Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Taxespira (Docetaxel Hospira UK Limited ) (docetaxel trihydrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTaxespira (Docetaxel Hospira UK Limited )
Cod ATCL01CD02
Substanţădocetaxel trihydrate
ProducătorHospira UK Limited

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Taxespira 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Taxespira 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Taxespira 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Taxespira 140 mg/7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Taxespira 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel 20 mg (sub formă de trihidrat).

20 mg/1 ml

Un flacon a 1 ml de concentrat conţine docetaxel 20 mg.

80 mg/4 ml

Un flacon a 4 ml de concentrat conţine docetaxel 80 mg.

120 mg/6 ml

Un flacon a 6 ml concentrat conţine docetaxel 120 mg.

140mg/7 ml

Un flacon a 7 ml concentrat conține docetaxel 140 mg.

160mg/8 ml

Un flacon a 8 ml concentrat conține docetaxel 160 mg.

Excipient cu efect cunoscut

20 mg/1 ml

Fiecare flacon a 1 ml de concentrat conţine etanol anhidru 0,55 ml (395 mg).

80 mg/4 ml

Fiecare flacon a 4 ml de concentrat conţine etanol anhidru 2 ml (1580 mg).

120 mg/6 ml

140mg/7 ml

Fiecare flacon a 7 ml de concentrat conţine etanol anhidru 3,5 ml (2765 mg).

160mg/8 ml

Fiecare flacon a 8 ml de concentrat conţine etanol anhidru 4 ml (3160 mg).

Fiecare flacon a 6 ml de concentrat conţine etanol anhidru 3 ml (2370 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Concentratul este o soluţie de culoare galben pal până la galben-maroniu.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Cancer mamar

Taxespira este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu:

cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi.

Pentru pacientele cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar precoce (vezi pct. 5.1).

Taxespira este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

Taxespira este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco- regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus antraciclină sau un medicament alchilant.

Taxespira este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru patologia metastatică.

Taxespira este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.

Cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici

Taxespira este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.

Taxespira este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezectabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Cancer de prostată

Taxespira este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat, hormono-rezistent.

Adenocarcinom gastric

Taxespira este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, incluzând adenocarcinomul joncţiunii gastroesofagiene, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Taxespira, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, este indicat pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local.

4.2Doze şi mod de administrare

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doze recomandate

Pentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, cancerul gastric, cancerul capului şi gâtului, începând cu 1 zi înainte de administrarea de docetaxel, dacă nu există contraindicaţii în acest sens (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un corticosteroid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de două ori pe zi), timp de 3 zile. Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.

Pentru cancerul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau de prednisolon, schema de premedicaţie recomandată este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Docetaxel se administrează în perfuzie, cu durata de o oră, o dată la trei săptămâni.

Cancer mamar

Pentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni pozitivi şi negativi, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, administrat la 1 oră de la administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (vezi, de asemenea, pct. „Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. În tratamentul de primă linie, se administrează docetaxel 75 mg/m2, în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).

În asociere cu trastuzumab, doza recomandată de docetaxel este de 100 mg/m2 la fiecare trei săptămâni, trastuzumab fiind administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia iniţială cu docetaxel a fost începută în ziua imediat următoare administrării primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei cu trastuzumab, în cazul în care doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi modul de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni, şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (în interval de 30 de minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină, în funcţie de suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici

Pentru pacienţii cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, schema de tratament recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 de minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2, în monoterapie.

Cancer de prostată

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Adenocarcinom gastric

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2, în perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în ziua 1), urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, în perfuzie, 24 de ore continuu, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă la fiecare trei săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea de cisplatină. Pentru scăderea riscului toxicităţii hematologice, trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF (vezi, de asemenea, pct. „Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Cancer al capului şi gâtului

Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea de cisplatină). Pentru a scădea riscul toxicităţii hematologice, se poate utiliza profilactic G-CSF. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit profilactic antibiotice.

Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5- fluorouracil, în perfuzie continuă, 750 mg/m2 pe zi, timp de cinci zile. Această schemă de tratament se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Pentru tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local

(tehnic nerezectabil, cu tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului, (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m2 în perfuzie cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 şi zi, în perfuzie administrată continuu din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Aspecte generale

Docetaxel trebuie administrat atunci când numărul de neutrofile este ≥ 1500 celule/mm3.

La pacienţii care au avut fie neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă în timpul tratamentului cu docetaxel, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 mg/m2 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratament adjuvant pentru cancerul mamar

Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

În asociere cu cisplatină

La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este < 25000 celule/mm3 sau la pacienţii care prezintă neutropenie febrilă, la pacienţii cu reacţii toxice non- hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile ulterioare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicile produsului corespunzător.

În asociere cu capecitabină

Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Pentru pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2, care persistă până la ciclul următor de tratament cu docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia tratamentul cu 100% din doza iniţială.

Pentru pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară

toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului de tratament, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1, apoi se reia tratamentul cu docetaxel 55 mg/m2.

Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Dacă, în pofida administrării de G-CSF, survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).

Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitate

Ajustarea dozei

Diaree de grad 3

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

 

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.

Diaree de grad 4

Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

 

Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.

Stomatită/mucozită de grad 3

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

 

Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate

 

ciclurile ulterioare.

 

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Stomatită/mucozită de grad 4

Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate

 

ciclurile ulterioare.

 

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicile produsului corespunzător.

În studiile clinice pivot, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat administrarea de G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline, de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori faţă de LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori faţă de LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxel se va administra numai dacă este strict indicat.

În asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, studiul clinic pivot a exclus pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociată cu fosfataza alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubina > 1 x LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se poate recomanda reducerea dozei, iar docetaxel nu trebuie folosit decât dacă există o indicaţie strictă. Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Taxespira în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea Taxespira la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer mamar, cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, adenocarcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Vârstnici

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici.

În asociere cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile <1500 celule/mm3.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cazul cancerului mamar şi cancerului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, premedicaţia constând dintr-un corticosteroid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de două ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu 1 zi înainte de administrarea de docetaxel, în absenţa contraindicaţiilor, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, pe cale orală, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Neutropenia este cea mai frecventă reacţia adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel, trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de 7 zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea unor măsuri simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.

Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF, pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacientele cărora li se administrează tratament adjuvant cu TAC pentru cancer mamar, pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacţii de hipersensibilitate

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute de la începerea perfuziei cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizat, necesită întreruperea imediată a administrării de docetaxel şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.

Reacţii cutanate

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor), cu edem, urmat de descuamare. Au fost raportate simptome severe cum sunt erupţiile cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită, trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Tulburări respiratorii

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonită interstiţială/pneumonie, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere.

Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală, posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxel se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfataza alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubina > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxel se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficiență renală severă, trataţi cu docetaxel.

Sistemul nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată, până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Atunci când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, aceştia trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu la fiecare trei luni), pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apără o disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

Tulburări oculare

La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, tratamentul cu docetaxel trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Altele

În timpul tratamentului, trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei, iar pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Neutropenie complicată

La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii cărora li se administrează schema de tratament TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Leucemia

La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.

Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi

Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei (vezi pct. 5.1).

Persoane vârstnice

Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Într-un studiu privind cancerul de prostată, din 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel la fiecare trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 de ani sau peste, iar 68 de pacienţi aveau peste 75 de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel la fiecare trei săptămâni, incidenţa modificărilor la nivelul unghiilor atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 de ani sau peste, comparativ cu cei cu vârsta sub 65 de ani.

În studiul privind cancerul gastric, din cei 300 de pacienţi (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II a studiului), trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 de ani sau peste, iar 4 pacienţi erau în vârstă de 75 de ani sau peste. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare în cazul pacienţilor în vârstă, comparativ cu cei mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii în vârstă trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Excipienţi

20 mg/1 ml:

Acest medicament conţine etanol anhidru 50 % (alcool etilic), de exemplu până la 395 mg etanol anhidru la un flacon a 1 ml. Acesta este echivalent la 10 ml de bere sau 4 ml de vin la un flacon a 1 ml.

80 mg/4 ml:

Acest medicament conţine etanol anhidru 50 % (alcool etilic), de exemplu până la 1580 mg etanol anhidru la un flacon a 4 ml. Acesta este echivalent la 40 ml de bere sau 17 ml de vin la un flacon a 4 ml.

120 mg/6 ml:

Acest medicament conţine etanol anhidru 50 % (alcool etilic), de exemplu până la 2370 mg etanol anhidru la un flacon a 6 ml. Acesta este echivalent la 60 ml de bere sau 25 ml de vin la un flacon a 6 ml.

140mg/ 7 ml:

Acest medicament conţine etanol anhidru 50 % (alcool etilic), de exemplu până la 2765 mg etanol anhidru la un flacon a 7 ml. Acesta este echivalent la 70 ml de bere sau 29 ml de vin la un flacon a 7 ml.

160mg/ 8 ml:

Acest medicament conţine etanol anhidru 50 % (alcool etilic), de exemplu până la 3160 mg etanol anhidru la un flacon a 8 ml. Acesta este echivalent la 80 ml de bere sau 33 ml de vin la un flacon a 8 ml.

Este nociv pentru cei cunoscuți cu etilism.

A se lua în considerare de către femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri de risc cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.

Trebuie avute în vedere posibile efecte asupra sistemului nervos central.

Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.

Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.

În cazul administrării în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic realizat pe un grup de 7 pacienţi, administrarea concomitentă de docetaxel şi ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat niciun efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul influenţează legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu aproximativ 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă.

Femeile aflate la vârste fertile, care sunt tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.

Alăptarea

Docetaxel este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă aceasta se excretă în laptele uman. În consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.

Contracepţia la barbaţi şi femei

În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.

Fertilitatea

În studiile non-clinice, s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool etilic din Taxespira poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile

Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute la:

1312 şi 121 de pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2.

258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.

406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.

92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.

255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.

332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

174 şi 251 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3- 4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxelului în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile, anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Gravitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate ≥10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).

Pentru asocierea cu capecitabină, sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacientele cu cancer mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemlui nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate prin parestezii, disestezii sau durere, inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, incluzând erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână-picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afecţiunile unghiale grave sunt caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare şi uneori durere şi onicoliză.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.

Retenţia de lichide include evenimente cum sunt edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsat pleural, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 100 mg/m² în monoterapie

Baza de date

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

MedDRA pe aparate,

frecvente

frecvente

puţin frecvente

sisteme şi organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 5,7%;

Infecţii asociate cu

 

 

incluzând sepsis şi

neutropenie G4 (G3/4:

 

 

pneumonie, letale la

4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

Trombocitopenie (G4:

 

şi limfatice

76,4%); Anemie (G3/4:

0,2%)

 

 

8,9%); Neutropenie

 

 

 

febrilă

 

 

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate

 

 

imunitar

(G3/4: 5,3%)

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie

 

 

de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

 

 

nervos

periferică (G3: 4,1%);

 

 

 

Neuropatie motorie

 

 

 

periferică (G3/4: 4%);

 

 

 

Disgeuzie (severă:

 

 

 

0,07%)

 

 

Tulburări cardiace

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială;

 

 

 

Hipertensiune arterială;

 

 

 

Hemoragie

 

Tulburări respiratorii,

Dispnee (severe: 2,7%)

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Stomatită (G3/4:

Constipaţie (severă:

Esofagită (severă:

intestinale

5,3%); Diaree (G3/4:

0,2%); Durere

0,4%)

 

4%); Greaţă (G3/4:

abdominală (severă:

 

 

4%); Vărsături (G3/4:

1%); Hemoragie

 

 

3%)

gastrointestinală

 

 

 

(severă: 0,3%)

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie; Reacţii

 

 

ale ţesutului subcutanat

cutanate (G3/4: 5,9%);

 

 

 

Afectări unghiale

 

 

 

(severe: 2,6%)

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie (severă: 1,4%)

Artralgie

 

scheletice şi ale

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi la

Retenţie de lichide

Reacţie la locul

 

nivelul locului de

(severă: 6,5%); Astenie

perfuziei; Durere

 

administrare

(severă: 11,2%);

toracică de etiologie

 

 

Durere

non-cardiacă (severă:

 

 

 

0,4%)

 

Investigaţii diagnostice

 

Creşterea

 

 

 

 

 

 

(<5%); Creşterea

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

serice de G3/4 (<4%);

 

 

 

Creşterea ASAT de

 

 

 

G3/4 (<3%); Creşterea

 

 

 

ALAT de G3/4 (<2%)

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 100 mg/m2 în monoterapie

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Tulburări ale sistemului nervos

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% dintre pacienţii la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m² în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% dintre reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 de zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost de peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de la 0 la 42 de săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza cumulativă mediană: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie, comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi la începutul terapiei.

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea Taxespira 75 mg/m² în monoterapie

Baza de date MedDRA pe

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

aparate, sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 5%)

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie

Neutropenie febrilă

limfatice

(G3/4: 10,8%); Trombocitopenie

 

 

(G4: 1,7%)

 

Tulburări ale sistemului

 

Hipersensibilitate (fără a fi

imunitar

 

severă)

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

nutriţie

 

 

Tulburări ale sistemlui nervos

Neuropatie senzitivă periferică

Neuropatie motorie

 

(G3/4: 0,8%)

periferică (G3/4: 2,5%)

Tulburări cardiace

 

Aritmie (fără a fi severă)

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 3,3%);

Constipaţie

 

Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături

 

 

(G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%)

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

Afectări unghiale (severe:

ţesutului subcutanat

Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Tulburări musculo-scheletice şi

 

Mialgie

ale ţesutului conjunctiv

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (severă: 12,4%);

 

locului de administrare

Retenţie de lichide (severă: 0,8%);

 

 

Durere

 

Investigaţii diagnostice

 

Creşterea bilirubinemiei

 

 

G3/4 (<2%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină

Baza de date MedDRA

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse

pe aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

mai puţin

organe

 

 

frecvente

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 7,8%)

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4: 91,7%);

 

 

şi limfatice

Anemie (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Neutropenie febrilă;

 

 

 

Trombocitopenie (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Hipersensibilitate

 

imunitar

 

(G3/4: 1,2%)

 

Tulburări metabolice şi

 

Anorexie

 

de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale sistemlui

Neuropatie senzitivă

Neuropatie motorie

 

nervos

periferică (G3/4: 0,4%)

periferică (G3/4: 0,4%)

 

Tulburări cardiace

 

Insuficienţă cardiacă;

 

 

 

Aritmie (fără a fi

 

 

 

severă)

 

Tulburări vasculare

 

 

Hipotensiune

 

 

 

arterială

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 5%);

 

 

intestinale

Stomatită (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Diaree (G3/4: 6,2%);

 

 

 

Vărsături (G3/4: 5%);

 

 

 

Constipaţie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

 

ţesutului subcutanat

Afectări unghiale (severe:

 

 

 

0,4%); Reacţie cutanată

 

 

 

(fără a fi severă)

 

 

Tulburări musculo-

 

Mialgie

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (severă: 8,1%);

Reacţie la locul

 

nivelul locului de

Retenţie de lichide

perfuziei intravenoase

 

administrare

(severă: 1,2%); Durere

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Creşterea

Creşterea ASAT de

 

 

G3/4 (<1%);

 

 

(<2,5%); Creşterea

Creşterea ALAT de

 

 

fosfatazei alcaline

G3/4 (<1%)

 

 

serice de G3/4 (<2,5%)

 

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu cisplatină

Baza de date

Reacţii adverse

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai puţin

MedDRA pe

foarte frecvente

frecvente

frecvente

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 5,7%)

 

 

Tulburări

Neutropenie (G4:

Neutropenie febrilă

 

hematologice şi

51,5%); Anemie

 

 

limfatice

(G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopenie (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Tulburări ale

Hipersensibilitate

 

 

sistemului imunitar

(G3/4: 2,5%)

 

 

Tulburări metabolice

Anorexie

 

 

şi de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale

Neuropatie senzitivă

 

 

sistemlui nervos

periferică (G3/4:

 

 

 

3,7%); Neuropatie

 

 

 

motorie periferică

 

 

 

(G3/4: 2%)

 

 

Tulburări cardiace

 

Aritmie (G3/4:

Insuficienţă cardiacă

 

 

0,7%)

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

 

 

 

arterială (G3/4:

 

 

 

0,7%)

 

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 9,6%);

Constipaţie

 

intestinale

Vărsături (G3/4:

 

 

 

7,6%); Diaree (G3/4:

 

 

 

6,4%); Stomatită

 

 

 

(G3/4: 2%)

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie;

 

 

ale ţesutului

Afectări unghiale

 

 

subcutanat

(severe: 0,7%);

 

 

 

Reacţie cutanată

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie (severă:

 

 

scheletice şi ale

0,5%)

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi

Astenie (severă:

Reacţie la locul

 

la nivelul locului de

9,9%);

perfuziei

 

administrare

Retenţie de lichide

intravenoase; Durere

 

 

(severă: 0,7%); Febră

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

Investigaţii

 

Creşterea

diagnostice

 

(0,5%); Creşterea fosfatazei

 

 

(2,1%); Creşterea

alcaline serice de G3/4 (0,3%)

 

 

 

 

 

(1,3%)

 

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Baza de date MedDRA pe

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

aparate, sisteme şi organe

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

 

limfatice

Neutropenie febrilă (include

 

 

neutropenia asociată cu febră şi

 

 

utilizare de antibiotice) sau sepsis

 

 

neutropenic

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

nutriţie

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

 

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;

 

 

Hipoestezie

 

Tulburări oculare

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

Conjunctivită

 

Tulburări cardiace

 

Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Limfedem

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Epistaxis; Durere faringolaringiană;

 

mediastinale

Nazofaringită; Dispnee; Tuse;

 

 

Rinoree

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă; Diaree; Vărsături;

 

 

Constipaţie; Stomatită; Dispepsie;

 

 

Durere abdominală

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate;

 

ţesutului subcutanat

Afectări unghiale

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie; Artralgie; Durere la

 

ale ţesutului conjunctiv

nivelul extremităţilor; Durere

 

 

osoasă; Durere lombară

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie; Edem periferic; Febră;

Letargie

locului de administrare

Fatigabilitate; Inflamaţie a

 

 

mucoaselor; Durere; Afecţiune

 

 

asemănătoare gripei; Durere

 

 

toracică; Frisoane

 

Investigaţii diagnostice

Creştere în greutate

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab

Tulburări cardiace

Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% dintre pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi primiseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul cu docetaxel în monoterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI – CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare, atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale hemoleucogramei. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% pentru pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu capecitabină

Baza de date MedDRA pe

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

aparate, sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

 

Candidoză orală (G3/4:

 

 

<1%)

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie

Trombocitopenie (G3/4: 3%)

limfatice

(G3/4: 10%)

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea

Deshidratare (G3/4: 2%)

nutriţie

apetitului alimentar

 

Tulburări ale sistemului nervos

Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie

Ameţeli; Cefalee (G3/4:

 

(G3/4: <1%)

<1%); Neuropatie periferică

Tulburări oculare

Hipersecreţie lacrimală

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Durere faringolaringiană (G3/4:

Dispnee (G3/4: 1%); Tuse

mediastinale

2%)

(G3/4: <1%); Epistaxis

 

 

(G3/4: <1%)

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită (G3/4: 18%); Diaree

Durere în abdomenul

 

(G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%);

superior; Xerostomie

 

Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie

 

 

(G3/4: 1%); Durere abdominală

 

 

(G3/4: 2%); Dispepsie

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Sindrom mână/picior (G3/4: 24%);

Dermatită; Erupţii cutanate

ţesutului subcutanat

Alopecie (G3/4: 6%); Afectări

eritematoase (G3/4: <1%);

 

unghiale (G3/4: 2%)

Decolorare unghială;

 

 

Onicoliză (G3/4: 1%)

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie (G3/4: 2%); Artralgia

Durere la nivelul

ale ţesutului conjunctiv

(G3/4: 1%)

extremităţilor (G3/4: <1%);

 

 

Durere lombară (G3/4: 1%)

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4:

Letargie;

locului de administrare

1%); Fatigabilitate/slăbiciune

Durere

 

(G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4:

 

 

1%)

 

Investigaţii diagnostice

 

Scădere în greutate;

 

 

Creşterea bilirubinemiei

 

 

G3/4 (9%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu prednison şi prednisolon

Baza de date MedDRA pe

Reacţi adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

aparate, sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 3,3%)

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

Trombocitopenie (G3/4:

limfatice

Anemie (G3/4: 4,9%)

0,6%); Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului

 

Hipersensibilitate (G3/4:

imunitar

 

0,6%)

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 0,6%)

 

nutriţie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzitivă periferică

Neuropatie motorie periferică

 

(G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4:

(G3/4: 0%)

 

0%)

 

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

0,6%)

Tulburări cardiace

 

Disfuncţie ventriculară stângă

 

 

(G3/4: 0,3%)

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee

mediastinale

 

(G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4:

 

 

0%)

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree

 

 

(G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită

 

 

(G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4:

 

 

1,2%)

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie; Afectări unghiale (fără

Erupţii cutanate exfoliative

ţesutului subcutanat

a fi severe)

(G3/4: 0,3%)

Tulburări musculo-scheletice şi

 

Artralgie (G3/4: 0,3%);

ale ţesutului conjunctiv

 

Mialgie (G3/4: 0,3%)

Tulburări generale şi la nivelul

Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);

 

locului de administrare

Retenţie de lichide (severă: 0,6%)

 

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu Taxespira 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date limitate

Baza de date

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

MedDRA pe aparate,

frecvente

frecvente

puţin frecvente

sisteme şi organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Tulburări hematologice

Anemie (G3/4: 3%);

 

 

şi limfatice

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopenie (G3/4:

 

 

 

1,6%); Neutropenie

 

 

 

febrilă (G3/4: NA)

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Hipersensibilitate

 

imunitar

 

(G3/4: 0,6%)

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie (G3/4: 1,5%)

 

 

de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie (G3/4: 0,6%);

Neuropatie motorie

Sincopă (G3/4: 0%);

nervos

Neuropatie senzitivă

periferică (G3/4: 0%)

Neurotoxicitate (G3/4:

 

periferică (G3/4: <0,1%)

 

0%); Somnolenţă

 

 

 

(G3/4: 0%)

Tulburări oculare

Conjunctivită (G3/4:

Hipersecreţie

 

 

<0,1%)

lacrimală (G3/4:

 

 

 

<0,1%)

 

Tulburări cardiace

 

Aritmie (G3/4: 0,2%)

 

Tulburări vasculare

Bufeuri (G3/4: 0,5%)

Hipotensiune arterială

Limfedem (G3/4: 0%)

 

 

(G3/4: 0%); Flebită

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

Tulburări respiratorii,

 

Tuse (G3/4: 0%)

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 5,0%);

Durere abdominală

 

intestinale

Stomatită (G3/4: 6,0%);

(G3/4: 0,4%)

 

 

Vărsături (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diaree (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Constipaţie (G3/4: 0,5%)

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie (persistentă:

 

 

ale ţesutului subcutanat

<3%); Afecţiuni cutanate

 

 

 

(G3/4: 0,6%); Afectări

 

 

 

unghiale (G3/4: 0,4%)

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie (G3/4: 0,7%);

 

 

scheletice şi ale

Artralgie (G3/4: 0,2%)

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Amenoree (G3/4: NA)

 

 

genital şi sânului

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (G3/4: 10,0%);

 

 

nivelul locului de

Febră (G3/4: NA); Edem

 

 

administrare

periferic (G3/4: 0,2%)

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Creştere în greutate

 

 

 

(G3/4: 0%); Scădere

 

 

 

în greutate (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu Taxespira 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)

Tulburări ale sistemului nervos

S-a observat că neuropatia senzorială periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 10 pacienţi din 84 de pacienţi cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei în studiul care a inclus pacienţi cu cancer mamar, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).

Tulburări cardiace

În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte unui pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 645 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC.

La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 de luni), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi la 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.

În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,2%) din braţul TAC şi la 30 pacienţi (5,8%) din braţul FAC.

Tulburări ale sistemului de reproducere şi ale sânilor

În studiul TAX 316, s-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 121 paciente din 202 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.

În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persitat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la 5 paciente (1,0%) din braţul FAC.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 pacienţi din 119 pacienţi cu edem periferic în braţul TAC şi la 4 pacienţi din 23 de pacienţi cu edem periferic în braţul FAC.

În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s-a remis pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC.

Leucemie acută/sindrom mielodisplazic

După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din 744 pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 pacienţi trataţi cu FAC. Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC.

După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 pacienţi (0,2%) din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.

Complicaţii neutropenice

Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.

Complicaţii neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805)

 

Fără profilaxie primară cu

Cu profilaxie primară

 

G-CSF

(n = 421)

 

(n = 111)

n (%)

 

n (%)

 

 

Neutropenie (grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

Neutropenie febrilă

(25,2)

(5,5)

Infecţie neutropenică

(12,6)

(5,0)

Infecţie neutropenică

(1,8)

5 (1,2)

(grad 3-4)

 

 

 

 

Lista tabulară a reacţiilor adverse apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Baza de date MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse frecvente

aparate, sisteme şi organe

frecvente

 

Infecţii şi infestări

Infecţie neutropenică; Infecţie

 

 

(G3/4: 11,7%)

 

Tulburări hematologice şi

Anemie (G3/4: 20,9%);

 

limfatice

Neutropenie (G3/4: 83,2%);

 

 

Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenie febrilă

 

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%)

 

imunitar

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 11,7%)

 

nutriţie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Ameţeli (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Neuropatie motorie periferică

 

 

(G3/4: 1,3%)

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

0%)

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Tulburări de auz (G3/4: 0%)

Tulburări cardiace

 

Aritmie (G3/4: 1,0%)

Tulburări gastro-intestinale

Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă

Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere

 

(G3/4: 16%); Stomatită (G3/4:

gastro-intestinală (G3/4: 1,0%);

 

23,7%); Vărsături (G3/4:

Esofagită/disfagie/odinofagie

 

14,3%)

(G3/4: 0,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie (G3/4: 4,0%)

Erupţii cutanate trecătoare

ţesutului subcutanat

 

pruriginoase (G3/4: 0,7%);

 

 

Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);

 

 

Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

Tulburări generale şi la nivelul

Letargie (G3/4: 19,0%); Febră

 

locului de administrare

(G3/4: 2,3%);

 

 

Retenţie de lichide (severă/care

 

 

pune în pericol viaţa: 1%)

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea Taxespira 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au survenit la 17,2%, respectiv la 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul capului şi gâtului la administrarea Taxespira 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Baza de date

Reacţii adverse

Reacţii adverse frecvente

Reacţii adverse mai

MedDRA pe

foarte frecvente

 

puţin frecvente

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

Tumori benigne,

 

Sindrom algic de cauză

 

maligne şi

 

neoplazică (G3/4: 0,6%)

 

nespecificate

 

 

 

(incluzând chisturi şi

 

 

 

polipi)

 

 

 

Tulburări

Neutropenie (G3/4:

Neutropenie febrilă

 

hematologice şi

76,3%); Anemie

 

 

limfatice

(G3/4: 9,2%)

 

 

 

Trombocitopenie

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

Tulburări ale

 

Hipersensibilitate (fără a fi

 

sistemului imunitar

 

severă)

 

Tulburări metabolice

Anorexie (G3/4: 0,6%)

 

 

şi de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale

Disgeuzie/Parosmie;

Ameţeli

 

sistemului nervos

Neuropatie senzorială

 

 

 

periferică (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

 

Conjunctivită

 

Tulburări acustice şi

 

Tulburări de auz

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Ischemie miocardică (G3/4:

Aritmie (G3/4:

 

 

1,7%)

0,6%)

Tulburări vasculare

 

Tulburări venoase (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 0,6%);

Constipaţie;

 

intestinale

Stomatită (G3/4:

Esofagită/disfagie/odinofagie

 

 

4,0%);

(G3/4: 0,6%);

 

 

Diaree (G3/4: 2,9%);

Durere abdominală;

 

 

Vărsături (G3/4: 0,6%)

Dispepsie;

 

 

 

Hemoragie gastro-intestinală

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie

Erupţie cutanată trecătoare

 

ale ţesutului

(G3/4:10,9%)

pruriginoasă; Piele uscată;

 

subcutanat

 

Exfoliere cutanată (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Tulburări musculo-

 

Mialgie (G3/4: 0,6%)

 

scheletice şi ale

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi

Letargie (G3/4: 3,4%);

 

 

la nivelul locului de

Febră (G3/4: 0,6%);

 

 

administrare

Retenţie de lichide;

 

 

 

Edem

 

 

Investigaţii

 

Creştere în greutate

 

diagnostice

 

 

 

Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 324)

Baza de date

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

MedDRA pe

frecvente

frecvente

puţin frecvente

aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 3,6%)

Infecţie neutropenică

 

 

 

 

 

Tumori benigne,

 

Sindrom algic de

 

maligne şi

 

cauză neoplazică

 

nespecificate

 

(G3/4: 1,2%)

 

(incluzând chisturi şi

 

 

 

polipi)

 

 

 

Tulburări

Neutropenie (G3/4: 83,5%);

 

 

hematologice şi

Anemie (G3/04: 12,4%);

 

 

limfatice

Trombocitopenie (G3/4:

 

 

 

4,0%); Neutropenie febrilă

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

sistemului imunitar

 

 

 

Tulburări metabolice

Anorexia (G3/4: 12.0%)

 

 

şi de nutriţie

 

 

 

Tulburări ale

Disgeuzie/Parosmie (G3/4:

Ameţeli (G3/4:

 

sistemului nervos

0,4%); Neuropatie senzorială

2,0%); Neuropatie

 

 

periferică (G3/4: 1,2%)

motorie periferică

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie

Conjunctivită

 

 

lacrimală

 

Tulburări acustice şi

Tulburări de auz (G3/4:

 

 

vestibulare

1,2%)

 

 

Tulburări cardiace

 

Aritmie (G3/4: 2,0%)

Ischemie miocardică

Tulburări vasculare

 

 

Tulburări venoase

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 13,9%);

Dispepsie (G3/4:

 

intestinale

Stomatită (G3/4: 20,7%);

0,8%); Durere

 

 

Vărsături (G3/4: 8,4%);

gastro-intestinală

 

 

Diaree (G3/4: 6,8%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

Esofagită/disfagie/odinofagie

Hemoragie gastro-

 

 

(G3/4: 12,0%); Constipaţie

intestinală (G3/4:

 

 

(G3/4: 0,4%)

0,4%)

 

Afecţiuni cutanate şi

Alopecie (G3/4: 4,0%);

Piele uscată;

 

ale ţesutului

Erupţie cutanată trecătoare

Descuamare

 

subcutanat

pruriginoasă

 

 

Tulburări musculo-

 

Mialgie (G3/4: 0,4%)

 

scheletice şi ale

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi

Letargie (G3/4: 4,0%);

 

 

la nivelul locului de

Febră (G3/4: 3,6%);

 

 

administrare

Retenţie de lichide (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Edem (G3/4: 1,2%)

 

 

Investigaţii

Scădere în greutate

 

Creştere în greutate

diagnostice

 

 

 

Experienţa după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic, atribuite docetaxelului, atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte medicamente chimioterapice şi/sau radioterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice

La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

Tulburări ale sistemului nervos

În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame), care apar tipic în timpul perfuziei medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină o secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).

Tulburări acustice şi vestibulare

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

Tulburări vasculare

Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate cazuri rare de deshidratare, ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos şi erupţii buloase, cum sunt eritemul polimorf, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza toxică epidermică. În unele cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie persistentă.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate dupăautorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V..

4.9Supradozaj

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile sale vitale trebuie atent monitorizate. În caz de supradozaj, este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Principalele complicaţii posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitatea periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se admjnistreze G-CSF în doze terapeutice, cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor lua alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD02

Mecanism de acţiune

Docetaxelul este un antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.

S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

Efecte farmacodinamice

S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Cancer mamar

Taxespira în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)

Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 de ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1- 3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele scheme de tratament s-au administrat o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în

perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos în bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientelor din braţul TAC li s-a administrat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientelor cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi li s-a administrat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele cărora li s-a administrat TAC şi la 72% din pacientele cărora li s-a administrat FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.

S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele cărora li s-a administrat TAC, faţă de cele cărora li s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele cărora li s-a administrat TAC, faţă de cele cărora li s-a administrat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale.

În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC.

Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv:

 

 

Supravieţuire fără semne de boală

Supravieţuire totală

 

Subset de

Număr

Risc

IÎ 95%

p =

Risc

IÎ 95%

p =

paciente

de

relativ*

 

 

relativ*

 

 

 

paciente

 

 

 

 

 

 

Nr. de

 

 

 

 

 

 

 

ganglioni

 

 

 

 

 

 

 

pozitivi

 

 

 

 

 

 

 

Total

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de boală şi supravieţuire totală comparativ cu FAC

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805)

Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea Taxespira în tratamentul adjuvant la paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate spre a li se administra Taxespira 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC) sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni

negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Taxespira a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg, o dată pe zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele cărora li s-a administrat tratament cu FAC.

Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire).

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără semne de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o scădere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţuire după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC.

Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 de luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu cancer mamar cu ganglioni negativi (analiză în intenţie de tratament)

Subset paciente

Număr de paciente în

Supravieţuire fără semne de boală

Risc relativ*

IÎ 95%

 

grupul TAC

 

 

Total

0,68

0,49-0,93

Vârstă categoria 1

 

 

 

<50 ani

0,67

0,43-1,05

≥50 ani

0,67

0,43-1,05

Vârstă categoria 2

 

 

 

<35 ani

0,31

0,11-0,89

≥35 ani

0,73

0,52-1,01

Status receptor

 

 

 

hormonal

 

 

 

Negativ

0,7

0,45-1,1

Pozitiv

0,62

0,4-0,97

Dimensiunea tumorii

 

 

 

≤2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Grad histologic

 

 

 

Grad 1 (include grad

0,79

0,24-2,6

neevaluat)

 

 

 

Grad 2

0,77

0,46-1,3

Grad 3

0,59

0,39-0,9

Status de menopauză

 

 

 

Pre-menopauză

0,64

Post-menopauză

0,72

0,47-1,12

*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o suprevieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC.

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos:

 

TAC

FAC

Risc relativ

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Subgrupuri

(n=539)

(n=521)

(IÎ 95%)

Valoare p

Întrunind indicaţia

 

 

 

 

relativă pentru

 

 

 

 

chimioterapiea

 

 

 

 

Nu

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434 – 1,459)

 

Da

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42 – 0,877)

 

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron

aER/PR-negativ sau Grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.

Taxespira în monoterapie

Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi schema de tratament recomandate, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.

La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, 3 (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).

La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul creşte rata de răspuns (33% faţă de 12%, p <0,0001), prelungeşte timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).

S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul cancerului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni.

Fără a influenţa criteriul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).

La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparative cu paclitaxel (23,0%).

Taxespira în asociere cu doxorubicină

Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu cancer mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (braţul AC). Ambele scheme de tratament s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.

Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.

Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.

În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).

În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.

Taxespira în asociere cu trastuzumab

Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară pentru patologia metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru a li se administra docetaxel mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente li s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au utilizat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În

acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Parametru

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel1

 

n = 92

n = 94

Rata de răspuns

61%

34%

(IÎ 95%)

(50-71)

(25-45)

Durata mediană a răspunsului

 

 

(luni)

11.4

5,1

(IÎ 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

TPP median (luni)

10,6

5,7

(IÎ 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Supravieţuirea mediană (luni)

30,52

22,12

(IÎ 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1Set complet de analiză (în intenţia de tratament)

2 Supravieţuirea mediană estimată

Taxespira în asociere cu capecitabină

Datele unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p <0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p <0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.

Taxespira în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie

Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPADCM nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).

Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:

 

TCis

VCis

Analiză statistică

 

n = 408

n = 404

 

Supravieţuirea globală

 

 

 

(Criteriu final principal):

 

 

 

Supravieţuirea mediană

11,3

10,1

Risc relativ: 1,122

(luni)

 

 

[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*

Supravieţuirea la 1 an (%)

Diferenţă de tratament: 5,4%

 

 

 

[IÎ 95%: -1,1; 12,0]

Supravieţuirea la 2 ani (%)

Diferenţă de tratament: 6,2%

 

 

 

[IÎ 95%: 0,2; 12,3]

Timpul median până la progresie

 

 

 

(săptămâni):

22,0

23,0

Risc relativ: 1,032

 

 

 

[IÎ 95%: 0,876; 1,216]

Rata de răspuns global (%):

31,6

24,5

Diferenţă de tratament: 7,1%

 

 

 

[IÎ 95%: 0,7; 13,5]

*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul afecțiunii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.

Criteriile finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii finale au susţinut rezultatele pentru criteriile finale principale.

Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau non- inferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.

Cancer de prostată

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost randomizaţi în următoarele grupuri:

Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.

Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri.

Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.

Toate cele trei scheme de tratament au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg, de două ori pe zi, continuu.

Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul la care s-a administrat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Criteriile finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Criteriu final

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantronă

 

o dată la 3 săptămâni

în fiecare săptămână

o dată la 3 săptămâni

Număr de pacienţi

Supravieţuirea mediană

18,9

17,4

16,5

(luni)

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

IÎ 95%

0,761

0,912

--

Risc relativ

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

IÎ 95%

0,0094

0,3624

--

Valoare p*

 

 

 

Număr de pacienţi

Rata de răspuns a ASP**

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

IÎ 95%

0,0005

<0,0001

--

Valoare p*

 

 

 

Număr de pacienţi

Rata de răspuns a durerii

34,6

31,2

21,7

(%)

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

IÎ 95%

0,0107

0,0798

--

Valoare p*

 

 

 

Număr de pacienţi

Rata de răspuns a tumorii

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

IÎ 95%

0,1112

0,5853

--

Valoare p*

 

 

 

Test log rank stratificat

 

 

 

*Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **ASP: Antigen specific prostatic

Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal.

Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea Globală a Vieţii.

Adenocarcinom gastric

A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară pentru patologia metastatică. Un total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinoma gastric

Criteriu final

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

TPP median (luni)

5,6

 

3,7

(IÎ 95%)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Risc relativ

 

1,473

(IÎ 95%)

 

(1,189-1,825)

*valoare p

 

0,0004

Supravieţuirea mediană (luni)

9,2

 

8,6

(IÎ 95%)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

Estimare 2 ani (%)

18,4

 

8,8

Risc relativ

 

1,293

(IÎ 95%)

 

(1,041-1,606)

*valoare p

 

0,0201

Rată răspuns global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

Valoare

 

0,0106

Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global

16,7

 

25,9

(%)

 

 

 

*Test log rank nestratificat

 

 

 

Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF.

O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea schemei de tratament cu TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.

Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Cancer al capului şi gâtului

Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într- un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţilor a căror afecțiune nu a progresat li s-a administrat radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia loco- regională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână. Pentru formele de radioterapie accelerate s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţilor din braţul de tratament TPF li s-a administrat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni versus 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni versus 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)

Criteriu final

Docetaxel + Cis +

 

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni)

11,4

 

8,3

(IÎ 95%)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Riscul relativ ajustat

0,70

 

(IÎ 95%)

(0,55-0,89)

 

*valoare p

0,0042

 

Supravieţuire mediană (luni)

18,6

 

14,5

(IÎ 95%)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Risc relativ

 

0,72

(IÎ 95%)

 

(0,56-0,93)

**valoare p

 

0,0128

Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)

67,8

 

53,6

(IÎ 95%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***valoare p

 

0,006

Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu

 

 

 

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

72,3

 

58,6

(IÎ 95%)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-value

 

0,006

Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±

n = 128

 

n = 106

radioterapie (luni)

15,7

 

11,7

(IÎ 95%)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Risc relativ

 

0,72

(IÎ 95%)

 

(0,52-0,99)

**valoare p

 

0,0457

Riscul relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU

*Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) **Test Log rank

*** Test Chi-pătrat

Parametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii de beneficiu clinic

Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice cancerului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.

Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii.

Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au efectuat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţilor din braţul cu comparator li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).

Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi şi săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a afecțiunii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Tuturor pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie de tratament)

Criteriu final

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Supravieţuire globală mediană (luni)

70,6

 

30,1

(IÎ 95%)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Risc relativ:

0,70

 

(IÎ 95%)

(0,54-0,90)

 

*valoare p

0,0058

 

FPS mediană (luni)

35,5

 

13,1

(IÎ 95%)

(19,3-NA)

 

(10,6 – 20,2)

Risc relativ:

0,71

 

(IÎ 95%)

(0,56 – 0,90)

 

**valoare p

0,004

 

Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la

 

 

 

chimioterapie (%)

71,8

 

64,2

(IÎ 95%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

***valoare p

0,070

 

Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la

 

 

 

tratamentul din studiu [chimioterapie +/-

76,5

 

71,5

chimioradioterapie] (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(IÎ 95%)

 

 

 

***valoare p

0,209

 

Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil *test log-rank neajustat

**test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

***test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu este aplicabil

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Taxespira la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de 4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.

Distribuţie

După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 µg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.

Eliminare

Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul s-a eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţ- butil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex

Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.

Insuficienţă hepatică

La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (ASAT şi ALAT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance- ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide.

Tratament asociat

Doxorubicină

În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, acesta nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.

Capecitabină

Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei 5'-DFUR.

Cisplatină

Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.

Cisplatină şi 5-fluorouracil

Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.

Prednison şi dexametazonă

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.

Prednison

Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.

5.3Date preclinice de siguranţă

Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.

Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.

Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Polisorbat 80

Etanol (anhidru)

Acid citric monohidrat

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

24 luni.

După deschiderea flaconului

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

După introducerea în punga pentru perfuzie

Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră).

În plus, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile în curs de utilizare, preparată cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% în pungi non-PVC sau cu glucoză 5% în flacoane din sticlă, a fost demonstrată pentru o perioadă de până la 48 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8°C şi pentru o perioadă de până la 6 ore la temperaturi sub 25°C.

Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră (tip I) cu un capac clorobutilic şi un sigiliu din aluminiu şi capac flip-off.

20 mg/1 ml conţine 1 ml de concentrat.

80 mg/4 ml conţine 4 ml de concentrat

120 mg/6 ml conţine 6 ml de concentrat.

140mg/7 ml conţine 7 ml de concentrat.

160mg/8 ml conţine 8 ml de concentrat.

Mărimea ambalajului:

Fiecare cutie conţine 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Taxespira este un medicament antineoplazic şi, similar altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei de Taxespira să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor.

În cazul în care Taxespira concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. În cazul în care Taxespira concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.

Prepararea pentru administrarea intravenoasă

Prepararea soluţiei perfuzabile

NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Taxespira 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon).

NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Taxespira 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon).

NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Taxespira 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon).

NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Taxespira 140 mg/7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon).

NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Taxespira 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon).

Taxespira concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă.

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere.

Dacă flacoanele sunt păstrate în frigider, ţineţi numărul de cutii necesar de Taxespira concentrat pentru soluţie perfuzabilă la temperaturi sub 25°C timp de 5 minute înainte de utilizare.

Este posibil ca mai mult de un flacon de Taxespira concentrat pentru soluţie perfuzabilă să fie necesar pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă utilizând o seringă calibrată prevăzută cu un ac 21G.

Concentraţia de docetaxel în flacoanele de Taxespira 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml,120 mg/6 ml 140 mg/7 ml și 160 mg/8 ml este de 20 mg/ml.

Volumul necesar de Taxespira concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă pentru perfuzie sau într-un flacon, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţin fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de glucoză sau de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă.

Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie.

Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25°C, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului.

Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de docetaxel trebuie inspectată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Hospira UK Limited

Horizon,

Honey Lane,

Hurley,

Maidenhead,

SL6 6RJ

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1017/001

EU/1/15/1017/002

EU/1/15/1017/003

EU/1/15/1017/004

EU/1/15/1017/005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI

28 august 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate