Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTagrisso
Cod ATCL01XE
Substanţăosimertinib mesylate
ProducătorAstraZeneca AB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TAGRISSO 40 mg comprimate filmate

TAGRISSO 80 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ ŞI CALITATIVĂ

TAGRISSO 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine osimertinib 40 mg (sub formă de mesilat).

TAGRISSO 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine osimertinib 80 mg (sub formă de mesilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

TAGRISSO 40 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare bej, 9 mm, marcate cu “AZ” şi “40” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

TAGRISSO 80 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare bej, 7,25 x 14,5 mm, marcate cu “AZ” şi “80” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

TAGRISSO este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă T790M a receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu TAGRISSO trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Atunci când se ia în considerare utilizarea TAGRISSO pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, este necesară determinarea statusului mutaţiei EGFR T790M. Statusul mutaţiei EGFR T790M trebuie determinat utilizând o metodă validată de testare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă este omisă o doză de TAGRISSO, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore.

TAGRISSO poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeaşi oră în fiecare zi.

Ajustarea dozelor

Întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcţie de parametrii individuali de siguranţă şi tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.

Tabelul 1 prezintă recomandările privind reducerea dozei în caz de toxicitate prin reacţii adverse.

Tabelul 1. Recomandări privind modificarea dozei de TAGRISSO

Organ

 

Reacţii adversea

 

ţintă

 

Modificarea dozei

Pulmonar

 

 

Întrerupere permanentă a administrării

 

Boală interstiţială pulmonară/pneumonită

TAGRISSO

Cardiac

 

Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel

Întreruperea tratamentului cu TAGRISSO

 

 

puţin 2 trasee ECG diferite

până când intervalul QTc este mai mic de

 

 

 

481 msec sau până la revenirea la valoarea

 

 

 

iniţială, dacă aceasta este mai mare sau

 

 

 

egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză

 

 

 

mai mică (40 mg)

 

 

Prelungirea intervalului QTc cu

Întreruperea permanentă a administrării

 

 

semne/simptome de aritmie gravă

TAGRISSO

Altele

 

Reacţii adverse de grad 3 sau mai mare

Întreruperea tratamentului cu TAGRISSO

 

 

 

până la 3 săptămâni

 

 

Dacă reacţiile adverse de grad 3 sau mai

TAGRISSO poate fi reluat cu aceeaşi doză

 

 

(80 mg) sau cu o doză mai mică (40 mg)

 

 

după întreruperea tratamentului cu

 

 

 

TAGRISSO pe o perioadă de până la 3

 

 

 

săptămâni

 

 

 

Reacţiile adverse de grad 3 sau mai mare

Întrerupere permanentă a administrării

 

 

nu se ameliorează până la gradul 0-2 după

TAGRISSO

 

 

întreruperea tratamentului cu TAGRISSO

 

 

 

pe o perioadă de până la 3 săptămâni

 

a Notă: Intensitatea reacţiilor adverse clinice a fost clasificată pe baza Criteriilor Comune de Terminologie pentru Reacţii Adverse (CTCAE), versiunea 4.0. ale Institutului Naţional Oncologic din SUA (NCI)

ECG: Electrocardiograme; QTc: Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă

Grupe speciale de pacienţi

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de fumător (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu au fost realizate studii clinice care să evalueze specific efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii osimertinib. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală ≤ limita superioară normală (LSN) şi aspartataminotransferaza (AST) > LSN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5x LSN şi orice valoare AST) sau insuficiență hepatică moderată

(bilirubină totală între 1,5 și 3x LSN și orice valoare AST) dar se recomandă prudenţă la administrarea TAGRISSO la aceşti pacienţi. Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu au fost realizate studii clinice care să evalueze specific efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii osimertinib. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal [clearance la creatinină (ClCr) <15 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft şi Gault] sau la pacienţi dializaţi. Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea TAGRISSO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.

Dacă pacientul nu poate să înghită comprimatul, comprimatul trebuie întâi dispersat în 50 ml de apă necarbogazoasă. Acesta va fi introdus în apă fără să fie sfărâmat, agitat până la dispersie şi înghiţit imediat. Se va adăuga încă o jumătate de pahar de apă pentru a fi sigur că nu au rămas urme de medicament şi lichidul va fi înghiţit imediat. Nu trebuie adăugate alte lichide.

Dacă este necesară administrarea prin tub nazogastric, trebuie urmat acelaşi proces ca mai sus dar cu utilizarea unor cantităţi de 15 ml pentru dispersia iniţială şi 15 ml pentru clătirea reziduurilor de medicament. Cantitatea rezultată de 30 ml de lichid trebuie administrată prin tub nazogastric conform instrucţiunilor fabricantului, cu un flux corespunzător de apă. Dispersia şi lichidul de clătire a reziduurilor trebuie administrate în 30 de minute de la introducerea comprimatului în apă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sunătoarea nu trebuie utilizată concomitent cu TAGRISSO (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR T790M

Atunci când se ia în considerare utilizarea TAGRISSO pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, este important să se determine statusul mutaţiei EGFR T790M. Testarea validată trebuie realizată utilizând fie ADN tumoral extras dintr-o probă de ţesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obţinut din plasmă.

Trebuie utilizate numai teste robuste, de încredere şi sensibile, cu utilitate demonstrată în determinarea statusului mutaţiei T790M în probele de ADN tumoral (tisular sau din plasmă).

Determinarea mutaţiei pozitive T790M pe baza unei testări tisulare sau plasmatice este indicator de eligibilitate pentru tratamentul cu TAGRISSO. Totuşi, dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă şi rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă.

Boală interstiţială pulmonară (BIP)

În studiile clinice, au fost observate la pacienţii trataţi cu TAGRISSO reacţii adverse severe, ameninţătoare de viaţă sau letale, de boală interstiţială pulmonară (BIP) sau asemănătoare acesteia (de exemplu, pneumonită). Cele mai multe cazuri s-au ameliorat sau remis la întreruperea tratamentului. Pacienţii cu antecedente de BIP, BIP indusă de medicamente, pneumonită de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice altă dovadă de BIP activă clinic au fost excluşi din studiile clinice (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse de tip boală interstiţială pulmonară (BIP) sau asemănătoare BIP (de exemplu, pneumonită) au fost raportate la 3,5% şi au fost letale la 0,6% din cei 833 de pacienţi care au primit TAGRISSO în studiile clinice AURA. Incidenţa BIP a fost 8,2% la pacienţii japonezi, 1,9% la cei de altă origine asiatică şi 2,9% la cei de altă rasă decât asiatică (vezi pct. 4.8).

Trebuie făcută o evaluarea atentă a tuturor pacienţilor cu un debut acut şi/sau o înrăutăţire neexplicabilă a simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră), pentru a exclude BIP. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt în timpul investigării acestor simptome. Dacă pacientul este diagnosticat cu BIP, tratamentul cu TAGRISSO trebuie oprit permanent şi un tratament adecvat trebuie iniţiat dacă este necesar.

Prelungirea intervalului QTc

Prelungirea intervalului QTc apare la pacienţii trataţi cu TAGRISSO. Prelungirea intervalului QTc poate determina creşterea riscului de tahiaritmii ventriculare (de exemplu, torsada vârfurilor) sau moarte subită. Nu au fost raportate evenimente de aritmie în studiile AURAex şi AURA2 (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu modificări importante de ritm şi conducere pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 ms) au fost excluşi din aceste studii (vezi pct. 4.8).

Atunci când este posibil, utilizarea osimertinib la pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, modificări ale electroliţilor sau la cei care iau medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QTc trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a electrocardiogramelor (ECG) şi măsurarea electroliţilor. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu interval QTc mai mare de 500 msec la 2 evaluări ECG separate până când intervalul QTc scade la mai puţin de 481 msec sau revine la valoarea iniţială, dacă intervalul QTc este mai mare sau egal cu 481 msec, apoi reluaţi TAGRISSO cu o doză mai mică, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. Administrarea osimertinib trebuie oprită permanent la pacienţii care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă.

Modificări ale contractilității cardiace

În studiile clinice, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a scăzut mai mult sau egal cu 10%, reducerea la mai puțin de 50% fiind observată la 4,0% (26/655) dintre pacienții tratați cu TAGRISSO la care FEVS a fost evaluat la momentul inițial și la cel puțin încă un moment ulterior. Pe baza datelor disponibile din studiile clinice, nu a putut fi stabilită o relație de cauzalitate între efectele asupra modificărilor contractilității cardiace și TAGRISSO. La pacienții cu factori de risc cardiac și la cei cu afecțiuni care pot afecta FEVS, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul inițial și pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care prezintă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS.

Cheratită

Cheratita a fost raportată la 0,7% (n=6) din cei 833 de pacienți tratați cu TAGRISSO în studiile clinice AURA. Pacienții care prezintă semne și simptome sugestive de cheratită, acute sau agravate, cum ar fi: inflamație oculară, hipersecreție lacrimală, fotosensibilitate, vedere încețoșată, durere

oculară și/sau ochi roșii, trebuie să consulte imediat un medic specialist oftalmolog (vezi pct. 4.2, Tabelul 1).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce expunerea la osimertinib. Osimertinib poate creşte expunerea la substraturile BCRP.

Substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică de osimertinib

Studiile in vitro au demonstrat că faza I a metabolizării osimertinib se realizează predominant prin intermediul CYP3A4 şi CYP3A5. Într-un studiu clinic de farmacocinetică, administrarea concomitentă cu itraconazol 200 mg de două ori pe zi (un inhibitor puternic de CYP3A4) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la osimertinib (aria de sub curbă (ASC) a crescut cu 24% şi Cmax a scăzut cu 20%). Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii CYP3A4 să afecteze expunerea la osimertinib. Alte enzime catalizatoare nu au fost identificate.

Substanţe active care pot reduce concentraţia plasmatică de osimertinib

Într-un studiu clinic de farmacocinetică, ASC pentru osimertinib în faza de platou a scăzut cu 78%, atunci când a fost administrat concomitent cu rifampicină (600 mg pe zi timp de 21 de zile). Similar, expunerea la metabolitul AZ5104 a scăzut cu 82% ASC şi cu 78% Cmax. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a TAGRISSO cu inductori puternici de CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină şi carbamazepină). Inductorii moderaţi CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil) pot de asemenea scădea expunerea la osimertinib şi trebuie utilizaţi cu atenţie sau evitaţi, când este posibil. Nu sunt disponibile date clinice care să recomande o ajustare a dozei de TAGRISSO. Utilizarea concomitentă a TAGRISSO cu sunătoare este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectul substanţelor active care reduc aciditatea gastrică asupra osimertinib

Un studiu clinic de farmacocinetică, cu administrare concomitentă de omeprazol, nu a arătat modificări semnificative clinic ale expunerii la osimertinib. Agenţii care modifică pH-ul gastric pot fi utilizaţi concomitent cu TAGRISSO fără nicio restricţie.

Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de TAGRISSO

Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este un inhibitor competitiv al transportorilor BCRP.

Într-un studiu clinic de farmacocinetică (FC), administrarea concomitentă de TAGRISSO cu rosuvastatină (substrat sensibil la BCRP) a crescut ASC şi Cmax de rosuvastatină cu 35% şi, respectiv, 72%. Pacienţii care primesc concomitent medicamente a căror biodisponibilitate este dependentă de BCRP şi care au indice terapeutic îngust trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de modificare a tolerabilităţii medicaţiei concomitente ca rezultat al creşterii expunerii în timpul tratamentului cu TAGRISSO (vezi pct. 5.2).

Într-un studiu clinic de farmacocinetică (FC), administrarea concomitentă de TAGRISSO cu simvastatină (substrat sensibil la CYP3A4) a redus ASC şi Cmax de simvastatină cu 9% şi, respectiv, 23%. Aceste modificări sunt mici şi este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică. Sunt puţin probabile interacţiunile farmacocinetică (FC) clinice cu substraturi CYP3A4. Nu au fost studiate interacţiunile cu enzimele reglate de receptorul pregnan X (PXR), altele decât CYP3A4. Riscul scăderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu TAGRISSO. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la utilizarea contracepţiei eficiente în urmatoarea perioadă de timp după finalizarea tratamentului cu acest medicament: cel puţin 2 luni pentru femei şi 4 luni pentru bărbaţi. Riscul scăderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

Sarcina

Există date limitate sau nu există date privind utilizarea osimertinib la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embrioletalitate, creştere fetală redusă şi deces neonatal, vezi pct. 5.3). Având în vedere mecanismul de acţiune şi datele preclinice, osimertinib poate afecta fătul atunci când se administrează în timpul sarcinii. TAGRISSO nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care situaţia clinică a femeii necesită tratament cu osimertinib.

Alăptarea

La om, nu se ştie dacă osimertinib sau metaboliţii acestuia sunt eliminaţi în lapte. Nu sunt suficiente informaţii despre eliminarea osimertinib sau a metaboliţilor săi în lapte la animale. Totuşi, osimertinib şi metaboliţii săi au fost detectaţi la puii alăptaţi şi s-au observat reacţii adverse asupra creşterii şi supravieţuirii puilor (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul la sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu TAGRISSO.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul TAGRISSO asupra fertilităţii la om. Rezultatele din studiile la animale au arătat că osimertinib are efecte asupra organelor de reproducere la masculi şi femele şi ar putea afecta fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TAGRISSO nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul datelor de siguranţă

Studii la pacienți cu NSCLC cu mutație pozitivă T790M a EGFR, tratați anterior cu un EGFR-TKI

Datele prezentate în continuare reflectă expunerea la TAGRISSO a 690 de pacienți cu cancer bronho- pulmonar altul decât cu celule mici și mutație pozitivă T790M a EGFR, care au primit anterior tratament cu EGFR-TKI. Acești pacienți au primit TAGRISSO 80 mg zilnic într-un studiu clinic randomizat de fază 3 (AURA3-numai linia a doua) și în 2 studii cu un singur braț de tratament (AURAex și AURA2-linia a doua sau mai mult) (vezi pct. 5.1). În AURA3, durata mediană a medicației de studiu a fost 8,1 luni pentru pacienții din grupul cu TAGRISSO (n=279) și 4,2 luni în grupul cu chimioterapie (n=136). Majoritatea pacienților din studiile cumulate de fază 2 au fost intens tratați anterior: 68% au primit anterior cel puțin 2 regimuri terapeutice și 46% au primit 3 sau mai multe linii de tratament. În plus față de tratamentul cu EGFR-TKI, aproximativ două treimi (63%) dintre pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Durata mediană globală a tratamentului în studiile AURAex și AURA2 a fost 13 luni (N=411). Cele mai multe reacţii adverse au avut severitate de grad 1 sau 2. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (RA) la medicament au fost diaree (44%) şi erupţie cutanată tranzitorie (41%). Reacţiile adverse de grad 3 şi 4 în ambele studii clinice au fost raportate în 26% şi, respectiv, 2%. La pacienţii care au primit TAGRISSO 80 mg zilnic, reducerea dozei din cauza reacţiilor adverse a fost observată în 2,3% din cazuri. Întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse sau modificărilor parametrilor de laborator a fost de 6,5%.

Din studiile clinice au fost excluși pacienții cu istoric medical de BIP, BIP indusă de medicamente, pneumonită de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice altă dovadă de BIP activă clinic. Din aceste studii au fost exluși pacienții cu tulburări de ritm și de conducere importante clinic, evaluate pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 msec). Măsurarea FEVS s-a efectuat la momentul inițial și la fiecare 12 săptămâni ulterior.

Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse au fost clasificate în Tabelul 2 în funcție de categoriile de frecvență, așa cum a fost posibil pe baza incidenței raportărilor evenimentelor adverse similare din datele cumulate de la 690 de pacienți tratați anterior și mutație pozitivă EGFR T790M, în tratament cu TAGRISSO 80 mg zilnic în studiile AURA3, AURAex și AURA2.

Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, primele reacţii sunt cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Mai mult, frecvenţa corespunzătoare fiecărei categorii, pentru fiecare reacţie adversă, se bazează pe convenţia CIOMS III şi se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Tabelul 2 prezintă un sumar al reacțiilor adverse din studiile clinice AURAex (fază 2), AURA2 și AURA3 la pacienții care au primit cel puțin o doză de TAGRISSO.

Tabelul 2. Reacţiile adverse raportate în studiile AURAa

Clasificare MedDRA

Termen MedDRA

Indicator CIOMS/

Frecvenţa CTCAE,

pe aparate, sisteme şi

 

frecvenţa generală

grad 3 sau mai mare

organe

 

(toate gradele)b

 

Tulburări

Boală interstiţială

Frecvente (3,2 %)d

1,3%

respiratorii, toracice

pulmonarăc

 

 

şi mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Diaree

Foarte frecvente (44%)

1,0%

intestinale

 

 

 

Stomatită

Foarte frecvente (15%)

0%

 

 

 

 

 

Tulburări

Cheratităc

Puțin frecvente (0,9%)

0%

oftalmologice

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Erupţie cutanată

Foarte frecvente (41%)

0,7%

ale ţesutului

tranzitorief

 

 

subcutanat

Xerodermieg

Foarte frecvente (29%)

0%

 

 

 

 

 

Paronichieh

Foarte frecvente (27%)

0%

 

 

 

 

 

Pruriti

Foarte frecvente (15%)

0%

 

 

 

 

Investigații

Prelungirea intervalului

Puțin frecvente (0,7%)

 

 

QTcj

 

 

 

 

 

 

Informaţii pe baza

Scăderea numărului de

Foarte frecvente (54%)

2,1%

rezultatelor de

plachete sangvinek

 

 

laborator prezentate

 

 

 

ca modificări ale

 

 

 

gradului de

 

 

 

severitate)

 

 

 

Clasificare MedDRA Termen MedDRA

Indicator CIOMS/

Frecvenţa CTCAE,

pe aparate, sisteme şi

frecvenţa generală

grad 3 sau mai mare

organe

(toate gradele)b

 

Scăderea numărului de

Foarte frecvente (66%)

2,4%

leucocitek

 

 

 

 

 

Scăderea numărului de

Foarte frecvente (32%)

4,3%

neutrofilek

 

 

aDatele sunt cumulative din studiile de fază 3 (AURA3) și de fază 2 (AURAex şi AURA2); sunt prezentate numai reacţiile raportate la pacienţii care au primit cel puţin o doză de TAGRISSO.

bCriteriile Comune de Terminologie pentru Reacţii Adverse (CTCAE), versiunea 4.0. ale Institutului Naţional Oncologic din SUA.

cInclude cazurile raporte cu termenii generali: boală interstiţială pulmonară şi pneumonită.

dAu fost raportate 4 reacţii CTCAE grad 5 (letale).

eInclude cazurile raportate cu termenii generali: cheratită, cheratită punctată, eroziunea corneei, defect al epiteliului corneei, defect cornean.

fInclude cazurile raportate cu termenii generali pentru erupţie cutanată tranzitorie: erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată cu pustule, eritem, foliculită, acnee, dermatită şi dermatită acneiformă.

gInclude cazurile raportate cu termenii generali: xerodermie, fisuri cutanate, xerosis, eczemă.

hInclude cazurile raportate cu termenii generali: afecţiuni ale patului unghial, inflamaţia patului unghial, sensibilitate la nivelul patului unghial, decolorarea unghiei, afectare unghială, afectare toxică a unghiilor, distrofia unghiilor, infecţii ale unghiilor, onicorrexis, onicoclazie, onicoliză, onicomedeză, paronichie.

iInclude cazurile raportate cu termenii generali: prurit, prurit generalizat, prurit palpebral.

jReprezintă incidența cazurilor cu prelungirea QTcF >500 msec.

kReprezintă incidenţa rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate.

Tabelul 3. Reacții adverse în studiul AURAa

Clasificare

TAGRISSO

Chimioterapie

MedDRA pe

Incidență globală

(pemetrexed/cisplatină sau

aparate, sisteme

(N=279)

pemetrexed/carboplatină)

şi organe

 

 

Incidență globală

 

 

 

(N=136)

Gradul NCI

Orice grad (%)

Grad 3 sau mai

Orice grad (%)

Grad 3 sau mai

 

 

mare (%)

 

mare (%)

Termenul preferat MedDRA

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

 

 

Boală interstițială

3,6

0,4

0,7

0,7

pulmonarăb,c

 

 

 

 

Tulburări oftalmologice

 

 

 

Cheratităd

1,1

0,7

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Diaree

1,1

1,5

Stomatită

1,5

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

 

 

Erupție cutanată

0,7

5,9

tranzitoriec

 

 

 

 

Xerodermief

4,4

Paronichieg

1,5

Prurith

5,1

Investigații

1,4

0,7

Prelungirea

 

 

 

 

intervalului QTci

 

 

 

 

Informaţii pe baza rezultatelor de laborator prezentate ca modificări ale gradului de severitate)

Scăderea

0,7

7,4

numărului de

 

 

 

 

Clasificare

TAGRISSO

Chimioterapie

MedDRA pe

Incidență globală

(pemetrexed/cisplatină sau

aparate, sisteme

(N=279)

pemetrexed/carboplatină)

şi organe

 

 

Incidență globală

 

 

 

(N=136)

Gradul NCI

Orice grad (%)

Grad 3 sau mai

Orice grad (%)

Grad 3 sau mai

 

 

mare (%)

 

mare (%)

plachete sangvinej

 

 

 

 

Scăderea

1,1

5,3

numărului de

 

 

 

 

leucocitej

 

 

 

 

Scăderea

2,2

numărului de

 

 

 

 

neutrofilej

 

 

 

 

aDatele sunt cumulative din studiul AURA3; sunt prezentate numai reacţiile raportate la pacienţii care au primit cel puţin o doză de TAGRISSO.

bInclude cazurile raportate cu termenii generali: boală interstiţială pulmonară şi pneumonită.

cA fost raportată 1 reacţie CTCAE grad 5 (letal).

dInclude cazurile raportate cu termenii generali: cheratită, cheratită punctată, eroziunea corneei, defect al epiteliului corneei, defect de cornean.

eInclude cazurile raportate cu termenii generali pentru erupţie cutanată tranzitorie: erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată cu pustule, eritem, foliculită, acnee, dermatită şi dermatită acneiformă.

fInclude cazurile raportate cu termenii generali: xerodermie, fisuri cutanate, xerosis, eczemă.

gInclude cazurile raportate cu termenii generali: afecțiuni ale unghiei, afecţiuni ale patului unghial, inflamaţia patului unghial, sensibilitate la nivelul patului unghial, decolorarea unghiei, afectare unghială, distrofia unghiilor, infecţii ale unghiilor, onicorexis, onicoclazie, onicoliză, onicomadeză, paronichie.

hInclude cazurile raportate cu termenii generali: prurit, prurit generalizat, prurit palpebral.

iReprezintă incidența cazurilor cu prelungirea QTcF >500 msec.

jReprezintă incidenţa rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate.

Rezultatele de siguranță din studiile de fază 2 cu un singur brat de tratament AURAex și AURA2 au fost în general similare celor observate în studiul AURA3, în brațul cu TAGRISSO. Nu au fost observate toxicități suplimentare sau neașteptate, iar tipul, severitatea și frevența reacțiilor adverse au fost similare.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Boală interstiţială pulmonară (BIP)

În studiile AURA, incidenţa BIP a fost 8,2% la pacienţii japonezi, 1,9% la cei de altă origine asiatică decât cea japoneză şi 2,9% la cei de altă rasă decât asiatică. Timpul mediu până la debutul reacţiilor adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP a fost 2,8 luni (vezi pct. 4.4).

Prelungirea intervalului QTc

Din cei 833 de pacienţi din studiile AURA, care au primit TAGRISSO 80 mg, 0,7% (n=6) au fost identificați cu QTc mai mare de 500 msec și 2,9% (n=24) au prezentat o creştere a QTc faţă de momentul iniţial mai mare de 60 msec. O analiză farmacocinetică a datelor cu TAGRISSO a anticipat o creştere dependentă de doză a prelungirii intervalului QTc. În studiile AURA nu au fost raportate aritmii asociate modificării QTc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Reacţii adverse gastro-intestinale

În studiile de AURA, diareea a fost raportată la 43,5% dintre pacienții din care 36,8% au fost evenimente de gradul 1, 5,5% de gradul 2 și 1,0% au fost de gradul 3; nu au fost raportate evenimente de gradul 4 sau 5. Scăderea dozei a fost necesară la 0,3% dintre pacienți și întreruperea dozei la 0,7%. Un eveniment (0,1%) a condus la întreruperea tratamentului. În AURA3 timpul median până la debutul evenimentului advers a fost de 22 de zile, iar mediana duratei evenimentelor adverse de gradul 2 a fost de 5,5 zile.

Vârstnici

În studiul AURA3 (N=279), 41% dintre pacienți au avut vârsta de cel puţin 65 de ani, iar dintre aceştia, 15% au avut 75 de ani sau mai mult. Comparativ cu pacienţii mai tineri (<65 de ani), mai mulţi pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani au raportat reacţii adverse care au determinat modificarea dozei din medicaţia de studiu (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei) (5,3% versus 4,2%). Tipurile reacţiilor adverse raportate au fost similare indiferent de vârstă. Pacienţii vârstnici au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 sau mai mare, comparativ cu pacienţii mai tineri (5,3% versus 2,4%). Nu au fost observate diferenţe generale de eficacitate între aceşti pacienţi şi cei mai tineri. Analiza rezultatelor din studiile AURA de fază 2 a arătat un profil similar de eficacitate și siguranță.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice cu TAGRISSO, un număr limitat de pacienţi au primit doze zilnice de până la 240 mg fără apariţia toxicităţilor care determină scăderea dozei. În aceste studii, pacienţii care au primit doze zilnice de TAGRISSO de 160 mg şi 240 mg au prezentat creşterea frecvenţei şi severităţii numărului reacţiilor adverse induse în mod tipic de EGFR TKI (mai ales diaree şi erupţie cutanată tranzitorie) comparativ cu cei care au primit doza de 80 mg. Există o experienţă limitată cu administrarea unor supradoze accidentale la om. Toate cazurile au fost situaţii izolate în care pacienţii au luat din greşeală o doză zilnică suplimentară de TAGRISSO, fără nicio consecinţă clinică.

Nu există tratament specific în caz de supradozaj cu TAGRISSO. În cazul în care se suspecteză supradozajul, tratamentul cu TAGRISSO trebuie întrerupt şi se iniţiază tratament simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapică: agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază; cod ATC: L01XE35.

Mecanism de acţiune

Osimertinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKI). Este un inhibitor ireversibil al receptorilor factorului de creştere epidermal (EGFR), care exprimă mutaţiile sensibilizante (EGFRm) şi mutaţia T790M care determină rezistenţă la TKI.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au demonstrat că osimertinib prezintă potenţă crescută şi activitate inhibitorie împotriva EGFR pe o gamă largă de linii celulare de NSCLC cu toate mutaţiile sensibilizante EGFR relevante clinic şi mutaţii T790M (IC50S aparent de la 6 nM la 54 nM împotriva fosfo-EGFR). Aceasta determină inhibarea proliferării celulare, prezentând semnificativ mai puţină activitate împotriva EGFR pe liniile celulare fără mutaţii (IC50S aparent de la 480 nM la 1,8 µM împotriva fosfo-EGFR). In vivo, administrarea orală de osimertinib determină reducerea tumorii atât în cazul xenogrefelor de NSCLC cu EGFRm şi T790M, cât şi al modelelor tumorale de ţesut pulmonar de la şoareci transgenici.

Electrofiziologie cardiacă

Riscul de prelungire a intervalului QTc cu TAGRISSO a fost evaluat la 210 pacienţi, care au primit

osimertinib 80 mg/zi în AURA2. Au fost efectuate trasee ECG seriate după o doză unică şi în starea de platou pentru a evalua efectul osimertinib asupra intervalelor QTc. O analiză farmacocinetică a arătat o prelungire de 14 msec a intervalului QTc asociată administrării dozei de 80 mg, cu limita superioară la 16 msec (90% IÎ).

Eficacitate și siguranță clinică

Pacienți cu NSCLC și mutație pozitivă T790M, cu tratament anterior – AURA3

Eficacitatea și siguranța tratamentului cu TAGRISSO la pacienții cu NSCLC în stadiu local avansat sau metastatic, cu mutație pozitivă T790M, cu progresia bolii în timpul sau după terapia cu EGFR- TKI, au fost demonstrate într-un studiu clinic randomizat, deschis, controlat activ, de fază 3 (AURA3). Era obligatoriu ca toți pacienții incluși să aibă NSCLC cu mutație pozitivă EGFR T790M identificată înainte de randomizare prin testul de mutație cobas EGFR efectuat într-un laborator central. De asemenea, statusul mutației T790M a fost evaluat cu ajutorul ADNtc extras dintr-o probă de plasmă prelevată în perioada de screening. Obiectivul primar de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator. Alte măsuri suplimentare de eficacitate au inclus RRO, DoR și supraviețuirea globală (SG) evaluate de investigator.

Pacienții au fost randomizați în raport 2:1 (TAGRISSO: chimioterapie dublă cu compuși pe bază de platină) la TAGRISSO (n=279) sau chimioterapie dublă cu compuși pe bază de platină (n=140). Procesul de randomizare a fost stratificat în funcție de rasă (asiatică sau altă rasă decât cea asiatică). Pacienții din grupul cu TAGRISSO au primit tratament în doză orală de 80 mg zilnic până la apariția intoleranței sau până la decizia investigatorului, bazată pe faptul că tratamentul nu mai prezenta beneficii clinice pentru pacient. Chimioterapia a constat în pemetrexed 500 mg/m2 în asociere cu carboplatină AUC5 sau pemetrexed 500 mg/m2 în asociere cu cisplatină 75 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, până la 6 cicluri. Pacienții fără progresia bolii după patru cicluri de terapie pe bază de compuși de platină puteau primi terapie de menținere cu pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile). Pacienților din grupul cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii evidențiată radiologic (de către investigator și confirmată prin revizuire centralizată, independentă) li s-a oferit posibilitatea de a începe tratament cu TAGRISSO.

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial în populația generală au fost: vârsta mediană 62 de ani, ≥75 de ani (15%), femei (64%), rasă caucaziană (32%), rasă asiatică (65%), nefumători (68%), status de performanță OMS 0 sau 1 (100%). 54% dintre pacienți prezentau metastaze viscerale extra-toracice, inclusiv 34% la nivel SNC (identificate prin leziuni SNC la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenții chirurgicale anterior și/sau radioterapie anterior pentru metastaze SNC) și 23% cu metastaze hepatice. 41% dintre pacienți au prezentat metastaze osoase.

AURA3 a demonstrat îmbunătățirea semnificativă statistic a SFP la pacienții tratați cu TAGRISSO comparativ cu chimioterapie. Rezultatele de eficacitate din AURA3 în funcție de evaluarea investigatorilor sunt prezentate pe scurt în Tabelul 4, iar graficul Kaplan-Meier pentru SFP este prezentat în Figura 1. Datele pentru supraviețuirea globală nu erau mature la momentul acestei analize inițiale a SG.

Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate din AURA3 în funcție de evaluarea investigatorilor

Parametrul de eficacitate

TAGRISSO

Chimioterapie

 

(N=279)

(N=140)

Supraviețuirea fără progresia bolii

 

 

Număr evenimente (% maturitate a datelor)

140 (50)

110 (79)

Mediana, luni (95% IÎ)

10,1 (8,3; 12)

4,4 (4,2; 5,6)

RR (95% IÎ); valoare p

0,30 (0,23; 0,41); p <0,001

Supraviețuirea globală1

Număr decese (% maturitate a datelor)

69 (24,7)

40 (28,6)

Mediana, luni (95% IÎ)

NC (20,5; NC)

NC (20,5; NC)

RR (95% IÎ); valoare p

0,72 (0,48; 1,09); p = 0,121

Rata răspunsului obiectiv2

 

 

Număr de răspunsuri, rata de răspuns (95% IÎ)

 

71% (65, 76)

31% (24, 40)

Raportul șanselor (95 IÎ); valoare p

5,4 (3,5; 8,5); p <0,001

Durata răspunsului (DoR)2

 

 

Mediana, luni (95% IÎ)

9,7 (8,3; 11,6)

4,1 (3,0; 5,6)

RR = rata riscului; IÎ = interval de încredere; NC = nu a putut fi calculat

Toate rezultatele de efiacitate se bazează pe evaluarea investigatorilor conform criteriilor RECIST

1Analiza inițială a datelor privind SG a fost realizată la aproximativ 4 luni după analiza primară a SFP. Analiza SG nu a fost ajustată în funcție de factorii potențiali de confuzie asociați tratamentului încrucișat (94 [67%] dintre pacienții din grupul cu chimioterapie au primit ulterior tratament cu osimertinib).

2RRO și DoR au rezultat din evaluarea investigatorilor și sunt similare celor raportate prin intermediul Blinded Independent Central Review (BICR); RRO din evaluarea BICR a fost 64,9% [95% IÎ: 59,0; 70,5] pentru osimertinib și 34,3% [95% IÎ: 26,5; 42,8] pentru chimioterapie; DoR din evaluarea BICR a fost 11,2 luni (95% IÎ: 8,3; NC) pentru osimertinib și 3,1 luni (95% IÎ: 2,9; 4,3) pentru chimioterapie.

Figura 1. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii conform evaluării investigatorilor din studiul AURA3

O analiză de sensibilitate a SFP a fost realizată de un Blinded Independent Central Review (BICR) și a arătat o SFP mediană de 11,0 luni pentru TAGRISSO comparativ cu 4,2 luni pentru chimioterapie. Această analiză a demonstrat un efect similar al tratamentului (RR 0,28; 95% IÎ: 0,20; 0,38) cu cel rezultat din evaluarea investigatorilor.

Îmbunătățirea semnificativă clinic a SFP, cu valori ale RR mai mici de 0,50 în favoarea pacienților care au primit TAGRISSO comparativ cu cei cu chimioterapie, au fost observate constant în toate subgrupurile predefinite analizate, inclusiv în funcție de rasă, vârstă, sex, istoric de fumător și mutație EGFR (deleția exonului 19 și L858R).

Rezultate de eficacitate la pacienții cu metastaze la nivel SNC din studiul AURA3

În studiu au putut fi randomizați pacienți cu metastaze cerebrale stabile, asimptomatici, care nu necesitau corticoterapie pe o perioadă de cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea medicației de studiu. Rezultatele evaluării BICR asupra eficacității la nivel SNC pe baza criteriilor RECIST v1.1 într-un subgrup de 116/419 (28%) pacienți identificați cu metastaze SNC la examenul imagistic inițial sunt sumarizate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Eficacitatea la nivel SNC conform evaluării BICR, la pacienții cu metastaze la nivel SNC identificate la examenul imagistic cerebral inițial în studiul AURA3

Parametrul de eficacitate

TAGRISSO

Chimioterapie

Rata răspunsului obiectiv la nivel SNC1

 

 

Rata răspunsului la nivel SNC % (n/N)

70% (21/30)

31% (5/16)

(95% IÎ)

(51, 85)

(11% ,59%)

Raportul șanselor (95% IÎ); valoare p

5,1 (1,4; 21); 0,015

Durata răspunsului la nivel SNC2

 

 

Mediana, luni (95% IÎ)

8,9 (4,3; NC)

5,7 (NC, NC)

Rata controlului bolii la nivel SNC

 

 

Număr cu controlul bolii la nivel SNC

87% (65/75)

68% (28/41)

rata controlului bolii

(77, 93)

(52, 82)

Raportul șanselor (95% IÎ); valoare p

3 (1,2; 7,9); 0,021

Supraviețuirea fără progresia bolii la

N = 75

N = 41

nivel SNC3

 

 

Număr evenimente (% maturitate)

19 (25)

16 (39)

Mediana, luni (95% IÎ)

11,7 (10; NC)

5,6 (4,2; 9,7)

RR (95% IÎ); valoare p

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Rata răspunsului obiectiv și durata răspunsului la nivel SNC determinate conform criteriilor RECIST v1.1 de evaluarea BICR a imagisticii SNC în populația evaluabilă pentru răspuns (leziuni măsurabile inițial conform BICR) n=30 pentru TAGRISSO și n=16 pentru chimioterapie

2Numai pe baza datelor de la pacienții cu răspuns; DoR definit ca timpul de la data primului răspuns documentat (răspuns complet sau răspuns parțial) până la progresia bolii sau deces; DCR definit ca procentul pacienților cu răspuns (răspuns complet sau răspuns parțial) sau boală stabilă ≥6 săptămâni 3Supraviețuirea fără progresia bolii la nivel SNC determinate conform criteriilor RECIST v1.1 de evaluarea BICR în setul complet pentru analiză (leziuni măsurabile inițial conform BICR) n=75 pentru TAGRISSO și n=41 pentru chimioterapie

RR <1 este în favoarea TAGRISSO

A fost realizată o analiză prespecificată a SFP pentru un subgrup de pacienți, pe baza statusului metastazelor de la nivel SNC la momentul începerii studiului și este prezentată în Figura 2.

Figura 2. SFP globală pe baza evaluării investigatorilor și a statusului metastazelor de la nivel SNC la momentul începerii studiului, grafic de tip Kaplan-Meier (setul complet de analiză) din studiul AURA3

AURA3 a demonstrat îmbunătățirea semnificativă statistic a SFP la pacienții în tratament cu TAGRISSO comparativ cu cei cu chimioterapie, indiferent de statusul metastazelor de la nivel SNC la momentul începerii studiului.

Rezultate raportate de pacienți

Simptomele raportate de pacienți și calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate (HRQOL) au fost colectate electronic cu ajutorul EORTC QLQ-C30 și a modulului acestuia pentru cancer pulmonar (EORTC QLQ-LC13). LC13 a fost administrat inițial o dată pe săptămână în primele 6 săptămâni, apoi din 3 în 3 săptămâni înainte și după progresia bolii. C30 a fost utilizat din 6 în 6 săptămâni înainte și după progresia bolii.

Analiza simptomelor principale din cancerul pulmonar

TAGRISSO a ameliorat simptomele asociate cancerului pulmonar raportate de pacienți, comparativ cu chimioterapia, prin demonstrarea unei diferențe semnificative statistic în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial versus chimioterapie în perioada globală de timp, de la randomizare până la 6 luni, pentru 5 simptome principale prespecificate raportate de pacienți (pierderea apetitului alimentar, tuse, durere toracică, dispnee, fatigabilitate), așa cum se prezintă în Tabelul 6.

Tabelul 6. Model mixt cu măsurători repetate – simptomele principale ale cancerului pulmonar

– modificarea medie față de momentul inițial cu TAGRISSO comparativ cu chimioterapie

 

Pierderea apetitului

Tuse

 

Durere toracică

Dispnee

Fatigabilitate

 

alimentar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brațe

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

 

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

 

Chimio-

 

(279)

terapie

(279)

 

terapie

(279)

terapie

(279)

terapie

(279)

 

terapie

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Medie

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

ajustată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferența

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

estimată

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95% IÎ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoare p

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Media ajustată și diferența estimată au fost obținute din analiza cu un model mixt cu măsurători repetate (MMRM). Modelul a inclus pacientul, tratamentul, vizita, interacțiunea tratament-funcție de vizită, scorul inițial al simptomelor și interacțiunea scor inițial al simptomelor-funcție de vizită și a utilizat o matrice nestructurată de covarianță.

Analiza îmbunătățirii HRQOL și a funcționării fizice

Pacienții cu TAGRISSO au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a obține o îmbunătățire semnificativă clinic de 10 puncte sau mai mare a statusului global de sănătate și a funcționării fizice pe baza chestionarului EORTC-C30, comparativ cu grupul cu chimioterapie, în timpul perioadei de studiu; raportul șanselor (OR) pentru statusul global de sănătate: 2,11 (95% IÎ 1,24; 3,67, p = 0,007); OR pentru funcționarea fizică: 2,79 (95% IÎ 1,50; 5,46, p = 0,002).

Pacienți cu NSCLC cu mutație pozitivă T790M și tratament anterior – AURAex și AURA2

Două studii clinice cu design de tip deschis, cu câte un singur braţ de studiu, AURAex (studiu de fază 2 cu o perioadă de extensie, (n=201)) şi AURA2 (n=210) au fost realizate la pacienţi cu cancer pulmonar şi mutaţie pozitivă EGFR T790M, cu progresia bolii în timpul tratamentului sistemic anterior cu una sau mai multe linii de tratament, inclusiv cu o substanţă activă de tip EGFR TKI. Era

obligatoriu ca toţi pacienţii incluşi să aibă NSCLC cu mutaţie pozitivă EGFR T790M, identificată înainte de iniţierea tratamentului prin testul de mutaţie cobas EGFR efectuat într-un laborator central. De asemenea, statusul mutației T790M a fost evaluat și retrospectiv, utilizând ADNtc extras dintr-o probă de plasmă recoltată în perioada de screening. Toţi pacienţii au primit TAGRISSO în doză de 80 mg/zi. În cele două studii, criteriul de evaluare principal a eficacităţii a fost RRO conform RECIST v1.1, evaluată de Blinded Independent Central Review (BICR). Parametrii secundari de eficacitate au inclus durata răspunsului (DoR) şi supravieţuirea fără progresia bolii (SFP).

Caracteristicile iniţiale ale populaţiei generale din studiu (AURAex şi AURA2) au fost următoarele: vârsta mediană 63 de ani, 13% dintre pacienţi au avut vârsta ≥75 ani, femei (68%), caucazieni (36%), asiatici (60%). Toţi pacienţii primiseră anterior cel puţin o linie de tratament. Treizeci si unu la sută (31%) (N=129) au primit anterior 1 linie de tratament (numai tratament cu EGFR-TKI), 69% (N=282) au primit 2 sau mai multe linii de tratament anterior. Șaptezeci si doi la sută (72%) dintre pacienţi nu fumaseră niciodată, 100% dintre pacienţi aveau status de performanţă OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii) de 0 sau 1. Cincizeci și nouă la sută (59%) dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale extra-toracice, inclusiv 39% cu metastaze la nivel SNC (identificate prin leziuni SNC la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenții chirurgicale anterior și/sau radioterapie anterior pentru metastaze SNC) și 29% au avut metastaze hepatice. Patruzeci și șapte la sută (47%) dintre pacienți au avut metastaze osoase. Durata mediană de monitorizare pentru SFP a fost 12,6 luni.

Pentru cei 411 pacienți cu tratament anterior și mutație pozitivă EGFR T790M, RRO totală estimată de Blinded Independent Central Review (BICR) a fost 66% (95% IÎ: 61; 71). La pacienții cu răspuns confirmat de BICR, DoR mediană a fost 12,5 luni (95% IÎ: 11,1; NE). RRO estimate de BICR în studiul AURAex a fost 62% (95% IÎ: 55; 68) și 70% (95% IÎ: 63; 77) în studiul AURA2. SFP mediană a fost 11,0 luni, 95% IÎ (9,6; 12,4).

În toate subgrupurile predefinite analizate, inclusiv în funcţie de linia de tratament, rasă, vârstă şi regiune geografică, a fost observată o rată de răspuns obiectiv estimată de BICR mai mare de 50%.

În populaţia care a putut fi evaluată pentru răspuns, 85% (223/262) dintre pacienţi au avut răspuns documentat la momentul primului examen imagistic (6 săptămâni); 94% (247/262) au avut răspuns documentat la momentul celui de al doilea examen imagistic (12 săptămâni).

Rezultatele de eficacitate la pacienți cu metastaze la nivel SNC în studiile de fază 2 (AURAex și AURA2)

Evaluarea BICR a eficacității la nivel SNC în funcție de criteriile RECIST v1.1 a fost realizată într-un subgrup de 50 de pacienți (din 411) identificați cu leziuni metastatice măsurabile la nivel SNC la examenul imagistic inițial. A fost observată o RRO la nivel SNC de 54% (27/50 pacienți; 95% IÎ: 39,3; 68,2), cu 12% dintre răspunsuri fiind răspunsuri complete.

Nu au fost conduse studii clinice la pacienţi cu NSCLC cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR de novo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TAGRISSO la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în NSCLC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Parametri farmacocinetici pentru osimertinib au fost evaluaţi la subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu NSCLC. Pe baza analizei datelor de farmacocinetică, clearance-ul plasmatic aparent pentru osimertinib este 14,2 l/h, volumul aparent de distribuţie este 997 litri şi timpul de înjumătăţire de aproximativ 48 de ore. ASC şi Cmax au crescut direct proporţional în intervalul de doze de la 20 la 240

mg. Administrarea osimertinib o dată pe zi a determinat o acumulare de aproximativ 3 ori, cu expunerea în starea de platou atinsă în 15 zile de administrare. În starea de platou, concentraţiile plasmatice circulante se menţin în mod obişnuit într-un interval cu creştere de 1,6 ori, în intervalul de administrare de 24 de ore.

Absorbţie

După administrarea orală de TAGRISSO, concentraţiile plasmatice maxime de osimertinib au fost atinse într-un tmax cu o valoare mediană (min-max) de 6 (3-24) ore, cu mai multe concentraţii de vârf observate la unii pacienţi în primele 24 ore. Biodisponibilitatea absolută pentru TAGRISSO este de 70% (IÎ 90% 67, 73). Pe baza unui studiu clinic de farmacocinetică la pacienţi care au primit 80 mg, alimentele nu au influenţat clinic semnificativ biodisponibilitatea osimertinib (creştere a ASC cu 6%

(90% IÎ-5, 19) şi reducere a Cmax cu 7% (90% IÎ-19, 6)). La voluntarii sănătoşi cu pH gastric cărora li s-a administrat un comprimat de 80 mg şi care aveau pH-ul gastric crescut prin administrarea de

omeprazol timp de 5 zile, expunerea nu a fost influenţată (creşterea ASC şi Cmax cu 7% şi, respectiv, 2%) cu 90% IÎ pentru raportul expunerii inclus în limita 80-125%.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie estimat în starea de echilibru (Vss/F) pentru osimertinib este 997 litri, indicând o distribuţie tisulară extensivă. Legarea de proteinele plasmatice nu a putut fi măsurată din cauza instabilităţii, dar pe baza proprietăţilor fizico-chimice ale osimertinib, se poate anticipa că legarea de proteinele plasmatice este crescută. De asemenea, osimertinib a demonstrat că se leagă covalent de proteinele plasmatice la şobolan şi om, de albumina serică la om şi de hepatocite la şobolan şi om.

Metabolizare

Studiile in vitro au arătat că osimertinib este metabolizat predominant prin CYP3A4 şi CYP3A5. Totuși, luând în considerare datele disponibile în acest moment, nu pot fi excluse total căi metabolice alternative. Pe baza studiilor in vitro, după administrarea orală de osimertinib au fost identificaţi ulterior în plasmă 2 metaboliţi farmacologic activi (AZ7550 şi AZ5104) atât la animale, cât şi la om; AZ7550 a demonstrat un profil farmacologic similar osimertinib, iar AZ5104 a demonstrat o potenţă mai mare atât asupra EGFR cu mutaţie, cât şi fără mutaţie. Cei doi metaboliţi au apărut încet în plasmă după administrarea TAGRISSO la pacienţi, cu tmax median (min-max) de 24 (4-72) ore şi, respectiv, 24 (6-72) ore. În plasma umană, osimertinib a contribuit la radioactivitatea totală cu 0,8%, iar cei 2 metaboliţi cu 0,08% şi 0,07%, cea mai mare parte a radioactivităţii fiind legată covalent de proteinele plasmatice. Media geometrică a expunerii atât la AZ5104, cât şi la AZ7550, pe baza ASC, a fost de aproximativ 10% în fiecare caz de expunere la osimertinib în faza de platou.

Căile principale de metabolizare a osimertinib sunt reprezentate de oxidare şi dealchilare. Cel puţin 12 componente au fost observate în probele de urină şi materii fecale de la om, cu 5 dintre acestea contribuind la >1% din doză, din care, osimertinib în forma nemodificată, AZ5104 şi AZ7550 au reprezentat aproximativ 1,9%, 6,6% şi 2,7% din doză, iar produsul de tip cistenil (M21) şi un metabolit necunoscut (M25) au reprezentat 1,5% şi, respectiv, 1,9% din doză.

Pe baza studiilor in vitro, la concentraţii relevante clinic, osimertinib este un inhibitor competitiv de CYP 3A4/5, dar nu şi de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1. Pe baza studiilor in vitro, osimertinib nu este inhibitor al UGT1A1 şi UGT2B7 la concentraţii relevante clinic la nivel hepatic. Inhibarea intestinală a UGT1A1 este posibilă, dar impactul clinic nu este cunoscut.

Eliminare

După o doză orală unică de 20 mg, 67,8% din doză a fost recuperată în materiile fecale (1,2% ca produs părinte), iar 14,2% din doza administrată (0,8% ca produs părinte) s-a regăsit în urină, până în ziua 84 de colectare a probelor. Forma nemodificată de osimertinib a reprezentat aproximativ 2% din cantitatea eliminată, cu 0,8% în urină şi 1,2% în materiile fecale.

Interacţiuni cu proteinele de transport

Studiile in vitro au arătat că osimertinib nu este substrat pentru OATP1B1 şi OATP1B3. In vitro, osimertinib nu inhibă OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 și MATE2K la concentraţii clinice relevante. Totuşi, interacţiuni cu substraturi MATE1 şi OCT2 nu pot fi excluse.

Efectele osimertinib asupra P-gp şi BCRP

Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este substrat pentru glicoproteina P şi proteina rezistentă din cancerul mamar (BCRP), dar este puţin probabil ca la dozele clinice să determine interacţiuni medicamentoase relevante cu substanţele active. Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este inhibitor al BCRP şi P-gp. Nu au fost studiate interacţiunile cu enzimele reglate de receptorul pregnan X (PXR), altele decât CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

În analizele farmacocinetice pe baza datelor populaţionale (n=1088), nu au fost identificate legături semnificative clinice între expunerea prezisă în starea de echilibru (ASCss) şi vârsta pacientului (interval: 25-91 de ani), sex (65% femei), rasă (inclusiv caucazieni, asiatici, japonezi, chinezi şi pacienţi de altă rasă decât asiatici şi caucazieni) şi statusul de fumător (n=27 actuali fumători, n=329 foşti fumători). Analiza farmacocinetică (FC) populaţională a arătat că greutatea corporală a reprezentat o covariată semnificativă, cu o modificare mai mică de 20% a valorilor ASCss anticipate pentru un interval larg de greutăţi corporale, de la 89 kg la, respectiv, 43 kg (cuantile 95% - 5%) atunci când sunt comparate cu ASCss pentru o greutate corporală mediană de 60 kg. Luând în considerare greutăţile corporale extreme, de la <43 kg la >89 kg, rata metabolitului AZ5104 a variat de la 11,8% la 9,6%, iar AZ7550 de la 12,8% la 8,1%. Pe baza analizei populaționale FC, albumina serică a fost identificată ca o covariată semnificativă, cu modificări de la -15% la 30% ale valorilor ASCss pentru osimertinib anticipate pentru valori ale albuminei în intervalul 29-46 g/l (cuantile 95% - 5%) atunci când se realizează o comparație cu ASCss pentru o valoare mediană inițială a albuminei de 39 g/l. Aceste modificări ale expunerii din cauza diferenţelor în greutatea corporală sau valorilor inițiale ale albuminei nu sunt considerate relevante clinic.

Insuficienţă hepatică

Osimertinib este excretat predominant la nivel hepatic şi astfel, pacienţii cu insuficienţă hepatică ar putea avea o expunere crescută. Nu a fost realizat niciu studiu farmacocinetic la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pe baza datelor populaţionale pentru analiza farmacocinetică, nu există nicio legătură între markerii funcţiei hepatice (ALT, AST, bilirubină) şi expunerea la osimertinib. Albumina serică, marker al afectării hepatice, a arătat un efect asupra farmacocineticii osimertinib. Studiile clinice au exclus pacienţii cu valori AST sau ALT >2,5x limita superioară a intervalului normal (LSN), sau >5,0x LSN din cauza unor afecţiuni maligne subiacente sau cu bilirubină totală >1,5x LSN. Într-o analiză farmacocinetică realizată pentru 104 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară, 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată şi 972 pacienţi cu funcţie hepatică normală, expunerile la osimertinib au fost similare. Există date limitate disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Nu a fost realizat niciun studiu farmacocinetic la pacienţi cu insuficienţă renală. Pe baza datelor populaţionale pentru analiza farmacocinetică la 471 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr 60 până la mai puţin de 90 ml/min), 208 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 până la

<60 ml/min), 5 pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr 15 până la <30 ml/min) şi 402 pacienţi cu funcţie renală normală (mai mare sau egal cu 90 ml/min), expunerile la osimertinib au fost similare. Insuficienţa renală severă ar putea să influenţeze eliminarea medicamentelor cu metabolizare hepatică. Pacienţii cu ClCr mai mic de 15 ml/min nu au fost incluşi în studiile clinice.

5.3Date preclinice de siguranţă

Principalele rezultate observate în studiile de toxicitate repetată la şobolani şi câine au inclus modificări atrofice, inflamatorii şi/sau degenerative ale ţesutului epitelial corneean (însoţite, la examinarea oftalmologică la câini de opacitatea si transluciditatea corneei), tractului gastro-intestinal (inclusiv limba), la nivel cutanat şi al tractului reproductiv la animale masculi şi femele cu modificări secundare la nivelul splinei. Aceste rezultate au apărut la concentraţii plasmatice mai mici decât cele observate la pacienţi care au primit doza terapeutică de 80 mg. Efectele apărute după 1 lună de administrare au fost reversibile în cea mai mare parte într-o lună de la oprirea administrării medicamentului, cu excepţia unor vindecări parţiale ale modificărilor corneei.

Datele non-clinice arată că osimertinib şi metabolitul său (AZ5104) inhibă canalul h-ERG, iar efectul de prelungire a intervalului QTc nu poate fi exclus.

Carcinogeneză şi mutageneză

Nu au fost realizate studii de carcinogenitate cu osimertinib. La testele in vitro şi in vivo, osimertinib nu a determinat afectare genetică.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Modificările degenerative au apărut la nivel testicular la şobolan şi câin expuşi la osimertinib pe o perioadă ≥1 lună şi s-a observat reducerea fertilităţii la şobolanii masculi după o expunere de 3 luni la osimertinib. Aceste rezultate au fost observate la concentraţii plasmatice relevante clinic. Modificările patologice la nivel testicular au fost observate după o lună de administrare şi au fost reversibile la şobolan; totuşi, nu se poate afirma o concluzie definitivă asupra reversibilităţii acestor leziuni la câine.

Pe baza rezultatelor din studiile la animale, fertilitatea la femei poate fi afectată de tratamentul cu osimertinib. În studiile de toxicitate cu doze repetate, au fost observate creşterea incidenţei perioadelor de repaus sexual, degenerarea corpului luteal ovarian şi subţierea epiteliului uterin şi vaginal la femelele de şobolani expuse la osimertinib pe o perioadă ≥1 lună la concentraţii plasmatice relevante clinic. Modificările ovariene apărute după 1 lună de administrare au fost reversibile. Într-un studiu la animale privind impactul asupra fertilitatii la șoareci femele, administrarea unei doze de 20 mg/kg/zi osimertinib (doză aproximativ egală cu doza clincă recomandată zilnic de 80 mg) nu a avut efect asupra fazei oestrus sau asupra numărului de femele gestante, însă a determinat morți embrionare timpurii. S-a constatat că aceste efecte sunt reversibile la o lună de la încheierea tratamentului.

Într-un studiu de modificare a dezvoltării embriofetale la şobolani, osimertinib a determinat letalitate embrionară atunci când a fost administrat la femele gestante de şobolan înainte de implantarea embrionului. Aceste efecte au fost observate la o doză tolerată de 20 mg/kg, iar expunerea a fost echivalentă cu expunerea la om pentru doza recomandată de 80 mg/zi (pe baza ASC totală). Expunerea la doze de 20 mg/kg şi mai mari în timpul organogenezei a determinat reducerea greutăţii fetale, dar fără apariţia de reacţii adverse asupra morfologiei fetale externe şi viscerale. Atunci când osimertinib a fost administrat la femele gestante de şobolan, pe toată perioada gestaţiei şi în prima parte a perioadei de alăptare, a putut fi demonstrată expunerea la osimertinib şi la metaboliţii săi la puii sugari, precum şi reducerea supravieţuirii şi a dezvoltării puilor (la doze de 20 mg/kg şi mai mari).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie redus

Fumarat stearil de sodiu

Film:

Alcool polivinilicDioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere perforate unidoză Al/Al. Cutii cu 30X1 comprimate (3 blistere).

Blistere perforate unidoză Al/Al. Cutii cu 28X1 comprimate ( 4 blistere).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 februarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 decembrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate