Telmisartan Actavis (telmisartan) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C09CA07

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Telmisartan Actavis 20 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 20 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate plate, rotunde, de culoare albă, marcate cu logo T pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii cardiovasculare la adulţi cu:

-boală cardiovasculară aterotrombotică diagnosticată (antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică) sau

-diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor ţintă.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Doza eficace uzuală este de 40 mg o dată pe zi. Unii pacienţi pot beneficia de efect terapeutic la o doză zilnică de 20 mg. În cazurile în care nu se atinge valoarea propusă a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescută până la cel mult 80 mg o dată pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat în asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum este hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului în ceea ce priveşte efectul hipotensor. Când se intenţionează creşterea dozei, trebuie avut în vedere că efectul antihipertensiv maxim este obţinut în general după 4 până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Prevenţie cardiovasculară

Doza recomandată este de 80 mg o dată pe zi. Nu se cunoaşte dacă doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficace în reducerea morbidităţii cardiovasculare.

La iniţierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare, se recomandă o atentă monitorizare a tensiunii arteriale precum şi eventualitatea ajustării corespunzătoare a medicaţiei necesare pentru scăderea tensiunii arteriale.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cărora li se efectuează hemodializă, experienţa cu privire la administrarea medicamentului este limitată. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea unei doze

iniţiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată doza utilizată nu trebuie să depăşească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile momentan sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2, însă un poate fi făcută o recomandare în privinţa dozelor.

Mod de administrare

Comprimatele de telmisartan se administrează oral, o singură dată pe zi, cu o cantitate de lichid, cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

-Tulburări biliare obstructive

-Insuficienţă hepatică severă

Utilizarea concomitentă de Telmisartan Actavis şi produse care conțin aliskiren este contraindicată pacienţilor cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis nu trebuie administrat la pacienţi cu colestază, tulburări biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal în bilă. La aceşti pacienţi, este de aşteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Telmisartan Actavis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, sunt trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

La pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu Telmisartan Actavis se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice de potasiu şi ale creatininei. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmisartan Actavis la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareii sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, mai ales după administrarea primei doze de Telmisartan Actavis. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis. Hipovolemia şi/sau hiponatremia trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o patologie renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem, precum telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea telmisartanului în acest caz.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţi cu diabet trataţi cu insulină sau cu antidiabetice

La aceşti pacienţi poate apare hipoglicemie în timpul tratamentului cu telmisartan. De aceea, trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a glicemiei, putând fi necesară o modificare a dozei de insulină sau de antidiabetic, atunci când este cazul.

Hiperkaliemie

Administrarea de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate să producă hiperkaliemie.

La pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală, la pacienţii diabetici, la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu alte medicamente care pot să crească concentraţiile plasmatice ale potasiului, şi/sau la pacienţii care prezintă evenimente intercurente, hiperkaliemia poate fi letală.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.

Principalii factori de risc care trebuie luaţi în considerare în cazul hiperkaliemiei sunt:

-Diabet zaharat, insuficienţă renală, vârstă (> 70 ani)

-Combinaţia cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron şi/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim

-Evenimente care pot să apară pe parcurs/intercurente, în mod special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravarea funcţiei renale, agravarea bruscă a afecţiunii renale (de exemplu infecţii), liză celulară (de exemplu ischemie acută a extremităţilor, rabdomioliză, traumatism extins).

La pacienţii cu risc, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.

Alte precauţii

Ca şi în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina apariţia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creşte în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim.

Apariţia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administrează combinaţiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menţionate. Riscul este mare în special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul şi când se asociază cu substituenţi de sare care conţin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezintă un risc mai mic dacă se respectă întocmai precauţiile pentru utilizare.

Administrare concomitentă nerecomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diuretice care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de potasiu. Dacă, din cauza unei hipokaliemii demonstrate, este recomandată asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenţă şi cu o frecventă monitorizare a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Litiu

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi efecte toxice. Dacă folosirea acestei asocieri se dovedeşte a fi necesară se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Administrarea concomitentă necesită precauţie

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a condus la o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi a Cmax a ramiprilului şi a ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.

Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)

Dacă pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansă) şi hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic) se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială.

Se va lua în considerare la administrarea concomitentă

Alte medicamente antihipertensive

Efectul telmisartanului de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Reducerea efectului antihipertensiv.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan Actavis la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ.

Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

În cazul în care expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a avut loc începând cu cel deal doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării şi sunt de prefereat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Fertilitatea

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilităţii masculine şi feminine.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atunci când pacientul trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Telmisartan Actavis.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reaţiile adverse grave includ reacţii anafilactice şi angioedem, ce pot apare rar (≥1/10000 până la <1/1000)şi insuficienţă renală acută.

În studiile clinice controlate placebo, la pacienţii trataţi pentru hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse raportată în cazul administrării telmisartanului a fost comparabilă cu cea în cazul administrării placebo ((41,4 % faţă de 43,9%). Incidenţa reacţiilor adverse nu a fost dependentă de doza administrată şi nu a existat o relaţie de legătură cu sexul, vârsta sau originea etnică a pacienţilor. Profilul de siguranţă al telmisartanului la pacienţii trataţi pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare a fost similar cu cel obţinut la pacienţii hipertensivi.

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din studiile clinice controlate realizate la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi din raportările care au urmat punerii pe piaţă a medicamentului. Enumerarea ţine cont, de asemenea, de reacţiile adverse grave şi de reacţiile adverse care au dus la întrerupere, raportate în trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21642 pacienţi trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare timp de până la şase ani.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: Durere dorsală (de exemplu sciatică), spasme musculare, mialgie, Rare:Artralgie, durere la nivelul membrelor, dureri la nivelul

tendoanelor (simptome asemănătoare tendinitei)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală, incluzând insuficienţă renală acută

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

1,2,3,4 : pentru descrierea pe larg, a se vedea sub-punctul „Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Descrierea reacţiilor adverse selectate:

Sepsis

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută de apariţie a sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Hipotensiune arterială

Această reacţie adversă a fost raportată ca frecventă la pacienţi cu tensiune arterială controlată, care au fost trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare adăugat medicaţiei de bază.

Funcţie hepatică anormală / tulburări hepatice

Cele mai multe cazuri de funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice în studiile post-autorizare s-au manifestat la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea acestor reacţii adverse.

Boală pulmonară interstiţială

Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în asociere temporală cu administrarea de telmisartan.Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9Supradozaj

Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om.

Simptomatologie: Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, creşterea creatininemiei şi insuficienţă renală acută.

Tratament: Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraţiilor serice ale electroliţilor şi creatininei. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de supinaţie şi trebuie să i se administreze soluţii pentru substituţie rapidă a plasmei şi electroliţilor.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07.

Mecanism de acţiune

Telmisartanul este un antagonist activ şi specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creşterea provocată tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil timp de până la 48 ore.

Eficacitate clinică şi siguranţă în utilizare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 până la

8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin raportul concentraţiei înaintea dozei următoare/concentraţie maximă, care se menţine în mod consistent peste 80%, valoare observată după administrarea dozelor de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo.

Există o tendinţă aparentă a unei relaţii dependente de doză, referitor la timpul de revenire la valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice (TAS). În această privinţă, datele privind tensiunea arterială diastolică (TAD) sunt neconcordante.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică fără a afecta frecvenţa pulsului. Contribuţia efectului diuretic şi natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este încă în curs de definire. Eficacitatea telmisartanului

ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecvenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, de 55 ani sau mai în vârstă, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip 2 însoţit de dovezi de afectare a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaţia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi pentru o durată medie de timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului final principal compus de evaluare constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă.

Incidenţa criteriului de eficacitate principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (IÎ 97,5%: 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile finale secundare de evaluare prestabilite în protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5 %: 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul final principal de evaluare în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 954) sau cu placebo

(n = 2972), ambele fiind adaugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa rezultatelor criteriilor finale principale de evaluare compuse (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% la grupul care a primit placebo, cu un risc relativ de 0,92 (IÎ 95 %:0,.81 - 1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte rezultatele criteriilor finale secundare compuse de evaluare prespecificate în protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95%: 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (risc relativ 1,03, IÎ 95%: 0,85 - 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ ramipril/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi edemul angioneurotic au fost raportate mai puţin frecvent, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu telmisartan.

Asocierea telmisartanului cu ramiprilul nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu asocierea. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu asocierea. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au suferit recent un accident vascular cerebral a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo(0,70% faţă de 0,49%) [RR 1,43 (interval de încredere 95%: 1,00 – 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (interval de încredere 95%: 1,14 – 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale pentru două doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienţi hipertensivi, în mare parte supraponderali, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani (greutate corporală

≥ 20 kg şi ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), după ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trataţi) sau 2 mg/kg (n = 31 trataţi), pe o perioadă de patru săptămâni de tratament. De la includerea în studiu, existenţa hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiată. La unii pacienţi investigaţi, dozele utilizate au fost mai mari decât cele recomandate în tratamentul hipertensiunii arteriale la populaţia adultă, ajungând la o doză zilnică comparabilă cu 160 mg, care a fost testată la adulţi. După ajustarea pentru efectele pe grupe de vârstă, media modificărilor TAS faţă de valoarea iniţială (obiectivul primar) a fost de -14.5 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, -

9.7 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg şi -6.0 (2.4) la grupul la care s-a administrat placebo. Modificările ajustate ale TAD faţă de momentul iniţial au fost de

-8.4 (1.5) mm Hg, -4.5 (1.6) mm Hg şi, respectiv, -3.5 (2.1) mm Hg. Modificarea a fost dependentă de doză. Datele de siguranţă provenite din acest studiu la pacienţi cu vârta cuprinsă între 6 până

la < 18 ani au apărut, în general, similare cu cele observate la adulţi. Siguranţa tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii şi adolescenţi nu a fost evaluată.

Creşterea numărului de eozinofile, raportată la acest grup de pacienţi, nu a fost înregistrată la adulţi. Nu este cunoscută semnificaţia clinică şi relevanţa acestei modificări.

Aceste date clinice nu permit formularea unor concluzii privind eficacitatea şi siguranţa administrării de telmisartan la copii şi adolescenţi hipertensivi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia telmisartanului este rapidă, dar cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%.

Când se administrează telmisartan împreună cu alimente, scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variază de la aproximativ 6% (în cazul administrării dozei de 40 mg) la aproximativ 19% (în cazul administrării dozei de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente.

Liniaritate/non-liniaritate

Nu este de aşteptat ca mica scădere a ASC să determine o reducere a eficacităţii terapeutice.

Nu există o relaţie liniară între doze şi concentraţiile plasmatice. Cmax şi, în mai mică măsură ASC, cresc disproporţionat în cazul administrării dozelor de peste 40 mg.

Distribuţie

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99,5%), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie mediu în condiţii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul produsului iniţial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologică a formei conjugate.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o curbă de epurare biexponenţială cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare >20 ore. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi în mai mică măsură aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), cresc disproporţionat cu doza. Nu există dovezi privind acumularea relevantă clinic de telmisartan, în cazul utilizării dozelor recomandate. Concentraţiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbaţi, fără a avea o influenţă relevantă asupra eficacităţii.

După administrare orală (şi intravenoasă), telmisartanul se excretă aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub formă nemodificată. Excreţia urinară totală este <1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Grupe speciale de pacienţi:

Copii şi adolescenţi

Proprietăţile farmacocinetice pentru două doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienţi hipertensivi (n = 57) cu vârsta cuprinsă între 6 până la < 18 ani după administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru săptămâni de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de echilibru a telmisartanului la copii şi adolescenţi, precum şi

investigarea legată de diferenţele de vârstă. Cu toate că studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativă a proprietăţilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani, rezultatele sunt în general în conformitate cu rezultatele observate la adulţi şi confirmă non- linearitatea telmisartanului, în special pentru Cmax.

Sex

S-au observat diferenţe ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de sex, cu Cmax şi ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la bărbaţi.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei mai tineri de 65 de ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă au fost observate concentraţii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală supuşi dializei au fost observate concentraţii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală şi nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile preclinice de siguranţă, dozele care determină expunere comparabilă cu cea dată de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor celulelor roşii (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi ale creatininei în sânge), precum şi creşterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare şi atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaţii) la şobolan şi câine. Aceste reacţii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât şi pentru antagoniştii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală.

La ambele specii s-a observat o activitate crescută a reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie şi antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaţie clinică.

Deşi nu există date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la nivelul dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor cum ar fi greutate corporală mai mică,şi deschidere întârziată a ochilor.

În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidenţiat efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Manitol

Povidonă

Granule de hidroxid de potasiu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere Al/Al:

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD:

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere Al/Al:

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD şi desicant

Mărimi de ambalaj: 30 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/639/001 (14 comprimate)

EU/1/10/639/002 (28 comprimate)

EU/1/10/639/003 (30 comprimate)

EU/1/10/639/004 (56 comprimate)

EU/1/10/639/005 (84 comprimate)

EU/1/10/639/006 (90 comprimate)

EU/1/10/639/007 (98 comprimate)

EU/1/10/639/008 (100 comprimate)

EU/1/10/639/009 (30 comprimate)

EU/1/10/639/010 (250 comprimate)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30.09.2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Telmisartan Actavis 40 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu logo T pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii cardiovasculare la adulţi cu:

-boală cardiovasculară aterotrombotică diagnosticată (antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică) sau

-diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor ţintă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Doza eficace uzuală este de 40 mg o dată pe zi. Unii pacienţi pot beneficia de efect terapeutic la o doză zilnică de 20 mg. În cazurile în care nu se atinge valoarea propusă a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescută până la cel mult 80 mg o dată pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat în asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum este hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului în ceea ce priveşte efectul hipotensor. Când se intenţionează creşterea dozei, trebuie avut în vedere că efectul antihipertensiv maxim este obţinut în general după 4 până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Prevenţie cardiovasculară

Doza recomandată este de 80 mg o dată pe zi. Nu se cunoaşte dacă doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficace în reducerea morbidităţii cardiovasculare.

La iniţierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare, se recomandă o atentă monitorizare a tensiunii arteriale precum şi eventualitatea ajustării corespunzătoare a medicaţiei necesare pentru scăderea tensiunii arteriale.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cărora li se efectuează hemodializă, experienţa cu privire la administrarea medicamentului este limitată. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată doza utilizată nu trebuie să depăşească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile momentan sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2, însă un poate fi făcută o recomandare în privinţa dozelor.

Mod de administrare

Comprimatele de telmisartan se administrează oral, o singură dată pe zi, cu o cantitate de lichid, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

-Tulburări biliare obstructive

-Insuficienţă hepatică severă

Utilizarea concomitentă de Telmisartan Actavis şi produse care conțin aliskiren este contraindicată pacienţilor cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis nu trebuie administrat la pacienţi cu colestază, tulburări biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal în bilă. La aceşti pacienţi, este de aşteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Telmisartan Actavis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, sunt trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

La pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu Telmisartan Actavis se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice de potasiu şi ale creatininei. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmisartan Actavis la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareii sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, mai ales după administrarea primei doze de Telmisartan Actavis. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis. Hipovolemia şi/sau hiponatremia trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o patologie renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem, precum telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea telmisartanului în acest caz.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţi cu diabet trataţi cu insulină sau cu antidiabetice

La aceşti pacienţi poate apare hipoglicemie în timpul tratamentului cu telmisartan. De aceea, trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a glicemiei, putând fi necesară o modificare a dozei de insulină sau de antidiabetic, atunci când este cazul.

Hiperkaliemie

Administrarea de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate să producă hiperkaliemie.

La pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală, la pacienţii diabetici, la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu alte medicamente care pot să crească concentraţiile plasmatice ale potasiului, şi/sau la pacienţii care prezintă evenimente intercurente, hiperkaliemia poate fi letală.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.

Principalii factori de risc care trebuie luaţi în considerare în cazul hiperkaliemiei sunt:

-Diabet zaharat, insuficienţă renală, vârstă (> 70 ani)

-Combinaţia cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron şi/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care

economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim

-Evenimente care pot să apară pe parcurs/intercurente, în mod special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravarea funcţiei renale, agravarea bruscă a afecţiunii renale (de exemplu infecţii), liză celulară (de exemplu ischemie acută a extremităţilor, rabdomioliză, traumatism extins).

La pacienţii cu risc, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.

Alte precauţii

Ca şi în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina apariţia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creşte în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim.

Apariţia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administrează combinaţiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menţionate. Riscul este mare în special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul şi când se asociază cu substituenţi de sare care conţin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezintă un risc mai mic dacă se respectă întocmai precauţiile pentru utilizare.

Administrare concomitentă nerecomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diuretice care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de potasiu. Dacă, din cauza unei hipokaliemii demonstrate, este recomandată asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenţă şi cu o frecventă monitorizare a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Litiu

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creşteri reversibile ale

concentraţiei plasmatice a litiului şi efecte toxice. Dacă folosirea acestei asocieri se dovedeşte a fi necesară se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Administrarea concomitentă necesită precauţie

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a condus la o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi a Cmax a ramiprilului şi a ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.

Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)

Dacă pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansă) şi hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic) se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială.

Se va lua în considerare la administrarea concomitentă

Alte medicamente antihipertensive

Efectul telmisartanului de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Reducerea efectului antihipertensiv.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan Actavis la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ.

Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

În cazul în care expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a avut loc începând cu cel deal doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării şi sunt de prefereat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Fertilitatea

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilităţii masculine sau feminine.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atunci când pacientul trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Telmisartan Actavis.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reaţiile adverse grave includ reacţii anafilactice şi angioedem, ce pot apare rar (≥1/10000 până la <1/1000)şi insuficienţă renală acută.

În studiile clinice controlate placebo, la pacienţii trataţi pentru hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse raportată în cazul administrării telmisartanului a fost comparabilă cu cea în cazul administrării placebo (41,4 % faţă de 43,9%). Incidenţa reacţiilor adverse nu a fost dependentă de doza administrată şi nu a existat o relaţie de legătură cu sexul, vârsta sau originea etnică a pacienţilor. Profilul de siguranţă al telmisartanului la pacienţii trataţi pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare a fost similar cu cel obţinut la pacienţii hipertensivi.

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din studiile clinice controlate realizate la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi din raportările care au urmat punerii pe piaţă a medicamentului. Enumerarea ţine cont, de asemenea, de reacţiile adverse grave şi de reacţiile adverse care au dus la întrerupere, raportate în trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21642 pacienţi trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare timp de până la şase ani.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: Durere dorsală (de exemplu sciatică), spasme muscular, mialgie Rare:Artralgie, durere la nivelul membrelor, dureri la nivelul

tendoanelor (simptome asemănătoare tendinitei)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală, incluzând insuficienţă renală acută

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

1,2,3, 4 : pentru descrierea pe larg, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sepsis

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută de apariţie a sepsisului în cazuladministrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Hipotensiune arterială

Această reacţie adversă a fost raportată ca frecventă la pacienţi cu tensiune arterială controlată, care au fost trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare adăugat medicaţiei de bază.

Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice

Cele mai multe cazuri de funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice în studiile post-autorizare s-au manifestat la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea acestor reacţii adverse.

Boală pulmonară interstiţială

Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în asociere temporală cu administrarea de telmisartan.Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om.

Simptomatologie: Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, creşterea creatininemiei şi insuficienţă renală acută.

Tratament: Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraţiilor serice ale electroliţilor şi creatininei. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de supinaţie şi trebuie să i se administreze soluţii pentru substituţie rapidă a plasmei şi electroliţilor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07.

Mecanism de acţiune

Telmisartanul este un antagonist activ şi specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creşterea provocată tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil timp de până la 48 ore.

Eficacitate clinică şi siguranţă în utilizare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 până la

8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin raportul concentraţiei înaintea dozei următoare/concentraţie maximă, care se menţine în mod consistent peste 80%, valoare observată după administrarea dozelor de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo.

Există o tendinţă aparentă a unei relaţii dependente de doză, referitor la timpul de revenire la valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice (TAS). În această privinţă, datele privind tensiunea arterială diastolică (TAD) sunt neconcordante.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică fără a afecta frecvenţa pulsului. Contribuţia efectului diuretic şi natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este încă în curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecvenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, de 55 ani sau mai în vârstă, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip 2 însoţit de dovezi de afectare a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaţia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi pentru o durată medie de timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului final principal compus de evaluare constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă.

Incidenţa criteriului de eficacitate principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (IÎ 97,5%: 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile finale secundare de evaluare prestabilite în protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5 %: 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul final principal de evaluare în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 954) sau cu placebo

(n = 2972), ambele fiind adaugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa rezultatelor criteriilor finale principale de evaluare compuse (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% la grupul care a primit placebo, cu un risc relativ de 0,92 (IÎ 95 %:0,.81 - 1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte rezultatele criteriilor finale secundare compuse de evaluare prespecificate în protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95%: 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (risc relativ 1,03, IÎ 95%: 0,85 - 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi edemul angioneurotic au fost raportate mai puţin frecvent, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu telmisartan.

Asocierea telmisartanului cu ramiprilul nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu asocierea. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu asocierea. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au suferit recent un accident vascular cerebral a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo(0,70% faţă de 0,49%) [RR 1,43 (interval de încredere 95%: 1,00 – 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (interval de încredere 95%: 1,14 – 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale pentru două doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienţi hipertensivi, în mare parte supraponderali, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani (greutate corporală

≥ 20 kg şi ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), după ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trataţi) sau 2 mg/kg (n = 31 trataţi), pe o perioadă de patru săptămâni de tratament. De la includerea în studiu, existenţa hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiată. La unii pacienţi investigaţi, dozele utilizate au fost mai mari decât cele recomandate în tratamentul hipertensiunii arteriale la populaţia adultă, ajungând la o doză zilnică comparabilă cu 160 mg, care a fost testată la adulţi. După ajustarea

pentru efectele pe grupe de vârstă, media modificărilor TAS faţă de valoarea iniţială (obiectivul primar) a fost de -14.5 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, - 9.7 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg şi -6.0 (2.4) la grupul la care s-a administrat placebo. Modificările ajustate ale TAD faţă de momentul iniţial au fost de

-8.4 (1.5) mm Hg, -4.5 (1.6) mm Hg şi, respectiv, -3.5 (2.1) mm Hg. Modificarea a fost dependentă de doză. Datele de siguranţă provenite din acest studiu la pacienţi cu vârta cuprinsă între 6 până

la < 18 ani au apărut, în general, similare cu cele observate la adulţi. Siguranţa tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii şi adolescenţi nu a fost evaluată.

Creşterea numărului de eozinofile, raportată la acest grup de pacienţi, nu a fost înregistrată la adulţi. Nu este cunoscută semnificaţia clinică şi relevanţa acestei modificări.

Aceste date clinice nu permit formularea unor concluzii privind eficacitatea şi siguranţa administrării de telmisartan la copii şi adolescenţi hipertensivi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia telmisartanului este rapidă, dar cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%.

Când se administrează telmisartan împreună cu alimente, scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variază de la aproximativ 6% (în cazul administrării dozei de 40 mg) la aproximativ 19% (în cazul administrării dozei de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente.

Liniaritate/non-liniaritate

Nu este de aşteptat ca mica scădere a ASC să determine o reducere a eficacităţii terapeutice.

Nu există o relaţie liniară între doze şi concentraţiile plasmatice. Cmax şi, în mai mică măsură ASC, cresc disproporţionat în cazul administrării dozelor de peste 40 mg.

Distribuţie

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99,5%), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie mediu în condiţii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul produsului iniţial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologică a formei conjugate.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o curbă de epurare biexponenţială cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare >20 ore. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi în mai mică măsură aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), cresc disproporţionat cu doza. Nu există dovezi privind acumularea relevantă clinic de telmisartan, în cazul utilizării dozelor recomandate. Concentraţiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbaţi, fără a avea o influenţă relevantă asupra eficacităţii.

După administrare orală (şi intravenoasă), telmisartanul se excretă aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub formă nemodificată. Excreţia urinară totală este <1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Grupe speciale de pacienţi:

Copii şi adolescenţi

Proprietăţile farmacocinetice pentru două doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienţi hipertensivi (n = 57) cu vârsta cuprinsă între 6 până la < 18 ani după administrarea de

telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru săptămâni de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de echilibru a telmisartanului la copii şi adolescenţi, precum şi investigarea legată de diferenţele de vârstă. Cu toate că studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativă a proprietăţilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani, rezultatele sunt în general în conformitate cu rezultatele observate la adulţi şi confirmă non-linearitatea telmisartanului, în special pentru Cmax.

Sex

S-au observat diferenţe ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de sex, cu Cmax şi ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la bărbaţi.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei mai tineri de 65 de ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă au fost observate concentraţii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală supuşi dializei au fost observate concentraţii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală şi nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile preclinice de siguranţă, dozele care determină expunere comparabilă cu cea dată de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor celulelor roşii (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi ale creatininei în sânge), precum şi creşterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare şi atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaţii) la şobolan şi câine. Aceste reacţii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât şi pentru antagoniştii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală.

La ambele specii s-a observat o activitate crescută a reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie şi antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaţie clinică.

Deşi nu există date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la nivelul dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor cum ar fi greutate corporală mai mică şi deschidere întârziată a ochilor.

În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidenţiat efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Manitol

Povidonă

Granule de hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere Al/Al:

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD:

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere Al/Al:

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD şi desicant

Mărimi de ambalaj: 30 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/639/011 (14 comprimate)

EU/1/10/639/012 (28 comprimate)

EU/1/10/639/013 (30 comprimate)

EU/1/10/639/014 (56 comprimate)

EU/1/10/639/015 (84 comprimate)

EU/1/10/639/016 (90 comprimate)

EU/1/10/639/017 (98 comprimate)

EU/1/10/639/018 (100 comprimate)

EU/1/10/639/019 (30 comprimate)

EU/1/10/639/020 (250 comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30.09.2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Telmisartan Actavis 80 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă, marcate cu logo T1 pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii cardiovasculare la adulţi cu:

-boală cardiovasculară aterotrombotică diagnosticată (antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică) sau

-diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor ţintă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Doza eficace uzuală este de 40 mg o dată pe zi. Unii pacienţi pot beneficia de efect terapeutic la o doză zilnică de 20 mg. În cazurile în care nu se atinge valoarea propusă a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescută până la cel mult 80 mg o dată pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat în asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum este hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului în ceea ce priveşte efectul hipotensor. Când se intenţionează creşterea dozei, trebuie avut în vedere că efectul antihipertensiv maxim este obţinut în general după 4 până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Prevenţie cardiovasculară

Doza recomandată este de 80 mg o dată pe zi. Nu se cunoaşte dacă doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficace în reducerea morbidităţii cardiovasculare.

La iniţierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare, se recomandă o atentă monitorizare a tensiunii arteriale precum şi eventualitatea ajustării corespunzătoare a medicaţiei necesare pentru scăderea tensiunii arteriale.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cărora li se efectuează hemodializă, experienţa cu privire la administrarea medicamentului este limitată. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată doza utilizată nu trebuie să depăşească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile momentan sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2, însă un poate fi făcută o recomandare în privinţa dozelor.

Mod de administrare

Comprimatele de telmisartan se administrează oral, o singură dată pe zi, cu o cantitate de lichid, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

-Tulburări biliare obstructive

-Insuficienţă hepatică severă

Utilizarea concomitentă de Telmisartan Actavis şi produse care conțin aliskiren este contraindicată pacienţilor cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Telmisartan Actavis nu trebuie administrat la pacienţi cu colestază, tulburări biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal în bilă. La aceşti pacienţi, este de aşteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Telmisartan Actavis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, sunt trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

La pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu Telmisartan Actavis se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice de potasiu şi ale creatininei. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmisartan Actavis la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareii sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, mai ales după administrarea primei doze de Telmisartan Actavis. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis. Hipovolemia şi/sau hiponatremia trebuie corectate înainte de a se administra Telmisartan Actavis.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o patologie renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem, precum telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea telmisartanului în acest caz.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţi cu diabet trataţi cu insulină sau cu antidiabetice

La aceşti pacienţi poate apare hipoglicemie în timpul tratamentului cu telmisartan. De aceea, trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a glicemiei, putând fi necesară o modificare a dozei de insulină sau de antidiabetic, atunci când este cazul.

Hiperkaliemie

Administrarea de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate să producă hiperkaliemie.

La pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală, la pacienţii diabetici, la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu alte medicamente care pot să crească concentraţiile plasmatice ale potasiului, şi/sau la pacienţii care prezintă evenimente intercurente, hiperkaliemia poate fi letală.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă de medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.

Principalii factori de risc care trebuie luaţi în considerare în cazul hiperkaliemiei sunt:

-Diabet zaharat, insuficienţă renală, vârstă (> 70 ani)

-Combinaţia cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron şi/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim

-Evenimente care pot să apară pe parcurs/intercurente, în mod special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravarea funcţiei renale, agravarea bruscă a afecţiunii renale (de exemplu infecţii), liză celulară (de exemplu ischemie acută a extremităţilor, rabdomioliză, traumatism extins).

La pacienţii cu risc, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.

Alte precauţii

Ca şi în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina apariţia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creşte în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim.

Apariţia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administrează combinaţiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menţionate. Riscul este mare în special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul şi când se asociază cu substituenţi de sare care conţin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezintă un risc mai mic dacă se respectă întocmai precauţiile pentru utilizare.

Administrare concomitentă nerecomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diuretice care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de potasiu. Dacă, din cauza unei hipokaliemii demonstrate, este recomandată asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenţă şi cu o frecventă monitorizare a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Litiu

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi efecte toxice. Dacă folosirea acestei asocieri se dovedeşte a fi necesară se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Administrarea concomitentă necesită precauţie

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a condus la o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi a Cmax a ramiprilului şi a ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.

Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)

Dacă pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansă) şi hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic) se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială.

Se va lua în considerare la administrarea concomitentă

Alte medicamente antihipertensive

Efectul telmisartanului de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Reducerea efectului antihipertensiv.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan Actavis la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratamentul alternativ.

Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie).(vezi pct. 5.3).

În cazul în care expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a avut loc începând cu cel deal doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan Actavis în timpul alăptării şi sunt de prefereat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Fertilitatea

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilităţii masculine şi feminine.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atunci când pacientul trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Telmisartan Actavis.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reaţiile adverse grave includ reacţii anafilactice şi angioedem, ce pot apare rar (≥1/10000 până la <1/1000) şi insuficienţă renală acută.

În studiile clinice controlate placebo, la pacienţii trataţi pentru hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse raportată în cazul administrării telmisartanului a fost comparabilă cu cea în cazul administrării placebo (41,4 % faţă de 43,9%). Incidenţa reacţiilor adverse nu a fost dependentă de doza administrată şi nu a existat o relaţie de legătură cu sexul, vârsta sau originea etnică a pacienţilor. Profilul de siguranţă al telmisartanului la pacienţii trataţi pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare a fost similar cu cel obţinut la pacienţii hipertensivi.

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din studiile clinice controlate realizate la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi din raportările care au urmat punerii pe piaţă a medicamentului. Enumerarea ţine cont, de asemenea, de reacţiile adverse grave şi de reacţiile adverse

care au dus la întrerupere, raportate în trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21642 pacienţi trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare timp de până la şase ani.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: Durere dorsală (de exemplu sciatică), spasme musculare, mialgie Rare:Artralgie, durere la nivelul membrelor, dureri la nivelul

tendoanelor (simptome asemănătoare tendinitei)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală, incluzând insuficienţă renală acută

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

1,2,3, 4 : pentru descrierea pe larg, a se vedea sub-punctul ”Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Descrierea reacţiilor adverse selectate:

Sepsis

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută de apariţie a sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Hipotensiune arterială

Această reacţie adversă a fost raportată ca frecventă la pacienţi cu tensiune arterială controlată, care au fost trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare adăugat medicaţiei de bază.

Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice

Cele mai multe cazuri de funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice în studiile post-autorizare s-au manifestat la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea acestor reacţii adverse.

Boală pulmonară interstiţială

Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în asociere temporală cu administrarea de telmisartan.Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om.

Simptomatologie: Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, creşterea creatininemiei şi insuficienţă renală acută.

Tratament: Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraţiilor serice ale electroliţilor şi creatininei. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de supinaţie şi trebuie să i se administreze soluţii pentru substituţie rapidă a plasmei şi electroliţilor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07.

Mecanism de acţiune

Telmisartanul este un antagonist activ şi specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creşterea provocată tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil timp de până la 48 ore.

Eficacitate clinică şi siguranţă în utilizare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 până la

8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin raportul concentraţiei înaintea dozei următoare/concentraţie maximă, care se menţine în mod consistent peste 80%, valoare observată după administrarea dozelor de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo.

Există o tendinţă aparentă a unei relaţii dependente de doză, referitor la timpul de revenire la valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice (TAS). În această privinţă, datele privind tensiunea arterială diastolică (TAD) sunt neconcordante.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică fără a afecta frecvenţa pulsului. Contribuţia efectului diuretic şi natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este încă în curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecvenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, de 55 ani sau mai în vârstă, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip 2 însoţit de dovezi de afectare a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaţia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi pentru o durată medie de timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului final principal compus de evaluare constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă.

Incidenţa criteriului de eficacitate principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (IÎ 97,5%: 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile finale secundare de evaluare prestabilite în protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5 %: 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul final principal de evaluare în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 954) sau cu placebo

(n = 2972), ambele fiind adaugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa rezultatelor criteriilor finale principale de evaluare compuse (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% la grupul care a primit placebo, cu un risc relativ de 0,92 (IÎ 95 %:0,.81 - 1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte rezultatele criteriilor finale secundare compuse de evaluare prespecificate în protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul

vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95%: 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (risc relativ 1,03, IÎ 95%: 0,85 - 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/ renală/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi edemul angioneurotic au fost raportate mai puţin frecvent, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu telmisartan.

Asocierea telmisartanului cu ramiprilul nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu asocierea. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu asocierea. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au suferit recent un accident vascular cerebral a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo(0,70% faţă de 0,49%) [RR 1,43 (interval de încredere 95%: 1,00 – 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (interval de încredere 95%: 1,14 – 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării telmisartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale pentru două doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienţi hipertensivi, în mare parte supraponderali, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani (greutate corporală

≥ 20 kg şi ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), după ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trataţi)

sau 2 mg/kg (n = 31 trataţi), pe o perioadă de patru săptămâni de tratament. De la includerea în studiu, existenţa hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiată. La unii pacienţi investigaţi, dozele utilizate au fost mai mari decât cele recomandate în tratamentul hipertensiunii arteriale la populaţia adultă, ajungând la o doză zilnică comparabilă cu 160 mg, care a fost testată la adulţi. După ajustarea pentru efectele pe grupe de vârstă, media modificărilor TAS faţă de valoarea iniţială (obiectivul primar) a fost de -14.5 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, - 9.7 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg şi -6.0 (2.4) la grupul la care s-a administrat placebo. Modificările ajustate ale TAD faţă de momentul iniţial au fost de

-8.4 (1.5) mm Hg, -4.5 (1.6) mm Hg şi, respectiv, -3.5 (2.1) mm Hg. Modificarea a fost dependentă de doză. Datele de siguranţă provenite din acest studiu la pacienţi cu vârta cuprinsă între 6 până

la < 18 ani au apărut, în general, similare cu cele observate la adulţi. Siguranţa tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii şi adolescenţi nu a fost evaluată.

Creşterea numărului de eozinofile, raportată la acest grup de pacienţi, nu a fost înregistrată la adulţi. Nu este cunoscută semnificaţia clinică şi relevanţa acestei modificări.

Aceste date clinice nu permit formularea unor concluzii privind eficacitatea şi siguranţa administrării de telmisartan la copii şi adolescenţi hipertensivi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia telmisartanului este rapidă, dar cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%.

Când se administrează telmisartan împreună cu alimente, scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variază de la aproximativ 6% (în cazul administrării dozei de 40 mg) la aproximativ 19% (în cazul administrării dozei de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente.

Liniaritate/non-liniaritate

Nu este de aşteptat ca mica scădere a ASC să determine o reducere a eficacităţii terapeutice.

Nu există o relaţie liniară între doze şi concentraţiile plasmatice. Cmax şi, în mai mică măsură ASC, cresc disproporţionat în cazul administrării dozelor de peste 40 mg.

Distribuţie

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99,5%), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie mediu în condiţii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul produsului iniţial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologică a formei conjugate.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o curbă de epurare biexponenţială cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare >20 ore. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi în mai mică măsură aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), cresc disproporţionat cu doza. Nu există dovezi privind acumularea relevantă clinic de telmisartan, în cazul utilizării dozelor recomandate. Concentraţiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbaţi, fără a avea o influenţă relevantă asupra eficacităţii.

După administrare orală (şi intravenoasă), telmisartanul se excretă aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub formă nemodificată. Excreţia urinară totală este <1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Proprietăţile farmacocinetice pentru două doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienţi hipertensivi (n = 57) cu vârsta cuprinsă între 6 până la < 18 ani după administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru săptămâni de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de echilibru a telmisartanului la copii şi adolescenţi, precum şi investigarea legată de diferenţele de vârstă. Cu toate că studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativă a proprietăţilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani, rezultatele sunt în general în conformitate cu rezultatele observate la adulţi şi confirmă non-linearitatea telmisartanului, în special pentru Cmax.

Sex

S-au observat diferenţe ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de sex, cu Cmax şi ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la bărbaţi.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei mai tineri de 65 de ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă au fost observate concentraţii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală supuşi dializei au fost observate concentraţii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală şi nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile preclinice de siguranţă, dozele care determină expunere comparabilă cu cea dată de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor celulelor roşii (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi ale creatininei în sânge), precum şi creşterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare şi atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaţii) la şobolan şi câine. Aceste reacţii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât şi pentru antagoniştii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală.

La ambele specii s-a observat o activitate crescută a reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie şi antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaţie clinică.

Deşi nu există date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la nivelul dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor cum ar fi greutate corporală mai mică şi deschidere întârziată a ochilor .

În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidenţiat efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Manitol

Povidonă

Granule de hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere Al/Al:

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD:

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere Al/Al:

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate.

Flacon PEÎD cu capac din PEJD şi desicant

Mărimi de ambalaj: 30 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/639/021 (14 comprimate)

EU/1/10/639/022 (28 comprimate)

EU/1/10/639/023 (30 comprimate)

EU/1/10/639/024 (56 comprimate)

EU/1/10/639/025 (84 comprimate)

EU/1/10/639/026 (90 comprimate)

EU/1/10/639/027 (98 comprimate)

EU/1/10/639/028 (100 comprimate)

EU/1/10/639/029 (30 comprimate)

EU/1/10/639/030 (250 comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30.09.2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.