Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stalevo (levodopa / carbidopa / entacapone) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N04BA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiStalevo
Cod ATCN04BA03
Substanţălevodopa / carbidopa / entacapone
ProducătorOrion Corporation

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg şi entacaponă 200 mg .

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine zahăr 1,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate, neprevăzute cu linie mediană, rotunde, convexe, de culoare maroniu-roşietică sau gri-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 50” pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg,

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi

150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau

125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen on-off”,

 

distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie, demenţă),

 

somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastro-intestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo (vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat

cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentat de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnici: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tineri. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum carcinogenitatea. În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130, 175 şi 250 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg şi entacaponă 200 mg .

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine zahăr 1,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate, ovale, de culoare maroniu deschis-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 75” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificare atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar de Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

75 mg/18,75 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau

125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10%).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo (vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt

echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentat de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este

mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130 şi 175 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/024-028

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg şi entacaponă 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine zahăr 1,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate ovale, filmate, neprevăzute cu linie mediană, de culoare maroniu-roşietică sau gri- roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 100” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg,

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi

150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 100 mg/25 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

100 mg/25 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

100 mg/25 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau

125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este posibil să fie necesară o reducere a dozei. (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo(vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg, respectiv 40.000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul co-administrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt

echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat-scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una din aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este

mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele pre-clinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. Î cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130, 175 şi 250 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg şi entacaponă 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine zahăr 1,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate ovale, filmate, de culoare maroniu deschis-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 125” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg,

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi

150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

125 mg/31,25 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este posibil să fie necesară o reducere a dozei. (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo(vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg, respectiv 40.000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul co-administrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt

echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat-scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una din aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este

mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele pre-clinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. Î cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130 şi 175 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/029-033

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine zahăr 1,9 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate, neprevăzute cu linie mediană, de formă elipsoidală alungită, de culoare maroniu- roşietică sau gri-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 150” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg,

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi

150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Stalevo . 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale

cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 150 mg/37,5 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

150 mg/37,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

150 mg/37,5 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este posibil să fie necesară o reducere a dozei. (vezi pct. 5.2). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo concomitent cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO- A şi MAO-B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi şi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*,

 

anxietate, insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo(vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg, respectiv 40.000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul co-administrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt

echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat-scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una din aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este

mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele pre-clinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. Î cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130, 175 şi 250 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 175 mg, carbidopa 43,75 mg şi entacaponă 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine zahăr 1,89 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate ovale, filmate, neprevăzute cu linie mediană, de culoare maroniu deschis-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 175” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg,

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi

150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este posibil să fie necesară o reducere a dozei. (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută

(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo(vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg, respectiv 40.000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul co-administrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1h 20min (IC 95% 45 min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod

corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat-scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una din aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele pre-clinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. Î cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130 şi 175 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/034-038

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg şi entacaponă 200 mg .

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine zahăr 2,3 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate, nedivizate, ovale, de culoare maroniu-roşietică, inscripţionate cu textul „LCE 200” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Stalevo este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificare atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia numai un comprimat de Stalevo pentru fiecare administrare. Pacienţii care primesc mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2.000 mg, prin urmare doza maximă pentru dozajele de 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi 150 mg/37,5 mg/200 mg este de 10 comprimate pe zi. Zece comprimate de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică de Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg maximă recomandată este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Stalevo trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu preparatele conţinând levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate pe Stalevo

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu dozajele comprimatelor de Stalevo, pot fi trecuţi direct pe tratamentul cu comprimatele de Stalevo echivalente.

De exemplu, un pacient care ia un comprimat de 200 mg/50 mg levodopa/carbidopa împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg (sau 50 mg/12,5 mg/200 mg sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg sau

175 mg/43,75 mg/200 mg), doza de Stalevo trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Stalevo trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.

c.În cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Stalevo să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Stalevo trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pe tratamentul cu Stalevo a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea unui tratament cu Stalevo poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de pe levodopa/inhibitorul DDC pe Stalevo în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea pe Stalevo, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Stalevo. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui alt dozaj al Stalevo, în limita recomandărilor de dozare.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Stalevo trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie prin scăderea dozei de Stalevo la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte produse cu levodopa, concomitent cu comprimatele de Stalevo, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Stalevo: În cazul în care tratamentul cu Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut pe un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Stalevo nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile niciun fel de date.

Persoane vârstnice: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Stalevo pentru persoanele vârstnice.

Pacienți cu insuficienţa hepatică: Este preferabil ca Stalevo să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2). Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2.)

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Insuficienţa hepatică severă.

-Glaucom cu unghi închis.

-Feocromocitom.

-Coadministrarea de Stalevo cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).

-Coadministrarea cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

-Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

-Stalevo nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

-Tratamentul cu Stalevo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

-La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

-Toţi pacienţii trataţi cu Stalevo trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

-Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

-Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis pot primi tratament cu Stalevo aplicat cu precauţie, cu un bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

-Stalevo poate induce hipotensiune ortostatică. Prin urmare, administrarea Stalevo trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care iau şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune ortostatică.

-Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

-În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii care au primit entacaponă şi agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei care au primit placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Stalevo la un pacient care nu primeşte entacaponă.

-Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei sau al retragerii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia care primesc şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos autonom (tahicardie, labilitatea valorilor tensiunii arteriale) şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun management al SNM. Cu ocazia retragerii bruşte a agenţilor antiparkinsonieni, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma reducerii sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Stalevo cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

-Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Stalevo poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite, în continuare, să ia lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Stalevo trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor pe cale orală redevine posibilă.

-În perioadele prelungite de tratament cu Stalevo se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.

-La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

-Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a seț depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor înso itoare trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar

compulsivț la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

-La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

-Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

-Stalevo conţine zahăr, de aceea pacienţii care prezintă probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Stalevo. În doze

mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nici o interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, pe pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Stalevo, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care primesc deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de agent antihipertensiv.

Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune şi diskinezie cu ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, pe voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente în mod concomitent cu Stalevo (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care iau aceste medicamente împreună cu Stalevo trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Stalevo are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IC90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Stalevo la pacienţii care primesc warfarină.

Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Stalevo poate fi stânjenită la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Stalevo şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocuire la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale compuşilor

luaţi separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Stalevo nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Stalevo.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Stalevo poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune simptomatică de ortostatism. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Stalevo şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Stalevo sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastrointestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastrointestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul Stalevo pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu Stalevo sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 trataţi cu placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Anemia

Mai puţin frecvente:

Trombocitopenia

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente:

Scăderea greutăţii corporale*, scăderea apetitului*

Tulburări psihice

 

 

Frecvente:

Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

 

insomnie

Mai puţin frecvente:

Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută:

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Diskinezie*

Frecvente:

Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-

 

off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

 

demenţă), somnolenţă, ameţeali*, cefalee

Frecvenţă necunoscută:

Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

 

 

Frecvente:

Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de miocard

 

(de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente:

Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

 

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente:

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

Foarte frecvente:

Diaree*, greaţă*

Frecvente:

Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

 

xerostomie*

Mai puţin frecvente:

Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Mai puţin frecvente:

Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută:

Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente:

Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii. păr,

 

transpiraţie)*

Rare:

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută:

Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente:

Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută:

Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Cromaturie*

Frecvente:

Infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente:

Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente:

Dureri în piept, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

 

oboseală

Mai puţin frecvente:

Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului de miocard şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care primeau entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse care sunt atributabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vomă) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atributabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC , fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsivț pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce con in levodopa, inclusiv Stalevo(vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10.000 mg şi, respectiv, 40.000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Stalevo este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii Stalevo. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active în plus faţă de Stalevo. Valoarea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferică, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din curentul sanguin, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Stalevo se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare au primit fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 h 20 min (IC 95% 45 min, 1 h 56 min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel deal doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 min. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Stalevo sunt

echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Stalevo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 –

1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într-o măsură semnificativă de nici una dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi. Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentat de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg/h, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg/h. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la populaţiile speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este

mai mare iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele vârstnice şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice datorită scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra Stalevo, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nici o diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Stalevo să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung pentru Stalevo la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate precum şi carcinogenitatea. În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetale şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Povidonă K 30 (E1201)

Film:

Glicerol (85 procente) (E 422)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E 172)

Zahăr

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii

Mărimile de ambalaj:

10, 30, 100, 130 şi 175 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/260/019-023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 octombrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate