex), care poate provoca reacţii alergice.

Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

În grupul de control pentru adalimumab din cadrul studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame hepatosplenice cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu SOLYMBIC. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu SOLYMBIC (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu SOLYMBIC la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului sau în timpul tratamentului cu SOLYMBIC, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip ne- melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară), sau care au avut anterior antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.

Reacţii hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc SOLYMBIC trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu SOLYMBIC trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii copii și adolescenți, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu SOLYMBIC.

Pacienţii trataţi cu SOLYMBIC pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la SOLYMBIC, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu timp de 5 luni de la ultima doză de SOLYMBIC administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. SOLYMBIC trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). SOLYMBIC este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu SOLYMBIC trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.

Reacţii autoimune

Tratamentul cu SOLYMBIC poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu SOLYMBIC privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu SOLYMBIC dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu SOLYMBIC şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu catenar (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de

asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de SOLYMBIC şi anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a SOLYMBIC cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice. (vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu SOLYMBIC, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinală

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

Pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor grave a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. Vaccinări de mai sus.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Adalimumab a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrată împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie. Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de SOLYMBIC cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 “Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagonişti TNF”).

Administrarea simultană de SOLYMBIC cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 “Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagonişti TNF”).

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potenţial fertil/Metode contraceptive la bărbaţi şi femei

Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la ultimul tratament cu SOLYMBIC.

Sarcina

Pentru adalimumab, există date clinice limitate privind expunerea gravidelor.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de SOLYMBIC nu este recomandată în timpul sarcinii.

Adalimumab poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se ştie dacă adalimumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulaţia sistemică după ingerare.

Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la ultimul tratament cu SOLYMBIC.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

SOLYMBIC poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de SOLYMBIC pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidrosadenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.

S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagonişti TNF, cum este SOLYMBIC, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.

S-au raportat de asemenea la adalimumab, infecţii care pun viaţa în pericol sau letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.

Copii și adolescenți

Efecte adverse la copii şi adolescenţi

În general, evenimentele adverse la copiii şi adolescenţi au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 3: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi în capitolele 4.3, 4.4 şi 4.8.

Tabelul 3 Reacţii adverse

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adverse

sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări*

Foarte frecvente

infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii

 

 

ale tractului respirator inferior şi superior,

 

 

pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi

 

 

pneumonie cu virusul herpetic)

 

Frecvente

infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi

 

 

gripă),

 

 

infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală),

 

 

infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv

 

 

paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă

 

 

şi herpes zoster),

 

 

infecţii ale urechii,

 

 

infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes

 

 

simplex, herpes bucal şi infecţii dentare),

 

 

infecţii ale tractului genital (inclusiv

 

 

vulvovaginită micotică),

 

 

infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită),

 

 

infecţii micotice,

 

 

infecţii articulare.

 

Mai puţin

infecţii neurologice (inclusiv meningită virală),

 

frecvente

infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv

 

 

coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adverse

sisteme şi organe

 

 

 

 

micobacterium avium complex),

 

 

infecţii bacteriene,

 

 

infecţii oculare,

 

 

diverticulită1)

 

 

 

Tumori maligne, benigne

Frecvente

cancer cutanat cu excepţia melanomului (inclusiv

şi nespecificate (inclusiv

 

carcinom cu celule bazale şi carcinom cu celule

chisturi şi polipi)*

 

scuamoase),

 

tumori benigne

 

 

 

Mai puţin

limfom**,

 

frecvente

tumori maligne solide ale organelor (inclusiv

 

 

cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer

 

 

tiroidian),

 

 

melanom**

 

Rare

leucemie1)

 

Necunoscută

limfom hepatosplenic cu celule T1)

 

 

carcinom cu celule Merkel (carcinom

 

 

neuroendocrin cutanat)1)

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Foarte frecvente

leucopenie, (inclusiv neutropenie şi

limfatice*

 

agranulocitoză),

 

 

anemie

 

Frecvente

leucocitoză,

 

 

trombocitopenie

 

Mai puţin

purpură trombocitopenică idiopatică

 

frecvente

 

 

Rare

pancitopenie

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Frecvente

hipersensibilitate,

imunitar*

 

alergii (inclusiv alergie sezonieră)

 

Mai puţin

sarcoidoză1),

 

frecvente

vasculită

 

Rare

anafilaxie1)

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Foarte frecvente

creşterea lipidelor serice,

de nutriţie

 

 

 

Frecvente

hipokaliemie,

 

 

creşterea acidului uric,

 

 

modificări ale concentraţiei serice a sodiului,

 

 

hipocalcemie,

 

 

hiperglicemie,

 

 

hipofosfatemie,

 

 

deshidratare

 

 

 

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adverse

sisteme şi organe

 

 

Tulburări psihice

Frecvente

alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie),

 

 

anxietate,

 

 

insomnie

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente

cefalee

nervos*

 

 

 

Frecvente

parestezie (inclusiv hipoestezie),

 

 

migrenă,

 

 

compresie radiculară

 

Mai puţin

accident cerebrovascular1),

 

frecvente

tremor,

 

 

neuropatie

 

Rare

scleroză multiplă

 

 

tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită

 

 

optică, sindrom Guillain-Barré)1)

 

 

 

Tulburări oculare

Frecvente

tulburări de vedere,

 

 

conjunctivită

 

 

blefarită,

 

 

inflamaţii ale ochiului

 

Mai puţin

diplopie

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

Frecvente

vertij

vestibulare

 

 

 

Mai puţin

surditate,

 

frecvente

tinitus

 

 

 

Tulburări cardiace*

Frecvente

tahicardie

 

Mai puţin

infarct miocardic1),

 

frecvente

aritmie,

 

 

insuficienţă cardiacă congestivă

 

Rare

stop cardiac

 

 

 

Tulburări vasculare

Frecvente

hipertensiune arterială,

 

 

hiperemie facială,

 

 

hematom

 

Mai puţin

anevrism aortic,

 

frecvente

obstrucţii arteriale,

 

 

tromboflebită

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Frecvente

astm bronşic,

toracice şi mediastinale*

 

dispnee,

 

 

tuse

 

Mai puţin

embolism pulmonar1),

 

frecvente

pneumonie interstiţială,

 

 

bronhopneumonie cronică obstructivă,

 

 

pneumopatie,

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adverse

sisteme şi organe

 

 

 

 

revărsat pleural1)

 

Rare

fibroză pulmonară1)

 

 

 

Tulburări

Foarte frecvente

dureri abdominale,

gastro-intestinale

 

greaţă şi vărsături,

 

Frecvente

hemoragie gastro-intestinală,

 

 

dispepsie,

 

 

boală de reflux gastroesofagian,

 

 

sindrom sicca

 

Mai puţin

pancreatită,

 

frecvente

disfagie,

 

 

edem facial

 

Rare

perforaţie intestinală1)

 

 

 

Tulburări hepatobiliare*

Foarte frecvente

creşterea enzimelor hepatice serice

 

Mai puţin

colecistită şi colelitiază,

 

frecvente

steatoză hepatică,

 

 

creşterea bilirubinei serice

 

Rare

hepatită

 

 

reactivare a hepatitei B1)

 

 

hepatită autoimună1)

 

Necunoscută

insuficienţă hepatică1)

Tulburări cutanate şi ale

Foarte frecvente

erupţie cutanată (inclusiv erupţie cutanată

ţesutului subcutanat

 

exfoliativă),

 

Frecvente

apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului

 

 

(inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1),

 

 

urticarie,

 

 

vânătăi (inclusiv purpură),

 

 

dermatită (inclusiv eczemă),

 

 

onicoclazie,

 

 

hiperhidroză,

 

 

alopecie1),

 

 

prurit

 

Mai puţin

transpiraţii nocturne,

 

frecvente

răni

 

Rare

eritem polimorf1)

 

 

sindrom Stevens Johnson1),

 

 

edem angioneurotic1),

 

 

vasculită cutanată1)

 

Cu frecvenţă

agravare a simptomelor dermatomiozitei1)

 

necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

Foarte frecvente

dureri musculo-scheletice

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adverse

sisteme şi organe

 

 

musculo-scheletice şi ale

 

 

ţesutului conjunctiv

Frecvente

spasme musculare (inclusiv creşterea creatin

 

 

fosfochinazei serice)

 

Mai puţin

rabdomioliză

 

frecvente

lupus eritematos sistemic

 

Rare

sindrom asemănător lupusului1)

 

 

 

Tulburări renale şi ale

Frecvente

insuficienţă renală,

căilor urinare

 

hematurie

 

Mai puţin

nicturie

 

frecvente

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Mai puţin

tulburări de erecţie

genital şi sânului

frecvente

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Foarte frecvente

reacţie la locul injectării (inclusiv eritem la locul

nivelul locului de

 

injectării)

administrare*

 

 

 

Frecvente

dureri la nivelul toracelui,

 

 

edem,

 

 

febră1)

 

Mai puţin

inflamaţie

 

frecvente

 

Investigaţii diagnostice*

Frecvente

tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv

 

 

prelungirea timpului de tromboplastină parţială

 

 

activată),

 

 

test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv

 

 

anticorpi anti ADN dublu catenar),

 

 

creşterea lactat dehidrogenazei serice

 

 

 

Leziuni, intoxicaţii şi

Frecvente

tulburări ale vindecării

complicaţii legate de

 

 

procedură

 

 

*informaţii suplimentare se găsesc şi în capitolele 4.3, 4.4 şi 4.8

**inclusiv studii deschise extinse

1) inclusiv datele din raportările spontane

Hidrosadenită supurativă

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.

Uveită

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii la locul injectării

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecţii

În studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la copii, adolescenţi şi adulţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot cu adalimumab cu o durată de cel puţin 12 săptămâni la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidrosadenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani–pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi de 3,2 (1,3-7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului

cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-biliare

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 1,6% la pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 1,3% la pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 0,9% la pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidrosadenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumab în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB04

SOLYMBIC este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acțiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (PCR) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale.

Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidrosadenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate și siguranță clinică

Poliartrită reumatoidă

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.

În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab administrate subcutanat fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab/MTX în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab sau placebo în doză de 40 mg din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la

două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Răspuns ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 4.

Tabelul 4 Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (procentul de pacienţi)

Răspuns

 

Studiul PR Ia**

Studiul PR IIa**

Studiul PR IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

 

Adalimumabb/

Placebo

Adalimumabb

Placebo/

Adalimumabb/

 

MTXc

 

MTXc n=63

n=110

n=113

MTXc

MTXc n=207

 

n=60

 

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

6 luni

13,3%

 

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 luni

NA

 

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

6 luni

6,7%

 

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 luni

NA

 

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

6 luni

3,3%

 

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 luni

NA

 

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

aStudiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni, şi studiul PR III la 24 şi 52 săptămâni

b40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni

c

MTX=metotrexat

**p <0,01, adalimumab faţă de placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile PCR (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 pacienţi (79,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 5).

Tabelul 5 Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V (procentul de pacienţi)

Răspuns

MTX

Adalimumab

Adalimumab/

valoare

valoare

valoare

 

n=257

n=274

MTX

p-a

p-b

p-c

 

 

 

n=268

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

<0,001

0,043

Săptămâna 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

<0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 52

45,9%

41,2%

61,6%

<0,001

<0,001

0,317

Săptămâna 104

42,8%

36,9%

59,0%

<0,001

<0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 52

27,2%

25,9%

45,5%

<0,001

<0,001

0,656

Săptămâna 104

28,4%

28,1%

46,6%

<0,001

<0,001

0,864

a.valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

b.valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

c.valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447).

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit

adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 6).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 6 Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul Studiului PR III

 

Placebo/

Adalimumab/

Placebo/MTX-

Valoarea p

 

MTXa

MTX 40 mg

Adalimumab/

 

 

 

din două în

MTX

 

 

 

două

(Intervalb de

 

 

 

săptămâni

încredere 95%)

 

 

 

 

 

 

Scor Sharp Total

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

<0,001c

Scor de uzură

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

<0,001

Scor JSNd

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

ametotrexat

bintervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi adalimumab.

cPe baza analizei scorurilor

dÎngustarea spaţiului articular

În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 7).

Tabelul 7 Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului PR V

 

MTX

Adalimumab

Adalimumab/

valoare

valoare

valoare

 

n=257

n=274

MTX

p-a

p-b

p-c

 

(95% interval

(95% interval

n=268

 

 

 

 

de încredere)

de încredere)

(Interval de

 

 

 

 

 

 

încredere 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Scor Sharp

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

0,0020

<0,001

Total

 

 

 

 

 

 

Scor de

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

0,0082

<0,001

eroziune

 

 

 

 

 

 

Scor JSN

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

<0,001

0,0037

0,151

avaloarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

bvaloarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

cvaloarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu

adalimumab/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire–HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la Săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip "deschis". Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în Săptămâna 104 (p <0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Artrită asociată entezitei

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani pană la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg subcutanat o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost reprezentat de modificarea procentuală față de momentul inițial până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem necauzat de deformare sau articulaţii cu pierdere a mobilităţii plus durere şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare medie procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare medie procentuală -50,0%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 52 a studiului. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns PedACR 50 şi răspuns PedACR 70.

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (SA)

În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de

6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabel 10).

Tabelul 8 Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat-Studiul I - reducerea semnelor şi simptomelor

Răspuns

Placebo

Adalimmab

 

N=107

N=208

 

 

 

ASASa 20

 

 

Săptămâna 2

16%

42%***

Săptămâna 12

21%

58%***

Săptămâna 24

19%

51%***

ASAS 50

 

 

Săptămâna 2

3%

16%***

Săptămâna 12

10%

38%***

 

 

 

Săptămâna 24

11%

35%***

ASAS 70

 

 

 

 

 

Săptămâna 2

0%

7%**

Săptămâna 12

5%

23%***

Săptămâna 24

8%

24%***

BASDAIb 50

 

 

Săptămâna 2

4%

20%***

Săptămâna 12

16%

45%***

Săptămâna 24

15%

42%***

***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24.

aEvaluare în spondilita anchilozantă

bIndex Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24.

Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Într-un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei la care a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la ≥1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.

33 pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrată subcutanat din două în două săptămâni, până la o perioadă adiţională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor spondiloartritei axiale active fără evidenţiere radiografică, la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu cei cărora le-a fost administrat placebo (Tabel 9).

Tabelul 9 Rezultate privind eficacitatea în studiul SA axială placebo-controlat

Dublu-orb

Placebo

Adalimumab

Răspuns în săptămâna 12

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

 

 

 

ASAS remisie parţială

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS Boală inactivă

4%

24%***

hs-PCRd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh RMN Articulaţii

-0,6

-3,2**

sacroiliaced,i

 

 

SPARCC RMN Coloană vertebralăd,j

-0,2

-1,8**

aEvaluăre conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită

bIndex Bath de activitate a spondilitei anchilozante

cScor de activitate a spondilitei anchilozante

dmodificare medie faţă de valoarea iniţială

en=91 placebo şi n=87 adalimumab

fProteina C-Reactivă sensibilitate mare (mg/L)

gn=73 placebo şi n=70 adalimumab

hConsorţiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada

in=84 placebo şi adalimumab

jn=82 placebo şi n=85 adalimumab

***,**, *Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 şi respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo

În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamației

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, masurată prin hs-PCR și RMN atât la articulaţiile sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până la săptămâna 156 și respectiv săptămâna 104.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-a menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.

Artrită psoriazică

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două

săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul MARB. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 pacienţi în studiul extins deschis, cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, ca urmare a numărului mic de pacienţi evaluaţi.

Tabelul 10 Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazică (procentul de pacienţi)

 

 

Studiul APs I

Studiul APs II

 

 

 

 

 

 

Răspuns

Placebo

 

Adalimumab

Placebo

Adalimumab

 

N=162

 

N=151

N=49

N=51

ACR 20

 

 

 

 

 

Săptămâna 12

14%

 

58%***

16%

39%*

Săptămâna 24

15%

 

57%***

N/A

N/A

ACR 50

 

 

 

 

 

Săptămâna 12

4%

 

36%***

2%

25%***

Săptămâna 24

6%

 

39%***

N/A

N/A

ACR 70

 

 

 

 

 

Săptămâna 12

1%

 

20%***

0%

14%*

Săptămâna 24

1%

 

23%***

N/A

N/A

***p <0,001 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo.

*p <0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo

N/A nu este cazul

Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost evaluate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinilor, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (de exemplu, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0±1,9; (p<0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut progresie din punct de vedere radiologic de la momentul iniţial până în săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte progresie din punct de vedere radiologic pe parcursul a 144 săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Psoriazis

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienţii adulţi cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafaţă corporală) ≥10% şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienţii înrolaţi în Studiile I şi II cu privire

la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în Perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizaţi în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la “moderat” (au fost incluşi 53% din subiecţi), la “sever”(41%) şi la “foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab la 271 pacienţi faţă de utilizarea metotrexatului şi placebo. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la “uşor” (<1%), la “moderat” (48%), la “sever” (46%) şi la “foarte sever” (6%).

Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin

108 săptămâni.

În Studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelul 11 şi 12).

Tabelul 11 Studiul I (REVEAL) - Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

 

Placebo

Adalimumab 40 mg

 

N=398

la două săptămâni

 

n (%)

N=814

 

 

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: Normal/minimal

17 (4,3)

506 (62,2)b

aProcentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie

bp <0,001, adalimumab versus placebo

Tabelul 12 Studiul II (CHAMPION) Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

 

Placebo

MTX

40 mg SOLYMBIC la

 

N=53

N=110

două săptămâni

 

n (%)

n (%)

N=108

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75

(18,9)

(35,5)

86 (79,6)a, b

PASI 100

(1,9)

(7,3)

18 (16,7)c, d

PGA: Normal/minimal

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1)a, b

ap <0,001adalimumab versus placebo

bp <0,001 adalimumab versus metotrexat

cp <0,01 adalimumab versus placebo

dp <0,05 adalimumab versus metotrexat

În Studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu “pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de re-tratament.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţii care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi respectiv 59,0%. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp mediu între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la “moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţi care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA “uşor” sau “minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo (Studiul I şi II) şi cu MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349 ) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal din cauza răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi respectiv 24.

În Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) a fost comparată eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 de pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis

palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (începând la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, comparativ cu 4,3% [P = 0,014]).

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg),

0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) comparativ cu cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescențc

 

MTXa

Adalimumab 0,8 mg/kg o dată la

 

două săptămâni

 

N=37

 

N=38

 

 

 

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Normal/minimc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

aMTX = metotrexat

bP=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

cP=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Hidrosadenită supurativă

Eficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidrosadenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament

(adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab

40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.

Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Răspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidrosadenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS- II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 14). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabel 14: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, Studiile I şi II pentru HS

 

HS Studiul I

HS Studiul II

 

 

 

Adalimumab 40

 

Adalimumab 40 mg

 

Placebo

mg săptămânal

Placebo

săptămânal

Răspuns Clinic în

N = 154

N = 153

N=163

N=163

 

Hidrosadenita Supurativă

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%)

***

(HiSRC)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥30% Reducere a durerii

N = 109

N = 122

N=111

N=105

 

cutanateb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%)

***

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo

aDintre toți pacienții randomizațdo

bDintre paciențni cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala de Evaluare Numerică 0 – 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 față de momentul initial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, Studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a

pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului-legat de medicamente (TSQM; Studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în săptămâna 12, rata HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 15).

Tabel 15: Procentul pacienţilora care au atins HiSRCb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12

 

Placebo

Adalimumab 40 mg

 

 

(întrerupere

o dată la două

Adalimumab 40 mg săptămânal

 

tratament)

săptămâni

N = 70

 

N = 73

N = 70

 

Săptămâna

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

 

 

 

 

 

 

 

Săptămâna

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

 

 

 

aPacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament

bPentru pacienţii care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau absenţa oricărei ameliorări s-a solicitat ieşirea din studii şi au fost număraţi ca pacienţi fără răspuns la tratament

În rândul pacienţilor care au răspuns cel putin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 64,3%.

Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în Studiile HS-I și HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Boală Crohn

Siguranţa şi eficacitate adalimumab au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥220 şi ≤450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În studiul BC III a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16 Inducerea remisiei clinice şi răspuns (procentul pacienţilor)

 

Studiul BC I: Pacienţi care nu au primit

Studiul BC II: Pacienţi

 

 

infliximab

 

care au primit anterior

 

 

 

 

infliximab

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Adalimumab

Adalimumab

Placebo

Adalimumab

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N=75

N=76

 

N=159

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 4

 

 

 

 

 

Remisie clinică

12%

24%

36%*

7%

21%*

Răspuns clinic (CR-100)

24%

37%

49%**

25%

38%**

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

*p<0,001

**p<0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 17. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 17 Menţinerea remisiei clinice şi a răspunsului (procentul pacienţilor)

 

Placebo

Adalimumab 40 mg

Adalimumab40 mg

 

 

la două săptămâni

săptămânal

Săptămâna 26

N=170

N=172

N=157

Remisie clinică

17%

40%*

47%*

 

 

 

 

Răspuns clinic (CR-100)

27%

52%*

52%*

 

 

 

 

Pacienţi cu remisie fără steroizi

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

timp de > =90 zilea

 

 

 

Săptămâna 56

N=170

N=172

N=157

 

 

 

 

Remisie clinică

12%

36%*

41%*

 

 

 

 

Răspuns clinic (CR-100)

17%

41%*

48%*

 

 

 

 

Pacienţi cu remisie fără steroizi

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

timp de >=90 zilea

 

 

 

*p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

**p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

a

Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi

 

Dintre pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% care au primit tratament de întreţinere cu adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului după săptămâna 12 nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).

117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III, au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR- 100).

Calitatea vieţii

În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în Săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Boală Crohn la copii şi adolescenţi

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Trebuie ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.

Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii <40 kg.

În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în tabelul 18.

Tabel 18 Tratament de întreţinere

Greutatea pacientului

Doză redusă

Doză standard

 

 

 

< 40 kg

10 mg la

20 mg la

 

două săptămâni

două săptămâni

 

 

 

≥ 40 kg

20 mg la

40 mg la

 

două săptămâni

două săptămâni

 

 

 

Rezultatele eficacităţii

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤ 10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC de cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 19. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare este prezentată în tabelul 20.

Tabelul 19 Studiul IABC la copii şi adolescenţi

 

 

Doză standard

 

Doză redusă

 

Valoare p*

 

 

40/20 mg la

 

20/10 mg la

 

 

 

 

două săptămâni

două săptămâni

 

 

 

 

N = 93

 

N = 95

 

 

Săptămâna 26

 

 

 

 

 

 

Remisie clinică

38,7%

28,4%

 

0,075

Răspuns clinic

59,1%

48,4%

 

0,073

Săptămâna 52

 

 

 

 

 

 

Remisie clinică

33,3%

23,2%

 

0,100

Răspuns clinic

41,9%

28,4%

 

0,038

* valoare p pentru Doza standard de comparaţie versus Doza redusă

 

Tabelul 20 Studiul BC la copii şi adolescenţi - Întreruperea corticosteroizilor sau a

medicamentelor imunomodulatoare şi remisia fistulei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza standard

 

Doză redusă

Valoare p1

 

 

40/20 mg la două

20/10 mg la două

 

 

 

săptămâni

 

săptămâni

 

Întreruperea corticosteroizilor

 

N= 33

 

N=38

 

Săptămâna 26

 

84,8%

 

65,8%

 

0,066

Săptămâna 52

 

69,7%

 

60,5%

 

0,420

Întreruperea

 

N=60

 

N=57

 

medicamentelor

 

 

 

 

 

 

imunomodulatoare2

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 52

 

30,0%

 

29,8%

 

0,983

Remisia fistulei3

 

N=15

 

N=21

 

Săptămâna 26

 

46,7%

 

38,1%

 

0,608

Săptămâna 52

 

40,0%

 

23,8%

 

0,303

1valoarea p pentru doza standard de comparaţie versus doza redusă

2Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic

3definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale

Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 în Indicele de Masă Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate ai vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colita ulcerativă

În studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul UC-I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză adalimumab160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2.

După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.

În studiul UC-II, 248 pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.

În studiul UC-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) şi studiul UC-II (17% versus 9% respectiv, p=0.019), pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul UC-II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisie în săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în tabelul 21.

Tabel 21 Răspuns, remisie şi vindecarea mucoasei în Studiul UC-II (procentul pacienţilor)

 

Placebo

Adalimumab 40

 

 

mg

 

 

la două săptămâni

Săptămâna 52

N=246

N=248

Răspuns clinic

18%

30%*

Remisie clinică

9%

17%*

Vindecarea mucoasei

15%

25%*

Remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile a

6%

13%*

 

(N=140)

(N=150)

Săptămâna 8 şi 52

 

 

Răspuns susţinut

12%

24%**

Remisie susţinută

4%

8%*

Vindecarea mucoasei susţinută

11%

19%*

Remisia clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;

Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu 3 puncte şi 30% faţă de valoarea iniţială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1.

*p<0,05 pentru adalimumab versus perechilor de comparaţie placebo ** p<0,001 pentru adalimumab versus perechilor de comparație placebo a Pentru aceia care au utilizat iniţial corticosteroizi

Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisie, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.

Pacienţii din studiile UC-I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 săptămâni, în studiile UC-I şi UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor de toate

cauzele a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.

Calitatea vieţii

În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul initial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament'. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi tabelul 22). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 1).

Tabel 22 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în Studiile UV I şi UV II

Analiză

N

Eşec

Timp mediu

SRa

IÎ 95%

Valoare p b

Tratament

 

N (%)

până la eşec

 

pentru

 

 

 

 

(luni)

 

SRa

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în Studiul UV I

 

Analiză primară (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Adalimumab

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36- 0,70

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în Studiul UV II

 

Analiză primară (ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8.3

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Adalimumab

45 (39,1)

NEc

0,57

0,39- 0,84

0,004

Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

aSR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporţionale a riscului având ca factor tratamentul.

bValoare p din testul de tip log rank.

cNE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc a avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II)

Notă: P# = Placebo (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc).

În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În Studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Calitatea vieţii

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în Studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În Studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în Studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.

Imunogenitate

În cursul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu adalimumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu adalimumab în unul sau mai multe subgrupe ale populaţiei pediatrice cu colită ulcerativă, hidrosadenită supurativă şi uveită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă, (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

După administrarea a 24 mg/m2 (până la maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani pană la 17 ani, concentraţiilor serice medii la starea de echilibru ale adalimumab (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ±

6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s- a administrat concomitent cu metotrexat.

La pacienții adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (până la maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Pacienţii cu hidrosadenită supurativă care au primit o doză de 160 mg adalimumab în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentraţii serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi respectiv 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentraţii plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienţii cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 micrograme/ml.

La pacienţii cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Insuficienţă hepatică sau renală

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Acid acetic glacial

Sucroză

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela.

A se păstra SOLYMBIC în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringa pre-umplută sau penul pre-umplut se pot păstra la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o perioadă de până la14 zile. Seringa pre-umplută sau penul pre-umplut trebuie protejate de lumină şi aruncate dacă nu se utilizează în perioada de 14 zile.

6.5Natura și conținutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare, administrare sau implantare

SOLYMBIC 20 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

0,4 ml soluţie în seringă pre-umplută (sticlă de tip I) cu un piston (din cauciuc bromobutilic) şi un ac din oţel inoxidabil cu un capac pentru ac (elastomer termoplastic). Capacul acului seringii pre-umplute conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct. 4.4).

Mărime de ambalaj cu o seringă pre-umplută.

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

0,8 ml soluţie în seringă pre-umplută (sticlă de tip I) cu un piston (din cauciuc bromobutilic) şi un ac din oţel inoxidabil cu un capac pentru ac (elastomer termoplastic). Capacul acului seringii pre-umplute conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct. 4.4).

Mărimi de ambalaj cu una, două, patru şi şase seringi pre-umplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut

0,8 ml soluţie injectabilă în pen pre-umplut pentru utilizare de către pacient care conţine o seringă pre- umplută (sticlă de tip I). Penul este un dispozitiv mecanic portabil de unică folosinţă. Capacul acului penului pre-umplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct. 4.4).

Mărimi de ambalaj cu una, două, patru şi şase penuri pre-umplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucţiuni detaliate de utilizare sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

SOLYMBIC 20 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

EU/1/16/1163/001 – 1 seringă pre-umplută

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută

EU/1/16/1163/002 – 1 seringă pre-umplută

EU/1/16/1163/003 – 2 seringi pre-umplute

EU/1/16/1163/004 – 4 seringi pre-umplute

EU/1/16/1163/005 – 6 seringi pre-umplute

SOLYMBIC 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut

EU/1/16/1163/006 – 1 pen pre-umplut

EU/1/16/1163/007 – 2 penuri pre-umplute

EU/1/16/1163/008 – 4 penuri pre-umplute

EU/1/16/1163/009 – 6 penuri pre-umplute

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate