Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTamiflu
Cod ATCJ05AH02
Substanţăoseltamivir
ProducătorRoche Registration Ltd.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tamiflu 30 mg capsule

Tamiflu 45 mg capsule

Tamiflu 75 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Tamiflu 30 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 30 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Tamiflu 45 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 45 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Tamiflu 75 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 75 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Tamiflu 30 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp galben deschis opac inscripţionat cu “ROCHE” şi un capac galben deschis opac inscripţionat cu “30 mg”. Cerneala de inscripţionare este de culoare albastră.

Tamiflu 45 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp gri opac inscripţionat cu “ROCHE” şi un capac gri opac inscripţionat cu “45 mg”. Cerneala de inscripţionare este de culoare albastră.

Tamiflu 75 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp gri opac inscripţionat cu “ROCHE” şi un capac galben deschis opac inscripţionat cu “75 mg”. Cerneala de inscripţionare este de culoare albastră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul gripei

Tamiflu este indicat pentru adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi la termen, care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate. Eficacitatea a fost demonstrată atunci când tratamentul a fost iniţiat în decurs de 2 zile de la prima instalare a simptomelor.

Prevenţia gripei

Prevenţia postexpunere la persoanele cu vârsta de 1 an sau mai mari, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic atunci când virusul gripal circulă în comunitate.

Utilizarea corectă a Tamiflu pentru prevenţia gripei trebuie deteminată de la caz la caz în funcţie de circumstanţe şi de pacienţii care necesită protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu în cazul nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele ale vaccinului şi în caz de pandemie) ar putea fi luată în considerare prevenţia sezonieră la persoanele cu vârsta de un an sau mai mari.

Tamiflu este indicat pentru prevenţia postexpunere a gripei la sugari cu vârsta mai mică de 1 an în timpul unui episod pandemic de gripă (vezi pct. 5.2).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale.

Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor oficiale. Deciziile privind utilizarea oseltamivir pentru tratament şi profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaşte despre caracteristicile virusurilor gripale circulante, informaţiile disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate ale medicamentelor gripale pentru fiecare sezon şi impactul bolii în diferite arii geografice şi la diferite categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Capsulele Tamiflu şi suspensia Tamiflu sunt forme farmaceutice bioechivalente. Dozele de 75 mg pot fi administrate fie

-o capsulă de 75 mg sau

-o capsulă de 30 mg plus o capsulă de 45 mg sau

-prin administrarea suspensiei în doza de 30 mg plus o doză de 45 mg.

Produsul recomandat pentru pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi care prezintă dificultăţi la înghiţirea capsulelor sau atunci când sunt necesare doze mai mici este forma farmaceutică comercială de Tamiflu pulbere pentru suspensie orală (6 mg/ml).

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi mai mare

Tratament: Doza orală recomandată este de 75 mg oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi.

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 5 zile

> 40 kg

75 mg de două ori pe zi

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Prevenţia postexpunere: Doza recomandată pentru prevenţia gripei în urma unui contact cu o persoană infectată este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi.

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 10 zile

> 40 kg

75 mg o dată pe zi

Terapia trebuie începută cât de repede posibil, în decurs de două zile de la contactul cu o persoană infectată.

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate: Doza recomandată pentru prevenţia gripei în timpul unei epidemii în comunitate este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de până la

6 săptămâni.

Copii şi adolescenţi

Copii cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 12 ani

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari, Tamiflu este disponibil sub formă de capsule de 30 mg, 45 mg şi 75 mg şi sub formă de suspensie orală.

Tratament: Se recomandă următoarea schemă de tratament, ajustată în funcţie de greutate pentru tratamentul sugarilor şi copiilor cu vârsta de 1 an sau mai mari:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 5 zile

10 kg până la 15 kg

30 mg de două ori pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg de două ori pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg de două ori pe zi

> 40 kg

75 mg de două ori pe zi

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Prevenţia postexpunere: Doza de Tamiflu recomandată pentru prevenţia postexpunere este:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 10 zile

10 kg până la 15 kg

30 mg o dată pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg o dată pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg o dată pe zi

> 40 kg

75 mg o dată pe zi

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate: Prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani.

Sugari cu vârsta între 0 şi 12 luni

Tratament: Doza recomandată pentru tratament la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni este de 3 mg/kg de două ori pe zi. Această recomandare se bazează pe date farmacocinetice şi de siguranţă, care indică faptul că această doză determină la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni, concentraţii plasmatice ale precursorului medicamentului şi ale metabolitului activ care se preconizează a fi eficace clinic, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi adulţi (vezi pct. 5.2). Următoarea schemă de tratament este recomandată pentru tratamentul sugarilor cu vârsta între 0 şi 12 luni:

Greutate corporală*

Doză recomandată pentru 5 zile

3 kg

9 mg de două ori pe zi

4 kg

12 mg de două ori pe zi

5 kg

15 mg de două ori pe zi

6 kg

18 mg de două ori pe zi

7 kg

21 mg de două ori pe zi

8 kg

24 mg de două ori pe zi

9 kg

27 mg de două ori pe zi

10 kg

30 mg de două ori pe zi

* Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi. Pentru toţi pacienţii cu vârsta mai mică de 1 an, trebuie să se utilizeze o doză de 3 mg/kg, indiferent de greutatea pacientului.

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Această recomandare privind doza nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare diferite scheme de tratament, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenţia postexpunere: În timpul unui episod pandemic de gripă, doza recomandată pentru prevenţie la sugarii cu vârsta mai mică de 1 an este de jumătate din doza zilnică pentru tratament. Această recomandare se bazează pe datele clinice obţinute de la sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari şi adulţi, care demonstrează că administrarea profilactică a unei doze echivalente cu jumătate din doza zilnică pentru tratament este eficace clinic pentru prevenţia gripei. Următoarea schemă profilactică,

ajustată în funcţie de vârstă, este recomandată pentru sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni (vezi pct. 5.2 pentru simularea expunerii):

Vârsta

Doza recomandată pentru 10 zile

0 - 12 luni

3 mg/kg o dată pe zi

Această recomandare privind doza nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare diferite scheme de tratament, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate: Prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta între 0 şi 12 luni.

Pentru instrucţiuni privind prepararea formulei extemporanee, vezi pct. 6.6.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu este necesară ajustarea dozei atât pentru tratamentul cât şi pentru prevenţia gripei. Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi cu tulburare hepatică.

Insuficienţă renală

Tratamentul gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă. Dozele recomandate sunt detaliate în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg de două ori pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) de două ori pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

≤ 10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) în doză unică

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

Prevenţia gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă după cum este detaliat în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg o dată pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată la două zile

≤ 10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare a doua şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe

 

săptămână

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

La sugarii şi copiii (cu vârsta de 12 ani şi mai mici) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă.

Pacienţi imunodeprimaţi

La pacienţii imunodeprimaţi, pentru profilaxia sezonieră a fost evaluată o durată mai lungă de până la 12 săptămâni (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Mod de administrare

Administrare orală.

Pacienţilor care nu pot înghiţi capsule li se poate administra doza potrivită de Tamiflu suspensie.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de eficacitate a oseltamivirului împotriva altor boli determinate de alţi agenţi decât virusurile gripale (vezi pct. 5.1).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea Tamiflu nu trebuie să afecteze evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă numai pe perioada administrării Tamiflu. Tamiflu trebuie utilizat pentru tratamentul şi prevenţia gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în comunitate. Susceptibilitatea la oseltamivir a tulpinilor de virus gripal circulante s-a dovedit a fi foarte variabilă (vezi pct. 5.1). Ca urmare, medicii trebuie să ia în considerare cele mai recente informaţii disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate la oseltamivir ale virusurilor care circulă în prezent atunci când decid dacă să utilizeze Tamiflu.

Afecţiune severă concomitentă

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea oseltamivirului la pacienţii cu orice afecţiune suficient de severă sau instabilă pentru a fi considerată cu risc iminent de spitalizare.

Pacienţi imunodeprimaţi

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul sau profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi nu a fost ferm stabilită (vezi pct. 5.1).

Afecţiune cardiacă/respiratorie

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice nu a fost stabilită. Nu a fost observată nicio diferenţă în incidenţa complicaţiilor între grupele cu tratament şi cele placebo la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

În prezent, nu există date disponibile care să permită o recomandare de doze la copiii prematuri (vârsta postconcepţională < 36 săptămâni).

Insuficienţă renală severă

Se recomandă ajustarea dozei atât pentru tratament cât şi pentru prevenţie la adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţii cu insuficienţă renală severă. La sugarii şi copiii (cu vârsta de 1 an sau mai mari) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Evenimente neuropsihice

În timpul tratamentului cu Tamiflu au fost raportate evenimente neuropsihice la pacienţii cu gripă, în special la copii şi adolescenţi. Aceste evenimente au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au luat oseltamivir. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările de comportament şi beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pentru fiecare pacient (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Proprietăţile farmacocinetice ale oseltamivirului, cum sunt legarea scăzută de proteine şi metabolizarea independentă de CYP450 şi de sistemele glucuronidazei (vezi pct. 5.2) sugerează că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase semnificative clinic care să implice aceste mecanisme.

Probenecid

La pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă de probenecid. Administrarea concomitentă de probenecid, un inhibitor potent al căii anionice a secreţiei tubulare renale determină o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la metabolitul activ al oseltamivirului.

Amoxicilină

Oseltamivirul nu interacţionează cinetic cu amoxicilina, care este eliminată pe aceeaşi cale, sugerând că interacţiunea oseltamivirului cu această cale este redusă.

Eliminare renală

Interacţiuni medicamentoase importante clinic implicând competiţia pentru secreţia tubulară renală sunt puţin probabile, datorită limitelor de siguranţă cunoscute pentru cele mai multe dintre aceste substanţe, caracteristicilor eliminării metabolitului activ (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară anionică) şi capacităţii de excreţie a acestor căi. Totuşi, este necesară precauţie la prescrierea oseltamivirului la pacienţi atunci când se administrează concomitent medicamente cu indice terapeutic mic (de exemplu clorpropamidă, metotrexat, fenilbutazonă).

Informaţii suplimentare

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între oseltamivir sau metabolitul său principal, la administrarea concomitentă a oseltamivirului cu paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidină, antiacide (hidroxid de magneziu şi aluminiu şi carbonaţi de calciu), rimantadină sau warfarină (la pacienţii trataţi cu warfarină în doze stabilite şi fără gripă).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deşi nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide, datele privind utilizarea în timpul sarcinii au fost obţinute din studiile desfăşurate ulterior punerii pe piaţă şi din studiile observaţionale (vezi pct. 5.1 „Tratamentul gripei la femei gravide”; pentru date referitoare la femei gravide, vezi pct. 5.2).

Aceste date, coroborate cu datele obţinute din studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Gravidele pot utiliza Tamiflu după luarea în considerare a informaţiilor disponibile privind siguranţa, a patogenităţii tulpinii de virus gripal circulante şi a antecedentelor personale ale gravidei.

Alăptarea

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivir şi metabolitul său activ se elimină în lapte. Există informaţii disponibile foarte limitate privind copiii alăptaţi de mame care sunt tratate cu oseltamivir şi privind excreţia de oseltamivir în laptele uman. Date limitate au demonstrat că oseltamivir şi metabolitul său activ au fost detectaţi în laptele uman, cu toate acestea concentraţiile au fost mici, ceea ce a dus la o doză mai mică decât cea terapeutică la sugar. Luând în considerare aceste informaţii, patogenitatea tulpinii de virus gripal circulante şi antecedentele personale ale femeii care alăptează,

administrarea de oseltamivir poate fi luată în considerare unde există beneficii potenţiale clare pentru mamele care alăptează.

Fertilitatea

Pe baza datelor nonclinice, nu există nicio dovadă că Tamiflu ar avea un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tamiflu nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă al Tamiflu se bazează pe datele din studii clinice de la 6049 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 1473 pacienţi copii la care s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru gripă şi pe datele de la 3990 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 253 pacienţi copii la care se administrează Tamiflu sau placebo/fără tratament pentru profilaxia gripei. În plus, la 475 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv

18 copii, dintre care 10 trataţi cu Tamiflu şi 8 cu placebo) li s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru profilaxia gripei.

La adulţi/adolescenţi, cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost greaţa şi vărsăturile în studiile de tratament, respectiv greaţa în studiile de prevenţie. Majoritatea acestor RA au fost raportate o singură dată în prima sau a doua zi de tratament şi s-au remis spontan în 1-2 zile. La copii, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost vărsăturile. La majoritatea pacienţilor, aceste RA nu au dus la oprirea tratamentului cu Tamiflu.

De la punerea pe piaţă a oseltamivir, au fost raportate rar următoarele reacţii adverse: Reacţii anafilactice şi anafilactoide, tulburări hepatice (hepatită cu evoluţie fulminantă, tulburare a funcţiei hepatice şi icter), angioedem, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, hemoragii gastrointestinale şi tulburări neuropsihice.

(Referitor la tulburările neuropsihice, vezi pct. 4.4.)

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA enumerate în tabelele de mai jos se înscriu în următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şi foarte rare (< 1/10.000). RA sunt adăugate în categoria corespunzătoare din tabele în conformitate cu analiza datelor colectate din studii clinice.

Tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi:

În studiile de tratament şi prevenţie la adulţi/adolescenţi, RA care au apărut cel mai frecvent la doza recomandată (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile pentru tratament şi 75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni pentru profilaxie) sunt prezentate în Tabelul 1.

Profilul de siguranţă raportat la pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Tamiflu pentru profilaxie (75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni) a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat în studiile de tratament, în pofida duratei mai mari de dozare din cadrul studiilor de profilaxie.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi sau în experienţa după punerea pe piaţă

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită,

 

 

infestări

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Rinofaringită,

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

 

 

 

 

respirator superior,

 

 

 

 

Sinuzită

 

 

Tulburări

 

 

 

Trombocitopenie

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacţie de

Reacţii anafilactice,

sistemului

 

 

hipersensibilitate

Reacţii anafilactoide

imunitar

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agitaţie,

psihice

 

 

 

Comportament

 

 

 

 

anormal,

 

 

 

 

Anxietate,

 

 

 

 

Confuzie,

 

 

 

 

Manie,

 

 

 

 

Delir,

 

 

 

 

Halucinaţii,

 

 

 

 

Coşmaruri,

 

 

 

 

Autoagresiune

Tulburări ale

Cefalee

Insomnie

Modificări ale

 

sistemului

 

 

stării de

 

nervos

 

 

conştienţă,

 

 

 

 

Convulsii

 

Tulburări

 

 

 

Tulburare vizuală

oculare

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Aritmie cardiacă

 

cardiace

 

 

 

 

Tulburări

 

Tuse,

 

 

respiratorii,

 

Durere de gât,

 

 

toracice şi

 

Rinoree

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Greaţă

Vărsături,

 

Hemoragii

gastrointestinale

 

Durere

 

gastrointestinale,

 

 

abdominală

 

Colită hemoragică

 

 

(incluzând durere

 

 

 

 

la nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

Tulburări

 

 

Valori ridicate ale

Hepatită cu evoluţie

hepatobiliare

 

 

enzimelor

fulminantă,

 

 

 

hepatice

Insuficienţă

 

 

 

 

hepatică, Hepatită

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Eczeme,

Angioedem,

cutanate şi ale

 

 

Dermatită,

Eritem multiform,

ţesutului

 

 

Erupţie cutanată

Sindrom Stevens-

subcutanat

 

 

tranzitorie,

Johnson,

 

 

 

Urticarie

Necroliză

 

 

 

 

epidermică toxică

Tulburări

 

Durere,

 

 

generale şi la

 

Ameţeli

 

 

nivelul locului

 

(incluzând vertij),

 

 

de administrare

 

Fatigabilitate,

 

 

 

 

Pirexie,

 

 

 

 

Durere la nivelul

 

 

 

 

membrelor

 

 

Tratamentul şi prevenţia gripei la copii:

În total, 1473 copii (incluzând copii sănătoşi din celelalte puncte de vedere, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani, şi copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) au participat în studii clinice cu oseltamivir administrat pentru tratamentul gripei. Dintre aceştia, 851 copii au primit tratament cu oseltamivir suspensie. În total, 158 copii au primit doza recomandată de Tamiflu, o dată pe zi, într-un studiu de profilaxie postexpunere în familie (n = 99), un studiu de profilaxie sezonieră la copii cu durata de 6 săptămâni (n = 49) şi un studiu de profilaxie sezonieră la copii imunocompromişi cu durata de 12 săptămâni (n = 10).

Tabelul 2 arată RA raportate cel mai frecvent în studiile clinice la copii.

Tabel 2 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la copii (dozaj în funcţie de vârstă/greutate [30 mg până la 75 mg o dată pe zi])

Clasificarea

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

 

MedDRA pe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme şi

 

 

frecvente

 

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Otită medie

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

Conjunctivită

 

 

 

 

(incluzând eritem

 

 

 

 

ocular, secreţii

 

 

 

 

oculare şi dureri

 

 

 

 

oculare)

 

 

Tulburări acustice

 

Durere auriculară

Afecţiuni ale

 

şi vestibulare

 

 

membranei

 

 

 

 

timpanice

 

Tulburări

Tuse,

Rinoree

 

 

respiratorii,

Congestie nazală

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Vărsături

Durere abdominală

 

 

gastrointestinale

 

(incluzând durere la

 

 

 

 

nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie,

 

 

 

 

Greaţă

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Dermatită

 

şi ale ţesutului

 

 

(incluzând

 

subcutanat

 

 

dermatită

 

 

 

 

alergică şi

 

 

 

 

atopică)

 

Descrierea anumitor reacţii adverse

 

 

 

Tulburări psihice şi ale sistemului nervos

Gripa poate fi asociată cu o varietate de simptome neurologice şi tulburări comportamentale care pot include evenimente precum halucinaţii, delir şi comportament anormal, în unele cazuri fiind letale. Aceste evenimente pot apărea în contextul encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea şi fără o afecţiune gravă evidentă.

La pacienţii cu gripă cărora li s-a administrat Tamiflu, s-au raportat după punerea pe piaţă convulsii şi delir (incluzând simptome precum alterarea nivelului de conştienţă, confuzie, comportament anormal, manie, halucinaţii, agitaţie, anxietate, coşmaruri), în foarte puţine cazuri determinând autoagresiune sau deces. Aceste evenimente au fost raportate în principal la pacienţii copii şi adolescenţi şi cel mai adesea au avut un debut brusc şi o rezoluţie rapidă. Legătura dintre administrarea Tamiflu şi aceste evenimente este necunoscută. Astfel de evenimente neuropsihiatrice au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au luat Tamiflu.

Tulburări hepatobiliare

Tulburări ale sistemului hepatobiliar, incluzând hepatită şi valori crescute ale enzimelor hepatice, la pacienţii cu afecţiuni asemănătoare gripei. Aceste cazuri includ hepatită fulminantă letală/insuficienţă hepatică.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (sugarii cu vârsta sub un an)

În două studii privind determinarea profilului farmacocinetic, farmacodinamic şi de siguranţă al tratamentului cu oseltamivir la 135 de copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal, profilul de siguranţă a fost similar în cadrul cohortelor de vârstă, evenimentele adverse raportate cel mai frecvent fiind vărsăturile, diareea şi eritemul fesier (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente cu privire la sugarii cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 de săptămâni.

Informaţiile disponibile privind siguranţa administrării de oseltamivir pentru tratamentul gripei la sugarii cu vârsta sub un an din studiile observaţionale prospective şi retrospective (totalizând împreună mai mult de 2400 de copii din aceeaşi clasă de vârstă), din baza de date de cercetare epidemiologică şi din rapoartele de după punerea pe piaţă sugerează că profilul de siguranţă la sugarii cu vârsta sub un an este similar cu profilul de siguranţă stabilit pentru sugarii cu vârsta de un an şi mai mari.

Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice

Populaţia inclusă în studiile de tratament al gripei este reprezentată de adulţi/adolescenţi sănătoşi din celelalte puncte de vedere şi pacienţi “cu risc” (pacienţi cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor asociate gripei, de exemplu pacienţi vârstnici şi pacienţi cu boală cardiacă sau respiratorie cronică). În general, profilul de siguranţă la pacienţii “cu risc” a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al adulţilor/adolescenţilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Pacienţi imunodeprimaţi

Într-un studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni la 475 pacienţi imunodeprimaţi, incluzând 18 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani sau mai mari, profilul de siguranţă la cei

238 pacienţi cărora li s-a administrat oseltamivir a fost asemănător cu cel observat anterior în studiile clinice de profilaxie cu Tamiflu.

Copii cu astm bronşic preexistent

În general, profilul reacţiilor adverse la copiii cu astm bronşic preexistent a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al copiilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Au fost primite raportări de supradozaj cu Tamiflu din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate, nu au fost raportate reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate după supradozaj au fost similare ca tip şi distribuţie cu cele observate la dozele terapeutice de Tamiflu, descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Copii şi adolescenţi

Supradozajul a fost raportat mai frecvent la copii decât la adulţi şi adolescenţi. Este necesară prudenţă atunci când se prepară suspensia orală de Tamiflu şi atunci când se administrează Tamiflu la copii.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale sistemice, inhibitori de neuraminidază, codul ATC: J05AH02

Fosfatul de oseltamivir este un precursor pentru metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al neuraminidazelor virusului gripal, care sunt glicoproteine de pe suprafaţa virionului. Activitatea neuraminidazelor virale este importantă atât pentru pătrunderea virusului în celulele neinfectate cât şi pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate şi pentru răspândirea în continuare a virusului infectant în organism.

Oseltamivirul carboxilat inhibă in vitro neuraminidazele virusului gripal A şi B. Fosfatul de oseltamivir inhibă infectarea cu virusul gripal şi replicarea in vitro. Oseltamivirul administrat oral inhibă, replicarea şi patogenitatea virusului gripal tip A şi tip B, in vivo, la modelele animale de infecţie cu virusul gripal, la expuneri antivirale similare cu cele atinse la om cu doza de 75 mg de două ori pe zi.

Activitatea antivirală a oseltamivirului a fost experimentată pentru virusul gripal de tip A şi tip B prin studii experimentale la voluntari sănătoşi.

Valorile CI50 ale oseltamivir pentru neuraminidaza virusului gripal A izolat clinic sunt cuprinse între 0,1 nM şi 1,3 nM şi pentru a virusului gripal B a fost de 2,6 nM. În studiile publicate s-au observat valori mai mari ale CI50 pentru virusul gripal B, până la o valoare mediană de 8,5 nM.

Studii clinice

Tratamentul infecţiei gripale

Această indicaţie se bazează pe studii clinice realizate în cazul gripei apărute în mod natural, la care virusul predominant al infecţiei a fost virusul gripal de tip A.

Oseltamivirul este eficace numai împotriva îmbolnăvirii determinate de virusul gripal. De aceea, analiza statistică este prezentată numai pentru subiecţii infectaţi cu virusul gripal. În grupul de studiu care a inclus atât subiecţi pozitivi la virusul gripal cât şi subiecti negativi (ITT) eficacitatea primară a fost redusă proporţional cu numărul subiecţilor negativi. În totalul populaţiei tratate, infecţia gripală a fost confirmată la 67% (interval 46% - 74%) dintre pacienţii recrutaţi. Dintre pacienţii vârstnici au fost pozitivi 64% şi dintre cei cu boli cardiace şi/sau respiratorii cronice au fost pozitivi 62%. În toate studiile de faza III pacienţii au fost recrutaţi numai în perioada în care virusul gripal a circulat în comunitatea locală.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi mai mare: Pacienţii au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore instalarea simptomelor, au avut febră ≥ 37,8°C, însoţită de cel puţin un simptom respirator (tuse, simptome nazale şi durere în gât) şi de cel puţin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpiraţie, stare generală de rău, fatigabilitate sau cefalee). Într-un grup de analiză a tuturor adulţilor şi adolescenţilor pozitivi (N = 2413) înrolaţi în studii de tratament cu oseltamivir, 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile a redus valoarea mediană a duratei bolii gripale cu aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4,9-5,5 zile) în grupul placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4,0-4,4 zile; p 0,0001).

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat complicaţii precizate ale tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost redusă de la 12,7% (135/1063) în grupul placebo la 8,6% (116/1350) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0012).

Tratamentul gripei la grupele de pacienţi cu risc crescut: Valoarea mediană a duratei gripei nu a fost redusă semnificativ la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la subiecţii cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice la care s-a administrat oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir. La pacienţii vârstnici pozitivi la

virusul gripal, oseltamivir a redus în mod semnificativ incidenţa complicaţiilor precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice de la 19% (52/268) în grupul placebo la 12% (29/250) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0156).

La pacienţii pozitivi la virusul gripal cu afecţiuni respiratorii şi/sau cardiace cronice, incidenţa asociată complicaţiilor la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost de 17% (22/133) în grupul placebo şi 14% (16/118) în grupul tratat cu oseltamivir (p=0,5976).

Tratamentul gripei la femei gravide: nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide; cu toate acestea, studiile din perioada ulterioară punerii pe piaţă şi cele retrospective observaţionale arată beneficiul schemelor terapeutice existente pentru această grupă de pacienţi referitor la gradul scăzut de morbiditate/mortalitate. Cu toate că rezultatele analizelor farmacocinetice indică o expunere mai scăzută la metabolitul activ, nu se recomandă ajustarea dozelor la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Grupe speciale de pacienţi).

Tratamentul gripei la copii: Într-un studiu la copii sănătoşi din alte puncte de vedere (65% virus gripal-pozitivi) cu vârsta cuprinsă între un an şi 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani) care au avut febră (≥ 37,8 oC) plus, fie tuse sau coriză, 67% dintre pacienţii pozitivi la virusul gripal au fost infectaţi cu virus gripal A şi 33% cu virus gripal B. Tratamentul cu oseltamivir, început în decurs de 48 de ore de la instalarea simptomelor, a redus semnificativ timpul până la vindecarea bolii (definită ca revenire

simultană la sănătatea normală şi la activităţile normale şi reducerea febrei, tusei şi corizei) cu 1,5 zile (IÎ 95% 0,6 – 2,2 zile; p < 0,0001) comparativ cu placebo. Oseltamivirul a redus incidenţa otitei medii acute de la 26,5% (53/200) în grupul placebo la 16% (29/183) la copiii trataţi cu oseltamivir (p=0,013).

Un al doilea studiu a fost efectuat la 334 de copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani dintre care 53,6% au fost pozitivi la virusul gripal. În grupul de tratament cu oseltamivir, valoarea mediană a duratei bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament) VEMS a crescut cu 10,8% la grupul de tratament cu oseltamivir comparativ cu 4,7% în cazul placebo (p=0,0148) la acest grup.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu Tamiflu în una sau mai multe subgrupuri ale populaţiei pediatrice, în tratamentul gripei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind administrarea pediatrică.

Indicaţia pentru sugarii cu vârsta sub 1 an se bazează pe extrapolarea datelor privind eficacitatea în cazul copiilor cu vârsta mai mare, iar dozele recomandate se bazează pe datele privind modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Tratamentul infecţiei cu virusul gripal B: În total 15% din populaţia pozitivă la virusul gripal a fost infectată cu virus gripal B, proporţiile încadrându-se de la 1 la 33% în studii individuale. Valoarea mediană a duratei bolii la subiecţii infectaţi cu virusul gripal B nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecţi infectaţi cu virusul gripal B au fost adunate din toate studiile pentru a fi analizate. Oseltamivirul a redus timpul de ameliorare a tuturor simptomelor cu 0,7 zile (IÎ 95% 0,1-1,6 zile; p=0,022) şi durata febrei (≥ 37,8oC), a tusei şi a corizei cu o zi (IÎ 95%, .4-1,7 zile; p< 0,001) comparativ cu placebo.

Prevenţia gripei

Eficacitatea oseltamivirului în prevenţia gripei contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie şi în două studii de prevenţie sezonieră. Parametrul de eficacitate primar pentru toate aceste studii a fost incidenţa gripei confirmate în laborator. Virulenţa epidemiilor de gripă nu este predictibilă şi variază între regiuni şi de la sezon la sezon, de aceea numărul necesar de tratamente (NNT) pentru prevenirea unui caz de gripă variază.

Prevenţia postexpunere: Într-un studiu asupra contacţilor (12,6% vaccinaţi împotriva gripei) cu un caz de gripă luat în evidenţă, tratamentul cu oseltamivir 75 mg o dată pe zi, a început în decurs de 2 zile de la debutul simptomelor la cazurile de gripă luate în evidenţă şi a continuat timp de şapte zile. Gripa a

fost confirmată la 163 din 377 de cazuri luate în evidenţă. Oseltamivir a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice care a apărut la contacţii cu un caz de gripă confirmată de la 24/200 (12%) la grupul placebo la 2/205 (1%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92% [IÎ 95% 6-16; p ≤ 0,0001]). Numărul necesar de tratamente (NNT) la contacţii cu cazuri reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9-12) şi în toată populaţia (ITT) indiferent de statusul infecţiei la cazurile luate în evidenţă a fost de 16 (IÎ 95% 15-19).

Eficacitatea oseltamivir în prevenţia bolii gripale contactate natural, a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie, care a inclus adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta între 1 şi 12 ani, atât ca şi cazuri luate în evidenţă, cât şi posibili contacţi familiali. Parametrul primar al eficacităţii pentru acest studiu a fost incidenţa gripei manifeste clinic, confirmată de laborator. Profilaxia cu oseltamivir a durat 10 zile. În populaţia totală s-a constatat o reducere a incidenţei gripei manifeste clinic confirmată de laborator de la 20% (27/136) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 7% (10/135) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (62,7% reducere, [IÎ 95% 26,0-81,2; p=0,0042]). Pentru cazurile familiale luate în evidenţă infectate cu virusul gripal, s-a constatat o reducere a incidenţei gripei de la 26%(23/89) în grupul care nu a primit prevenţie, la 11% (9/84) în grupul care a primit prevenţie (58,5% reducere, [IÎ 95% 15,6-79.6; p=0,0114]).

Incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator, conform unui subgrup de analiză la copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, a fost semnificativ redusă de la 19% (21/111) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie, la 7% (7/104) în grupul care a primit tratament de prevenţie (64,4% reducere, [IÎ 95% 15,8-85,0; p=0,0188]). La copiii care iniţial nu au fost purtători de virus, incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator a fost redusă de la 21%(15/70) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie la 4% (2/47) în grupul care a primit tratament de prevenţie (80,1% reducere, [IÎ 95% 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT pentru populaţia pediatrică totală a fost de 9 (IÎ 95% 7-24) şi 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populaţia totală (ITT) şi respectiv în grupul contacţilor copii pentru cazurile infectate luate în evidenţă (ITTII).

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Prevenţia în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta între 0-12 luni. Vezi pct. 5.2 pentru detalii privind simularea expunerii.

Prevenţia în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: Într-o analiză centralizată a altor două studii conduse la pacienţi adulţi sănătoşi din alte puncte de vedere, nevaccinaţi, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 25/519 (4,8%) în grupul tratat cu placebo la 6/520 (1,2%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 76% [IÎ 95% 1,6 – 5,7; p=0,0006]) în timpul unei epidemii de gripă în comunitate. Numărul NNT în acest studiu a fost 28 (IÎ 95% 24-50).

Într-un studiu asupra unor pacienţi vârstnici aflaţi în centre de îngrijire, unde 80% dintre aceştia au fost vaccinaţi în sezonul studiului, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 12/272 (4,4%) la grupul placebo la 1/276 (0,4%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92%, [IÎ 95% 1,5 – 6,6; p=0,0015]). NNT în acest studiu a fost 25 (IÎ 95% 23-62).

Profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi: Un studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat, a fost desfăşurat pentru profilaxia sezonieră a gripei la 475 pacienţi imunodeprimaţi (388 pacienţi cu transplant de organ solid [195 cu placebo; 193 cu oseltamivir], 87 pacienţi cu transplant de celule stem hemopoetice [43 cu placebo; 44 cu oseltamivir], niciun pacient cu alte afecţiuni imunosupresoare), inclusiv 18 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani. Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator, aşa cum a fost determinată de cultura virală şi/sau o creştere de patru ori a anticorpilor HAI. Incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator a fost de 2,9% (7/238) în grupul placebo şi de 2,1% (5/237) în grupul oseltamivir (IÎ 95% -2,3 – 4,1%; p = 0,772).

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea reducerii riscului de complicaţii.

Rezistenţa la oseltamivir

Studii clinice: Riscul de apariţie a virusurilor gripale cu susceptibilitate scăzută sau rezistenţă certă la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate Roche. Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adul i, variind de la mai pu in de 1% la adul i până la 18% la sugari cu vârsta mai mică de 1 an. În general, copiii care au fost găsi i purtători de virus rezistent la oseltamivir transmit virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiec ii cu virusuri sensibile. Cu toate acestea, rezisten a la oseltamivir asociată tratamentului secundar nu afectează răspunsul la tratament i nu provoacă o prelungire a simptomelor gripei.

 

Pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţă (%)

Grupe de pacienţi

Determinarea

Determinarea geno- şi

fenotipului*

fenotipului*

Adulţi şi adolescenţi

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Copii (1-12 ani)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Sugari (<1 an)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Determinarea completă a genotipului nu s-a făcut în toate studiile.

Studiile clinice efectuate până în prezent în perioada postexpunere (7 zile), postexpunere în cadrul grupurilor comunitare (10 zile) şi în timpul sezonului de gripă (42 zile), nu au furnizat dovezi privind apariţia rezistenţei la medicament asociată cu utilizarea Tamiflu pentru prevenţia gripei la pacienţii imunocompetenţi. Nu s-a observat niciun caz de rezistenţă în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienţi imunodeprimaţi.

Date clinice şi de monitorizare: Au fost detectate mutaţii spontane asociate cu scăderea susceptibilităţii in vitro la oseltamivir în cazul virusurilor gripale A şi B izolate de la pacienţi neexpuşi la oseltamivir. În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate tulpini rezistente de la ambele categorii de pacienţi (imunocompetenţi şi imunodeprimaţi). Pacienţii imunodeprimaţi şi copiii mici prezintă risc crescut de apariţie a rezistenţei la oseltamivir în timpul tratamentului.

La virusurile rezistente la oseltamivir izolate de la pacienţi trataţi cu oseltamivir şi la tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale s-au constatat mutaţii la nivelul neuraminidazelor N1 şi N2. Mutaţiile asociate cu rezistenţa tind a fi specifice subtipului viral. Începând cu anul 2007, rezistenţa asociată cu mutaţia H275Y a tulpinilor sezoniere H1N1, apărută în mod natural, a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir şi prevalenţa acestor tipuri de virusuri par să varieze sezonier şi geografic. În anul 2008, mutaţia H275Y a fost găsită la > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante izolate în Europa. Gripa H1N1 din anul 2009 (“gripa porcină”) a fost aproape uniform sensibilă la oseltamivir, cu raportări numai sporadice ale rezistenţei în timpul administrării atât terapeutice cât şi profilactice.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Informaţii generale

Absorbţie

Oseltamivirul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală de fosfat de oseltamivir (promedicament) şi este transformat în proporţie mare în special de către esterazele hepatice în metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Cel puţin 75% dintr-o doză orală intră în circulaţia sistemică sub formă de metabolit activ. Expunerea la promedicament este mai mică de 5% faţă de metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice atât ale promedicamentului cât şi ale metabolitului activ sunt proporţionale cu doza şi nu sunt afectate de ingestia concomitentă de alimente.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a oseltamivirului carboxilat este de aproximativ 23 l la om, un volum echivalent cu lichidul extracelular. Pentru că activitatea neuraminidazei este extracelulară, oseltamivirul carboxilat se distribuie la toate situsurile de răspândire a virusului gripal.

Legarea oseltamivirului carboxilat de proteinele plasmatice umane este neglijabilă (aproximativ 3%).

Metabolizare

Oseltamivirul este metabolizat în proporţie mare în oseltamivir carboxilat de către esterazele localizate predominant în ficat. Studiile in vitro au demonstrat că nici oseltamivir şi nici metabolitul activ nu sunt substraturi pentru sau inhibitori ai principalelor izoenzimeale citocromului P450. Nu s-au identificat in vivo conjugaţi de faza 2 ale niciunuia dintre compuşi.

Eliminare

Oseltamivirul absorbit este eliminat în principal (> 90%) prin transformare în oseltamivir carboxilat. Nu este metabolizat mai departe şi se elimină prin urină. Concentraţiile plasmatice maxime ale oseltamivirului carboxilat scad cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 6 până la 10 ore la majoritatea subiecţilor. Metabolitul activ este eliminat în totalitate prin excreţie renală. Clearance-ul renal

(18,8 l/h) depăşeşte rata de filtrare glomerulară (7,5 l/h) indicând faptul că secreţia tubulară apare în plus faţă de filtrarea glomerulară. Mai puţin de 20% din doza orală marcată radioactiv este eliminată prin fecale.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Sugari cu vârsta mai mică de 1 an: Farmacocinetica, farmacodinamica şi siguranţa Tamiflu au fost evaluate în două studii clinice deschise, necontrolate, care au inclus copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal (n=135). Rata de clearence a metabolitului activ, corectată în funcţie de greutatea corporală, scade în cazul pacienţilor cu vârsta sub un an. De asemenea, expunerile la metabolit variază mai mult în cazul sugarilor cu vârsta mai mică. Datele disponibile indică faptul că administrarea unei doze de 3 mg/kg la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni asigură expuneri la precursorul medicamentului şi metabolit, preconizate a fi eficace, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi la adulţii care utilizează doza aprobată (vezi pct. 4.1 şi 4.2). Evenimentele adverse raportate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă stabilit pentru copiii cu vârsta mai mare.

Nu există date disponibile pentru sugarii cu vârsta sub 1 an pentru prevenţia postexpunere a gripei. Prevenţia în timpul unui episod epidemic în comunitate nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Simularea administrării unei doze de 3 mg/kg o dată pe zi la copii cu vârsta < 1 an arată o expunere în acelaşi interval sau mai mare decât cea a administrării unei doze de 75 mg o dată pe zi, la adulţi. Expunerea nu o depăşeşte pe cea observată în cazul tratamentului sugarilor < 1 an (3 mg/kg de două ori pe zi) şi se anticipează că va avea ca rezultat un profil de siguranţă comparabil (vezi pct. 4.8). Nu s- au efectuat studii privind profilaxia la copiii cu vârsta <1 an.

Sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Farmacocinetica oseltamivirului a fost evaluată în studii de farmacocinetică după administrarea de doză unică la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 16 ani. Farmacocinetica după administrarea de doze multiple a fost studiată la un număr mic de copii înrolaţi într-un studiu de eficacitate clinică. Copiii mai mici au eliminat atât promedicamentul cât şi metabolitul său activ mai repede decat adulţii, acesta realizând o expunere redusă la o anumită doză de mg/kg. Doze de 2 mg/kg au determinat expuneri la oseltamivirul carboxilat comparabile cu cele obţinute la adulţii care au primit o doză unică de 75 mg (aproximativ 1 mg/kg). Farmacocinetica oseltamivirului la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani sau mai mari este similară cu cea constatată la adulţi.

Pacienţi vârstnici

Expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru a fost cu 25 până la 35% mai mare la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 78 ani) comparativ cu adulţii cu vârsta mai mică de 65 ani, cărora li s-au administrat doze comparabile de oseltamivir. Timpii de înjumătăţire observaţi la pacienţii vârstnici au fost similari cu cei observaţi la adulţii tineri. Pe baza expunerii la medicament şi a tolerabilităţii, nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii vârstnici decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Administrarea de 100 mg fosfat de oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală a arătat că expunerea la oseltamivir carboxilat este invers proporţională cu afectarea funcţiei renale. Pentru dozaj vezi pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică

Studiile in vitro au concluzionat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se anticipează ca expunerea la oseltamivir să fie crescută semnificativ şi nici expunerea la metabolitul activ să fie semnificativ scăzută (vezi pct. 4.2).

Femei gravide

O analiză centralizată a proprietăţilor farmacocinetice în funcţie de grupele de pacienţi indică faptul că schema terapeutică pentru Tamiflu descrisă la pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, determină o expunere mai mică (în medie de 30% în toate trimestrele) la metabolitul activ la femeile gravide, comparativ cu cele care nu sunt gravide. Totuşi, expunerea previzionată mai scăzută continuă să fie mai mare decât concentraţiile plasmatice minime inhibitorii (valori ale IÎ 95) şi asigură beneficiu terapeutic pentru o serie de tulpini ale virusului gripal. În plus, studiile observaţionale evidenţiază beneficiul schemei terapeutice actuale la această grupă de pacienţi. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după administrarea de doze repetate şi genotoxicitate, nu au relevat un risc special pentru om. Rezultatele studiilor convenţionale de carcinogenitate efectuate la rozătoare au evidenţiat o tendinţă dependentă de doză, de creştere a incidenţei unor tumori care sunt tipice pentru speciile de rozătoare folosite. Luând în considerare toleranţa expunerii în relaţie cu expunerea aşteptată în timpul utilizării la om, aceste observaţii nu modifică relaţia risc-beneficiu la Tamiflu în indicaţiile terapeutice aprobate.

Studiile de teratogenitate au fost efectuate la şobolan şi iepure cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi. Nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării fetale. Un studiu asupra fertilităţii la şobolan cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi nu a demonstrat reacţii adverse asupra ambelor sexe. În studiile pre- şi postnatale la şobolan, s-a observat prelungirea parturiţiei la doze de 1500 mg/kg şi zi: marja de siguranţă între expunerea la om şi cea mai mare doză fără apariţia reacţiilor adverse (500 mg/kg şi zi) la şobolan este de 480 de ori mai mare pentru oseltamivir, respectiv de 44 ori mai mare pentru metabolitul activ. Expunerea fetală la şobolan şi iepure a fost de aproximativ 15 până la 20% faţă de cea a mamei.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivirul şi metabolitul activ sunt eliminaţi în lapte. Date limitate indică faptul că oseltamivir şi metabolitul său activ sunt eliminaţi în laptele uman. Extrapolarea datelor obţinute la animale oferă date estimative de 0,01 mg/zi şi 0,3 mg/zi pentru compuşii respectivi.

Un risc potenţial de sensibilizare cutanată la oseltamivir a fost observat într-un test de hipersensibilizare la cobai. Aproximativ 50% dintre animalele tratate cu substanţa activă neformulată au manifestat eritem după un test de provocare la animalele expuse anterior. A fost detectată iritaţia reversibilă a ochilor la iepure.

În timp ce o singură doză orală foarte mare de sare de fosfat de oseltamivir de până la cea mai mare doză testată (1310 mg/kg), nu a avut reacţii adverse la şobolanii adulţi, aceste doze au determinat toxicitate la puii de 7 zile, inclusiv letalitate. Aceste reacţii s-au observat la doze de 657 mg/kg şi mai mari. La 500 mg/kg, nu au fost observate reacţii adverse, inclusiv după tratament cronic (500 mg/kg şi zi administrate între 7 şi 21 zile post partum).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Tamiflu 30 mg capsule

Conţinutul capsulei

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloza sodică

Stearil fumarat sodic

Capsula

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Dioxid de titan (E 171)

FD şi C Albastru 2 (indigo carmin, E 132)

Tamiflu 45 mg capsule

Conţinutul capsulei

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloza sodică

Stearil fumarat sodic

Capsula

Gelatină

Oxid negru de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Dioxid de titan (E 171)

FD şi C Albastru 2 (indigo carmin, E 132)

Tamiflu 75 mg capsule

Conţinutul capsulei

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloza sodică

Stearil fumarat sodic

Capsula

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Dioxid de titan (E 171)

FD şi C Albastru 2 (indigo carmin, E 132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Tamiflu 30 mg capsule 7 ani

Tamiflu 45 mg capsule 7 ani

Tamiflu 75 mg capsule 10 ani

Păstrarea suspensiei preparate în farmacie

Perioadă de valabilitate de 10 zile, când este păstrată la temperaturi sub 25°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare a suspensiei preparate în farmacie, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blister triplex (PVC/PE/PVdC, sigilat cu folie din aluminiu).

Cutie cu 10 capsule.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Formularea extemporanee

Când Tamiflu pulbere pentru suspensie orală nu este disponibil

Produsul recomandat pentru pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi care prezintă dificultăţi la înghiţirea capsulelor sau atunci când sunt necesare doze mai mici este forma farmaceutică comercială de Tamiflu pulbere pentru suspensie orală (6 mg/ml). În cazul în care Tamiflu pulbere pentru suspensie orală nu este disponibil pe piaţă, farmacistul poate prepara suspensia (6 mg/ml) din capsule Tamiflu sau pacienţii pot prepara suspensia din capsule, la domiciliu.

Produsul preparat în farmacie este de preferat în locul celui preparat la domiciliu. Informaţii detaliate privind prepararea la domiciliu pot fi găsite în prospectul Tamiflu capsule, la “Prepararea Tamiflu sub formă lichidă la domiciliu”.

Atât pentru administrarea suspensiei preparate în farmacie, cât şi pentru procedeele ce trebuie urmate pentru prepararea la domiciliu sunt necesare seringi cu volum şi gradaţii corespunzătoare. În ambele cazuri, este de preferat ca volumele corecte să fie gradate pe seringi.

Prepararea în farmacie

Suspensia de 6 mg/ml preparată din capsule, în farmacie

Adulţi, adolescenţi şi sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari care nu pot înghiţi capsule intacte

Această procedură descrie prepararea unei suspensii 6 mg/ml care îi va asigura unui pacient cantitatea suficientă de medicament necesară pentru o cură de tratament de 5 zile sau pentru o cură profilactică de 10 zile.

Farmacistul poate prepara o suspensie 6 mg/ml din Tamiflu 30 mg, 45 mg sau 75 mg capsule utilizând apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

În primul rând, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat pacientului, pentru a asigura o cură de tratament de 5 zile sau o cură profilactică de 10 zile. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite extragerea volumului corect pentru un număr de până la 10 doze (2 extrageri pentru doza zilnică de tratament timp de 5 zile), se ia în considerare pentru prepararea suspensiei coloana care indică pierderea prin măsurare.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului

Greutate corporală

Volumul total de preparat în

Volumul total de preparat în

(kg)

funcţie de greutatea pacientului

funcţie de greutatea pacientului

 

(ml)

(ml)

 

Pierderea prin măsurare nu este

Pierderea prin măsurare este

 

luată în considerare

luată în considerare

10 kg până la 15 kg

50 ml

60 ml sau 75 ml*

> 15 kg până la 23 kg

75 ml

90 ml sau 100 ml*

> 23 kg până la 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (sau 150 ml)*

*Depinde de concentraţia capsulei utilizate.

În al doilea rând, se determină numărul de capsule şi cantitatea de vehicul (apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant) necesare preparării volumului total (calculat din tabelul de mai sus) de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie, aşa cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie

Volumul

Numărul necesar de Tamiflu capsule

Volumul

total de

 

(mg de oseltamivir)

 

necesar de

suspensie

75 mg

45 mg

30 mg

vehicul

preparată

 

 

 

 

de obţinut

 

 

 

 

60 ml

Vă rugăm să utilizaţi

8 capsule

12 capsule

59,5 ml

 

capsula cu

(360 mg)

(360 mg)

 

 

concentraţia

 

 

 

 

alternativă*

 

 

 

75 ml

6 capsule

10 capsule

15 capsule

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Vă rugăm să utilizaţi

12 capsule

18 capsule

89 ml

 

capsula cu

(540 mg)

(540 mg)

 

 

concentraţia

 

 

 

 

alternativă*

 

 

 

100 ml

8 capsule

Vă rugăm să utilizaţi

20 capsule

98,5 ml

 

(600 mg)

capsula cu

(600 mg)

 

 

 

concentraţia

 

 

 

 

alternativă*

 

 

125 ml

10 capsule

Vă rugăm să utilizaţi

25 capsule

123,5 ml

 

(750 mg)

capsula cu

(750 mg)

 

 

 

concentraţia

 

 

 

 

alternativă*

 

 

137,5 ml

11 capsule

Vă rugăm să utilizaţi

Vă rugăm să utilizaţi

136 ml

 

(825 mg)

capsula cu

capsula cu

 

 

 

concentraţia

concentraţia

 

 

 

alternativă*

alternativă*

 

*Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

În al treilea rând, urmaţi procedura de mai jos pentru prepararea suspensiei 6 mg/ml din Tamiflu capsule:

1.Într-un vas de sticlă de dimensiune potrivită adăugaţi cantitatea indicată de apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

2.Deschideţi cantitatea indicată de Tamiflu capsule i transferaţi con inutul fiecărei capsule direct în apa cu conservant din vasul de sticlă.

3.Cu un instrument de amestecare adecvat, amestecaţi timp de 2 minute.

(Notă: Substan a activă, fosfat de oseltamivir, se dizolvă u or în apă. Suspensia este cauzată de câţiva excipien i ai Tamiflu capsule, care sunt insolubili).

4.Transferaţi suspensia într-un flacon din sticlă de culoare brună sau într-un flacon din

polietilentereftalat (PET) de culoare brună.

Se poate utiliza o pâlnie, pentru a evita orice vărsare a conţinutului.

5.Închideţi flaconul, folosind un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii.

6.Puneţi o etichetă auxiliară pe flacon indicând “Agitaţi uşor înainte de utilizare”.

(Notă: Această suspensie preparată trebuie agitată uşor înainte de administrare pentru a reduce la minimum tendinţa de a încorpora aer).

7.Instruiţi părintele sau persoana care are pacientul în grijă că orice material rămas după terminarea tratamentului trebuie aruncat. Este recomandat ca această informaţie să fie furnizată fie lipind o etichetă auxiliară pe flacon fie adăugând o notă la instrucţiunile etichetei de farmacie.

8.Aplicaţi o etichetă cu data de expirare corespunzătoare, conform condiţiilor de păstrare (vezi pct. 6.3).

Aplicaţi o etichetă de farmacie pe flacon care să includă numele pacientului, instrucţiunile de dozare, data de expirare, denumirea medicamentului şi orice altă informaţie necesară pentru a fi în acord cu cerinţele farmaceutice locale. Urmăriţi tabelul de mai jos pentru instrucţiuni corespunzătoare de dozare.

Schema de tratament pentru suspensia 6 mg/ml preparată în farmacie din Tamiflu capsule pentru sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari

Greutate corporală

Doza

Volum pe

Doza pentru tratament

Doza pentru

(kg)

(mg)

doză

(pentru 5 zile)

profilaxie

 

 

6 mg/ml

 

(pentru 10 zile)

10 kg până la 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml de două ori pe zi

5 ml o dată pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml de două ori pe zi

7,5 ml o dată pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml de două ori pe zi

10 ml o dată pe zi

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml de două ori pe zi

12,5 ml o dată pe zi

Administraţi suspensia preparată în farmacie cu o seringă pentru administrare orală gradată, pentru a măsura cantităţi mici de suspensie. Dacă este posibil, marcaţi sau însemnaţi gradaţia corespunzătoare dozei potrivite (în conformitate cu dozarea din tabelele de mai sus) pe seringa pentru administrare orală, pentru fiecare pacient.

Doza corespunzătoare trebuie să fie amestecată de persoana care are pacientul în grijă cu o cantitate egală de aliment dulce lichid, cum sunt apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată) pentru a masca gustul amar.

Sugarii cu vârsta sub 1 an

Această procedură descrie prepararea unei suspensii 6 mg/ml care îi va asigura unui pacient cantitatea suficientă de medicament necesară pentru o cură de tratament de 5 zile sau pentru o cură profilactică de 10 zile.

Farmacistul poate prepara o suspensie 6 mg/ml din Tamiflu 30 mg, 45 mg sau 75 mg capsule utilizând apă care conţine 0,05 % masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

În primul rând, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat fiecărui pacient. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite extragerea volumului corect pentru un număr de până la 10 doze (2 extrageri pentru doza zilnică de tratament timp de 5 zile), se ia în considerare pentru prepararea suspensiei coloana care indică pierderea prin măsurare.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului

Greutate corporală (kg)

Volumul total de preparat în

Volumul total de preparat în

 

funcţie de greutatea pacientului

funcţie de greutatea pacientului

 

(ml)

(ml)

 

Pierderea prin măsurare nu

Pierderea prin măsurare este

 

este luată în considerare

luată în considerare

≤ 7 kg

până la 40 ml

50 ml

> 7 kg până la 10 kg

50 ml

60 ml sau 75 ml*

*Depinde de concentraţia capsulei utilizate.

În al doilea rând, determinaţi numărul de capsule şi cantitatea de vehicul (apă care conţine 0,05 % masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant) necesare pentru a obţine volumul total (calculat din tabelul de mai sus) de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie, aşa cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie

Volumul total

Numărul necesar de Tamiflu capsule

Volumul

de suspensie

 

(mg de oseltamivir)

 

 

 

necesar de

preparată de

 

 

 

75 mg

45 mg

30 mg

vehicul

obţinut

 

 

 

 

 

 

Vă rugăm să

 

 

50 ml

4 capsule

utilizaţi capsula cu

10 capsule

49,5 ml

(300 mg)

concentraţia

(300 mg)

 

 

 

 

alternativă*

 

 

60 ml

Vă rugăm să

8 capsule

12 capsule

59,5 ml

 

utilizaţi capsula cu

(360 mg)

(360 mg)

 

 

concentraţia

 

 

 

 

alternativă*

 

 

 

75 ml

6 capsule

10 capsule

15 capsule

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

În al treilea rând, urmaţi procedura de mai jos pentru prepararea suspensiei 6 mg/ml din Tamiflu capsule:

1.Într-un vas de sticlă de dimensiune potrivită adăugaţi cantitatea indicată de apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

2.Deschideţi cantitatea indicată de Tamiflu capsule i transferaţi con inutul fiecărei capsule direct în apa cu conservant din vasul de sticlă.

3.Cu un instrument de amestecare adecvat, amestecaţi timp de 2 minute.

(Notă: Substan a activă, fosfat de oseltamivir, se dizolvă u or în apă. Suspensia este cauzată de câţiva excipien i ai Tamiflu capsule, care sunt insolubili).

4.Transferaţi suspensia într-un flacon din sticlă de culoare brună sau într-un flacon din polietilentereftalat (PET), de culoare brună.

Se poate utiliza o pâlnie, pentru a evita orice vărsare a conţinutului.

5.Închideţi flaconul, folosind un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii.

6.Puneţi o etichetă auxiliară pe flacon indicând “Agitaţi uşor înainte de utilizare”.

(Notă: Această suspensie preparată trebuie agitată uşor înainte de administrare pentru a reduce la minimum tendinţa de a încorpora aer).

7.Instruiţi părintele sau persoana care are pacientul în grijă că orice material rămas după terminarea tratamentului trebuie aruncat. Este recomandat ca această informaţie să fie furnizată fie lipind o etichetă auxiliară pe flacon fie adăugând o notă la instrucţiunile etichetei de farmacie.

8.Aplicaţi o etichetă cu data de expirare corespunzătoare, conform condiţiilor de păstrare (vezi pct. 6.3).

Aplicaţi o etichetă de farmacie pe flacon care să includă numele pacientului, instrucţiunile de dozare, data de expirare, denumirea medicamentului şi orice altă informaţie necesară pentru a fi în acord cu cerinţele farmaceutice locale. Urmăriţi tabelul de mai jos pentru instrucţiuni corespunzătoare de dozare.

Schema de tratament pentru suspensia 6 mg/ml preparată în farmacie, din capsule Tamiflu, pentru sugarii cu vârsta sub 1 an

Greutate

 

 

 

 

Dimensiunea

corporală

 

 

 

 

seringii dozatoare

(rotunjită

 

 

 

 

ce trebuie

cât mai

 

Volum pe

Doza pentru

Doza pentru

utilizată

apropiat de

Doza

doză

tratament

profilaxie

(gradaţii de

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(pentru 5 zile)

(pentru 10 zile)

0,1 ml)

 

 

 

1,5 ml de două ori

 

 

3 kg

9 mg

1,5 ml

pe zi

1,5 ml o dată pe zi

2,0 ml sau 3,0 ml

 

 

 

1,8 ml de două ori

 

 

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

pe zi

1,8 ml o dată pe zi

2,0 ml sau 3,0 ml

 

 

 

2,0 ml de două ori

 

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

pe zi

2,0 ml o dată pe zi

3,0 ml

 

 

 

2,3 ml de două ori

 

 

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

pe zi

2,3 ml o dată pe zi

3,0 ml

 

 

 

2,5 ml de două ori

 

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

pe zi

2,5 ml o dată pe zi

3,0 ml

 

 

 

2,8 ml de două ori

 

 

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

pe zi

2,8 ml o dată pe zi

3,0 ml

 

 

 

3,0 ml de două ori

 

 

6 kg

18 mg

3,0 ml

pe zi

3,0 ml o dată pe zi

3,0 ml (sau 5,0 ml)

 

 

 

3,3 ml de două ori

 

 

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

pe zi

3,3 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

3,5 ml de două ori

 

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

pe zi

3,5 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

3,8 ml de două ori

 

 

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

pe zi

3,8 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

4,0 ml de două ori

 

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

pe zi

4,0 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

4,3 ml de două ori

 

 

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

pe zi

4,3 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

4,5 ml de două ori

 

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

pe zi

4,5 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

4,8 ml de două ori

 

 

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

pe zi

4,8 ml o dată pe zi

5,0 ml

 

 

 

5,0 ml de două ori

 

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

pe zi

5,0 ml o dată pe zi

5,0 ml

Administraţi suspensia preparată în farmacie cu o seringă pentru administrare orală gradată, pentru a măsura cantităţi mici de suspensie. Dacă este posibil, marcaţi sau însemnaţi gradaţia corespunzătoare dozei potrivite (în conformitate cu dozarea din tabelele de mai sus) pe seringa pentru administrare orală, pentru fiecare pacient.

Doza corespunzătoare trebuie să fie amestecată de persoana care are pacientul în grijă cu o cantitate egală de aliment lichid dulce, cum sunt apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată) pentru a masca gustul amar.

Prepararea la domiciliu

Când Tamiflu suspensie orală nu este disponibil pe piaţă, trebuie utilizată o suspensie preparată în farmacie din Tamiflu capsule (vezi informaţii detaliate mai sus). În cazul în care nici suspensia orală de Tamiflu, nici suspensia preparată în farmacie nu sunt disponibile, suspensia Tamiflu poate fi preparată la domiciliu.

Când sunt disponibile capsulele de concentraţii corespunzătoare dozei necesare, doza este administrată prin deschiderea capsulei şi amestecarea conţinutului său cu nu mai mult de o linguriţă de aliment îndulcit potrivit. Gustul amar poate fi mascat de produse precum apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată). Amestecul trebuie agitat şi întregul conţinut trebuie administrat pacientului. Amestecul trebuie înghiţit imediat după preparare.

Când sunt disponibile numai capsulele de 75 mg şi este necesară administrarea unor doze de 30 mg sau 45 mg, prepararea suspensiei Tamiflu implică etape suplimentare. Informaţii detaliate pot fi găsite în prospectul Tamiflu capsule, la “Prepararea Tamiflu sub formă lichidă la domiciliu”.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Tamiflu 30 mg capsule

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg capsule

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg capsule

EU/1/02/222/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tamiflu 6 mg/ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 6 mg.. Un flacon cu suspensie reconstituită (65 ml) conţine oseltamivir 390 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 0,9 g.

7,5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,3 g.

10 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,7 g.

12,5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 2,1 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulberea este un granulat sau grupuri de granulat de culoare albă până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul gripei

Tamiflu este indicat pentru adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi la termen, care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate. Eficacitatea a fost demonstrată atunci când tratamentul a fost iniţiat în decurs de 2 zile de la prima instalare a simptomelor.

Prevenţia gripei

Prevenţia postexpunere la persoanele cu vârsta de 1 an sau mai mari, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic atunci când virusul gripal circulă în comunitate.

Utilizarea corectă a Tamiflu pentru prevenţia gripei trebuie deteminată de la caz la caz în funcţie de circumstanţe şi de pacienţii care necesită protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu

în cazul nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele ale vaccinului şi în caz de pandemie) ar putea fi luată în considerare prevenţia sezonieră la persoanele cu vârsta de un an sau mai mari.

Tamiflu este indicat pentru prevenţia postexpunere a gripei la sugari cu vârsta mai mică de 1 an în timpul unui episod pandemic de gripă (vezi pct. 5.2).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale.

Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor oficiale. Deciziile privind utilizarea oseltamivir pentru tratament şi profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaşte despre caracteristicile virusurilor gripale circulante, informaţiile disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate ale medicamentelor gripale pentru fiecare sezon şi impactul bolii în diferite arii geografice şi la diferite categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Suspensia Tamiflu şi capsulele Tamiflu sunt forme farmaceutice bioechivalente. Dozele de 75 mg pot fi administrate fie

-o capsulă de 75 mg sau

-o capsulă de 30 mg plus o capsulă de 45 mg sau

-prin administrarea suspensiei în doză de 30 mg plus o doză de 45 mg.

Adulţilor, adolescenţilor sau copiilor (> 40 kg) care pot înghiţi capsule li se poate administra doza potrivită de Tamiflu capsule.

Tratament

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza orală recomandată este de 75 mg oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Doza recomandată de suspensie orală de Tamiflu 6 mg/ml este indicată în tabelul de mai jos. Capsulele de Tamiflu 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu 6 mg/ml suspensie.

Se recomandă următoarea schemă de tratament, ajustată în funcţie de greutate pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru

Cantitatea de suspensie orală de extras

 

5 zile

 

10 kg până la 15 kg

30 mg de două ori pe zi

5 ml de două ori pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg de două ori pe zi

7,5 ml de două ori pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg de două ori pe zi

10 ml de două ori pe zi

> 40 kg

75 mg de două ori pe zi

12,5 ml de două ori pe zi

Pentru copii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, pot fi prescrise capsule la dozajul adulţilor de 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Doza recomandată pentru tratament la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni este de 3 mg/kg de două ori pe zi. Această recomandare se bazează pe date farmacocinetice şi de siguranţă care indică faptul că această doză determină la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni, concentraţii plasmatice ale precursorului medicamenului şi metabolitului activ care se preconizează a fi eficace clinic, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi adulţi (vezi pct. 5.2).

În cazul copiilor cu vârsta între 0 şi 12 luni, care necesită administrarea a 1 ml până la 3 ml de suspensie orală Tamiflu 6 mg/ml, trebuie utilizată o seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml (gradată în trepte de 0,1 ml). Pentru doze mai mari, trebuie utilizată o seringă de 10 ml. Următoarea schemă de tratament este recomandată pentru tratamentul sugarilor cu vârsta sub 1 an:

Tabel de dozare a oseltamivir pentru copiii cu vârsta sub 1 an: 3 mg/kg de două ori pe zi

 

 

 

Dimensiunea

Greutate

Doza recomandată

Cantitatea de suspensie orală de

seringii

corporală

pentru 5 zile

extras

dozatoare

 

 

 

utilizate

3 kg

9 mg de două ori pe zi

1,5 ml de două ori pe zi

3 ml

3,5 kg

10,5 mg de două ori pe zi

1,8 ml de două ori pe zi

3 ml

4 kg

12 mg de două ori pe zi

2,0 ml de două ori pe zi

3 ml

4,5 kg

13,5 mg de două ori pe zi

2,3 ml de două ori pe zi

3 ml

5 kg

15 mg de două ori pe zi

2,5 ml de două ori pe zi

3 ml

5,5 kg

16,5 mg de două ori pe zi

2,8 ml de două ori pe zi

3 ml

6 kg

18 mg de două ori pe zi

3,0 ml de două ori pe zi

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg de două ori pe zi

3,5 ml de două ori pe zi

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg de două ori pe zi

4,0 ml de două ori pe zi

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg de două ori pe zi

4,5 ml de două ori pe zi

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg de două ori pe zi

5,0 ml de două ori pe zi

10 ml

*Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi.

Această recomandare de doze nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare scheme de tratament diferite, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenţie

Prevenţia postexpunere

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza recomandată pentru prevenţia gripei în urma unui contact cu o persoana infectată este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de 10 zile. Terapia trebuie începută cât de repede posibil, în decurs de două zile de la contactul cu o persoană infectată.

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Capsulele Tamiflu de 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu 6 mg/ml suspensie.

Doza de Tamiflu recomandată pentru prevenţia postexpunere este:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru

Cantitatea de suspensie orală de extras

 

10 zile

 

10 kg până la 15 kg

30 mg o dată pe zi

5 ml o dată pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg o dată pe zi

7,5 ml o dată pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg o dată pe zi

10 ml o dată pe zi

> 40 kg

75 mg o dată pe zi

12,5 ml o dată pe zi

Pentru copiii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, prevenţia se poate face cu capsule de 75 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: În timpul unui episod pandemic de gripă, doza recomandată pentru prevenţie la sugarii cu vârsta sub 12 luni este de jumătate din doza zilnică recomandată pentru tratament. Această recomandare se bazează pe datele clinice obţinute de la copii cu vârsta > 1 an şi adulţi, care demonstrează că administrarea profilactică a unei doze echivalente cu jumătate din doza zilnică recomandată pentru tratament este eficace clinic pentru prevenţia gripei.

În cazul unei pandemii, în cazul copiilor cu vârsta sub 1 an care necesită administrarea a 1 ml până la 3 ml de suspensie orală de Tamiflu 6 mg/ml, trebuie utilizată o seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml (gradată în trepte de 0,1 ml). Pentru doze mai mari, trebuie utilizată o seringă de 10 ml.

Se recomandă următoarea schemă de tratament pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an:

Tabel de dozare a oseltamivir pentru copiii cu vârsta sub 1 an: 3 mg/kg o dată pe zi

Greutate corporală*

Doza recomandată

Cantitatea de suspensie

Dimensiunea seringii

 

pentru 10 zile

orală de extras

dozatoare utilizate

3 kg

9 mg o dată pe zi

1,5 ml o dată pe zi

3 ml

3,5 kg

10,5 mg o dată pe zi

1,8 ml o dată pe zi

3 ml

4 kg

12 mg o dată pe zi

2,0 ml o dată pe zi

3 ml

4,5 kg

13,5 mg o dată pe zi

2,3 ml o dată pe zi

3 ml

5 kg

15 mg o dată pe zi

2,5 ml o dată pe zi

3 ml

5,5 kg

16,5 mg o dată pe zi

2,8 ml o dată pe zi

3 ml

6 kg

18 mg o dată pe zi

3,0 ml o dată pe zi

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg o dată pe zi

3,5 ml o dată pe zi

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg o dată pe zi

4,0 ml o dată pe zi

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg o dată pe zi

4,5 ml o dată pe zi

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg o dată pe zi

5,0 ml o dată pe zi

10 ml

*Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi.

Această recomandare de doze nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare scheme de tratament diferite, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani. Doza recomandată pentru adulţi şi adolescenţi pentru prevenţia gripei în timpul unui episod epidemic în comunitate este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, până la 6 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu este necesară ajustarea dozei atât pentru tratamentul cât şi pentru prevenţia gripei. Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţii cu tulburare hepatică.

Insuficienţă renală

Tratamentul gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă. Dozele recomandate sunt detaliate în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg de două ori pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) de două ori pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

≤ 10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) în doză unică

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

Prevenţia gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă după cum este detaliat în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg o dată pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată la două zile

10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare a doua şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe

 

săptămână

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

La sugarii şi copiii (cu vârsta de 12 ani şi mai mici) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă.

Pacienţi imunodeprimaţi

La pacienţii imunodeprimaţi, pentru profilaxia sezonieră a fost evaluată o durată mai lungă de până la 12 săptămâni (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Mod de administrare

Pentru dozare, sunt furnizate în cutie o seringă pentru administrare orală de 3 ml şi o seringă pentru administrare orală de 10 ml.

Se recomandă ca Tamiflu pulbere pentru suspensie orală să fie reconstituită de către un farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de eficacitate a oseltamivirului împotriva altor boli determinate de alţi agenţi decât virusurile gripale (vezi pct. 5.1).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea Tamiflu nu trebuie să afecteze evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă numai pe perioada administrării Tamiflu. Tamiflu trebuie utilizat pentru tratamentul şi prevenţia gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în comunitate. Susceptibilitatea la oseltamivir a tulpinilor de virus gripal circulante s-a dovedit a fi foarte variabilă (vezi pct. 5.1). Ca urmare, medicii trebuie să ia în considerare cele mai recente informaţii disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate la oseltamivir ale virusurilor care circulă în prezent atunci când decid dacă să utilizeze Tamiflu.

Afecţiune severă concomitentă

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea oseltamivirului la pacienţii cu orice afecţiune suficient de severă sau instabilă pentru a fi considerată cu risc iminent de spitalizare.

Pacienţi imunodeprimaţi

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul sau profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi nu a fost ferm stabilită (vezi pct. 5.1).

Afecţiune cardiacă/respiratorie

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice nu a fost stabilită. Nu a fost observată nicio diferenţă în incidenţa complicaţiilor între grupele cu tratament şi cele placebo la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

În prezent, nu există date disponibile care să permită o recomandare de doze la copiii prematuri (vârsta postconcepţională < 36 săptămâni).

Insuficienţă renală severă

Se recomandă ajustarea dozei atât pentru tratament cât şi pentru prevenţie la adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţii cu insuficienţă renală severă. La sugarii şi copiii (cu vârsta de 1 an sau mai mari) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Evenimente neuropsihice

În timpul tratamentului cu Tamiflu au fost raportate evenimente neuropsihice la pacienţii cu gripă, în special la copii şi adolescenţi. Aceste evenimente au fost raportate şi la pacienţi cu gripă care nu au luat oseltamivir. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările de comportament şi beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pentru fiecare pacient (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sorbitolul poate avea efect laxativ uşor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Proprietăţile farmacocinetice ale oseltamivirului, cum sunt legarea scăzută de proteine şi metabolizarea independentă de CYP450 şi de sistemele glucuronidazei (vezi pct. 5.2), sugerează că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase semnificative clinic care să implice aceste mecanisme.

Probenecid

La pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă de probenecid. Administrarea concomitentă de probenecid, un inhibitor potent al căii anionice a secreţiei tubulare renale determină o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la metabolitul activ al oseltamivirului.

Amoxicilină

Oseltamivirul nu interacţionează cinetic cu amoxicilina, care este eliminată pe aceeaşi cale, sugerând că interacţiunea oseltamivirului cu această cale este redusă.

Eliminare renală

Interacţiuni medicamentoase importante clinic implicând competiţia pentru secreţia tubulară renală sunt puţin probabile, datorită limitelor de siguranţă cunoscute pentru cele mai multe dintre aceste substanţe, caracteristicilor eliminării metabolitului activ (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară anionică) şi capacităţii de excreţie a acestor căi. Totuşi, este necesară precauţie la prescrierea oseltamivirului la pacienţi atunci când se administrează concomitent medicamente cu indice terapeutic mic (de exemplu clorpropamidă, metotrexat, fenilbutazonă).

Informaţii suplimentare

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între oseltamivir sau metabolitul său principal, la administrarea concomitentă a oseltamivirului cu paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidină, antiacide (hidroxid de magneziu şi aluminiu şi carbonaţi de calciu), rimantadină sau warfarină (la pacienţii trataţi cu warfarină în doze stabilite şi fără gripă).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deşi nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide, datele privind utilizarea în timpul sarcinii au fost obţinute din studiile desfăşurate ulterior punerii pe piaţă şi din studiile observaţionale (vezi pct. 5.1 „Tratamentul gripei la femei gravide”; pentru date referitoare la femei gravide, vezi pct. 5.2).

Aceste date, coroborate cu datele obţinute din studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Gravidele pot utiliza Tamiflu după luarea în considerare a informaţiilor disponibile privind siguranţa, a patogenităţii tulpinii de virus gripal circulante şi a antecedentelor personale ale gravidei.

Alăptarea

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivir şi metabolitul său activ se elimină în lapte. Există informaţii disponibile foarte limitate privind copiii alăptaţi de mame care sunt tratate cu oseltamivir şi privind excreţia de oseltamivir în laptele uman. Date limitate au demonstrat că oseltamivir şi metabolitul său activ au fost detectaţi în laptele uman, cu toate acestea concentraţiile au fost mici, ceea ce a dus la o doză mai mică decât cea terapeutică la sugar. Luând în considerare aceste informaţii, patogenitatea tulpinii de virus gripal circulante şi antecedentele personale ale femeii care alăptează, administrarea de oseltamivir poate fi luată în considerare unde există beneficii potenţiale clare pentru mamele care alăptează.

Fertilitatea

Pe baza datelor nonclinice, nu există nicio dovadă că Tamiflu ar avea un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tamiflu nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă al Tamiflu se bazează pe datele din studii clinice de la 6049 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 1473 pacienţi copii la care s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru gripă şi pe datele de la 3990 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 253 pacienţi copii la care se administrează Tamiflu sau placebo/fără tratament pentru profilaxia gripei. În plus, la 475 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv

18 copii, dintre care 10 trataţi cu Tamiflu şi 8 cu placebo) li s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru profilaxia gripei.

La adulţi/adolescenţi, cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost greaţa şi vărsăturile în studiile de tratament, respectiv greaţa în studiile de prevenţie. Majoritatea acestor RA au fost raportate o singură dată în prima sau a doua zi de tratament şi s-au remis spontan în 1-2 zile. La copii, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost vărsăturile. La majoritatea pacienţilor, aceste RA nu au dus la oprirea tratamentului cu Tamiflu.

De la punerea pe piaţă a oseltamivir, au fost raportate rar următoarele reacţii adverse: Reacţii anafilactice şi anafilactoide, tulburări hepatice (hepatită cu evoluţie fulminantă, tulburare a funcţiei hepatice şi icter), angioedem, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, hemoragii gastrointestinale şi tulburări neuropsihice.

(Referitor la tulburările neuropsihice, vezi pct. 4.4.)

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA enumerate în tabelele de mai jos se înscriu în următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şi foarte rare (< 1/10.000). RA sunt adăugate în categoria corespunzătoare din tabele în conformitate cu analiza datelor colectate din studii clinice.

Tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi:

În studiile de tratament şi prevenţie la adulţi/adolescenţi, RA care au apărut cel mai frecvent la doza recomandată (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile pentru tratament şi 75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni pentru profilaxie) sunt prezentate în Tabelul 1.

Profilul de siguranţă raportat la pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Tamiflu pentru profilaxie (75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni) a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat în studiile de tratament, în pofida duratei mai mari de dozare din cadrul studiilor de profilaxie.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi sau în experienţa după punerea pe piaţă

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită,

 

 

infestări

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Rinofaringită,

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

 

 

 

 

respirator superior,

 

 

 

 

Sinuzită

 

 

Tulburări

 

 

 

Trombocitopenie

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacţie de

Reacţii anafilactice,

sistemului

 

 

hipersensibilitate

Reacţii anafilactoide

imunitar

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agitaţie,

psihice

 

 

 

Comportament

 

 

 

 

anormal,

 

 

 

 

Anxietate,

 

 

 

 

Confuzie,

 

 

 

 

Manie,

 

 

 

 

Delir,

 

 

 

 

Halucinaţii,

 

 

 

 

Coşmaruri,

 

 

 

 

Autoagresiune

Tulburări ale

Cefalee

Insomnie

Modificări ale

 

sistemului

 

 

stării de

 

nervos

 

 

conştienţă,

 

 

 

 

Convulsii

 

Tulburări

 

 

 

Tulburare vizuală

oculare

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Aritmie cardiacă

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Tulburări

 

Tuse,

 

 

respiratorii,

 

Durere de gât,

 

 

toracice şi

 

Rinoree

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Greaţă

Vărsături,

 

Hemoragii

gastrointestinale

 

Durere

 

gastrointestinale,

 

 

abdominală

 

Colită hemoragică

 

 

(incluzând durere

 

 

 

 

la nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

Tulburări

 

 

Valori ridicate ale

Hepatită cu evoluţie

hepatobiliare

 

 

enzimelor

fulminantă,

 

 

 

hepatice

Insuficienţă

 

 

 

 

hepatică, Hepatită

Afecţiuni

 

 

Eczeme,

Angioedem,

cutanate şi ale

 

 

Dermatită,

Eritem multiform,

ţesutului

 

 

Erupţie cutanată

Sindrom Stevens-

subcutanat

 

 

tranzitorie,

Johnson,

 

 

 

Urticarie

Necroliză

 

 

 

 

epidermică toxică

Tulburări

 

Durere,

 

 

generale şi la

 

Ameţeli

 

 

nivelul locului

 

(incluzând vertij),

 

 

de administrare

 

Fatigabilitate,

 

 

 

 

Pirexie,

 

 

 

 

Durere la nivelul

 

 

 

 

membrelor

 

 

Tratamentul şi prevenţia gripei la copii:

În total, 1473 copii (incluzând copii sănătoşi din celelalte puncte de vedere, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani, şi copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) au participat în studii clinice cu oseltamivir administrat pentru tratamentul gripei. Dintre aceştia, 851 copii au primit tratament cu oseltamivir suspensie. În total, 158 copii au primit doza recomandată de Tamiflu, o dată pe zi, într-un studiu de profilaxie postexpunere în familie (n = 99), un studiu de profilaxie sezonieră la copii cu durata de 6 săptămâni (n = 49) şi un studiu de profilaxie sezonieră la copii imunocompromişi cu durata de 12 săptămâni (n = 10).

Tabelul 2 arată RA raportate cel mai frecvent în studiile clinice la copii.

Tabel 2 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la copii (dozaj în funcţie de vârstă/greutate [30 mg până la 75 mg o dată pe zi])

Clasificarea

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

 

MedDRA pe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme şi

 

 

frecvente

 

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Otită medie

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

Conjunctivită

 

 

 

 

(incluzând eritem

 

 

 

 

ocular, secreţii

 

 

 

 

oculare şi dureri

 

 

 

 

oculare)

 

 

Tulburări acustice

 

Durere auriculară

Afecţiuni ale

 

şi vestibulare

 

 

membranei

 

 

 

 

timpanice

 

Tulburări

Tuse,

Rinoree

 

 

respiratorii,

Congestie nazală

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Vărsături

Durere abdominală

 

 

gastrointestinale

 

(incluzând durere la

 

 

 

 

nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie,

 

 

 

 

Greaţă

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Dermatită

 

şi ale ţesutului

 

 

(incluzând

 

subcutanat

 

 

dermatită

 

 

 

 

alergică şi

 

 

 

 

atopică)

 

Descrierea anumitor reacţii adverse

 

 

 

Tulburări psihice şi ale sistemului nervos

Gripa poate fi asociată cu o varietate de simptome neurologice şi tulburări comportamentale care pot include evenimente precum halucinaţii, delir şi comportament anormal, în unele cazuri fiind letale. Aceste evenimente pot apărea în contextul encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea şi fără o afecţiune gravă evidentă.

La pacienţii cu gripă cărora li s-a administrat Tamiflu, s-au raportat după punerea pe piaţă convulsii şi delir (incluzând simptome precum alterarea nivelului de conştienţă, confuzie, comportament anormal, manie, halucinaţii, agitaţie, anxietate, coşmaruri), în foarte puţine cazuri determinând autoagresiune sau deces. Aceste evenimente au fost raportate în principal la pacienţii copii şi adolescenţi şi cel mai adesea au avut un debut brusc şi o rezoluţie rapidă. Legătura dintre administrarea Tamiflu şi aceste evenimente este necunoscută. Astfel de evenimente neuropsihiatrice au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au luat Tamiflu.

Tulburări hepatobiliare

Tulburări ale sistemului hepatobiliar, incluzând hepatită şi valori crescute ale enzimelor hepatice, la pacienţii cu afecţiuni asemănătoare gripei. Aceste cazuri includ hepatită fulminantă letală/insuficienţă hepatică.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (sugarii cu vârsta sub un an)

În două studii privind determinarea profilului farmacocinetic, farmacodinamic şi de siguranţă al tratamentului cu oseltamivir la 135 de copii cu vârsta sub un an infecta i cu virusul gripal, profilul de siguranţă a fost similar în cadrul cohortelor de vârstă, evenimentele adverse raportate cel mai frecvent fiind vărsăturile, diareea şi eritemul fesier (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente cu privire la sugarii cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 de săptămâni.

Informaţiile disponibile privind siguranţa administrării de oseltamivir pentru tratamentul gripei la sugarii cu vârsta sub un an din studiile observaţionale prospective şi retrospective (totalizând împreună mai mult de 2400 de copii din aceeaşi clasă de vârstă), din baza de date de cercetare epidemiologică şi din rapoartele de după punerea pe piaţă sugerează că profilul de siguranţă la sugarii cu vârsta sub un an este similar cu profilul de siguranţă stabilit pentru sugarii cu vârsta de un an şi mai mari.

Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice

Populaţia inclusă în studiile de tratament al gripei este reprezentată de adulţi/adolescenţi sănătoşi din celelalte puncte de vedere şi pacienţi “cu risc” (pacienţi cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor asociate gripei, de exemplu pacienţi vârstnici şi pacienţi cu boală cardiacă sau respiratorie cronică). În general, profilul de siguranţă la pacienţii “cu risc” a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al adulţilor/adolescenţilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Pacienţi imunodeprimaţi

Într-un studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni la 475 pacienţi imunodeprimaţi, incluzând 18 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani sau mai mari, profilul de siguranţă la cei

238 pacienţi cărora li s-a administrat oseltamivir a fost asemănător cu cel observat anterior în studiile clinice de profilaxie cu Tamiflu.

Copii cu astm bronşic preexistent

În general, profilul reacţiilor adverse la copiii cu astm bronşic preexistent a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al copiilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Au fost primite raportări de supradozaj cu Tamiflu din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate, nu au fost raportate reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate după supradozaj au fost similare ca tip şi distribuţie cu cele observate la dozele terapeutice de Tamiflu, descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Copii şi adolescenţi

Supradozajul a fost raportat mai frecvent la copii decât la adulţi şi adolescenţi. Este necesară prudenţă atunci când se prepară suspensia orală de Tamiflu şi atunci când se administrează Tamiflu la copii.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale sistemice, inhibitori de neuraminidază, codul ATC: J05AH02

Fosfatul de oseltamivir este un precursor pentru metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al neuraminidazelor virusului gripal, care sunt glicoproteine de pe suprafaţa virionului. Activitatea neuraminidazelor virale este importantă atât pentru pătrunderea virusului în celulele neinfectate cât şi pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate şi pentru răspândirea în continuare a virusului infectant în organism.

Oseltamivirul carboxilat inhibă in vitro neuraminidazele virusului gripal A şi B. Fosfatul de oseltamivir inhibă infectarea cu virusul gripal şi replicarea in vitro. Oseltamivirul administrat oral inhibă replicarea şi patogenitatea virusului gripal tip A şi tip B, in vivo, la modelele animale de infecţie cu virusul gripal, la expuneri antivirale similare cu cele atinse la om cu doza de 75 mg de două ori pe zi.

Activitatea antivirală a oseltamivirului a fost experimentată pentru virusul gripal de tip A şi tip B prin studii experimentale la voluntari sănătoşi.

Valorile CI50 ale oseltamivir pentru neuraminidaza virusului gripal A izolat clinic sunt cuprinse între 0,1 nM şi 1,3 nM şi pentru a virusului gripal B a fost de 2,6 nM. În studiile publicate s-au observat valori mai mari ale CI50 pentru virusul gripal B, până la o valoare mediană de 8,5 nM.

Studii clinice

Tratamentul infecţiei gripale

Această indicaţie se bazează pe studii clinice realizate în cazul gripei apărute în mod natural, la care virusul predominant al infec iei a fost virusul gripal de tip A.Oseltamivirul este eficace numai împotriva îmbolnăvirii determinate de virusul gripal. De aceea, analiza statistică este prezentată numai pentru subiecţii infectaţi cu virusul gripal. În grupul de studiu care a inclus atât subiecţi pozitivi la virusul gripal cât şi subiecţi negativi (ITT), eficacitatea primară a fost redusă proporţional cu numărul subiecţilor negativi. În totalul populaţiei tratate, infecţia gripală a fost confirmată la 67% (interval 46% - 74%) dintre pacienţii recrutaţi. Dintre pacienţii vârstnici, au fost pozitivi 64% şi dintre cei cu boli cardiace şi/sau respiratorii cronice au fost pozitivi 62%. În toate studiile de faza III pacienţii au fost recrutaţi numai în perioada în care virusul gripal a circulat în comunitatea locală.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi mai mare: Pacienţii au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore instalarea simptomelor, au avut febră ≥ 37,8°C, însoţită de cel puţin un simptom respirator (tuse, simptome nazale şi durere în gât) şi de cel puţin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpiraţie, stare generală de rău, fatigabilitate sau cefalee). Într-un grup de analiză a tuturor adulţilor şi adolescenţilor pozitivi (N = 2413) înrolaţi în studii de tratament cu oseltamivir, 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile a redus valoarea mediană a duratei bolii gripale cu aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4,9-5,5 zile) în grupul placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4,0-4,4 zile; p 0,0001).

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat complicaţii precizate ale tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost redusă de la 12,7% (135/1063) în grupul placebo la 8,6% (116/1350) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0012).

Tratamentul gripei la grupele de pacienţi cu risc crescut: Valoarea mediană a duratei gripei nu a fost redusă semnificativ la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la subiecţii cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice la care s-a administrat oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir. La pacienţii vârstnici pozitivi la virusul gripal, oseltamivir a redus în mod semnificativ incidenţa complicaţiilor precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice de la 19% (52/268) în grupul placebo la 12% (29/250) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0156).

La pacienţii pozitivi la virusul gripal cu afecţiuni respiratorii şi/sau cardiace cronice, incidenţa asociată complicaţiilor la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost de 17% (22/133) în grupul placebo şi 14% (16/118) în grupul tratat cu oseltamivir (p=0,5976).

Tratamentul gripei la femei gravide: nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide; cu toate acestea, studiile din perioada ulterioară punerii pe piaţă şi cele retrospective observaţionale arată beneficiul schemelor terapeutice existente pentru această grupă de pacienţi referitor la gradul scăzut de morbiditate/mortalitate. Cu toate că rezultatele analizelor farmacocinetice indică o expunere mai scăzută la metabolitul activ, nu se recomandă ajustarea dozelor la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Grupe speciale de pacienţi).

Tratamentul gripei la copii: Într-un studiu la copii sănătoşi din alte puncte de vedere (65% virus gripal-pozitivi), cu vârsta cuprinsă între un an şi 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani), care au avut febră (≥37,8°C) plus, fie tuse sau coriză, 67% dintre pacienţii pozitivi la virusul gripal au fost infectaţi cu virus gripal A şi 33% cu virus gripal B. Tratamentul cu oseltamivir, început în decurs de 48 de ore de la instalarea simptomelor, a redus semnificativ timpul până la vindecarea bolii (definită ca revenire simultană la sănătatea normală şi la activităţile normale şi reducerea febrei, tusei şi corizei) cu 1,5 zile (IÎ 95% 0,6 – 2,2 zile; p < 0,0001) comparativ cu placebo. Oseltamivirul a redus incidenţa otitei medii acute de la 26,5% (53/200) în grupul placebo la 16% (29/183) la copiii trataţi cu oseltamivir (p=0,013).

Un al doilea studiu a fost efectuat la 334 de copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani dintre care 53,6% au fost pozitivi la virusul gripal. În grupul de tratament cu oseltamivir, valoarea mediană a duratei bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament) VEMS a crescut cu 10,8% la grupul de tratament cu oseltamivir comparativ cu 4,7% în cazul placebo (p=0,0148) la acest grup.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu Tamiflu în una sau mai multe subgrupuri ale populaţiei pediatrice, în tratamentul gripei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind administrarea pediatrică.

Indicaţia pentru sugarii cu vârsta sub 1 an se bazează pe extrapolarea datelor privind eficacitatea în cazul copiilor cu vârsta mai mare, iar dozele recomandate se bazează pe datele privind modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Tratamentul infecţiei cu virusul gripal B: În total, 15% din populaţia pozitivă la virusul gripal a fost infectată cu virus gripal B, proporţiile încadrându-se de la 1 la 33% în studii individuale. Valoarea mediană a duratei bolii la subiecţii infectaţi cu virusul gripal B nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecţi infectaţi cu virusul gripal B au fost adunate din toate studiile pentru a fi analizate. Oseltamivirul a redus timpul de ameliorare a tuturor simptomelor cu 0,7 zile (IÎ 95% 0,1-1,6 zile; p=0,022) şi durata febrei (≥ 37,8°C), a tusei şi a corizei cu o zi (IÎ 95% 0,4-1,7 zile; p< 0,001) comparativ cu placebo.

Prevenţia gripei

Eficacitatea oseltamivirului în prevenţia gripei contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie şi în două studii de prevenţie sezonieră. Parametrul de eficacitate primar pentru toate aceste studii a fost incidenţa gripei confirmate în laborator. Virulenţa epidemiilor de gripă nu este predictibilă şi variază între regiuni şi de la sezon la sezon, de aceea numărul necesar de tratamente (NNT) pentru prevenirea unui caz de gripă variază.

Prevenţia postexpunere: Într-un studiu asupra contacţilor (12,6% vaccinaţi împotriva gripei) cu un caz de gripă luat în evidenţă, tratamentul cu oseltamivir 75 mg o dată pe zi a început în decurs de 2 zile de la debutul simptomelor la cazurile de gripă luate în evidenţă şi a continuat timp de şapte zile. Gripa a fost confirmată la 163 din 377 de cazuri luate în evidenţă. Oseltamivir a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice care a apărut la contacţii cu un caz de gripă confirmată de la 24/200 (12%) la grupul placebo la 2/205 (1%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92% [IÎ 95% 6-16;

p ≤ 0,0001]). Numărul necesar de tratamente (NNT) la contacţii cu cazuri reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9-12) şi în toată populaţia (ITT) indiferent de statusul infecţiei la cazurile luate în evidenţă a fost de 16 (IÎ 95% 15-19).

Eficacitatea oseltamivir în prevenţia bolii gripale contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie, care a inclus adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta între 1 şi

12 ani, atât ca şi cazuri luate în evidenţă, cât şi posibili contacţi familiali. Parametrul primar al eficacităţii pentru acest studiu a fost incidenţa gripei manifeste clinic, confirmată de laborator. Profilaxia cu oseltamivir a durat 10 zile. În populaţia totală s-a constatat o reducere a incidenţei gripei manifeste clinic confirmată de laborator de la 20% (27/136) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 7% (10/135) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (62,7% reducere, [IÎ 95% 26,0-81,2; p=0,0042]). Pentru cazurile familiale luate în evidenţă infectate cu virusul gripal, s-a constatat o reducere a incidenţei gripei de la 26% (23/89) în grupul care nu a primit prevenţie, la 11% (9/84) în grupul care a primit prevenţie (58,5% reducere, [IÎ 95% 15,6-79.6; p=0,0114]).

Incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator, conform unui subgrup de analiză la copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, a fost semnificativ redusă de la 19% (21/111) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie, la 7% (7/104) în grupul care a primit tratament de prevenţie (64,4% reducere, [IÎ 95% 15,8-85,0; p=0,0188]). La copiii care iniţial nu au fost purtători de virus, incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator a fost redusă de la 21% (15/70) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie la 4% (2/47) în grupul care a primit tratament de prevenţie (80,1% reducere, [IÎ 95% 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT pentru populaţia pediatrică totală a fost de 9 (IÎ 95% 7-24) şi 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populaţia totală (ITT) şi respectiv în grupul contacţilor copii pentru cazurile infectate luate în evidenţă (ITTII).

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Prevenţia în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta între 0-12 luni. Vezi pct. 5.2 pentru detalii privind simularea expunerii.

Prevenţia în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: Într-o analiză centralizată a altor două studii conduse la pacienţi adulţi sănătoşi din alte puncte de vedere, nevaccinaţi, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 25/519 (4,8%) în grupul tratat cu placebo la 6/520 (1,2%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 76% [IÎ 95% 1,6 – 5,7; p=0,0006]) în timpul unei epidemii de gripă în comunitate. NNT în acest studiu a fost 28 (IÎ 95% 24-50).

Într-un studiu asupra unor pacienţi vârstnici aflaţi în centre de îngrijire, unde 80% dintre aceştia au fost vaccinaţi în sezonul studiului, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 12/272 (4,4%) la grupul placebo la 1/276 (0,4%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92%, [IÎ 95% 1,5 – 6,6; p=0,0015]). NNT în acest studiu a fost 25 (IÎ 95% 23-62).

Profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi: Un studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat a fost desfăşurat pentru profilaxia sezonieră a gripei la 475 pacienţi imunodeprimaţi (388 pacienţi cu transplant de organ solid [195 cu placebo; 193 cu oseltamivir], 87 pacienţi cu transplant de celule stem hemopoetice [43 cu placebo; 44 cu oseltamivir], niciun pacient cu alte afecţiuni imunosupresoare), inclusiv 18 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani. Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator, aşa cum a fost determinată de cultura virală şi/sau o creştere de patru ori a anticorpilor HAI. Incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator a fost de 2,9% (7/238) în grupul placebo şi de 2,1% (5/237) în grupul oseltamivir (IÎ 95 % -2,3 – 4,1%; p = 0,772).

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea reducerii riscului de complicaţii.

Rezistenţa la oseltamivir

Studii clinice: Riscul de apariţie a virusurilor gripale cu susceptibilitate scăzută sau rezistenţă certă la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate Roche. Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adul i, variind de

la mai pu in de 1% la adul i până la 18% la sugari cu vârsta mai mică de 1 an. În general, copiii care au fost găsi i purtători de virus rezistent la oseltamivir transmit virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiec ii cu virusuri sensibile. Cu toate acestea, rezisten a la oseltamivir asociată tratamentului secundar nu afectează răspunsul la tratament i nu provoacă o prelungire a simptomelor gripei.

 

Pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţă (%)

Grupe de pacienţi

Determinarea

Determinarea geno- şi

fenotipului*

fenotipului*

Adulţi şi adolescenţi

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Copii (1-12 ani)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Sugari (<1 an)

18,31% (13/71)

18,31 (13/71)

* Determinarea completă a genotipului nu s-a făcut în toate studiile.

Studiile clinice efectuate până în prezent în perioada postexpunere (7 zile), postexpunere în cadrul grupurilor comunitare (10 zile) şi în timpul sezonului de gripă (42 zile), nu au furnizat dovezi privind apariţia rezistenţei la medicament asociată cu utilizarea Tamiflu pentru prevenţia gripei la pacienţii imunocompetenţi. Nu s-a observat niciun caz de rezistenţă în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienţi imunodeprimaţi.

Date clinice şi de monitorizare: Au fost detectate mutaţii spontane asociate cu scăderea susceptibilităţii in vitro la oseltamivir în cazul virusurilor gripale A şi B izolate de la pacienţi neexpuşi la oseltamivir. În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate tulpini rezistente de la ambele categorii de pacienţi (imunocompetenţi şi imunodeprimaţi). Pacienţii imunodeprimaţi şi copiii mici prezintă risc crescut de apariţie a rezistenţei la oseltamivir în timpul tratamentului.

La virusurile rezistente la oseltamivir izolate de la pacienţi trataţi cu oseltamivir şi la tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale s-au constatat mutaţii la nivelul neuraminidazelor N1 şi N2. Mutaţiile asociate cu rezistenţa tind a fi specifice subtipului viral. Începând cu anul 2007, rezistenţa asociată cu mutaţia H275Y a tulpinilor sezoniere H1N1, apărută în mod natural, a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir şi prevalenţa acestor tipuri de virusuri par să varieze sezonier şi geografic. În anul 2008, mutaţia H275Y a fost găsită la > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante izolate în Europa. Gripa H1N1 din anul 2009 (“gripa porcină”) a fost aproape uniform sensibilă la oseltamivir, cu raportări numai sporadice ale rezistenţei în timpul administrării atât terapeutice cât şi profilactice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Informaţii generale

Absorbţie

Oseltamivirul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală de fosfat de oseltamivir (promedicament) şi este transformat în proporţie mare în special de către esterazele hepatice în metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Cel puţin 75% dintr-o doză orală intră în circulaţia sistemică sub formă de metabolit activ. Expunerea la promedicament este mai mică de 5% faţă de metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice atât ale promedicamentului cât şi ale metabolitului activ sunt proporţionale cu doza şi nu sunt afectate de ingestia concomitentă de alimente.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a oseltamivirului carboxilat este de aproximativ 23 l la om, un volum echivalent cu lichidul extracelular. Pentru că activitatea neuraminidazei este extracelulară, oseltamivirul carboxilat se distribuie la toate situsurile de răspândire a virusului gripal.

Legarea oseltamivirului carboxilat de proteinele plasmatice umane este neglijabilă (aproximativ 3%).

Metabolizare

Oseltamivirul este metabolizat în proporţie mare în oseltamivir carboxilat de către esterazele localizate predominant în ficat. Studiile in vitro au demonstrat că nici oseltamivir şi nici metabolitul activ nu sunt substraturi pentru sau inhibitori ai principalelor izoenzime ale citocromului P450. Nu s-au identificat in vivo conjugaţi de faza 2 ale niciunuia dintre compuşi.

Eliminare

Oseltamivirul absorbit este eliminat în principal (> 90%) prin transformare în oseltamivir carboxilat. Nu este metabolizat mai departe şi se elimină prin urină. Concentraţiile plasmatice maxime ale oseltamivirului carboxilat scad, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 6 până la 10 ore la majoritatea subiecţilor. Metabolitul activ este eliminat în totalitate prin excreţie renală. Clearance-ul renal (18,8 l/h) depăşeşte rata de filtrare glomerulară (7,5 l/h) indicând faptul că secreţia tubulară apare în plus faţă de filtrarea glomerulară. Mai puţin de 20% din doza orală marcată radioactiv este eliminată prin fecale.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Farmacocinetica, farmacodinamica şi siguranţa Tamiflu au fost studiate în două studii clinice deschise, necontrolate, care au inclus copii cu vârsta sub un an infecta i cu virusul gripal (n=135). Rata de clearence a metabolitului activ, corectată în funcţie de greutatea corporală, scade în cazul pacienţilor cu vârsta sub un an. De asemenea, expunerile la metabolit variază mai mult în cazul sugarilor cu vârsta mai mică. Datele disponibile indică faptul că administrarea unei doze de 3 mg/kg la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni asigură expuneri la precursorul medicamentului şi metabolit, preconizate a fi eficace, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi la adulţii care utilizează doza aprobată (vezi pct. 4.1 şi 4.2). Evenimentele adverse raportate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă stabilit pentru copiii cu vârsta mai mare.

Nu există date disponibile pentru sugarii cu vârsta sub 1 an pentru prevenţia postexpunere a gripei. Prevenţia în timpul unui episod epidemic în comunitate nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Simularea administrării unei doze de 3 mg/kg o dată pe zi la copii cu vârsta < 1 an arată o expunere în acelaşi interval sau mai mare decâtca cea a administrării unei doze de 75 mg o dată pe zi, la adulţi. Expunerea nu o depăşeşte pe cea observată în cazul tratamentului sugarilor < 1 an (3 mg/kg de două ori pe zi) şi se anticipează că va avea ca rezultat un profil de siguranţă comparabil (vezi pct. 4.8). Nu s- au efectuat studii privind profilaxia la copiii cu vârsta <1 an.

Sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Farmacocinetica oseltamivirului a fost evaluată în studii de farmacocinetică după administrarea de doză unică la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani. Farmacocinetica după administrarea de doze multiple a fost studiată la un număr mic de copii înrolaţi într-un studiu clinic de eficacitate. Copiii mai mici au eliminat atât promedicamentul cât şi metabolitul său activ mai repede decat adulţii, acesta realizând o expunere redusă la o anumită doză de mg/kg. Doze de 2 mg/kg au determinat expuneri la oseltamivir carboxilat comparabile cu cele obţinute la adulţii care au primit o doză unică de 75 mg (aproximativ 1 mg/kg). Farmacocinetica oseltamivirului la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani sau mai mari este similară cu cea constatată la adulţi.

Pacienţi vârstnici

Expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru a fost cu 25 până la 35% mai mare la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 78 ani) comparativ cu adulţii cu vârsta mai mică de 65 ani, cărora li s-au administrat doze comparabile de oseltamivir. Timpii de înjumătăţire observaţi la pacienţii vârstnici au fost similari cu cei observaţi la adulţii tineri. Pe baza expunerii la medicament şi a tolerabilităţii, nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii vârstnici decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Administrarea de 100 mg fosfat de oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală a arătat că expunerea la oseltamivir carboxilat este invers proporţională cu afectarea funcţiei renale. Pentru dozaj vezi pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică

Studiile in vitro au concluzionat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se anticipează ca expunerea la oseltamivir să fie crescută semnificativ şi nici expunerea la metabolitul activ să fie semnificativ scăzută (vezi pct. 4.2).

Femei gravide

O analiză centralizată a proprietăţilor farmacocinetice în funcţie de grupele de pacienţi indică faptul că schema terapeutică pentru Tamiflu descrisă la pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, determină o expunere mai mică (în medie de 30% în toate trimestrele) la metabolitul activ la femeile gravide, comparativ cu cele care nu sunt gravide. Totuşi, expunerea previzionată mai scăzută continuă să fie mai mare decât concentraţiile plasmatice minime inhibitorii (valori ale IÎ 95) şi asigură beneficiu terapeutic pentru o serie de tulpini ale virusului gripal. În plus, studiile observaţionale evidenţiază beneficiul schemei terapeutice actuale la această grupă de pacienţi. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după administrarea de doze repetate şi genotoxicitate, nu au relevat un risc special pentru om. Rezultatele studiilor convenţionale de carcinogenitate efectuate la rozătoare au evidenţiat o tendinţă dependentă de doză, de creştere a incidenţei unor tumori care sunt tipice pentru speciile de rozătoare folosite. Luând în considerare toleranţa expunerii în relaţie cu expunerea aşteptată în timpul utilizării la om, aceste observaţii nu modifică relaţia risc-beneficiu la Tamiflu în indicaţiile terapeutice aprobate.

Studiile de teratogenitate au fost efectuate la şobolan şi iepure cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi. Nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării fetale. Un studiu asupra fertilităţii la şobolan cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi nu a demonstrat reacţii adverse asupra ambelor sexe. În studiile pre- şi postnatale la şobolan, s-a observat prelungirea parturiţiei la doze de 1500 mg/kg şi zi: marja de siguranţă între expunerea la om şi cea mai mare doză fără apariţia reacţiilor adverse (500 mg/kg şi zi) la şobolan este de 480 de ori mai mare pentru oseltamivir, respectiv de

44 ori mai mare pentru metabolitul activ. Expunerea fetală la şobolan şi iepure a fost de aproximativ 15 până la 20% faţă de cea a mamei.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivirul şi metabolitul activ sunt eliminaţi în lapte. Date limitate indică faptul că oseltamivir şi metabolitul său activ sunt eliminaţi în laptele uman. Extrapolarea datelor obţinute la animale oferă date estimative de 0,01 mg/zi şi 0,3 mg/zi pentru compuşii respectivi.

Un risc potenţial de sensibilizare cutanată la oseltamivir a fost observat într-un test de hipersensibilizare la cobai. Aproximativ 50% dintre animalele tratate cu substanţa activă neformulată au manifestat eritem după un test de provocare la animalele expuse anterior. A fost detectată iritaţia reversibilă a ochilor la iepure.

În timp ce o singură doză orală foarte mare de sare de fosfat de oseltamivir, de până la cea mai mare doză testată (1310 mg/kg), nu a avut reacţii adverse la şobolanii adulţi, aceste doze au determinat toxicitate la puii de 7 zile, inclusiv letalitate. Aceste reacţii s-au observat la doze de 657 mg/kg şi mai mari. La 500 mg/kg, nu au fost observate reacţii adverse, inclusiv după tratament cronic (500 mg/kg şi zi administrate între 7 şi 21 zile post partum).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbitol (E 420),

Citrat de sodiu dihidrogenat (E 331[a]) Gumă xantan (E 415)

Benzoat de sodiu (E 211) Zaharină sodică (E 954) Dioxid de titan (E 171)

Aroma tutti-frutti (include maltodextrină [porumb], propilen glicol, gumă arabică E 414 şi substanţe aromatizante natural identice [în principal de banană, ananas şi aromă de piersică]).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25°C timp de 10 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună a 100 ml (cu capac cu filet, din polipropilenă, securizat pentru copii, partea exterioară: polietilenă, partea interioară: polipropilenă, filet: polietilenă) cu 13 g pulbere pentru suspensie orală, prevăzut cu adaptor din plastic (polietilenă de densitate joasă), seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml din plastic (cu gradaţii de 0,1 ml) şi seringă dozatoare pentru administrare orală de 10 ml din plastic (cu gradaţii de 0,5 ml) (corp şi piston: polipropilenă, inel de sigilare din silicon) şi măsură dozatoare din plastic (polipropilenă).

Cutie cu un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Se recomandă ca Tamiflu suspensie orală să fie reconstituită de către farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient.

După reconstituire cu 55 ml apă, volumul utilizabil al suspensiei orale permite extragerea unui total de 10 doze de 30 mg oseltamivir.

Prepararea suspensiei orale

1.Se loveşte uşor de câteva ori flaconul închis, pentru a detaşa pulberea.

2.Se măsoara 55 ml apă prin umplerea cupei pentru măsurare până la nivelul indicat (cupa pentru măsurare inclusă în ambalaj).

3.Se adaugă 55 ml apă în flacon, se închide flaconul din nou şi se agită bine flaconul închis timp de 15 secunde.

4.Se scoate capacul şi se apasă adaptorul flaconului în gâtul flaconului.

5.Se închide bine flaconul cu capacul (peste adaptorul flaconului). Aceasta garantează că adaptorul a fost montat în poziţia corectă.

Dupa reconstituire, Tamiflu pulbere pentru suspensie orală este o suspensie opacă, albă până la galben deschis.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/222/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tamiflu 12 mg/ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 12 mg. Un flacon cu suspensie reconstituită (75 ml) conţine oseltamivir 900 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

30 mg oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 0,9 g.

45 mg oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,3 g.

60 mg oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,7 g.

75 mg oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 2,1 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulberea este un granulat sau grupuri de granulat de culoare albă până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul gripei

Tamiflu este indicat pentru adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi la termen, care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate. Eficacitatea a fost demonstrată atunci când tratamentul a fost iniţiat în decurs de 2 zile de la prima instalare a simptomelor.

Prevenţia gripei

Prevenţia postexpunere la persoanele cu vârsta de 1 an sau mai mari, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic atunci când virusul gripal circulă în comunitate.

Utilizarea corectă a Tamiflu pentru prevenţia gripei trebuie deteminată de la caz la caz în funcţie de circumstanţe şi de pacienţii care necesită protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu

în cazul nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele ale vaccinului şi în caz de pandemie) ar putea fi luată în considerare prevenţia sezonieră la persoanele cu vârsta de un an sau mai mari.

Tamiflu este indicat pentru prevenţia postexpunere a gripei la sugari cu vârsta mai mică de 1 an în timpul unui episod pandemic de gripă (vezi pct. 5.2).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale.

Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor oficiale. Deciziile privind utilizarea oseltamivir pentru tratament şi profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaşte despre caracteristicile virusurilor gripale circulante, informaţiile disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate ale medicamentelor gripale pentru fiecare sezon şi impactul bolii în diferite arii geografice şi la diferite categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Suspensia Tamiflu şi capsulele Tamiflu sunt forme farmaceutice bioechivalente. Dozele de 75 mg pot fi administrate fie

-o capsulă de 75 mg sau

-o capsulă de 30 mg plus o capsulă de 45 mg sau

-prin administrarea suspensiei în doză de 30 mg plus o doză de 45 mg.

Adulţilor, adolescenţilor sau copiilor (> 40 kg) care pot înghiţi capsule li se poate administra doza potrivită de Tamiflu capsule.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Această formă farmaceutică nu este recomandată pentru administrarea la sugarii cu vârsta mai mică de 1 an. Pentru detalii, vezi punctele de mai jos.

Tratament

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza orală recomandată este de 75 mg oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Doza recomandată de suspensie orală de Tamiflu este indicată în tabelul de mai jos. Capsulele de Tamiflu 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Se recomandă următoarea schemă de tratament, ajustată în funcţie de greutate pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 5 zile

10 kg până la 15 kg

30 mg de două ori pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg de două ori pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg de două ori pe zi

> 40 kg

75 mg de două ori pe zi

Pentru copii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, pot fi prescrise capsule la dozajul adulţilor de 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Această formă farmaceutică (Tamiflu 12 mg/ml pulbere pentru suspensie orală) nu este recomandată deoarece seringa disponibilă în ambalaj (cu gradaţii pentru mg) nu permite ajustări adecvate ale dozei şi utilizarea seringilor cu gradaţii pentru ml poate duce la inexactităţi de dozaj inacceptabile. În lipsa suspensiei orale de 6 mg/ml, este de preferat administrarea unui produs preparat în farmacie. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului aprobat pentru capsulele de 30 mg, 45 mg şi 75 mg (pct. 6.6).

Prevenţie

Prevenţia postexpunere

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza recomandată pentru prevenţia gripei în urma unui contact cu o persoana infectată este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de 10 zile. Terapia trebuie începută cât de repede posibil, în decurs de două zile de la contactul cu o persoană infectată.

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Capsulele Tamiflu de 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Doza de Tamiflu recomandată pentru prevenţia postexpunere este:

Greutate corporală

Doza recomandată pentru 10 zile

10 kg până la 15 kg

30 mg o dată pe zi

> 15 kg până la 23 kg

45 mg o dată pe zi

> 23 kg până la 40 kg

60 mg o dată pe zi

> 40 kg

75 mg o dată pe zi

Pentru copiii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, prevenţia se poate face cu capsule de 75 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Această formă farmaceutică (Tamiflu 12 mg/ml pulbere pentru suspensie orală) nu este recomandată deoarece seringa disponibilă în ambalaj (cu gradaţii pentru mg) nu permite ajustări adecvate ale dozei şi utilizarea seringilor cu gradaţii pentru ml poate duce la inexactităţi de dozaj inacceptabile. În lipsa unei forme farmaceutice adecvate (suspensie orală 6 mg/ml), este de preferat administrarea unui produs preparat în farmacie. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului aprobat pentru capsulele de 30 mg, 45 mg şi 75 mg (pct. 4.2).

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani. Doza recomandată pentru adulţi şi adolescenţi pentru prevenţia gripei în timpul unui episod epidemic în comunitate este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, până la 6 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu este necesară ajustarea dozei atât pentru tratamentul cât şi pentru prevenţia gripei. Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţii cu tulburare hepatică.

Insuficienţă renală

Tratamentul gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă. Dozele recomandate sunt detaliate în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg de două ori pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) de două ori pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

≤ 10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) în doză unică

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

Prevenţia gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă după cum este detaliat în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei

Doza recomandată pentru tratament

> 60 (ml/min)

75 mg o dată pe zi

> 30 până la 60 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi

> 10 până la 30 (ml/min)

30 mg (suspensie sau capsule) o dată la două zile

10 (ml/min)

Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi

30 mg după fiecare a doua şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal*

30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe

 

săptămână

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

La sugarii şi copiii (cu vârsta de 12 ani şi mai mici) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă.

Pacienţi imunodeprimaţi

La pacienţii imunodeprimaţi, pentru profilaxia sezonieră a fost evaluată o durată mai lungă de până la 12 săptămâni (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Mod de administrare

Pentru dozare, este furnizată în cutie o seringă dozatoare pentru administrare orală cu gradaţii de 30 mg, 45 mg şi 60 mg. Pentru o dozare precisă, trebuie folosită exclusiv seringa dozatoare pentru administrare orală furnizată (nu poate fi utilizată o seringă cu gradaţii pentru ml).

Se recomandă ca Tamiflu pulbere pentru suspensie orală să fie reconstituită de către un farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de eficacitate a oseltamivirului împotriva altor boli determinate de alţi agenţi decât virusurile gripale (vezi pct. 5.1).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea Tamiflu nu trebuie să afecteze evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă numai pe perioada administrării Tamiflu. Tamiflu trebuie utilizat pentru tratamentul şi prevenţia gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în comunitate. Susceptibilitatea la oseltamivir a tulpinilor de virus gripal circulante s-a dovedit a fi foarte variabilă (vezi pct. 5.1). Ca urmare, medicii trebuie să ia în considerare cele mai recente informaţii disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate la oseltamivir ale virusurilor care circulă în prezent atunci când decid dacă să utilizeze Tamiflu.

Afecţiune severă concomitentă

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea oseltamivirului la pacienţii cu orice afecţiune suficient de severă sau instabilă pentru a fi considerată cu risc iminent de spitalizare.

Pacienţi imunodeprimaţi

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul sau profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi nu a fost ferm stabilită (vezi pct. 5.1).

Afecţiune cardiacă/respiratorie

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice nu a fost stabilită. Nu a fost observată nicio diferenţă în incidenţa complicaţiilor între grupele cu tratament şi cele placebo la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

În prezent, nu există date disponibile care să permită o recomandare de doze la copiii prematuri (vârsta postconcepţională < 36 săptămâni).

Insuficienţă renală severă

Se recomandă ajustarea dozei atât pentru tratament cât şi pentru prevenţie la adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţii cu insuficienţă renală severă. La sugarii şi copiii (cu vârsta de 1 an sau mai mari) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Evenimente neuropsihice

În timpul tratamentului cu Tamiflu au fost raportate evenimente neuropsihice la pacienţii cu gripă, în special la copii şi adolescenţi. Aceste evenimente au fost raportate şi la pacienţi cu gripă care nu au luat oseltamivir. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările de comportament şi beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pentru fiecare pacient (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sorbitolul poate avea efect laxativ uşor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Proprietăţile farmacocinetice ale oseltamivirului, cum sunt legarea scăzută de proteine şi metabolizarea independentă de CYP450 şi de sistemele glucuronidazei (vezi pct. 5.2), sugerează că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase semnificative clinic care să implice aceste mecanisme.

Probenecid

La pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă de probenecid. Administrarea concomitentă de probenecid, un inhibitor potent al căii anionice a secreţiei tubulare renale determină o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la metabolitul activ al oseltamivirului.

Amoxicilină

Oseltamivirul nu interacţionează cinetic cu amoxicilina, care este eliminată pe aceeaşi cale, sugerând că interacţiunea oseltamivirului cu această cale este redusă.

Eliminare renală

Interacţiuni medicamentoase importante clinic implicând competiţia pentru secreţia tubulară renală sunt puţin probabile, datorită limitelor de siguranţă cunoscute pentru cele mai multe dintre aceste substanţe, caracteristicilor eliminării metabolitului activ (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară anionică) şi capacităţii de excreţie a acestor căi. Totuşi, este necesară precauţie la prescrierea oseltamivirului la pacienţi atunci când se administrează concomitent medicamente cu indice terapeutic mic (de exemplu clorpropamidă, metotrexat, fenilbutazonă).

Informaţii suplimentare

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între oseltamivir sau metabolitul său principal, la administrarea concomitentă a oseltamivirului cu paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidină, antiacide (hidroxid de magneziu şi aluminiu şi carbonaţi de calciu), rimantadină sau warfarină (la pacienţii trataţi cu warfarină în doze stabilite şi fără gripă).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deşi nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide, datele privind utilizarea în timpul sarcinii au fost obţinute din studiile desfăşurate ulterior punerii pe piaţă şi din studiile observaţionale (vezi pct. 5.1 „Tratamentul gripei la femei gravide”; pentru date referitoare la femei gravide, vezi pct. 5.2).

Aceste date, coroborate cu datele obţinute din studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Gravidele pot utiliza Tamiflu după luarea în considerare a informaţiilor disponibile privind siguranţa, a patogenităţii tulpinii de virus gripal circulante şi a antecedentelor personale ale gravidei.

Alăptarea

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivir şi metabolitul său activ se elimină în lapte. Există informaţii disponibile foarte limitate privind copiii alăptaţi de mame care sunt tratate cu oseltamivir şi privind excreţia de oseltamivir în laptele uman. Date limitate au demonstrat că oseltamivir şi metabolitul său activ au fost detectaţi în laptele uman, cu toate acestea concentraţiile au fost mici, ceea ce a dus la o doză mai mică decât cea terapeutică la sugar. Luând în considerare aceste informaţii, patogenitatea tulpinii de virus gripal circulante şi antecedentele personale ale femeii care alăptează, administrarea de oseltamivir poate fi luată în considerare unde există beneficii potenţiale clare pentru mamele care alăptează.

Fertilitatea

Pe baza datelor nonclinice, nu există nicio dovadă că Tamiflu ar avea un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tamiflu nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă al Tamiflu se bazează pe datele din studii clinice de la 6049 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 1473 pacienţi copii la care s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru gripă şi pe datele de la 3990 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 253 pacienţi copii la care se administrează Tamiflu sau placebo/fără tratament pentru profilaxia gripei. În plus, la 475 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv

18 copii, dintre care 10 trataţi cu Tamiflu şi 8 cu placebo) li s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru profilaxia gripei.

La adulţi/adolescenţi, cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost greaţa şi vărsăturile în studiile de tratament, respectiv greaţa în studiile de prevenţie. Majoritatea acestor RA au fost raportate o singură dată în prima sau a doua zi de tratament şi s-au remis spontan în 1-2 zile. La copii, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost vărsăturile. La majoritatea pacienţilor, aceste RA nu au dus la oprirea tratamentului cu Tamiflu.

De la punerea pe piaţă a oseltamivir, au fost raportate rar următoarele reacţii adverse: Reacţii anafilactice şi anafilactoide, tulburări hepatice (hepatită cu evoluţie fulminantă, tulburare a funcţiei hepatice şi icter), angioedem, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, hemoragii gastrointestinale şi tulburări neuropsihice.

(Referitor la tulburările neuropsihice, vezi pct. 4.4.)

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA enumerate în tabelele de mai jos se înscriu în următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şi foarte rare (< 1/10.000). RA sunt adăugate în categoria corespunzătoare din tabele în conformitate cu analiza datelor colectate din studii clinice.

Tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi:

În studiile de tratament şi prevenţie la adulţi/adolescenţi, RA care au apărut cel mai frecvent la doza recomandată (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile pentru tratament şi 75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni pentru profilaxie) sunt prezentate în Tabelul 1.

Profilul de siguranţă raportat la pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Tamiflu pentru profilaxie (75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni) a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat în studiile de tratament, în pofida duratei mai mari de dozare din cadrul studiilor de profilaxie.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi sau în experienţa după punerea pe piaţă

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Bronşită,

 

 

infestări

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Rinofaringită,

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

 

 

 

 

respirator superior,

 

 

 

 

Sinuzită

 

 

Tulburări

 

 

 

Trombocitopenie

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacţie de

Reacţii anafilactice,

sistemului

 

 

hipersensibilitate

Reacţii anafilactoide

imunitar

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agitaţie,

psihice

 

 

 

Comportament

 

 

 

 

anormal,

 

 

 

 

Anxietate,

 

 

 

 

Confuzie,

 

 

 

 

Manie,

 

 

 

 

Delir,

 

 

 

 

Halucinaţii,

 

 

 

 

Coşmaruri,

 

 

 

 

Autoagresiune

Tulburări ale

Cefalee

Insomnie

Modificări ale

 

sistemului

 

 

stării de

 

nervos

 

 

conştienţă,

 

 

 

 

Convulsii

 

Tulburări

 

 

 

Tulburare vizuală

oculare

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Aritmie cardiacă

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificarea

 

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

frecvente

 

frecvente

 

şi organe

 

 

 

 

Tulburări

 

Tuse,

 

 

respiratorii,

 

Durere de gât,

 

 

toracice şi

 

Rinoree

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Greaţă

Vărsături,

 

Hemoragii

gastrointestinale

 

Durere

 

gastrointestinale,

 

 

abdominală

 

Colită hemoragică

 

 

(incluzând durere

 

 

 

 

la nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

Tulburări

 

 

Valori ridicate ale

Hepatită cu evoluţie

hepatobiliare

 

 

enzimelor

fulminantă,

 

 

 

hepatice

Insuficienţă

 

 

 

 

hepatică, Hepatită

Afecţiuni

 

 

Eczeme,

Angioedem,

cutanate şi ale

 

 

Dermatită,

Eritem multiform,

ţesutului

 

 

Erupţie cutanată

Sindrom Stevens-

subcutanat

 

 

tranzitorie,

Johnson,

 

 

 

Urticarie

Necroliză

 

 

 

 

epidermică toxică

Tulburări

 

Durere,

 

 

generale şi la

 

Ameţeli

 

 

nivelul locului

 

(incluzând vertij),

 

 

de administrare

 

Fatigabilitate,

 

 

 

 

Pirexie,

 

 

 

 

Durere la nivelul

 

 

 

 

membrelor

 

 

Tratamentul şi prevenţia gripei la copii:

În total, 1473 copii (incluzând copii sănătoşi din celelalte puncte de vedere, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani, şi copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) au participat în studii clinice cu oseltamivir administrat pentru tratamentul gripei. Dintre aceştia, 851 copii au primit tratament cu oseltamivir suspensie. În total, 158 copii au primit doza recomandată de Tamiflu, o dată pe zi, într-un studiu de profilaxie postexpunere în familie (n = 99), un studiu de profilaxie sezonieră la copii cu durata de 6 săptămâni (n = 49) şi un studiu de profilaxie sezonieră la copii imunocompromişi cu durata de 12 săptămâni (n = 10).

Tabelul 2 arată RA raportate cel mai frecvent în studiile clinice la copii.

Tabel 2 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la copii (dozaj în funcţie de vârstă/greutate [30 mg până la 75 mg o dată pe zi])

Clasificarea

Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

 

MedDRA pe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme şi

 

 

frecvente

 

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Otită medie

 

 

Tulburări ale

 

Cefalee

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

Conjunctivită

 

 

 

 

(incluzând eritem

 

 

 

 

ocular, secreţii

 

 

 

 

oculare şi dureri

 

 

 

 

oculare)

 

 

Tulburări acustice

 

Durere auriculară

Afecţiuni ale

 

şi vestibulare

 

 

membranei

 

 

 

 

timpanice

 

Tulburări

Tuse,

Rinoree

 

 

respiratorii,

Congestie nazală

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

Tulburări

Vărsături

Durere abdominală

 

 

gastrointestinale

 

(incluzând durere la

 

 

 

 

nivelul etajului

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsie,

 

 

 

 

Greaţă

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Dermatită

 

şi ale ţesutului

 

 

(incluzând

 

subcutanat

 

 

dermatită

 

 

 

 

alergică şi

 

 

 

 

atopică)

 

Descrierea anumitor reacţii adverse

 

 

 

Tulburări psihice şi ale sistemului nervos

Gripa poate fi asociată cu o varietate de simptome neurologice şi tulburări comportamentale care pot include evenimente precum halucinaţii, delir şi comportament anormal, în unele cazuri fiind letale. Aceste evenimente pot apărea în contextul encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea şi fără o afecţiune gravă evidentă.

La pacienţii cu gripă cărora li s-a administrat Tamiflu, s-au raportat după punerea pe piaţă convulsii şi delir (incluzând simptome precum alterarea nivelului de conştienţă, confuzie, comportament anormal, manie, halucinaţii, agitaţie, anxietate, coşmaruri), în foarte puţine cazuri determinând autoagresiune sau deces. Aceste evenimente au fost raportate în principal la pacienţii copii şi adolescenţi şi cel mai adesea au avut un debut brusc şi o rezoluţie rapidă. Legătura dintre administrarea Tamiflu şi aceste evenimente este necunoscută. Astfel de evenimente neuropsihiatrice au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au luat Tamiflu.

Tulburări hepatobiliare

Tulburări ale sistemului hepatobiliar, incluzând hepatită şi valori crescute ale enzimelor hepatice, la pacienţii cu afecţiuni asemănătoare gripei. Aceste cazuri includ hepatită fulminantă letală/insuficienţă hepatică.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (sugarii cu vârsta sub un an)

În două studii privind determinarea profilului farmacocinetic, farmacodinamic şi de siguranţă al tratamentului cu oseltamivir la 135 de copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal, profilul de siguranţă a fost similar în cadrul cohortelor de vârstă, evenimentele adverse raportate cel mai frecvent fiind vărsăturile, diareea şi eritemul fesier (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente cu privire la sugarii cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 de săptămâni.

Informaţiile disponibile privind siguranţa administrării de oseltamivir pentru tratamentul gripei la sugarii cu vârsta sub un an din studiile observaţionale prospective şi retrospective (totalizând împreună mai mult de 2400 de copii din aceeaşi clasă de vârstă), din baza de date de cercetare epidemiologică şi din rapoartele de după punerea pe piaţă sugerează că profilul de siguranţă la sugarii cu vârsta sub un an este similar cu profilul de siguranţă stabilit pentru sugarii cu vârsta de un an şi mai mari.

Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice

Populaţia inclusă în studiile de tratament al gripei este reprezentată de adulţi/adolescenţi sănătoşi din celelalte puncte de vedere şi pacienţi “cu risc” (pacienţi cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor asociate gripei, de exemplu pacienţi vârstnici şi pacienţi cu boală cardiacă sau respiratorie cronică). În general, profilul de siguranţă la pacienţii “cu risc” a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al adulţilor/adolescenţilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Pacienţi imunodeprimaţi

Într-un studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni la 475 pacienţi imunodeprimaţi, incluzând 18 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani sau mai mari, profilul de siguranţă la cei

238 pacienţi cărora li s-a administrat oseltamivir a fost asemănător cu cel observat anterior în studiile clinice de profilaxie cu Tamiflu.

Copii cu astm bronşic preexistent

În general, profilul reacţiilor adverse la copiii cu astm bronşic preexistent a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al copiilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Au fost primite raportări de supradozaj cu Tamiflu din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate, nu au fost raportate reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate după supradozaj au fost similare ca tip şi distribuţie cu cele observate la dozele terapeutice de Tamiflu, descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Copii şi adolescenţi

Supradozajul a fost raportat mai frecvent la copii decât la adulţi şi adolescenţi. Este necesară prudenţă atunci când se prepară suspensia orală de Tamiflu şi atunci când se administrează Tamiflu la copii.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale sistemice, inhibitori de neuraminidază, codul ATC: J05AH02

Fosfatul de oseltamivir este un precursor pentru metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al neuraminidazelor virusului gripal, care sunt glicoproteine de pe suprafaţa virionului. Activitatea neuraminidazelor virale este importantă atât pentru pătrunderea virusului în celulele neinfectate cât şi pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate şi pentru răspândirea în continuare a virusului infectant în organism.

Oseltamivirul carboxilat inhibă in vitro neuraminidazele virusului gripal A şi B. Fosfatul de oseltamivir inhibă infectarea cu virusul gripal şi replicarea in vitro. Oseltamivirul administrat oral inhibă replicarea şi patogenitatea virusului gripal tip A şi tip B, in vivo, la modelele animale de infecţie cu virusul gripal, la expuneri antivirale similare cu cele atinse la om cu doza de 75 mg de două ori pe zi.

Activitatea antivirală a oseltamivirului a fost experimentată pentru virusul gripal de tip A şi tip B prin studii experimentale la voluntari sănătoşi.

Valorile CI50 ale oseltamivir pentru neuraminidaza virusului gripal A izolat clinic sunt cuprinse între 0,1 nM şi 1,3 nM şi pentru a virusului gripal B a fost de 2,6 nM. În studiile publicate s-au observat valori mai mari ale CI50 pentru virusul gripal B, până la o valoare mediană de 8,5 nM.

Studii clinice

Tratamentul infecţiei gripale

Această indicaţie se bazează pe studii clinice realizate în cazul gripei apărute în mod natural, la care virusul predominant al infecţiei a fost virusul gripal de tip A.Oseltamivirul este eficace numai împotriva îmbolnăvirii determinate de virusul gripal. De aceea, analiza statistică este prezentată numai pentru subiecţii infectaţi cu virusul gripal. În grupul de studiu care a inclus atât subiecţi pozitivi la virusul gripal cât şi subiecţi negativi (ITT), eficacitatea primară a fost redusă proporţional cu numărul subiecţilor negativi. În totalul populaţiei tratate, infecţia gripală a fost confirmată la 67% (interval 46% - 74%) dintre pacienţii recrutaţi. Dintre pacienţii vârstnici, au fost pozitivi 64% şi dintre cei cu boli cardiace şi/sau respiratorii cronice au fost pozitivi 62%. În toate studiile de faza III pacienţii au fost recrutaţi numai în perioada în care virusul gripal a circulat în comunitatea locală.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi mai mare: Pacienţii au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore instalarea simptomelor, au avut febră ≥ 37,8°C, însoţită de cel puţin un simptom respirator (tuse, simptome nazale şi durere în gât) şi de cel puţin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpiraţie, stare generală de rău, fatigabilitate sau cefalee). Într-un grup de analiză a tuturor adulţilor şi adolescenţilor pozitivi (N=2413) înrolaţi în studii de tratament cu oseltamivir, 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile a redus valoarea mediană a duratei bolii gripale cu aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4,9-5,5 zile) în grupul placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4,0-4,4 zile; p 0,0001).

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat complicaţii precizate ale tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost redusă de la 12,7% (135/1063) în grupul placebo la 8,6% (116/1350) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0012).

Tratamentul gripei la grupele de pacienţi cu risc crescut: Valoarea mediană a duratei gripei nu a fost redusă semnificativ la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la subiecţii cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice la care s-a administrat oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir. La pacienţii vârstnici pozitivi la virusul gripal, oseltamivir a redus în mod semnificativ incidenţa complicaţiilor precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice de la 19% (52/268) în grupul placebo la 12% (29/250) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0156).

La pacienţii pozitivi la virusul gripal cu afecţiuni respiratorii şi/sau cardiace cronice, incidenţa asociată complicaţiilor la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost de 17% (22/133) în grupul placebo şi 14% (16/118) în grupul tratat cu oseltamivir (p=0,5976).

Tratamentul gripei la femei gravide: nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide; cu toate acestea, studiile din perioada ulterioară punerii pe piaţă şi cele retrospective observaţionale arată beneficiul schemelor terapeutice existente pentru această grupă de pacienţi referitor la gradul scăzut de morbiditate/mortalitate. Cu toate că rezultatele analizelor farmacocinetice indică o expunere mai scăzută la metabolitul activ, nu se recomandă ajustarea dozelor la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Grupe speciale de pacienţi).

Tratamentul gripei la copii: Într-un studiu la copii sănătoşi din alte puncte de vedere (65% virus gripal-pozitivi), cu vârsta cuprinsă între un an şi 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani), care au avut febră (≥37,8°C) plus, fie tuse sau coriză, 67% dintre pacienţii pozitivi la virusul gripal au fost infectaţi cu virus gripal A şi 33% cu virus gripal B. Tratamentul cu oseltamivir, început în decurs de 48 de ore de la instalarea simptomelor, a redus semnificativ timpul până la vindecarea bolii (definită ca revenire simultană la sănătatea normală şi la activităţile normale şi reducerea febrei, tusei şi corizei) cu 1,5 zile (IÎ 95% 0,6 – 2,2 zile; p < 0,0001) comparativ cu placebo. Oseltamivirul a redus incidenţa otitei medii acute de la 26,5% (53/200) în grupul placebo la 16% (29/183) la copiii trataţi cu oseltamivir (p=0,013).

Un al doilea studiu a fost efectuat la 334 de copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani dintre care 53,6% au fost pozitivi la virusul gripal. În grupul de tratament cu oseltamivir, valoarea mediană a duratei bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament) VEMS a crescut cu 10,8% la grupul de tratament cu oseltamivir comparativ cu 4,7% în cazul placebo (p=0,0148) la acest grup.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu Tamiflu în una sau mai multe subgrupuri ale populaţiei pediatrice, în tratamentul gripei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind administrarea pediatrică.

Indicaţia pentru sugarii cu vârsta sub 1 an se bazează pe extrapolarea datelor privind eficacitatea în cazul copiilor cu vârsta mai mare, iar dozele recomandate se bazează pe datele privind modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Tratamentul infecţiei cu virusul gripal B: În total, 15% din populaţia pozitivă la virusul gripal a fost infectată cu virus gripal B, proporţiile încadrându-se de la 1 la 33% în studii individuale. Valoarea mediană a duratei bolii la subiecţii infectaţi cu virusul gripal B nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecţi infectaţi cu virusul gripal B au fost adunate din toate studiile pentru a fi analizate. Oseltamivirul a redus timpul de ameliorare a tuturor simptomelor cu 0,7 zile (IÎ 95% 0,1-1,6 zile; p=0,022) şi durata febrei (≥ 37,8°C), a tusei şi a corizei cu o zi (IÎ 95% 0,4-1,7 zile; p< 0,001) comparativ cu placebo.

Prevenţia gripei

Eficacitatea oseltamivirului în prevenţia gripei contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie şi în două studii de prevenţie sezonieră. Parametrul de eficacitate primar pentru toate aceste studii a fost incidenţa gripei confirmate în laborator. Virulenţa epidemiilor de gripă nu este predictibilă şi variază între regiuni şi de la sezon la sezon, de aceea numărul necesar de tratamente (NNT) pentru prevenirea unui caz de gripă variază.

Prevenţia postexpunere: Într-un studiu asupra contacţilor (12,6% vaccinaţi împotriva gripei) cu un caz de gripă luat în evidenţă, tratamentul cu oseltamivir 75 mg o dată pe zi a început în decurs de 2 zile de la debutul simptomelor la cazurile de gripă luate în evidenţă şi a continuat timp de şapte zile. Gripa a fost confirmată la 163 din 377 de cazuri luate în evidenţă. Oseltamivir a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice care a apărut la contacţii cu un caz de gripă confirmată de la 24/200 (12%) la grupul placebo la 2/205 (1%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92% [IÎ 95% 6-16;

p ≤ 0,0001]). Numărul necesar de tratamente (NNT) la contacţii cu cazuri reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9-12) şi în toată populaţia (ITT) indiferent de statusul infecţiei la cazurile luate în evidenţă a fost de 16 (IÎ 95% 15-19).

Eficacitatea oseltamivir în prevenţia bolii gripale contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie, care a inclus adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta între 1 şi 12 ani, atât ca şi cazuri luate în evidenţă, cât şi posibili contacţi familiali. Parametrul primar al eficacităţii pentru acest studiu a fost incidenţa gripei manifeste clinic, confirmată de laborator. Profilaxia cu oseltamivir a durat 10 zile. În populaţia totală s-a constatat o reducere a incidenţei gripei manifeste clinic confirmată de laborator de la 20% (27/136) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 7% (10/135) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (62,7% reducere, [IÎ 95% 26,0-81,2; p=0,0042]). Pentru cazurile familiale luate în evidenţă infectate cu virusul gripal, s-a constatat o reducere a incidenţei gripei de la 26% (23/89) în grupul care nu a primit prevenţie, la 11% (9/84) în grupul care a primit prevenţie (58,5% reducere, [IÎ 95% 15,6-79.6; p=0,0114]).

Incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator, conform unui subgrup de analiză la copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, a fost semnificativ redusă de la 19% (21/111) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie, la 7% (7/104) în grupul care a primit tratament de prevenţie (64,4% reducere, [IÎ 95% 15,8-85,0; p=0,0188]). La copiii care iniţial nu au fost purtători de virus, incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator a fost redusă de la 21% (15/70) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie la 4% (2/47) în grupul care a primit tratament de prevenţie (80,1% reducere, [IÎ 95% 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT pentru populaţia pediatrică totală a fost de 9 (IÎ 95% 7-24) şi 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populaţia totală (ITT) şi respectiv în grupul contacţilor copii pentru cazurile infectate luate în evidenţă (ITTII).

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Prevenţia în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta între 0-12 luni. Vezi pct. 5.2 pentru detalii privind simularea expunerii.

Prevenţia în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: Într-o analiză centralizată a altor două studii conduse la pacienţi adulţi sănătoşi din alte puncte de vedere, nevaccinaţi, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 25/519 (4,8%) în grupul tratat cu placebo la 6/520 (1,2%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 76% [IÎ 95% 1,6 – 5,7; p=0,0006]) în timpul unei epidemii de gripă în comunitate. NNT în acest studiu a fost 28 (IÎ 95% 24-50).

Într-un studiu asupra unor pacienţi vârstnici aflaţi în centre de îngrijire, unde 80% dintre aceştia au fost vaccinaţi în sezonul studiului, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 12/272 (4,4%) la grupul placebo la 1/276 (0,4%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92%, [IÎ 95% 1,5 – 6,6; p=0,0015]). NNT în acest studiu a fost 25 (IÎ 95% 23-62).

Profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi: Un studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat a fost desfăşurat pentru profilaxia sezonieră a gripei la 475 pacienţi imunodeprimaţi (388 pacienţi cu transplant de organ solid [195 cu placebo; 193 cu oseltamivir], 87 pacienţi cu transplant de celule stem hemopoetice [43 cu placebo; 44 cu oseltamivir], niciun pacient cu alte afecţiuni imunosupresoare), inclusiv 18 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani. Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator, aşa cum a fost determinată de cultura virală şi/sau o creştere de patru ori a anticorpilor HAI. Incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator a fost de 2,9% (7/238) în grupul placebo şi de 2,1% (5/237) în grupul oseltamivir (IÎ 95 % -2,3 – 4,1%; p = 0,772).

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea reducerii riscului de complicaţii.

Rezistenţa la oseltamivir

Studii clinice: Riscul de apariţie a virusurilor gripale cu susceptibilitate scăzută sau rezistenţă certă la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate Roche. Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adul i, variind de la mai pu in de 1% la adul i până la 18% la sugari cu vârsta mai mică de 1 an. În general, copiii care

au fost găsi i purtători de virus rezistent la oseltamivir transmit virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiec ii cu virusuri sensibile. Cu toate acestea, rezisten a la oseltamivir asociată tratamentului secundar nu afectează răspunsul la tratament i nu provoacă o prelungire a simptomelor gripei.

 

Pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţă (%)

Grupe de pacienţi

Determinarea

Determinarea geno- şi

fenotipului*

fenotipului*

Adulţi şi adolescenţi

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Copii (1-12 ani)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Sugari (<1 an)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Determinarea completă a genotipului nu s-a făcut în toate studiile.

Studiile clinice efectuate până în prezent în perioada postexpunere (7 zile), postexpunere în cadrul grupurilor comunitare (10 zile) şi în timpul sezonului de gripă (42 zile), nu au furnizat dovezi privind apariţia rezistenţei la medicament asociată cu utilizarea Tamiflu pentru prevenţia gripei la pacienţii imunocompetenţi. Nu s-a observat niciun caz de rezistenţă în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienţi imunodeprimaţi.

Date clinice şi de monitorizare: Au fost detectate mutaţii spontane asociate cu scăderea susceptibilităţii in vitro la oseltamivir în cazul virusurilor gripale A şi B izolate de la pacienţi neexpuşi la oseltamivir. În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate tulpini rezistente de la ambele categorii de pacienţi (imunocompetenţi şi imunodeprimaţi). Pacienţii imunodeprimaţi şi copiii mici prezintă risc crescut de apariţie a rezistenţei la oseltamivir în timpul tratamentului.

La virusurile rezistente la oseltamivir izolate de la pacienţi trataţi cu oseltamivir şi la tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale s-au constatat mutaţii la nivelul neuraminidazelor N1 şi N2. Mutaţiile asociate cu rezistenţa tind a fi specifice subtipului viral. Începând cu anul 2007, rezistenţa asociată cu mutaţia H275Y a tulpinilor sezoniere H1N1. apărută în mod natural, a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir şi prevalenţa acestor tipuri de virusuri par să varieze sezonier şi geografic. În anul 2008, mutaţia H275Y a fost găsită la > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante izolate în Europa. Gripa H1N1 din anul 2009 (“gripa porcină”) a fost aproape uniform sensibilă la oseltamivir, cu raportări numai sporadice ale rezistenţei în timpul administrării atât terapeutice cât şi profilactice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Informaţii generale

Absorbţie

Oseltamivirul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală de fosfat de oseltamivir (promedicament) şi este transformat în proporţie mare în special de către esterazele hepatice în metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Cel puţin 75% dintr-o doză orală intră în circulaţia sistemică sub formă de metabolit activ. Expunerea la promedicament este mai mică de 5% faţă de metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice atât ale promedicamentului cât şi ale metabolitului activ sunt proporţionale cu doza şi nu sunt afectate de ingestia concomitentă de alimente.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a oseltamivirului carboxilat este de aproximativ 23 l la om, un volum echivalent cu lichidul extracelular. Pentru că activitatea neuraminidazei este extracelulară, oseltamivirul carboxilat se distribuie la toate situsurile de răspândire a virusului gripal.

Legarea oseltamivirului carboxilat de proteinele plasmatice umane este neglijabilă (aproximativ 3%).

Metabolizare

Oseltamivirul este metabolizat în proporţie mare în oseltamivir carboxilat de către esterazele localizate predominant în ficat. Studiile in vitro au demonstrat că nici oseltamivir şi nici metabolitul activ nu

sunt substraturi pentru sau inhibitori ai principalelor izoenzime ale citocromului P450. Nu s-au identificat in vivo conjugaţi de faza 2 ale niciunuia dintre compuşi.

Eliminare

Oseltamivirul absorbit este eliminat în principal (> 90%) prin transformare în oseltamivir carboxilat. Nu este metabolizat mai departe şi se elimină prin urină. Concentraţiile plasmatice maxime ale oseltamivirului carboxilat scad, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 6 până la 10 ore la majoritatea subiecţilor. Metabolitul activ este eliminat în totalitate prin excreţie renală. Clearance-ul renal (18,8 l/h) depăşeşte rata de filtrare glomerulară (7,5 l/h) indicând faptul că secreţia tubulară apare în plus faţă de filtrarea glomerulară. Mai puţin de 20% din doza orală marcată radioactiv este eliminată prin fecale.

Alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Farmacocinetica, farmacodinamica şi siguranţa Tamiflu au fost studiate în două studii clinice deschise, necontrolate, care au inclus copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal (n=135). Rata de clearence a metabolitului activ, corectată în funcţie de greutatea corporală, scade în cazul pacienţilor cu vârsta sub un an. De asemenea, expunerile la metabolit variază mai mult în cazul sugarilor cu vârsta mai mică. Datele disponibile indică faptul că administrarea unei doze de 3 mg/kg la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni asigură expuneri la precursorul medicamentului şi metabolit, preconizate a fi eficace, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi la adulţii care utilizează doza aprobată (vezi pct. 4.1 şi 4.2). Evenimentele adverse raportate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă stabilit pentru copiii cu vârsta mai mare.

Nu există date disponibile pentru sugarii cu vârsta sub 1 an pentru prevenţia postexpunere a gripei. Prevenţia în timpul unui episod epidemic în comunitate nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Prevenţia post-expunere în cazul gripei la copiii cu vârsta mai mică de 1 an, în timpul unei pandemii:

Simularea administrării unei doze de 3 mg/kg o dată pe zi la copii cu vârsta < 1 an arată o expunere în acelaşi interval sau mai mare decâtca cea a administrării unei doze de 75 mg o dată pe zi, la adulţi. Expunerea nu o depăşeşte pe cea observată în cazul tratamentului sugarilor < 1 an (3 mg/kg de două ori pe zi) şi se anticipează că va avea ca rezultat un profil de siguranţă comparabil (vezi pct. 4.8). Nu s- au efectuat studii privind profilaxia la copiii cu vârsta <1 an.

Sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Farmacocinetica oseltamivirului a fost evaluată în studii de farmacocinetică după administrarea de doză unică la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani. Farmacocinetica după administrarea de doze multiple a fost studiată la un număr mic de copii înrolaţi într-un studiu clinic de eficacitate. Copiii mai mici au eliminat atât promedicamentul cât şi metabolitul său activ mai repede decat adulţii, acesta realizând o expunere redusă la o anumită doză de mg/kg. Doze de 2 mg/kg au determinat expuneri la oseltamivir carboxilat comparabile cu cele obţinute la adulţii care au primit o doză unică de 75 mg (aproximativ 1 mg/kg). Farmacocinetica oseltamivirului la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani sau mai mari este similară cu cea constatată la adulţi.

Pacienţi vârstnici

Expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru a fost cu 25 până la 35% mai mare la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 78 ani) comparativ cu adulţii cu vârsta mai mică de 65 ani, cărora li s-au administrat doze comparabile de oseltamivir. Timpii de înjumătăţire observaţi la pacienţii vârstnici au fost similari cu cei observaţi la adulţii tineri. Pe baza expunerii la medicament şi a tolerabilităţii, nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii vârstnici decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Administrarea de 100 mg fosfat de oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală a arătat că expunerea la oseltamivir carboxilat este invers proporţională cu afectarea funcţiei renale. Pentru dozaj vezi pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică

Studiile in vitro au concluzionat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se anticipează ca expunerea la oseltamivir să fie crescută semnificativ şi nici expunerea la metabolitul activ să fie semnificativ scăzută (vezi pct. 4.2).

Femei gravide

O analiză centralizată a proprietăţilor farmacocinetice în funcţie de grupele de pacienţi indică faptul că schema terapeutică pentru Tamiflu descrisă la pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, determină o expunere mai mică (în medie de 30% în toate trimestrele) la metabolitul activ la femeile gravide, comparativ cu cele care nu sunt gravide. Totuşi, expunerea previzionată mai scăzută continuă să fie mai mare decât concentraţiile plasmatice minime inhibitorii (valori ale IÎ 95) şi asigură beneficiu terapeutic pentru o serie de tulpini ale virusului gripal. În plus, studiile observaţionale evidenţiază beneficiul schemei terapeutice actuale la această grupă de pacienţi. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după administrarea de doze repetate şi genotoxicitate, nu au relevat un risc special pentru om. Rezultatele studiilor convenţionale de carcinogenitate efectuate la rozătoare au evidenţiat o tendinţă dependentă de doză, de creştere a incidenţei unor tumori care sunt tipice pentru speciile de rozătoare folosite. Luând în considerare toleranţa expunerii în relaţie cu expunerea aşteptată în timpul utilizării la om, aceste observaţii nu modifică relaţia risc-beneficiu la Tamiflu în indicaţiile terapeutice aprobate.

Studiile de teratogenitate au fost efectuate la şobolan şi iepure cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi. Nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării fetale. Un studiu asupra fertilităţii la şobolan cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi nu a demonstrat reacţii adverse asupra ambelor sexe. În studiile pre- şi postnatale la şobolan, s-a observat prelungirea parturiţiei la doze de 1500 mg/kg şi zi: marja de siguranţă între expunerea la om şi cea mai mare doză fără apariţia reacţiilor adverse (500 mg/kg şi zi) la şobolan este de 480 de ori mai mare pentru oseltamivir, respectiv de 44 ori mai mare pentru metabolitul activ. Expunerea fetală la şobolan şi iepure a fost de aproximativ 15 până la 20% faţă de cea a mamei.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivirul şi metabolitul activ sunt eliminaţi în lapte. Date limitate indică faptul că oseltamivir şi metabolitul său activ sunt eliminaţi în laptele uman. Extrapolarea datelor obţinute la animale oferă date estimative de 0,01 mg/zi şi 0,3 mg/zi pentru compuşii respectivi.

Un risc potenţial de sensibilizare cutanată la oseltamivir a fost observat într-un test de hipersensibilizare la cobai. Aproximativ 50% dintre animalele tratate cu substanţa activă neformulată au manifestat eritem după un test de provocare la animalele expuse anterior. A fost detectată iritaţia reversibilă a ochilor la iepure.

În timp ce o singură doză orală foarte mare de sare de fosfat de oseltamivir, de până la cea mai mare doză testată (1310 mg/kg), nu a avut reacţii adverse la şobolanii adulţi, aceste doze au determinat toxicitate la puii de 7 zile, inclusiv letalitate. Aceste reacţii s-au observat la doze de 657 mg/kg şi mai mari. La 500 mg/kg, nu au fost observate reacţii adverse, inclusiv după tratament cronic (500 mg/kg şi zi administrate între 7 şi 21 zile post partum).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbitol (E 420)

Citrat de sodiu dihidrogenat (E 331[a]) Gumă xantan (E 415)

Benzoat de sodiu (E 211) Zaharină sodică (E 954) Dioxid de titan (E 171)

Aroma tutti-frutti (include maltodextrină [porumb], propilen glicol, gumă arabică E 414 şi substanţe aromatizante natural identice [în principal de banană, ananas şi aromă de piersică]).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25°C timp de 10 zile sau la frigider (2°C-8°C) timp de 17 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună a 100 ml (cu capac cu filet, din polipropilenă, securizat pentru copii, partea exterioară: polietilenă, partea interioară: polipropilenă, filet: polietilenă) cu 30 g pulbere pentru suspensie orală, prevăzut cu adaptor din plastic (polietilenă e densitate joasă), o seringă dozatoare pentru administrare orală din plastic (cu gradaţii de 30 mg, 45 mg şi 60 mg) (corp şi piston: polipropilenă, inel de sigilare din silicon) şi măsură dozatoare din plastic (polipropilenă).

Cutie cu un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Se recomandă ca Tamiflu suspensie orală să fie reconstituită de către farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient.

După reconstituire cu 52 ml apă, volumul utilizabil al suspensiei orale permite extragerea unui total de 10 doze de 75 mg oseltamivir.

Trebuie utilizată numai seringa inclusă în ambalaj cu dozele indicate în mg. Nu poate fi înlocuită cu o seringă cu gradaţii pentru ml.

Prepararea suspensiei orale

1.Se loveşte uşor de câteva ori flaconul închis, pentru a detaşa pulberea.

2.Se măsoara 52 ml apă prin umplerea cupei pentru măsurare până la nivelul indicat (cupa pentru măsurare inclusă în ambalaj).

3.Se adaugă 52 ml apă în flacon, se închide flaconul din nou şi se agită bine flaconul închis timp de 15 secunde.

4.Se scoate capacul şi se apasă adaptorul flaconului în gâtul flaconului.

5.Se închide bine flaconul cu capacul (peste adaptorul flaconului). Aceasta garantează că adaptorul a fost montat în poziţia corectă.

Dupa reconstituire, Tamiflu pulbere pentru suspensie orală este o suspensie opacă, albă până la galben deschis.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/222/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate