Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTargretin
Cod ATCL01XX25
Substanţăbexarotene
ProducătorEisai Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Targretin 75 mg capsule moi

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine bexaroten 75 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: sorbitol

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale.

Capsulă de culoare aproape albă, conţinând o suspensie lichidă şi imprimată cu cuvântul “Targretin”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Targretin este indicat pentru tratamentul manifestărilor cutanate ale limfomului cu celule T (CTCL) în fază avansată, în cazul pacienţilor adulţi refractari la cel puţin un tratament sistemic.

4.2Doze şi mod de administrare

Terapia cu bexaroten trebuie iniţiată şi menţinută de medici cu experienţă în tratamentul bolnavilor cu CTCL.

Doze

Doza iniţială recomandată este de 300 mg/m2 şi zi. Dozele iniţiale calculate în funcţie de suprafaţa corporală, sunt după cum urmează:

Nivelul dozei iniţiale (300 mg/m2 şi zi)

Numărul de capsule

Suprafaţa corporală

Doza totală zilnică

Targretin de 75 mg

(m2)

(mg/zi)

 

0,88 – 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

 

 

 

Recomandări pentru modificarea dozei: doza de 300 mg/m2 şi zi poate fi ajustată la 200 mg/m2/zi, apoi la 100 mg/m2/zi sau temporar suspendată, dacă se impune din cauza toxicităţii. După obţinerea controlului asupra toxicităţii, dozele pot fi reajustate cu grijă spre valori mai mari. Cu o monitorizare clinică adecvată, pacienţii individuali pot beneficia de doze mai mari de 300 mg/m2-şi zi. Dozele mai mari de 650 mg/m2 şi zi nu s-au evaluat la bolnavii cu CTCL. În cadrul studiilor clinice, bexaroten s-a administrat până la 118 săptămâni pacienţilor cu CTCL. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât este avantajos pentru pacient.

Copii şi adolescenţi:

Siguranţa şi eficacitatea bexarotenului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienți vârstnici:

Din numărul total de bolnavi suferind de CTCL care au participat în studii clinice, 61% aveau 60 ani sau peste, iar 30% aveau 70 ani sau peste. Nu s-au observat diferenţe între siguranţa utilizării la pacienţii de 70 de ani şi peste şi la pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la bexaroten la unii indivizi mai vârstnici. La vârstnici trebuie utilizată doza standard.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Nu s-au efectuat studii oficiale la pacienţi cu insuficienţă renală. Datele farmacocinetice clinice indică faptul că eliminarea urinară a bexarotenului şi metaboliţilor acestuia este o cale de excreţie minoră pentru bexaroten. La toţi pacienţii investigaţi, clearance-ul renal estimat al bexarotenului a fost mai mic de 1 ml/minut. Având în vedere datele limitate, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu bexaroten.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

Capsulele Targretin trebuie administrate în doză zilnică unică, pe cale orală, în timpul mesei. Nu trebuie să mestecaţi capsula.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină şi alăptare.

Femei cu potenţial fertil, fără măsuri eficiente de contracepţie. Antecedente de pancreatită.

Hipercolesterolemie necontrolată. Hipertrigliceridemie necontrolată. Hipervitaminoză A.

Boală tiroidiană necontrolată. Insuficienţă hepatică. Infecţie sistemică.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

General: Capsulele Targretin trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la retinoizi. Nu s-au observat cazuri de reacţie încrucişată. Pacienţii trataţi cu bexaroten nu trebuie să doneze sânge pentru transfuzie. Hidroxianizolul butilat - un excipient al medicamentului Targretin - poate determina iritaţii ale mucoaselor, deci capsulele trebuie înghiţite intacte, fără a le mesteca.

Lipidele: în studii clinice hiperlipidemia s-a identificat ca un efect asociat cu utilizarea bexarotenului. Lipidele preprandiale (trigliceride şi colesterol) trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu bexaroten, iar apoi la intervale săptămânale, până când se stabileşte răspunsul lipidelor la bexaroten. Acesta apare de obicei în decurs de două la patru săptămâni. Apoi analizele se vor efectua la intervale nu mai lungi de o lună. Trigliceridele preprandiale trebuie să fie normale sau să se normalizeze prin intervenţie adecvată, anterior începerii tratamentului cu bexaroten. În vederea reducerii riscului apariţiei sechelelor clinice, trebuie făcut totul pentru a menţine nivelul trigliceridelor sub 4,52 mmol/l. Dacă trigliceridele preprandiale sunt crescute sau cresc în timpul tratamentului, se recomandă instituirea unei terapii antilipemice şi, dacă este necesar, se va reduce doza (de la 300 mg/m2/zi bexaroten la 200 mg/m2/zi, şi chiar la 100 mg/m2/zi), mergând până la întreruperea tratamentului. Datele din studiile clinice arată că concentraţiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatin. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de

gemfibrozil a dus la creşterea substanţială a concentraţiei plasmatice de bexaroten, ca atare administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Creşterea colesterolului seric poate fi tratată conform practicii medicale curente.

Pancreatită: în studii clinice s-a descris apariţia pancreatitei acute asociată cu creşterea trigliceridelor serice preprandiale. Pacienţii cu CTCL care prezintă factori de risc pentru pancreatită (ex. episoade anterioare de pancreatită, hiperlipidemie necontrolată, consum excesiv de alcool, diabet zaharat necontrolat, boli ale căilor biliare şi medicaţie despre care se ştie că creşte nivelul trigliceridelor sau este asociată cu toxicitate pancreatică) nu trebuie trataţi cu bexaroten, decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.

Valori anormale ale testului funcţiei hepatice (LFT): S-a descris creşterea LFT asociată utilizării bexarotenului. Pe baza datelor din studiile clinice în desfăşurare, creşterea LFTs a dispărut într-o lună la 80% din pacienţi după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinate valorile iniţiale ale LFT, şi acestea trebuie monitorizate săptămânal în prima lună a tratamentului, iar apoi lunar. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a bexarotenului dacă rezultatele testelor depăşesc de trei ori limitele superioare normale pentru SGOT/AST, SGPT/ALT sau bilirubină.

Alterări ale testelor funcţiei tiroidiene: s-au observat modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la pacienţii trataţi cu bexaroten, acestea manifestându-se cel mai frecvent ca o reducere reversibilă a nivelului hormonilor tiroidieni (tiroxină totală [total T4]) şi a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH). Trebuie determinată valoarea iniţială a funcţiei tiroidiene, apoi trebuie monitorizată cel puţin lunar în timpul tratamentului şi cum este indicat de eventuala apariţie a unor simptome de hipotiroidism. Pacienţii cu hipotiroidism simptomatic la terapia cu bexaroten au fost trataţi cu suplimentare de hormon tiroidian, aceasta ducând la dispariţia simptomelor.

Leucopenie: în studiile clinice s-a raportat leucopenia asociată tratamentului cu bexaroten. Majoritatea cazurilor s-au rezolvat după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinată valoarea iniţială a numărului leucocitelor cu formula leucocitară, iar acestea trebuie repetate săptămânal în prima lună, apoi lunar.

Anemie: în studiile clinice s-a raportat anemia asociată tratamentului cu bexaroten. Trebuie determinată valoarea iniţială a hemoglobinei, iar aceasta trebuie repetată săptămânal în prima lună, apoi lunar. Scăderea hemoglobinei poate fi tratată conform practicii medicale curente.

Opacifierea cristalinului: după tratamentul cu bexaroten, la unii pacienţii s-a observat opacitate nedetectată anterior sau o modificare a opacităţii deja existente, fără legătură cu durata tratamentului sau nivelul dozei de expunere. Dată fiind prevalenţa şi rata naturală de formare a cataractei la pacienţii vârstnici incluşi în studiul clinic, nu a fost evidentă vreo legătură între formarea opacităţii şi administrarea bexarotenului. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea influenţei unui tratament îndelungat cu bexaroten asupra opacităţii cristalinului la om. Oricare pacient tratat cu bexaroten care prezintă dificultăţi vizuale trebuie supus unui examen oftalmologic adecvat.

Suplimentarea cu vitamina A: din cauza legăturii dintre bexaroten şi vitamina A, pacienţilor trebuie să li se recomande să limiteze suplimentarea cu vitamina A la 15.000 UI/zi pentru a evita eventuale efecte toxice aditive.

Pacienţii cu diabet zaharat: bexaroten trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care utilizează insulină, agenţi care stimulează secreţia de insulină (ex. sulfoniluree) sau sensibilizatori de insulină (ex. tiazolidindione). Prin mecanismul său de acţiune cunoscut, bexarotenul poate creşte efectul acestor agenţi, iar aceasta poate duce le hipoglicemie. Nu s-au semnalat cazuri de hipoglicemie asociate utilizării bexaroten în monoterapie.

Fotosensibilitate: utilizarea unor retinoizi s-a asociat cu fotosensibilitate. Pacienţilor trebuie să li se recomande să reducă cât mai mult expunerea la soare sau la solar în timpul tratamentului cu bexaroten, deoarece rezultatele in vitro arată că bexarotenul poate avea un efect de fotosensibilizare.

Contraceptive orale: bexarotenul poate induce potenţial enzimele metabolice şi prin aceasta, teoretic, se poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive. Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei în perioadă fertilă, este necesară utilizarea unei metode de contracepţie non- hormonală, deoarece bexaroten aparţine unei clase terapeutice cu risc mare de malformaţii la om.

Copii şi adolescenţi:

Targretin nu este recomandat la copii (cu vârsta sub 18 ani).

Targretin conţine o cantitate mică de sorbitol, aşadar pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor substanţe asupra bexarotenului: nu s-au efectuat studii oficiale cu privire la evaluarea interacţiunilor cu bexaroten. Datorită metabolizării oxidative a bexarotenului de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4), administrarea concomitentă cu alte substrate CYP3A4 cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul, inhibitorii de protează, claritromicina şi eritromicina, poate duce teoretic la creşterea concentraţiei bexarotenului în plasmă. În afară de aceasta, administrarea concomitentă a inductorilor de CYP3A4 cum ar fi rifampicina, fenitoina, dexametazona sau fenobarbitalul, poate teoretic determina o reducere a concentraţiilor plasmatice ale bexarotenului.

Se recomandă atenţie când medicamentul se administrează în asociere cu substraturi ale CYP3A4 care prezintă un indice terapeutic restrâns, cum sunt medicamentele imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, sirolimus) sau medicamente citotoxice metabolizate de CYP3A4, cum sunt ciclofosfamidă, etoposid, finasteridă, ifosfamidă, tamoxifen, alcaloizi din Vinca.

O analiză populaţională a concentraţiilor plasmatice de bexaroten la pacienţii cu CTCL a evidenţiat faptul că administrarea concomitentă a gemfibrozilului a dus la o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice de bexaroten. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. În condiţii similare, concentraţiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatină sau levotiroxină. Nu se recomandată administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten.

Efectul bexarotenului asupra altor substanţe: există date conform cărora bexarotenul poate induce CYP3A4. Ca atare, administrarea repetată de bexaroten poate duce la autoinducţia metabolizării şi, mai ales la doze de peste 300 mg/m2/zi, poate creşte rata metabolizării, scăzând concentraţia plasmatică a altor substanţe metabolizate de citocromul P450 3A4, cum ar fi tamoxifenul. De exemplu bexarotenul poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Bexarotenul ar putea creşte acţiunea insulinei, a agenţilor care stimulează secreţia de insulină

(de exemplu sulfoniluree) sau a sensibilizatorilor insulinei (de exemplu tiazolidindione), conducând la hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni cu testele de laborator: nivelele valorilor de CA125 la pacientele cu cancer ovarian pot fi accentuate de terapia cu bexaroten.

Interacţiuni alimentare: în toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capsulele Targretin în timpul sau imediat după masă. Într-un studiu clinic, s-a stabilit că valorile plasmatice ale ASC şi Cmax pentru bexaroten au crescut substanţial după ingerarea unor mese cu conţinut de grăsime, comparativ cu cazurile în care s-a administrat o soluţie de glucoză. Deoarece datele de siguranţă şi eficacitate din studiile clinice s-au obţinut după administrarea cu alimente, se recomandă luarea capsulelor Targretin în timpul meselor.

Deoarece metabolizarea oxidativă a bexarotenului se realizează la nivelul citocromului P450 3A4, sucul de grepfrut poate teoretic duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de bexaroten.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea bexarotenului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Doar pe baza comparaţiei dintre studiile la animale şi expunerea pacienţilor la bexaroten nu s-a putut stabili o limită de siguranţă pentru teratogenitate la om (vezi secţiunea 5.3). Bexaroten este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Dacă acest medicament este utilizat accidental în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la pericolele potenţiale pe care le prezintă medicamentul pentru făt.

Contracepţia la bărbaţi şi femei: femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în cazul utilizării bexarotenului. Un test de sarcină sensibil negativ (ex. gonadotrofină corionică umană beta, beta-HCG) trebuie efectuat cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului. Măsurile contraceptive eficace trebuie utilizate de la momentul testului de sarcină negativ până la iniţierea terapiei, în timpul terapiei şi pentru cel puţin o lună după întreruperea tratamentului. Când este necesară contracepţia, se recomandă să se utilizeze simultan două metode fiabile de contracepţie. Bexarotenul este un inductor potenţial al enzimelor metabolice şi prin aceasta, teoretic, poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive (vezi pct. 4.5). Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei la vârstă fertilă, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive non- hormonală fiabile. Pacienţii bărbaţi cu partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau pot deveni gravide în timpul tratamentului cu bexaroten şi cel puţin o lună după luarea ultimei doze, trebuie să utilizeze prezervativ în timpul actului sexual.

Alăptarea: nu se cunoaşte dacă bexarotenul se excretă în laptele uman. Bexarotenul nu trebuie utilizat la femei care alăptează.

Fertilitatea: nu există date obţinute la om cu privire la efectul bexarotenului asupra fertilităţii. La câinii masculi, au fost documentate unele efecte (vezi pct. 5.3). Nu se pot exclude efectele asupra fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este de notat că s-au observat ameţeli şi dificultăţi vizuale la pacienţii trataţi cu Targretin. Pacienţii care prezintă ameţeli sau tulburări de vedere nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8Reacţii adverse

a.Rezumatul profilului de siguranţă:

Siguranţa bexarotenului a fost cercetată în studii clinice la 193 de pacienţi cu CTCL, cărora li s-a administrat bexaroten până la 118 săptămâni şi la 420 pacienţi cu cancer non-CTCL în alte studii.

La 109 pacienţii cu CTCL trataţi cu doza iniţială recomandată de 300 mg/m2/zi, cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Targretin au fost hiperlipemia, (în primul rând trigliceride crescute (74%)), hipotiroidismul (29%), hipercolesterolemia (28%), cefaleea (27%), leucopenia (20%), pruritul (20%), astenia (19%), erupţiile cutanate (16%), dermatita exfoliativă (15%) şi dureri (12%).

b.Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel:

În studii clinice la pacienţii cu CTCL (N=109) trataţi cu doza iniţială recomandată de 300 mg/m2/zi s- au raportat următoarele reacţii adverse în legătură cu Targretin. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100, <1/10), Mai puţin frecvente (>1/1.000, <1/100), Rare (>1/10.000, <1/1.000) şi Foarte rare (<1/10.000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Leucopenie

Frecvente:

Reacţii asemănătoare limfomului, limfadenopatie, anemie hipocromă1,2,3,

Mai puţin frecvente:

Discrazie sanguină, purpura, tulburări de coagulare, creşterea timpului de

 

coagulare2,3, anemie1, trombocitopenie3, trombocitemie, eozinofilie1,

 

leucocitoză2, limfocitoză

Tulburări endocrine

 

Foarte frecvente:

Hipotiroidism

Frecvente:

Tulburări tiroidiene

Mai puţin frecvente:

Hipertiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente:

Hiperlipemie, hipercolesterolemie

Frecvente:

Creştere ponderală, SGOT crescut, SGPT crescut, lactatdehidrogenaza crescută,

 

creatinina crescută, hipoproteinemie,

Mai puţin frecvente:

Gută, bilirubinemie1.3, azot ureic crescut1, scăderea lipoproteinelor de mare

 

densitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:Ameţeli, hipoestezie, insomnie

Mai puţin frecvente: Ataxie, neuropatie, vertigo, hiperestezie, depresie1,2,3, stare de agitaţie

Tulburări oculare

Frecvente:Ochi uscaţi, tulburări de vedere

Mai puţin frecvente: Cataractă,2,3, ambliopie3, defecte ale câmpului vizual, leziuni corneene, vedere anormală1,2,3, blefarită, conjunctivită3

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente:Surditate

Mai puţin frecvente: Tulburare de auz

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente:

Tahicardie

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

Edem periferic

Mai puţin frecvente:

Hemoragie, hipertensiune, edem3, vasodilataţie1,2,3, varice

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:Vărsături, diaree1,3, greaţă3, anorexie1, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, cheilită2, uscăciunea cavităţii bucale2,3, constipaţie, flatulenţă,

Mai puţin frecvente: Pancreatită1,3, insuficienţă hepatică, tulburări gatro-intestinale1

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Dermatită exfoliativă, prurit, erupţii cutanate

Frecvente:

Ulcere cutanate, alopecie1, hipertrofie cutanată, noduli cutanaţi, acnee,

 

transpiraţie, uscăciunea pielii2,3, tulburări cutanate

Mai puţin frecvente:

Drenaj seros1, herpes simplex, erupţii cutanate pustuloase, decolorare cutanată3

 

modificări ale părului1, tulburări ale unghiilor1,3

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente:Dureri osoase, artralgie, mialgie

Mai puţin frecvente: Miastenie1

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Albuminurie1,3, funcţii renale anormale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Dureri, cefalee, astenie

Frecvente:

Reacţii alergice, infecţie, frisoane1, dureri abdominale, schimbarea nivelului

 

hormonal1

Mai puţin frecvente:

Neoplasm, febră1,2,3, celulită, infecţie cu paraziţi, modificări ale membranelor3,

 

dureri de spate1,2,3, rezultate de laborator anormale

1:reacţii adverse observate cu frecvenţă crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300mg/m2/zi.

2:reacţii adverse observate cu frecvenţă crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300mg/m2/zi la pacienţii cu cancer non-CTCL.

3:reacţii adverse observate cu frecvenţă crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300mg/m2/zi (comparativ cu administrarea la pacienţii cu CTCL la 300 mg/m2/zi) la pacienţii cu cancer non- CTCL.

S-au observat reacţii adverse adiţionale când a fost utilizat în afara dozelor şi indicaţiei recomandate (ex. utilizat în CTCL la o doză iniţială de >300mg/m2/zi sau în indicaţii de cancer, non-CTCL):

Reacţii adverse observate recent: echimoză, petechii, leucocite anormale, tromboplastină scăzută, eritrocite anormale, deshidratare, hormon gonadotropic luteinizant crescut, pierdere ponderală, fosfatază alcalină crescută, creatinin fosfochinază crescută, lipază crescută, hipercalcemie, migrene, nevrită periferică, parestezie, hipertonie, confuzie, anxietate, labilitate emoţională, somnolenţă, libido scăzut, nervozitate, nictalopie, nistagmus, tulburări de lacrimaţie, tinnitus, pervertirea gustului, dureri toracice anterioare, aritmie, tulburări vasculare periferice, edem generalizat, hemoptizie, dispnee, tuse cu frecvenţă crescută, sinuzită, faringită, disfagie, ulceraţii ale cavităţii bucale, moniliază orală, stomatită, dispepsie, sete, scaun anormal, eructaţii, erupţii cutanate vezicobuloase, erupţii cutanate maculopapulare, crampe la nivelul membrelor inferioare, hematurie, sindrom gripal, dureri pelvice şi miros corporal.

S-au observat şi următoarele cazuri unice: deprimarea măduvei osoase, protrombină scăzută, hormon gonadotrofic luteinizant scăzut, amilază crescută, hiponatremie, hipokalemie, hiperuricemie, hipocolesterolemie, hipolipemie, hipomagneziemie, mers anormal, stupoare, parestezie circumorală, gândire anormală, dureri oculare, hipovolemie, hematom subdural, insuficienţă cardiacă congestivă, palpitaţii, epistaxie, anomalii vasculare, tulburări vasculare, paloare, pneumonie, tulburări respiratorii, tulburări pulmonare, tulburări pleurale, colecistită, leziuni hepatice, icter, icter colestatic, melenă, vărsături, laringism, tenesme, rinită, apetit crescut, gingivită, herpes zoster, psoriazis, furunculoză, dermatită de contact, seboree, dermatită lichenoidă, artrită, tulburări articulare, retenţie urinară, urinare dificilă, poliurie, nicturie, impotenţă, anomalie urinară, creşterea sânilor, carcinom, reacţie de fotosensibilitate, edem facial, stare de rău, infecţie virală, abdomen crescut.

Majoritatea reacţiilor adverse s-au observat cu o incidenţă crescută la doze de peste 300 mg/m2/zi. În general, acestea s-au rezolvat fără sechele după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, dintr-un total de 810 pacienţi, inclusiv cei fără caracter malign, trataţi cu bexaroten, s-au observat trei reacţii adverse grave cu final letal (pancreatită acută, hematom subdural şi insuficienţă hepatică). Dintre acestea, ulterior s-a constat că insuficienţa hepatică nu s-a datorat bexarotenului şi a fost singura apărută la un pacient cu CTCL.

Hipotiroidismul apare în general la 4-8 săptămâni după începerea terapiei. Poate fi asimptomatic şi răspunde la tratamentul cu tiroxină, rezolvându-se după întreruperea tratamentului.

Bexarotenul are un profil de reacţii adverse diferit de al celorlaţi retinoizi selectivi pentru receptorii ne-retinoizi X (RXR) administraţi pe cale orală. Din cauza activităţii sale primare de legare de RXR, bexarotenul este mai puţin probabil să determine toxicitate cutaneo-mucoasă, la nivelul unghiilor şi părului; artralgie; şi mialgie; care sunt frecvent raportate pentru agenţii care se leagă de receptorii acidului retinoic (RAR).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu Targretin. Semnele şi simptomele manifestate de pacient în cazul oricărui supradozaj trebuie tratate cu măsuri suportive.

Doze de până la 1000 mg/m2/zi de bexaroten s-au fost administrate în studii clinice fără efecte toxice acute. Doze unice de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) şi 720 mg/kg (14400 mg/m2) au fost tolerate fără toxicitate semnificativă la şobolani, respectiv câini.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX25

Mecanism de acţiune

Bexarotenul este un compus sintetic care îşi exercită acţiunea biologică prin legarea de şi activarea selectivă a trei RXR: , , şi . Odată activaţi, aceşti receptori funcţionează ca factori de transcriere care reglează procese cum ar fi diferenţierea şi proliferarea celulară, apoptoza şi sensibilizarea insulinei. Capacitatea compuşilor RXR de a forma heterodimeri cu diverşi receptori care sunt importanţi în funcţia şi fiziologia celulară, evidenţiază faptul că activităţile biologice ale bexarotenului sunt mai diverse decât ale compuşilor care activează RARs.

In vitro, bexarotenul inhibă creşterea liniilor de celule tumorale de origine hematopoetică şi scuamoasă. In vivo, bexarotenul determină regresia tumorii în unele modele animale şi previne inducerea tumorii la altele. Cu toate acestea, nu se cunoaşte mecanismul exact de acţiune a bexarotenului în tratamentul limfomului cutanat cu celule T (CTCL).

Rezultate clinice

Capsulele de bexaroten s-au evaluat în studii clinice la 193 pacienţii cu CTCL, din care la 93 boala era în fază avansată, refractară la terapia sistemică anterioară. Dintre cei 61 de pacienţii trataţi cu o doză iniţială de 300 mg/m2/zi, rata răspunsului global, în concordanţă cu evaluarea globală a medicului, a fost de 51% (31/61) cu o rată a răspunsului clinic complet de 3%.Răspunsurile au fost determinate şi printr-un scor compus din cinci semne clinice (suprafaţa, eritemul, reliefarea plăcii, descuamare şi hipo/hiperpigmentare) care de asemenea a luat în considerare toate manifestările extracutanate ale CTLC. Conform acestei evaluări compuse, rata răspunsului global fost de 31% (19/61) cu o rată a răspunsului clinic complet de 7% (4/61).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Proporţionalitate absorbţie/doză: farmacocinetica a fost liniară până la doze de 650 mg/m2. Valorile timpului de înjumătăţire plasmatică terminal au fost în general între una şi trei ore. După repetarea dozei zilnice unice de 230 mg/m2, Cmax şi ASC la unii pacienţi au fost mai mici decât respectiva valoare la doza unică. Nu s-au găsit dovezi cu privire la acumularea prelungită. La valoarea dozei zilnice iniţiale recomandate (300 mg/m2), în cazul dozei unice şi dozei zilnice repetate, parametrii farmacocinetici ai bexarotenului au fost similari.

Distribuţie

Legarea de proteine /distribuţia: bexarotenul este legat de proteinele plasmatice în propoţie mare (>99%). Nu s-a evaluat captarea bexarotenului de către ţesuturi sau organe.

Metabolizare

Metabolizare: metaboliţi bexarotenului în plasmă includ 6- şi 7-hidroxi-bexarotenul şi 6- şi 7-oxo- bexarotenul. Studiile in vitro sugerează calea de glucuronidare drept cale metabolică, şi că citocromul P450 3A4 este izoenzima majoră din citocromul P450 responsabilă de formarea metaboliţilor oxidativi. Datorită legării în vitro, a profilului activării receptorului retinoid de către metaboliţi şi a cantităţilor relative ale metaboliţilor individuali din plasmă, metaboliţii au un impact mic asupra profilului farmacologic al activării receptorului retinoid de către bexaroten.

Eliminare

Excreţia: nici bexarotenul nici metaboliţii săi nu se excretă în urină în cantităţi apreciabile. Clearance- ul renal estimat al bexarotenului este sub 1 ml/minut. Excreţia renală nu este o cale de eliminare majoră pentru bexaroten.

Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienți

Vârsta: Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a datelor provenite de la 232 de pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani şi 343 de pacienţi cu vârsta < 65 de ani, s-a observat că vârsta nu are niciun efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale bexarotenului.

Greutatea corporală şi sexul: Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a datelor provenite de la 614 pacienţi cu o greutate variind între 26 şi 145 kg, clearance-ul aparent al bexarotenului creşte direct proporţional cu greutatea corporală. Sexul nu are niciun efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale bexarotenului.

Rasa: Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a datelor provenite de la 540 de pacienţi caucazieni şi de la 44 de pacienţi de rasă neagră, proprietăţile farmacocinetice ale bexarotenului sunt similare la rasa caucaziană şi cea neagră. Nu există date suficiente pentru a evalua potenţialele diferenţe între proprietăţile farmacocinetice ale bexarotenului la alte rase.

5.3Date preclinice de siguranţă

Bexarotenul nu este genotoxic. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate. Nu s-au efectuat studii de fertilitate; cu toate acestea, la câini masculi imaturi sexual, s-au constatat o aspermatogeneză reversibilă (studiu de 28 zile) şi degenerare testiculară (studiu de 91 zile). Când bexarotenul a fost administrat timp de şase luni la câini maturi sexual, nu s-au constatat efecte testiculare. Efectele asupra fertilităţii nu pot fi excluse. Bexarotenul, la fel ca majoritatea retinoizilor, a fost teratogen şi embriotoxic la speciile de animale de laborator, la expuneri sistemice care sunt realizabile clinic la om. Cataracte ireversibile implicând zona posterioară a cristalinului s-au constatat la şobolani şi câini trataţi cu bexaroten, la expuneri sistemice care sunt realizabile clinic la om. Etiologia acestei constatări

nu este cunoscută. Nu se poate exclude posibilitatea influenţei tratamentului îndelungat cu bexaroten asupra formării cataractei la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei: macrogol polisorbat povidonă butilhidroxianizol

Învelişul capsulei: gelatină

amestec sorbitol special - glicerină (glicerină, sorbitol, anhidride sorbitol (1,4-sorbitan), manitol şi apă)

dioxid de titan (E171)

cerneală tipografică (SDA 35A alcool (etanol şi acetat de etil), propilenglicol (E1520), oxid negru de fer (E172), polivinil acetat ftalat, apă purificată, alcool izopropilic, macrogol 400, hidroxid de amoniu 28%)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 100 de capsule.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Marea Britanie

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401

e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/178/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 martie 2001.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 martie 2006.

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate