Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTelzir
Cod ATCJ05AE07
Substanţăfosamprenavir calcium
ProducătorViiV Healthcare UK Limited  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Telzir 700 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine fosamprenavir 700 mg sub formă de fosamprenavir de calciu (echivalent cu aproximativ 600 mg amprenavir).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate roz, cu formă de capsulă, biconvexe, marcate cu GXLL7 pe o faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 6 ani şi peste 6 ani, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1).

La pacienţii adulţi care au experienţă moderată în tratamentul cu antiretrovirale, Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici nu s-a dovedit la fel de eficace ca lopinavir/ritonavir. Nu s-au efectuat studii comparative la copii şi adolescenţi.

La pacienţii trataţi intensiv anterior, utilizarea Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici nu a fost studiată suficient.

La pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP), alegerea terapiei cu Telzir trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe tratamentele urmate de pacienţi (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Telzir trebuie administrat doar cu ritonavir în doze mici, ca amplificator farmacocinetic al amprenavirului şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea terapiei cu Telzir trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Fosamprenavir este un precursor de amprenavir şi nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin amprenavir.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se specifice importanţa respectării regimului complet de dozaj recomandat.

Se recomandă precauţie în cazul depăşirii dozelor recomandate de Telzir asociat cu ritonavir, prezentate mai jos (vezi pct. 4.4).

Telzir comprimate se administrează pe cale orală.

Telzir comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente.

De asemenea, Telzir este disponibil sub forma unei suspensii orale, pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate şi pentru copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 39 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Telzir suspensie orală).

Adulţi

Doza recomandată este de 700 mg fosamprenavir de două ori pe zi, împreună cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani

Doza pentru adulţi de Telzir comprimate, de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, poate fi folosită şi pentru copiii cu greutate de cel puţin 39 kg şi care pot înghiţi comprimate.

Pentru copiii care cântăresc mai puţin de 39 kg, Telzir suspensie orală este opţiunea recomandată din punct de vedere al exactităţii dozajului, bazată pe greutatea corporală (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Telzir suspensie orală).

Copii cu vârsta sub 6 ani

Nu se recomandă utilizarea Telzir cu ritonavir la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită datelor insuficiente disponibile privind farmacocinetica, siguranţa şi răspunsul antiviral (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu a fost studiată farmacocinetica fosamprenavirului la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.2). Din această cauză, nu se pot face recomandări acestei categorii de pacienţi.

Insuficienţă renală

Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh: 5-6) doza recomandată este 700 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh: 7-9) doza recomandată este 450 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi. Doza ajustată nu a fost evaluată într-un studiu clinic şi a fost calculată prin extrapolare (vezi pct. 5.2). Deoarece nu este posibilă administrarea acestei doze utilizând fosamprenavir comprimate, aceşti pacienţi trebuie să administreze fosamprenavir suspensie orală.

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh: 10-15): fosamprenavir trebuie administrat cu precauţie şi într-o doză redusă de 300 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi. Deoarece nu este posibilă atingerea acestei doze utilizând formularea comprimate, aceşti pacienţi trebuie să fie trataţi cu fosamprenavir suspensie orală.

În general, chiar şi cu aceste ajustări ale dozelor pentru adulţi cu insuficienţă hepatică, unii pacienţi pot avea concentraţii plasmatice de amprenavir şi/sau ritonavir mai mari sau mai mici decât cele anticipate comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, datorită variabilităţii crescute de la un pacient la altul (vezi pct. 5.2), de aceea trebuie asigurată monitorizarea atentă a siguranţei în utilizare şi a răspunsului virologic.

Nu se pot face recomandări de dozaj pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, deoarece în cazul acestor grupe de vârstă nu s-au efectuat studii în acest sens.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la fosamprenavir, amprenavir sau ritonavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Telzir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, care reprezintă substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4), de exemplu alfluzosin, amiodaronă, astemizol, bepridil, cisapridă, dihidroergotamină, ergotamină, pimozidă, quetiapină, chinidină, terfenadină, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţii în cazul administrării pe cale parenterală a midazolamului vezi pct. 4.5), triazolam administrat pe cale orală, sildenafil utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare (pentru utilizarea sildenafilului la pacienţii cu disfuncţie erectilă, vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de paritaprevir şi fosamprenavir/ritonavir este contraindicată din cauza creşterii aşteptate a expunerii la paritaprevir şi a absenţei datelor clinice care să evalueze amploarea acestei creşteri (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Telzir concomitent cu simvastatină sau lovastatină este contraindicată, ca urmare a concentraţiilor plasmatice crescute de lovastatină şi simvastatină care pot creşte riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Telzir cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, a căror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6, de exemplu flecainida şi propafenona (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă de rifampicină şi Telzir asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

În timpul administrării Telzir nu trebuie utilizate produse pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale amprenavirului (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nici Telzir, nici oricare altă terapie antiretrovirală uzuală nu vindecă infecţia HIV şi că pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei

HIV.

Fosamprenavir conţine o grupare sulfonamidă. Nu se cunoaşte potenţialul de sensibilitate încrucişată între medicamentele din clasa sulfonamide şi fosamprenavir. În studiile pivot cu Telzir, la pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir nu s-a evidenţiat creşterea riscului de apariţie a erupţiilor cutanate la pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide comparativ cu cei fără alergie la sulfonamide. Cu toate acestea, Telzir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide.

Administrarea concomitentă de Telzir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu a fost evaluată clinic. Utilizarea dozelor mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă al asocierii şi, de aceea, nu este recomandată.

Boală hepatică

Telzir în asociere cu ritonavir trebuie utilizat cu precauţie şi în doze reduse la adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Medicamente – interacţiuni

Nu se recomandă utilizarea Telzir concomitent cu halofantrină sau lidocaină (pe cale sistemică) (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: Nu se recomandă utilizarea Telzir concomitent cu inhibitori de PDE5 (de exemplu, sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de Telzir cu doze reduse de ritonavir împreună cu aceste medicamente poate determina creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi provoca evenimente adverse asociate inhibitorilor PDE5, precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct.

4.5). Este de reţinut că administrarea concomitentă de Telzir cu doze reduse de ritonavir, împreună cu sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare arteriale este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Se recomandă reducerea dozelor de rifabutină cu cel puţin 75% în cazul administrării alături de Telzir cu ritonavir. Poate fi necesară o reducere suplimentară a dozelor (vezi pct. 4.5).

Deoarece poate exista un risc crescut de creştere a valorilor transaminazelor hepatice şi de modificare a nivelelor hormonale în cazul administrării concomitente de fosamprenevir, ritonavir şi contraceptive orale, la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă utilizarea de metode de contracepţie alternative nehormonale (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind administrarea concomitentă de fosamprenavir şi ritonavir cu estrogeni şi/sau progestative când se folosesc ca terapii hormonale de substituţie. Nu s-a stabilit eficacitatea şi siguranţa administrării acestor terapii concomitent cu fosamprenavir şi ritonavir.

Anticonvulsivantele (carbamazepină, fenobarbital) trebuie utilizate cu precauţie. Telzir poate avea o eficacitate scăzută datorită scăderii concentraţiilor plasmatice de amprenavir la pacienţii care utilizează concomitent aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice ale medicamentelor imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, rapamicină) în cazul administrării concomitente cu Telzir (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice ale antidepresivelor triciclice (de exemplu desipramină şi nortriptilină) în cazul administrării concomitente cu Telzir (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de warfarină sau alte anticoagulante orale şi Telzir, se recomandă o monitorizare mai frecventă a INR-ului (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Telzir cu ritonavir şi fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei unor efecte corticosteroidice sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Antivirale cu acţiune directă (AAD) împotriva virusului hepatitic C (VHC): În cazul administrării de medicamente antivirale cu acţiune directă (AAD) împotriva virusului hepatitic C, care sunt metabolizate pe calea CYP3A4 sau sunt inductori/inhibitori ai CYP3A4, concomitent cu fosamprenavir/ritonavir, este de aşteptat să apară modificarea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor din cauza inhibării sau inducţiei activităţii enzimatice a CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Erupţii cutanate tranzitorii/reacţii cutanate

Majoritatea pacienţilor cu erupţii cutanate uşoare sau moderate pot continua tratamentul cu Telzir. Tratamentul adecvat cu antihistaminice (de exemplu cetirizină dihidroclorid) poate reduce pruritul şi grăbi vindecarea erupţiei. La mai puţin de 1% dintre pacienţii incluşi în programul de dezvoltare clinică s-au raportat reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol, incluzând sindrom Stevens- Johnson. Administrarea Telzir trebuie oprită definitiv în cazul erupţiilor severe sau al celor cu intensitate moderată însoţite de simptome sistemice sau de afectare a mucoasei (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu hemofilie

La pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează (Ips), s-a raportat creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi a fost necesară administrarea de factor VIII. La peste jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat . S-a stabilit o legătură cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu este încă elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii frecvenţei hemoragiilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apare o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este Boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; oricum timpul de debut raportat este foarte variabil şi poate apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În cazul administrării concomitente de fosamprenavir şi ritonavir, profilul de interacţiuni medicamentoase metabolice al ritonavirului poate fi predominant, deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4. De aceea, înainte de iniţierea terapiei cu Telzir şi ritonavir trebuie citite informaţiile complete de prescriere pentru ritonavir. De asemenea, ritonavirul inhibă şi CYP2D6, dar într-o proporţie mai mică decât pe CYP3A4. Ritonavirul induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 şi glucuronozil transferaza.

În plus, atât amprenavirul, metabolitul activ al fosamprenavirului, cât şi ritonavirul sunt metabolizaţi în principal la nivelul ficatului prin intermediul CYP3A4. De aceea, medicamentele care utilizează aceeaşi cale metabolică sau influenţează activitatea CYP3A4 pot modifica farmacocinetica amprenavirului şi ritonavirului. În mod similar, administrarea fosamprenavirului şi ritonavirului pot modifica farmacocinetica altor medicamente care utilizează această cale metabolică.

Au fost efectuate studii de interacţiune numai la adulţi.

Dacă nu se fac alte precizări, studiile prezentate mai jos au fost realizate cu doza recomandată de fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi) şi interacţiunile au fost analizate în condiţii de echilibru, medicamentele fiind administrate între 10 şi 21 de zile.

Medicamente clasificate

Interacţiuni

Recomandări privind

după aria terapeutică

 

administrarea

 

Valoarea medie geometrică

concomitentă

 

a modificării (%)

 

 

(Mecanism posibil)

 

MEDICAMENTE

 

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai

 

 

revers transcriptazei:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

600 mg o dată pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic

 

Nevirapină

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

200 mg de două ori pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic

 

Etravirină

Amprenavir ASC ↑ 69%

Pentru Telzir poate fi

 

Amprenavir Cmin↑ 77%

necesară reducerea dozei

(Studiu efectuat la 8 pacienţi)

Amprenavir Cmax↑ 62%

(folosind suspensie orală).

Etravirină ASC ↔a

 

 

 

 

Etravirină Cmina

 

 

Etravirină Cmaxa

 

 

a Comparaţie bazată pe

 

 

rezultatele precedente.

 

 

 

 

Inhibitori

 

 

nucleozidici/nucleotidici ai

 

 

revers transcriptazei:

 

 

 

 

 

Abacavir

Nu sunt anticipate

Nu este necesară o ajustare a

Lamivudină

interacţiuni semnificative

dozelor.

 

 

Zidovudină

clinic.

 

Studii efectuate utilizând

 

 

amprenavir.

 

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

Didanozină comprimate

Nu sunt anticipate

Nu se consideră necesară

masticabile

interacţiuni semnificative

spaţierea sau ajustarea

Nu s-au efectuat studii

clinic.

dozelor (vezi capitolul

 

Antiacide).

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

Didanozină capsule

Nu sunt anticipate

Nu este necesară o ajustare a

gastrorezistente

interacţiuni semnificative

dozelor.

Nu s-au efectuat studii

clinic.

 

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

300 mg o dată pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic.

 

 

 

 

Inhibitori de protează:

Conform ghidurilor actuale de tratament, terapia duală cu inhibitori de protează nu este în general recomandată.

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir: Cmax30%

Administrarea concomitentă

400 mg/100 mg

Lopinavir: ASC 37%

nu este recomandată

de două ori pe zi

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: ASC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: ASC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* comparat cu lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg de

 

 

două ori pe zi

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg de două ori

Amprenavir: ASC 26%*

 

pe zi

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

(Telzir 1400 mg de două ori

* comparat cu fosamprenavir

 

/ ritonavir 700 mg/100 mg de

 

pe zi)

două ori pe zi

 

 

(Inducţie/Inhibare mixtă a

 

 

CYP3A4, inducţie a gp P)

 

Indinavir

 

Nu se pot face recomandări

Saquinavir

 

privind dozele.

Nelfinavir

 

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase.

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Nu este necesară o ajustare a

 

Atazanavir: ASC22%*

dozelor.

300 mg o dată pe zi

Atazanavir: Cmin*

 

 

*comparat cu atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg o

 

 

dată pe zi

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: ASC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inhibitori de integrază

 

 

 

 

 

Raltegravir

În condiţii de repaus

Administrarea concomitentă

400 mg de două ori pe zi

alimentar

nu este recomandată.

 

Reducerea semnificativă a

 

Amprenavir:

expunerii şi a Cmin observate

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

atât în cazul amprenavirului

 

ASC 16% (-36%; +8%)

cât şi al raltegravirului (în

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

special după ingestia de

 

Raltegravir:

alimente), pot conduce la

 

eşec virusologic la pacienţi.

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

ASC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

După ingestia de alimente

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

ASC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

ASC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Pe baza datelor clinice

50 mg o dată pe zi

Cmax 24%

obţinute pentru relaţia

 

ASC 35%

expunere - răspuns, nu se

 

49%

recomandă ajustarea dozelor

 

Amprenavir: Cmax

de fosamprenavir sau

 

dolutegravir. Este necesară

 

Amprenavir: ASC

prudenţă şi se recomandă

 

Amprenavir: Cmin

monitorizare atentă când

 

 

această combinaţie este

 

 

administrată la pacienţi cu

 

 

rezistenţă la inhibitori de

 

 

integrază.

Antagonişti ai receptorilor CCR5

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: ASC12 2,49

Administrarea concomitentă

300 mg de două ori pe zi

Maraviroc: Cmax1,52

nu este recomandată.

Maraviroc: C12 4,74

Reducerea semnificativă a

 

Amprenavir: ASC12 0,65

Cmin de amprenavir

 

observate, poate conduce la

 

Amprenavir: Cmax 0,66

eşec virusologic la pacienţi.

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir ASC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Medicamente anti-virus hepatitic C

 

 

 

 

Telaprevir

Amprenavir

Nu este recomandată.

 

ASC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Date farmacocinetice din

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

informaţiile de prescriere ale

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

ASC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mecanism necunoscut.

 

 

 

 

Boceprevir

Nu au fost studiate.

Nu este recomandată.

 

Rezultate din studii cu alţi

 

 

inhibitori de protează HIV şi

 

 

boceprevir sugerează că

 

 

administrarea concomitentă a

 

 

fosamprenavir/ritonavir cu

 

 

boceprevir poate determina

 

 

niveluri subterapeutice de

 

 

fosamprenavir şi boceprevir.

 

 

 

 

Simeprevir

Nu au fost studiate.

Nu este recomandată.

Daclatasvir

Rezultate din studii cu alţi

 

 

inhibitori de protează HIV şi

 

 

simeprevir sau daclatasvir

 

 

sugerează că administrarea

 

 

concomitentă cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir poate

 

 

determina creşterea

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

simeprevir sau daclatasvir

 

 

din cauza inhibării activităţii

 

 

enzimatice a CYP3A4.

 

Paritaprevir

Nu au fost studiate.

Contraindicat (vezi pct. 4.3).

(formulare combinată cu

Rezultate din studii cu alţi

 

ritonavir şi ombitasvir şi

inhibitori de protează HIV şi

 

administrat concomitent cu

paritaprevir/ritonavir/

 

dasabuvir)

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

sugerează că administrarea

 

 

concomitentă a

 

fosamprenavir/ritonavir cu paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir+/-dasabuvir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de paritaprevir din cauza inhibării activităţii enzimatice a CYP3A4 şi a dozei mai mari de ritonavir.

ANTIARITMICE

Amiodaronă

Amiodaronă: ↑ aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

Bepridil

Bepridil: ↑ aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

Chinidină

Chinidină: aşteptată

reacţii adverse grave şi/sau

Flecainidă

 

care pun în pericol viaţa, de

Propafenonă

(Inhibare a CYP3A4

exemplu aritmii cardiace.

 

determinată de către

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

Flecainidă: ↑ aşteptată

 

 

Propafenonă: ↑ aşteptată

 

 

(Inhibare a CYP2D6

 

 

determinată de ritonavir)

 

DERIVAŢI DIN ERGOT

 

 

 

 

 

Dihidroergotamină

Dihidroergotamină: ↑

Contraindicată (vezi pct.

Ergotamină

aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

Ergonovină

Ergonovină: ↑ aşteptată

reacţii adverse grave şi/sau

Metilergonovină

Ergotamină: ↑ aşteptată

care pun în pericol viaţa, de

 

Metilergonovină: ↑ aşteptată

exemplu toxicitatea ergotică

 

 

acută caracterizată prin

 

 

vasospasm periferic însoţit de

 

 

ischemie la nivelul

 

(Inhibare a CYP3A4

extremităţilor şi a altor

 

determinată de

ţesuturi.

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

PROKINETICE

 

 

 

 

 

Cisapridă

Cisapridă: ↑ anticipată

Contraindicată (vezi pct.

 

(Inhibare a CYP3A4

4.3). Prezintă potenţial de

 

reacţii adverse grave şi/sau

 

determinată de

care pun în pericol viaţa, de

 

fosamprenavir/ritonavir)

exemplu aritmii cardiace.

ANTIHISTAMINICE

 

 

(ANTAGONIŞTI AI

 

 

RECEPTORILOR

 

 

HISTAMINERGICI H1)

 

 

Astemizol

Astemizol: ↑ aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

Terfenadină

Terfenadină: ↑ aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

 

(Inhibare a CYP3A4

reacţii adverse grave şi/sau

 

care pun în pericol viaţa, de

 

determinată de

exemplu aritmii cardiace.

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

NEUROLEPTICE

Pimozidă

Pimozidă: aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

 

(Inhibare a CYP3A4

4.3). Prezintă potenţial de

 

reacţii adverse grave şi/sau

 

determinată de

care pun în pericol viaţa, de

 

fosamprenavir/ritonavir)

exemplu aritmii cardiace.

ANTIPSIHOTICE

 

 

Quetiapină

Ca urmare a inhibării

Administrarea concomitentă

 

CYP3A4 determinată de

de Telzir şi quetiapină este

 

Telzir, este aşteptată

contraindicată deoarece poate

 

creşterea concentraţiei de

creşte toxicitatea asociată

 

quetiapină.

quetiapinei. Creşterea

 

 

concentraţiei plasmatice de

 

 

quetiapină poate duce la

 

 

comă.

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antibacteriene:

 

 

 

 

 

Claritromicină

Claritromicină: moderată

Se va utiliza cu precauţie.

Studii efectuate utilizând

aşteptată

 

(Inhibare a CYP3A4)

 

amprenavir.

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

Eritromicină

Eritromicină: aşteptată

Se va utiliza cu precauţie.

Nu s-au efectuat studii

(Inhibare a CYP3A4

 

privind interacţiunile

determinată de

 

medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

 

 

 

 

Antimicobacteriene:

 

 

 

 

 

Rifabutină

Rifabutină: Cmax 14%*

Creşterea concentraţiei de

150 mg la două zile.

Rifabutină: ASC(0-48) *

25-O-dezacetilrifabutină

 

 

(metabolit activ) ar putea

 

25-O-dezacetilrifabutină:

duce la o creştere a

 

Cmaxde 6 ori*

evenimentelor adverse

 

25-O-dezacetilrifabutină:

determinate de rifabutină, în

 

ASC (0-48) de 11 ori*

special a uveitei.

 

*comparată cu rifabutină

Se recomandă o reducere cu

 

300 mg o dată pe zi

 

 

75% a dozei standard de

 

Expunere amprenavir

rifabutină (adică 150 mg la

 

neschimbată,

două zile). Poate fi necesară

 

comparând cu rezultatele

reducerea suplimentară a

 

precedente

dozelor (vezi pct. 4.4).

 

(Inducţie/Inhibare mixtă a

 

 

CYP3A4)

 

 

 

 

Rifampicină

Amprenavir: ASC ↓ 82%

Contraindicată (vezi pct.

600 mg o dată pe zi

 

4.3).

(Amprenavir fără ritonavir)

Este anticipată o ↓

Scăderea ASC a amprenavir

 

semnificativă a concentraţiei

poate duce la ineficienţă

Nu s-au efectuat studii

de amprenavir

virologică şi la dezvoltarea

privind interacţiunile

 

rezistenţei. În cursul

medicamentoase cu

(Inducţie a CYP3A4

încercărilor de a depăşi

fosamprenavir/ritonavir.

determinată de rifampicină)

expunerea redusă prin

 

 

creşterea dozelor altor

 

 

inhibitori de protează cu

 

 

ritonavir, au fost observate

 

 

reacţii hepatice cu frecvenţă

 

 

mare.

Antifungice:

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax ↑ 25%

Nu se recomandă doze mari

200 mg o dată pe zi, timp de

Ketoconazol: ASC ↑ de 2,69

(> 200 mg pe zi) de

4 zile

ori.

ketoconazol sau itraconazol.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: ASC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: ↑ aşteptată

 

Nu s-au efectuat studii

(Inhibare a CYP3A4

 

privind interacţiunile

determinată de

 

medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

 

 

 

 

ANTIACIDE,

 

 

ANTAGONIŞTI AI

 

 

RECEPTORILOR

 

 

HISTAMINERGICI H2 ŞI

 

 

INHIBITORI AI POMPEI

 

 

DE PROTONI

 

 

 

 

 

Doză unică de 30 ml

Amprenavir: Cmax ↓ 35%

Nu sunt necesare ajustări ale

suspensie antiacidă

Amprenavir: ASC ↓ 18%

dozelor în cazul administrării

(echivalentă cu 3,6 grame

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

de antiacide, de inhibitori de

hidroxid de aluminiu şi 1,8

 

pompă de protoni sau de

grame hidroxid de

 

antagonişti ai receptorilor

magneziu).

 

histaminergici H2.

(Telzir 1400 mg doză unică)

 

 

Ranitidină

Amprenavir: Cmax ↓ 51%

 

300 mg doză unică

Amprenavir: ASC ↓ 30%

 

(Telzir 1400 mg doză unică)

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

 

Esomeprazol

Amprenavir Cmax

 

20 mg o dată pe zi

Amprenavir ASC ↔

 

Amprenavir Cmin (C12h)

(Creştere a pH-ului gastric)

ANTICONVULSIVANTE

Fenitoină

 

Fenitoină: Cmax 20%

 

Este recomandată

300 mg o dată pe zi

 

Fenitoină: ASC 22%

 

monitorizarea concentraţiei

 

 

Fenitoină: Cmin 29%

 

plasmatice a fenitoinei şi

 

 

Inducţie slabă a CYP3A4

 

mărirea dozei, dacă este

 

 

 

necesar.

 

 

determinată de

 

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

 

 

Amprenavir: ASC 20%

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbital

 

Amprenavir: aşteptată

 

Se va utiliza cu precauţie

Carbamazepină

 

(Inducţie slabă a CYP3A4)

 

(vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

privind interacţiunile

 

 

 

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lidocaină

 

Lidocaine: aşteptată

 

Nu este recomandată

(pe cale sistemică)

 

 

 

utilizarea concomitentă.

 

 

(Inhibiţie a CYP3A4

 

Poate determina reacţii

Nu s-au efectuat studii

 

determinată de

 

adverse grave (vezi pct. 4.4).

privind interacţiunile

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halofantrină

 

Halofantrină: aşteptată

 

 

Nu este recomandată

 

 

 

 

 

utilizarea concomitentă.

Nu s-au efectuat studii

 

(Inhibiţie a CYP3A4

 

 

Poate determina reacţii

privind interacţiunile

 

determinată de

 

 

adverse grave (vezi pct.

medicamentoase.

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

4.4).

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI AI PDE5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inhibitori ai PDE5:

 

 

Nu este recomandată

Vardenafil

aşteptată

 

 

utilizarea concomitentă. Ar

Tadalafil

(Inhibare a CYP3A4

 

 

putea duce la creşterea

 

 

 

 

frecvenţei evenimentelor

Nu s-au efectuat studii privind

determinată de

 

 

adverse asociate cu

interacţiunile medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

inhibitorii PDE5, inclusiv

 

 

 

 

 

hipotensiune arterială,

 

 

 

 

 

tulburări vizuale şi priapism

 

 

 

 

 

(a se vedea informaţiile

 

 

 

 

 

privind prescrierea

 

 

 

 

 

inhibitorilor PDE5).

 

 

 

 

 

Pacienţii care utilizează

 

 

 

 

inhibitori PDE5 în asociere

 

 

 

 

 

cu Telzir/ritonavir trebuie

 

 

 

 

 

atenţionaţi cu privire la

 

 

 

 

 

aceste posibile reacţii

 

 

adverse (vezi pct. 4.4). Este

 

 

de reţinut că administrarea

 

 

concomitentă de Telzir cu

 

 

doze reduse de ritonavir

 

 

împreună cu sildenafil

 

 

utilizat pentru tratamentul

 

 

hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare este

 

 

contraindicată (vezi pct. 4.3).

STEROZI INHALATORI/

 

 

NAZALI

 

 

 

 

 

Propionat de fluticazonă

Propionat de fluticazonă: ↑

Nu se recomandă

50 µg intranazal de 4 ori pe zi

 

administrarea concomitentă

timp de 7 zile

Concentraţiile cortizolului

decât dacă beneficiul

 

endogen: ↓ 86 %.

potenţial al tratamentului

(Ritonavir 100 mg capsule de

 

depăşeşte riscul de efecte

de 2 ori pe zi timp de 7 zile)

Efectele expunerii sistemice

corticosteroide sistemice

 

mari la fluticazonă asupra

(vezi pct. 4.4). Trebuie luată

 

concentraţiilor plasmatice de

în considerare o reducere a

 

ritonavir sunt necunoscute.

dozei de glucocorticoizi cu

 

 

monitorizarea atentă a

 

Sunt de aşteptat efecte de

efectelor locale şi sistemice

 

intensitate şi mai mare în

sau o trecere la un

 

cazul inhalării de propionat

glucocorticoid care nu

 

de fluticazonă.

reprezintă un substrat pentru

 

 

CYP3A4 (de exemplu

 

(Inhibare a CYP3A4

beclometazona). În cazul

 

determinată de

întreruperii tratamentului cu

 

fosamprenavir/ritonavir)

glucocorticoizi, este posibil

 

 

ca reducerea progresivă a

 

 

dozelor să necesite o

 

 

perioadă mai îndelungată de

 

 

timp (vezi pct. 4.4).

 

 

 

ANTAGONIST AI

 

 

RECEPTORILOR ALFA1-

 

 

ADRENERGICI

 

 

Alfuzosin

Potenţial pentru concentraţii

Administrarea concomitentă

 

plasmatice crescute de

de TELZIR/ritonavir în

 

alfuzosin, care pot

asociere cu alfuzosin este

 

determina hipotensiune

contraindicată (vezi pct. 4.3)

 

arterială. Mecanismul de

 

 

interacţiune este inhibarea

 

 

CYP3A4 de către

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

PRODUSE DIN PLANTE

 

 

Sunătoare (Hypericum

Amprenavir ↓ anticipată

Produsele din plante în

perforatum)

 

compoziţia cărora intră

 

(Inducţie a CYP3A4

sunătoarea nu se vor

 

datorată plantei sunătoare)

administra concomitent cu

 

 

Telzir (vezi pct.4.3). Dacă

 

 

un pacient utilizează deja

 

 

sunătoare, se vor verifica

 

 

concentraţiile de amprenavir

 

 

şi de ritonavir şi ARN-ul

 

 

HIV şi se va înceta

 

 

administrarea de sunătoare.

 

 

Concentraţiile de amprenavir

 

 

şi de ritonavir pot creşte în

 

 

momentul întreruperii

 

 

administrării de sunătoare.

 

 

Efectul inductor poate

 

 

persista cel puţin 2

 

 

săptămâni după întreruperea

 

 

tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORII DE

 

 

HMG-COA REDUCTAZĂ

 

 

Lovastatină

Lovastatină: ↑ anticipată

Contraindicată (vezi pct.

Simvastatină

Simvastatină: ↑ anticipată

4.3).

 

Concentraţiile crescute de

 

 

Nu s-au efectuat studii privind

(Inhibare a CYP3A4

inhibitori ai HMG-CoA

interacţiunile medicamentoase.

determinată de

reductazei pot provoca

 

fosamprenavir/ritonavir)

miopatie, inclusiv

 

 

rabdomioliză.

 

 

Se recomandă utilizarea de

 

 

pravastatină sau fluvastatină,

 

 

deoarece metabolizarea lor

 

 

nu depinde de CYP3A4 şi nu

 

 

sunt anticipate interacţiuni

 

 

cu inhibitorii de protează.

Atorvastatină

Atorvastatină: Cmax ↑ 184%

Trebuie administrate doze de

10 mg o dată pe zi timp de 4

Atorvastatină: ASC ↑ 153%

atorvastatină care să nu

zile

Atorvastatină: Cmin ↑ 73%

depăşească 20 mg pe zi, cu

 

Amprenavir: Cmax

monitorizarea atentă a

 

toxicităţii atorvastatinei.

 

Amprenavir: ASC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inhibare a CYP3A4

 

 

determinată de

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

 

 

 

Ciclosporină

Ciclosporină: ↑ anticipată

Se recomandă monitorizarea

Rapamicină

Rapamicină: ↑ anticipată

frecventă a concentraţiilor

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ anticipată

terapeutice de

 

(Inhibiţie a CYP3A4

imunosupresoare până la

Nu s-au efectuat studii privind

atingerea concentraţiilor

interacţiunile medicamentoase.

determinată de

plasmatice stabile (vezi pct.

 

fosamprenavir/ritonavir)

4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINE

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: ↑ anticipată (de

Telzir/ritonavir nu trebuie

 

3-4 ori pentru midazolam

administrat concomitent cu

Nu s-au efectuat studii privind

administrat parenteral)

midazolam administrat pe

interacţiunile medicamentoase.

 

cale orală (vezi pct. 4.3),

 

Pe baza datelor obţinute

fiind necesară precauţie în

 

pentru alţi inhibitori de

cazul asocierii cu midazolam

 

protează, concentraţiile

administrat parenteral.

 

plasmatice ale

Dacă Telzir/ritonavir este

 

midazolamului se aşteaptă

 

să fie semnificativ mai mari,

administrat concomitent cu

 

când midazolamul este

midazolam administrat pe

 

administrat pe cale orală.

cale parenterală, această

 

 

administrare trebuie făcută

 

(Inhibare a CYP3A4

într-o unitate de terapie

 

determinată de

intensivă (UTI) sau o unitate

 

fosamprenavir/ritonavir)

similară care asigură o atentă

 

 

monitorizare clinică şi o

 

 

abordare medicală adecvată

 

 

în caz de deprimare

 

 

respiratorie şi/sau sedare

 

 

prelungită. Trebuie luată în

 

 

considerare ajustarea dozelor

 

 

de midazolam, în special

 

 

dacă se administrează mai

 

 

mult de o singură doză de

 

 

midazolam.

ANTIDEPRESIVE

 

 

TRICICLICE

 

 

 

 

 

Desipramină

Antidepresive triciclice: ↑

Este recomandată

Nortriptilină

anticipată

monitorizarea atentă a

 

(Inhibare slabă a CYP2D6

efectelor terapeutice şi a

Nu s-au efectuat studii privind

reacţiilor adverse ale

interacţiunile medicamentoase.

datorată ritonavir)

antidepresivelor triciclice

 

 

vezi pct. 4.4).

 

 

 

OPIOIDE

 

 

 

 

 

Metadonă

(R-) metadonă: Cmax

Scăderea (R-) metadonei

≤ 200 mg o dată pe zi

21%

(enantiomerul activ) nu se

 

(R-) metadonă: ASC ↓ 18%

aşteaptă să fie semnificativă

 

 

clinic.

 

 

Ca măsură de precauţie,

 

(Inducţie a CYP determinată

pacienţii trebuie monitorizaţi

 

de fosamprenavir/ritonavir)

pentru semne ale

 

 

sindromului de abstinenţă.

 

 

 

 

 

 

ANTICOAGULANTE

 

 

ORALE

 

 

 

 

 

Warfarină

Posibilă ↓ sau ↑ a efectului

Se recomandă o

Alte anticoagulante orale

antitrombotic.

monitorizare mai frecventă a

 

(Inducţie şi/sau inhibare a

INR-ului (International

Nu s-au efectuat studii privind

Normalised Ratio) (vezi pct.

interacţiunile medicamentoase.

CYP2C9 datorată ritonavir)

4.4).

 

 

 

CONTRACEPTIVE

ORALE

Etinil estradiol 0,035

Etinil estradiol: Cmax 28%

Se recomandă utilizarea de

mg/noretisteronă 0,5 mg o

Etinil estradiol: ASC 37%

metode contraceptive

dată pe zi

Noretisteronă: Cmax 38%

alternative nehormonale la

 

femeile aflate la vârstă fertilă

 

Noretisteronă: ASC 34%

(vezi pct. 4.4).

 

Noretisteronă: Cmin 26

 

 

(Inducţie a CYP3A4

 

 

determinată de

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: ASC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* comparativ cu datele

 

 

precedente

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

Ritonavir: ASC 45%*

 

 

* comparativ cu datele

 

 

precedente

 

 

Creşteri semnificative clinic

 

 

ale transaminazelor hepatice

 

 

au fost înregistrate pentru

 

 

anumiţi subiecţi.

 

INHIBITORII SELECTIVI

 

 

AI RECAPTĂRII

 

 

SEROTONINEI (ISRS)

 

 

 

 

 

Paroxetină

Paroxetină: Cmax 51%

Abordarea recomandată este

 

Paroxetină: ASC 55%

stabilirea treptată a dozei de

20 mg o dată pe zi

Amprenavir: Cmax *

paroxetină pe baza evaluării

 

clinice a răspunsului

 

Amprenavir: ASC *

antidepresiv. La pacienţii ce

 

Amprenavir: Cmin *

utilizează doze stabile de

 

* comparativ cu datele

paroxetină şi care încep

 

precedente

tratamentul cu Tezir şi

 

 

ritonavir trebuie monitorizat

 

Mecanism necunoscut.

răspunsul antidepresiv.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există experienţă clinică cu utilizarea de fosamprenavir la gravide. În studiile la animale, la o expunere plasmatică sistemică (ASC) la amprenavir mai scăzută decât expunerea terapeutică la pacienţii trataţi cu Telzir, s-a observat o oarecare toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Ţinând cont de expunerea redusă din studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu a fost stabilită complet toxicitatea potenţială asupra dezvoltării în cazul Telzir.

Telzir trebuie folosit în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

În laptele de şobolan s-au identificat compuşi având legătură cu amprenavirul, dar nu se cunoaşte dacă amprenavirul este excretat în laptele uman. Puii de şobolan expuşi pre şi postnatal la amprenavir şi fosamprenavir au prezentat semne de toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze în niciun caz copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectul administrării Telzir în asociere cu ritonavir asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avut în vedere profilul de reacţii adverse al Telzir când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de reacţii adverse a fost similar în toate studiile efectuate la pacienţi adulţi incluzând pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale (APV30002, ESS100732) şi trataţi anterior cu inhibitori de protează (administrare de două ori pe zi, APV30003). Aceasta se bazează pe datele de siguranţă provenite de la un total de 864 de pacienţi expuşi la fosamprenavir/ritonavir în cadrul acestor trei studii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (> 5% din subiecţii adulţi trataţi) la terapia combinată fosamprenavir/ritonavir au fost tulburările gastro-intestinale (greaţă, diaree, dureri abdominale şi vărsături) şi cefaleea. Majoritatea reacţiilor adverse asociate terapiilor combinate fosamprenavir/ritonavir au fost uşoare până la moderate ca severitate, cu debut precoce şi rareori au limitat tratamentul. Reacţii adverse mai grave, cum ar fi erupţii cutanate grave şi creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice au fost de asemenea raportate (conform paragrafului Descrierea reacţiilor adverse selectate).

Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Categoriile de frecvenţă utilizate sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), sau cu frecvenţă necunoscută.

Categoriile de frecvenţă pentru reacţiile de mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă.

Majoritatea reacţiilor adverse de mai jos provin din trei studii clinice la adulţi, care au inclus un număr mare de pacienţi, în cadrul cărora evenimentele adverse au avut cel puţin intensitate moderată (de grad 2 sau mai mare) , fiind incluse cele care au apărut la cel puţin 1% dintre pacienţi şi care au fost raportate de investigatori ca fiind atribuibile medicamentelor utilizate în aceste studii.

Aparat, sistem

Reacţie adversă

Frecvenţă

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee, ameţeli, parestezie

Frecvente

 

facială

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Foarte frecvente

 

Scaune moi, greaţă, vărsături,

Frecvente

 

dureri abdominale

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Sindrom Stevens Johnson

Rare

ţesutului subcutanat

Angioedem

Mai puţin frecvente

 

 

Erupţii cutanate (vezi textul de

Frecvente

 

mai jos “Erupţii cutanate/reacţii

 

 

cutanate”)

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Fatigabilitate

Frecvente

locului de administrare

 

 

Investigaţii diagnostice

Creşteri ale colesterolului în

Foarte frecvente

 

sânge

 

 

Creşteri ale trigliceridelor în

Frecvente

 

sânge

 

 

Creşteri ale alanin

Frecvente

 

aminotransferazei

 

 

Creşteri ale aspartat

Frecvente

 

aminotransferazei

 

 

Creşteri ale lipazei

Frecvente

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Erupţii cutanate tranzitorii/reacţii cutanate: în timpul tratamentului pot apărea erupţii cutanate eritematoase sau maculopapulare, însoţite sau nu de prurit. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit de regulă, spontan, fără a fi necesară întreruperea tratamentului cu fosamprenavir şi ritonavir.

Cazurile severe de erupţii cutanate tranzitorii care pun viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens- Johnson, sunt rare.Tratamentul cu fosamprenavir şi ritonavir trebuie oprit definitiv în cazul unei erupţii cutanate severe sau în cazul unei erupţii cutanate de intensitate mică sau moderată asociată cu semne sistemice sau cu afectare a mucoasei (vezi pct. 4.4).

Modificări ale analizelor de laborator: anomaliile de laborator (de grad 3 sau 4) având legătură potenţială cu tratamentul cu fosamprenavir şi ritonavir şi raportate la peste 1% dintre pacienţii adulţi au inclus: creşterea ALT (frecvent), AST (frecvent), a lipazei plasmatice (frecvent) şi a trigliceridelor

(frecvent).

Parametri metabolici: în timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Rabdomioliză: în timpul utilizării de inhibitori de protează, şi mai ales în asociere cu analogi nucleozidici, s-au raportat creşteri ale CPK, mialgii, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficit imun sever în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este Boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; oricum timpul de debut raportat este foarte variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi / alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: Profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi se bazează pe date privind siguranţa, provenite din două studii (APV29005 date la Săptămâna 24 şi APV20003 date la Săptămâna 168 [date finale]) în cadrul cărora la 158 pacienţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, trataţi anterior cu inhibitori de revers transcriptază, li s-a administrat fosamprenavir cu ritonavir (vezi pct. 5.1 pentru informaţii cu privire la schema de dozaj aplicată pentru fiecare grup de vârstă). 79 % dintre pacienţi au fost expuşi pe o durată mai mare de 48 săptămâni.

Profilul de siguranţă observat la aceşti 158 copii şi adolescenţi a fost, în general, similar cu cel observat la adulţi. Vărsăturile au fost înregistrate mai frecvent în rândul pacienţilor copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse având legătură cu medicamentele administrate au fost mai frecvent observate în APV20003 (57%), în care pacienţii au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir o dată pe zi, comparativ cu studiul APV29005 (33%), în care pacienţii au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir de două ori pe zi.

Nu au fost identificate noi date de siguranţă în urma analizei datelor de la săptămâna 48 din cadrul studiilor APV29005 sau APV20002, în cadrul cărora la 54 subiecţi cu vârste cuprinse între 4 săptămâni până la <2 ani, trataţi anterior cu inhibitori de revers transcriptază, li s-a administrat de două ori pe zi fosamprenavir /ritonavir şi la 5 subiecţi li s-au administrat doar doze simple de fosamprenavir cu sau fără ritonavir.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţii cu hemofilie trataţi cu inhibitori de protează au existat raportări ale creşterii frecvenţei hemoragiilor spontane (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există antidot cunoscut pentru Telzir. Nu se cunoaşte dacă amprenavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia simptomelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi trebuie instituit tratament suportiv standard în funcţie de caz.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : antivirale de uz sistemic, inhibitor de protează, codul ATC: J05AE07.

Mecanism de acţiune

Activitatea antivirală a fosamprenavirului observată in vitro se datorează prezenţei unor urme de amprenavir. Amprenavir este un inhibitor competitiv al proteazei HIV-1. Amprenavirul se fixează la situsul activ al proteazei HIV-1 şi astfel previne dezvoltarea precursorilor poliproteinelor gag şi gag- pol, ducând la formarea de particule virale neinfecţioase imature.

Administrarea de 700 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi determină concentraţii plasmatice de amprenavir (date din studiul APV30003 la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale) care duc la rapoarte mediane ajustate în funcţie de legarea de proteinele plasmatice de Cmin/CI50 şi Cmin/CI95 de 21,7 (în intervalul 1,19-240), respectiv 3,21 (în intervalul 0,26- 30,0).

Activitatea antivirală in vitro

Activitatea antivirală a amprenavirului in vitro a fost evaluată împotriva HIV-1 IIIB pe linii celulare limfoblastice (MT-4, CEM-CCRF, H9) cu infecţie atât acută cât şi cronică şi pe limfocitele din sângele periferic. Concentraţia inhibitorie 50% (CI50) a amprenavirului a fost cuprinsă între 0,012 şi 0,08 M în celulele cu infecţie acută şi a fost de 0,41 M în cele cu infecţie cronică (1 M =

0,50 g/ml). Nu a fost stabilită legătura dintre activitatea in vitro a amprenavirului împotriva HIV-1 şi inhibarea replicării HIV-1 la om.

Rezistenţa

In vivo

a) Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior IP sau TAR

În dezvoltarea programelor de administrare a amprenavir/fosamprenavir, cu şi fără administrare concomitentă de ritonavir, au fost evaluate diferite regimuri terapeutice. În cadrul acestor regimuri, analiza probelor când terapia a eşuat din punct de vedere virusologic a definit patru căi principale de rezistenţă: V32I+ 147V, 150V, 154L/M şi 184V. Mutaţii suplimentare observate care pot contribui la rezistenţă au fost: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P,

V77I, I85V şi I93L.

Când pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior TAR au fost trataţi cu dozele aprobate curent de fosamprenavir/ritonavir, precum şi în cazul administrării altor regimuri cu IP potenţatoare, cu ritonavir, mutaţiile descrise au fost rareori observate. Şaisprezece din 434 pacienţi netrataţi anterior cu TAR, cărora li s-au administrat fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în ESS100732 au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48, pentru

14 genotipuri izolate. Trei din 14 tulpini izolate au prezentat mutaţii rezistente la proteaze. O mutaţie rezistentă a fost observată la fiecare 3 tulpini izolate: K20K/R, I54I/L, respectiv I93I/L.

Printre cei 81 pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior IP trataţi cu fosamprenavir /ritonavir, 15 pacienţi au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48 în APV29005 şi până la săptămâna 108 în APV20003. În tulpini izolate de la 2 pacienţi au fost observate mutaţii rezistente la proteaze apărute în urma tratamentului sau asociate APV. Modele de rezistenţă au fost similare cu cele observate la adulţi.

b) Pacienţi trataţi anterior cu IP

Amprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii adulţi la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, PRO30017 (600 mg amprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi în sub-studiul A şi B cu 80, respectiv 37 pacienţi): L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F,

E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I,

I84V, I85V, L90M şi I93L/M.

Fosamprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii adulţi la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic timp de 96 săptămâni, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, APV30003 şi extensia sa, APV30005 (700 mg fosamprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi: n=107): L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V şi L90M.

În studiile la pacienţi copii şi adolescenţi APV20003 şi APV29005, 77 pacienţi trataţi anterior cu IP au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir şi 43 pacienţi au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48 în APV29005 şi până la săptămâna 108 în APV20003. În tulpini izolate de la 1 pacient în APV29005 şi de la 6 pacienţi în APV20003 au fost observate mutaţii rezistente la proteaze apărute în urma tratamentului sau asociate APV. Profilele mutaţionale au fost similare celor descrise la adulţii trataţi anterior cu IP şi cu fosamprenavir / ritonavir.

Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică şi fenotipică

Testarea rezistenţei genotipice

Sistemele de interpretare ale genotipului pot fi folosite pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la subiecţii cu tulpini selectate rezistente la IP. Algoritmul ANRS AC-11 curent (Iulie 2006) pentru fosamprenavir / ritonavir defineşte rizistenţa ca prezenţa mutaţiilor V32I+I47A/V sau I50V sau cel puţin a patru dintre mutaţiile: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V şi L90M şi fiind asociată cu rezistenţa fenotipică crescută la fosamprenavir cu ritonavir, precum şi cu probabilitatea redusă a răspunsului virusologic (rezistenţa). Concluziile referitoare la relevanţa anumitor mutaţii sau modelelor de mutaţii fac subiectul modificării cu date suplimentare şi se recomandă să fie consultate mereu sistemele de interpretare curente pentru analiza rezultatelor testului de rezistenţă.

Testarea rezistenţei fenotipice

Sistemele de interpretare fenotipică validate clinic pot fi utilizate în asociere cu datele genotipice pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la pacienţii cu tulpini izolate rezistente la IP. Companiile de diagnostic pentru testarea rezistenţei au dezvoltat fenotipuri clinice separate pentru FPV/RTV care pot fi utilizate pentru interpretarea rezultatelor testelor de rezistenţă.

Experienţa clinică

Experienţa clinică cu fosamprenavir amplificat cu ritonavir se bazează în principal pe două studii deschise, unul efectuat la pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, (studiul ESS100732) şi un studiu la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale (studiul APV30003). Amândouă studiile au comparat fosamprenavir/ritonavir cu lopinavir/ritonavir.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu antiretrovirale

Într-un studiu deschis, randomizat (ESS100732 - KLEAN) la pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, administrarea concomitentă de fosamprenavir (700 mg) cu doze reduse de ritonavir (100 mg) de două ori pe zi incluzând un comprimat combinat în doză fixă de abacavir / lamivudină (600 mg / 300 mg) o dată pe zi a demonstrat eficacitate comparabilă cu administrarea timp de 48 săptămâni de lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) de două ori pe zi în asociere cu abacavir / lamivudină (600 mg / 300 mg o dată pe zi).

S-a demonstrat non-inferioritate între fosamprenavir administrat concomitent cu ritonavir şi lopinavir / ritonavir pe baza proporţiilor de pacienţi care ating nivelele ARN-ul plasmatic de HIV-1 < 400 copii/ml la 48 săptămâni (obiectiv primar). În timpul de pierdere al răspunsului virusologic (TPRV) analizat pentru populaţia ITT (E), proporţia de pacienţi care ating <400 copii/ml a fost de 73 % (315 / 434) în grupul cu fasamprenavir cu ritonavir comparativ cu 71 % (317 / 444) din pacienţii cărora li se administrează lopinavir / ritonavir, cu un interval de încredere de 95 % al diferenţei de [-4,84%; 7,05%].

Rezultatele privind eficacitatea sunt descrise pe subgrupuri în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni în studiul ESS100732 (Pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

RTV 400 mg/100 mg de 2 ori pe

 

de 2 ori pe zi (nr = 434)

zi

 

(nr =444)

 

 

 

 

 

Populaţie ITT-E

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml

Analiza TPRV

 

 

 

 

 

Toţi subiecţii

72,5 %

71,4%

 

 

 

Valoarea iniţială a

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

ARN HIV-1 < 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială a

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

ARN HIV-1 > 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

 

 

Toţi subiecţii

66%

65%

 

 

 

Valoarea iniţială a

67% (n=197)

64% (n=209)

ARN HIV-1 < 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială a

65% (n=237)

66% (n=235)

ARN HIV-1 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

 

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de valoarea

 

iniţială (celule/l)

 

 

 

Analiza

176 (n=323)

191 (n=336)

observaţională

 

 

ITT-E

 

 

 

 

 

După încheierea perioadei de tratament de 48 de săptămâni, subiecţii din locaţiile europene şi canadiene ale studiului au fost eligibili pentru a participa la o extindere a studiului până la săptămâna 144 menţinând schema de tratament conform randomizării originale. Numai 22% din populaţia iniţială a studiului KLEAN a fost înrolată în studiul extins.

Rezultatele privind eficacitatea sunt descrise în tabelul de mai jos.

Tabelul 2 Rezultatele privind eficacitatea la 96 şi 144 de săptămâni în studiul extins ESS100732 (Pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

de 2 ori pe zi (n= 105)

de 2 ori pe zi (n=91)

 

 

 

Populaţie ITT (Ext)

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml

Analiza TPRV

 

 

 

 

 

Săptămâna 96

93%

87%

 

 

 

Săptămâna 144

83%

70%

 

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

 

 

Săptămâna 96

85%

75%

 

 

 

Săptămâna 144

73%

60%

 

 

 

Analiză observaţională

Modificarea medie a numărului de celulele CD4 faţă de valoarea

ITT (Ext)

iniţială (celule/l)

 

 

 

 

 

Săptămâna 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Săptămâna 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu antiretrovirale

Într-un studiu deschis, randomizat (APV30003) la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu eşec virusologic (≤ 2 IP), nu s-a dovedit că asocierea fosamprenavir şi ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi sau 1400/200 mg o dată pe zi) ar fi non-inferioară faţă de lopinavir/ritonavir în ceea ce priveşte supresia virală, măsurată prin media ariei de sub curba concentraţiei plasmatice minus valoarea iniţială (MASCMVI) pentru ARN-ul plasmatic de HIV-1 timp de 48 săptămâni (obiectiv primar). Rezultatele au fost în favoarea lotului cu lopinavir/ritonavir, aşa cum reiese din prezentarea detaliată de mai jos.

Toţi pacienţii din acest studiu au înregistrat eşec terapeutic cu un tratament anterior cu inhibitori de protează (definit ca nivel plasmatic al ARN-ului de HIV-1 care nu a scăzut niciodată sub 1000 copii/ml după cel puţin 12 săptămâni consecutive de terapie, sau supresia iniţială a ARN-ului de HIV-

1, cu recădere ulterioară ≥ 1000 copii/ml). Cu toate acestea, doar 65% dintre pacienţi urmau un tratament cu IP la momentul intrării în studiu.

Populaţia recrutată s-a constituit în principal din pacienţi cu experienţă moderată în tratamentul cu antiretroviralele. Duratele mediane de expunere anterioară la INRT au fost de 257 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi (79% au utilizat anterior ≥ 3 INRT) şi de 210 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat lopinavir/ritonavir (64% au utilizat anterior ≥ 3 INRT). Duratele mediane de expunere anterioară la inhibitori de protează au fost de 149 de săptămâni pentru pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi (49% au utilizat

anterior ≥ 2 IP) şi 130 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat lopinavir/ritonavir (40% au utilizat anterior ≥ 2 IP).

În tabelele de mai jos se prezintă MASCMVI (log10 c/ml) în populaţia ITT (E) (Analiză observaţională) după 48 săptămâni (criteriul final principal de evaluare), precum şi alte rezultate privind eficacitatea pe subgrupuri.

Tabelul 3 Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni la populaţia APV30003 ITT (E) (Pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale)

 

 

FPV/RTV de 2 ori pe

LPV/RTV de 2 ori pe

 

 

zi

zi

 

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Analiză observaţională MASCMVI

Media (n)

Media (n)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10000 copii/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10000 – 100000 copii/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

>100000 copii/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV de 2 ori pe zi comparativ cu

MASCMVI Diferenţa medie

LPV/RTV de 2 ori pe zi

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10000 copii/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10,000 – 100000 copii/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

>100000 copii/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

Analiză observaţională MASCMVI

Medie (n)

Medie (n)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

Număr de celule CD4 < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

SSG la TFO1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Toţi pacienţii, Analiză2 RÎ=E

n (%)

n (%)

% Subiecţi cu ARN plasmatic HIV-1

49 (46%)

52 (50%)

<50 copii/ml

 

 

 

 

 

% Subiecţi cu ARN plasmatic HIV-1

62 (58%)

63 (61%)

<400 copii/ml

 

 

 

 

 

Subiecţi >1 log10 modificări faţă de

62 (58%)

71 (69%)

valoarea iniţială a ARN plasmatic HIV-1

 

 

 

 

 

Modificare faţă de valoarea iniţială

Valoarea medie (n)

Valoarea medie (n)

a numărului de celulele CD4 (celule/l)

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

81 (79)

91 (85)

Legendă: 1SSG la TFO: Scorul de sensibilitate genotipică la tratamentul de fond optimizat. SSG a fost obţinut folosind ghidurile ANRS 2007. 2RÎ = E: Analiza recăderii sau întreruperii tratamentului egal eşecul tratamentului, care este echivalent cu TPRV. FPV / RTV de 2 ori pe zi - Fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi, LPV / RTV de 2 ori pe zi - Lopinavir / ritonavir de două ori pe zi.

Tabelul 4 MASCMVI la 48 de săptămâni determinată prin scorul de sensibilitate genotipică în TFO şi rezistenţa la momentul iniţial la FPV / RTV

 

 

MASCMVI în săptămâna 48

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Scorul de

Toţi subiecţii

Sensibilitatea la FPV/RTV

Rezistenţa la FPV/RTV

sensibilitate

 

< 4 mutaţii faţă de scor

≥ 4 mutaţii faţă de scor

genotipică în TFO

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Aşa cum arată tabelul de mai sus, numai 16 pacienţi au avut un virus cu rezistenţă la FPV/RTV, conform scorului ANRS. Datele provenite de la acest număr mic de pacienţi, analizate ulterior pe subgrupuri SSG trebuie interpretate cu atenţie.

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a recomanda utilizarea fosamprenavir cu ritonavir la pacienţii trataţi anterior intensiv.

Adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani

S-a evaluat administrarea de fosamprenavir comprimate şi suspensie orală, cu ritonavir, în asociere cu INRT, la copii şi adolescenţi, netrataţi, respectiv, trataţi anterior cu inhibitori de protează. Beneficiul administrării la această grupă de vârstă a fost dedus, în principal, din studiul APV29005, un studiu deschis, de 48 săptămâni, care evaluează profilul farmacocinetic, siguranţa şi activitatea antivirală a fosamprenavirului cu ritonavir, administrat de două ori pe zi, la pacienţi trataţi anterior şi la pacienţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani. Rezultatele obţinute pe parcursul a 48 săptămâni de tratament sunt prezentate mai jos.

Studiul APV29005 a cuprins 30 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani (din care, majoritatea fuseseră trataţi cu 18/3 mg/kg fosamprenavir / ritonavir, cu administrare de două ori pe zi, sau primiseră schema de tratament cu comprimate specifică adulţilor) şi 40 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani (din care, majoritatea fuseseră trataţi cu schema de tratament cu comprimate specifică adulţilor).

Tabelul 5 Caracteristici la momentul iniţial şi Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni la populaţia APV29005 ITT(E)

 

Pacienţi cu vârsta

Pacienţi cu vârsta

 

cuprinsă între 6 şi 11

cuprinsă între 12 şi 18

 

ani

ani

 

N=30

N=40

Caracteristici la momentul iniţial

 

 

Status TAR/IP, n (%)

 

 

Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior

2 (7)

14 (35)

TAR

 

 

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior TAR,

8 (27)

12 (30)

dar nu şi IP

 

 

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior IP

20 (67)

14 (35)

 

 

 

Durata medie a administrării anterioare a TAR,

 

 

săptămâni

 

 

INRT

IP

Media ARN plasmatic HIV-1 log10 copii/mL

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 copii/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Media celulelor CD4 celule/μl

Număr de celule CD4 < 350 celule/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Rezultatele privind eficacitatea

 

 

Pacienţi cu ARN plasmatic HIV-1 <400

16 (53%)

25 (63%)

copii/ml, analiză tip snapshot

 

 

Modificarea medie a numărului de celulele CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

faţă de valoarea iniţială (celule/ l), analiză

 

 

observaţională

 

 

Aceste date au fost ulterior susţinute de către studiul APV20003; totuşi, acest studiu a utilizat un regim diferit de tratament, faţă de cel utilizat în studiul APV29005.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

După administrare orală, fosamprenavirul este hidrolizat rapid şi aproape complet, cu formare de amprenavir şi fosfat anorganic, înainte de a ajunge în circulaţia sistemică. Conversia fosamprenavirului la amprenavir pare să aibă loc în principal la nivelul epiteliului intestinal.

Proprietăţile farmacocinetice ale amprenavirului după administrarea concomitentă de Telzir şi ritonavir au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV şi nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două loturi.

Ambele forme farmaceutice de Telzir, comprimate şi suspensie orală, administrate à jeun, au determinat valori echivalente ale ASCplasmatice de amprenavir, iar Telzir suspensie orală a determinat o Cmax plasmatică de amprenavir cu 14% mai mare comparativ cu comprimatele.

Absorbţie

După administrarea unei doze unice de fosamprenavir, concentraţiile plasmatice maxime de amprenavir sunt atinse la aproximativ 2 ore de la administrare. Valorile ASC pentru fosamprenavir sunt, în general, sub 1% din cele observate pentru amprenavir. Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută a fosamprenavirului la om.

După administrarea orală de doze multiple echivalente de fosamprenavir şi amprenavir, s-au obţinut valori ale ASC pentru amprenavir comparabile; cu toate acestea, valorile Cmax au fost cu aproximativ 30% mai mici şi valorile Cmin au fost cu aproximativ 28% mai mari pentru fosamprenavir.

Administrarea concomitentă de ritonavir cu fosamprenavir creşte ASC a concentraţiei plasmatice a

amprenavir de aproximativ 2 ori şi Cτ,ss plasmatică de 4 până la 6 ori, comparativ cu valorile obţinute atunci când se administrează numai fosamprenavir.

După administrarea orală de doze multiple de fosamprenavir 700 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, amprenavirul a fost absorbit rapid cu o medie geometrică (95% IÎ) a concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru de amprenavir (Cmax) de 6,08 micrograme/ml (5,38-6,86 micrograme/ml) la aproximativ 1,5 ore (0,75-5,0 ore) după administrare (tmax). Concentraţia plasmatică minimă medie la starea de echilibru de amprenavir (Cmin) a fost de 2,12 micrograme/ml (1,77-2,54 micrograme/ml), iar ASC0-tau a fost de 39,6 (34,5-45,3) oră*micrograme/ml.

Administrarea comprimatelor de fosamprenavir după masă (conţinutul standard în grăsimi a unui prânz bogat în grăsimi: 967 kcal, 67 grame lipide, 33 grame proteine, 58 grame hidrocarbonaţi) nu a

modificat farmacocinetica amprenavirului plasmatic (Cmax, tmax sau ASC0-∞) comparativ cu administrarea acestei forme farmaceutice à jeun. Comprimatele de Telzir pot fi administrate cu sau fără alimente.

Administrarea amprenavirului concomitent cu suc de grapefruit nu s-a asociat cu modificări semnificative clinic ale farmacocineticii amprenavirului plasmatic.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie al amprenavirului după administrarea de Telzir este de aproximativ 430 l (6 l/kg la o greutate de 70 kg), sugerând un volum mare de distribuţie, cu pătrunderea liberă a amprenavirului în ţesuturile din afara circulaţiei sistemice. Această valoare scade cu aproximativ 40% în cazul administrării concomitente de Telzir şi ritonavir, cel mai probabil datorită unei creşteri a biodisponibilităţii amprenavirului.

În studiile in vitro, legarea amprenavirului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Acesta se leagă de alfa-1 glicoproteina acidă (AAG) şi de albumină, dar are o afinitate mai mare pentru AAG. S-a evidenţiat scăderea concentraţiilor de AAG în timpul terapiei antiretrovirale. Această modificare scade concentraţia totală de substanţă activă din plasmă, însă cantitatea de amprenavir liber, care reprezintă fracţiunea activă, este probabil să rămână nemodificată.

Pătrunderea amprenavirului în LCR este neglijabilă la om. Amprenavirul pare să pătrundă în spermă, dar concentraţiile din spermă sunt mai mici decât cele plasmatice.

Metabolizare

Fosamprenavir este hidrolizat rapid şi aproape complet cu formare de amprenavir şi fosfat anorganic pe măsură ce se absoarbe prin epiteliul intestinal, după administrarea orală. Amprenavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic, mai puţin de 1% fiind excretat nemodificat în urină.

Principala cale de metabolizare este prin intermediul enzimei 3A4 a citocromului P450. Metabolizarea amprenavirului este inhibată de ritonavir, prin inhibarea CYP3A4, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice de amprenavir. În plus, amprenavirul este şi un inhibitor al enzimei CYP3A4, deşi într-o mai mică măsură decât ritonavirul. De aceea, medicamentele care sunt inductori, inhibitori sau

substraturi ale CYP3A4 trebuie utilizate cu precauţie în cazul administrării concomitente cu Telzir şi ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Eliminare

După administrarea Telzir, timpul de înjumătăţire plasmatic al amprenavirului este de 7,7 ore. În cazul administrării concomitente de Telzir şi ritonavir, timpul de înjumătăţire plasmatic al amprenavirului creşte la 15-23 ore. Principala cale de eliminare a amprenavirului este metabolizarea hepatică, mai puţin de 1% fiind excretat nemodificat în urină şi nu există cantităţi de amprenavir detectabile în materiile fecale. Metaboliţii din urină şi din materiile fecale reprezintă aproximativ 14 %, respectiv, 75% din doza de amprenavir administrată.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic privind farmacocinetica fosamprenavirului la copii şi adolescenţi, la opt pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani li s-a administrat doza uzuală pentru adulţi, de comprimate de 700 mg fosamprenavir, administrat de două ori pe zi (cu 100 mg ritonavir, de două ori pe zi). Comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă ce a primit un regim cu administrare de două ori pe zi de fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au prezentat o scădere de 20 % a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de APV,

ASC (0-24), o scădere cu 23 % a valorii Cmax şi cu 20% a Cmin. Copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani (n=9), cărora li s-a administrat fosamprenavir / ritonavir, 18 / 3 mg/kg, de două ori pe zi, au

prezentat o creştere cu 26 % a ASC(0-24) şi, similar, a valorilor Cmax şi Cmin, comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă tratată cu fosamprenavir / ritonavir, 700 / 100 mg, administrate de două ori pe zi.

APV20002 este un studiu deschis, de fază II, cu durata de 48 săptămâni, desemnat să evalueze farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi activitatea antivirală a fosamprenavirului cu, sau fără ritonavir, la copii cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi sub 2 ani. Comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă ce a primit un regim cu administrare de două ori pe zi de fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, un grup de cinci copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 24 de luni, cărora li s-au administrat fosamprenavir / ritonavir, în doze de 45/7 mg/kg, de două ori pe zi, au dovedit că în ciuda unei creşteri de aproximativ 5 ori a dozelor de fosamprenavir şi ritonavir, calculate în mg/kg, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a amprenavirului ASC (0-τ) a fost cu

aproximativ 48 % mai mică, Cmax a fost cu 26 % mai mică şi Cτ a fost cu 29 % mai mică, la copii. Nu se poate face nici o recomandare de doză pentru copiii foarte mici (cu vârsta sub 2 ani) şi Telzir cu

ritonavir nu sunt recomandate acestei categorii de pacienţi (vezi pct. 4.2)

Vârstnici

Farmacocinetica fosamprenavirului în asociere cu ritonavir nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste

65 ani.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiaţi în mod special. Mai puţin de 1% din doza terapeutică de amprenavir se elimină nemodificată în urină. Clearance-ul renal al ritonavirului este de asemenea neglijabil; prin urmare impactul afectării renale asupra eliminării de amprenavir şi ritonavir ar trebui să fie minim.

Insuficienţă hepatică

La om, fosamprenavirul este transformat în amprenavir. Principala cale de eliminare a amprenavirului

şi ritonavirului este metabolizarea hepatică.

Farmacocinetica amprenavirului în plasmă a fost evaluată într-un studiu cu doză repetată de 14 zile la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV-1 cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă cărora li s-a administrat fosamprenavir cu ritonavir, comparativ cu subiecţii din grupul de control cu funcţie hepatică normală.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh de 5-6), regimul de dozaj de fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir de 100 mg o dată pe zi a determinat o Cmax a amprenavirului uşor crescută (17%), o ASC(0-12) a amprenavirului uşor crescută (22%), similar valorilor C12 ale amprenavirului total plasmatic şi valorilor C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic, cu aproximativ 117% mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9), se aşteaptă ca o doză redusă de fosamprenavir 450 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir 100 mg o dată pe zi să producă Cmax şi ASC(0-12) ale amprenavirului plasmatic similare, dar valori ale C12 ale amprenavirului total plasmatic cu aproximativ 35% mai scăzute şi valorile C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic cu aproximativ 88% mai mari decât cele atinse la subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi. Expunerile estimate se bazează pe extrapolare pornind de la datele observate în urma administrării de fosamprenavir 300 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh 10-13), o doză redusă de fosamprenavir 300 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir 100 mg o dată pe zi, a produs o

Cmax a amprenavirului cu 19% mai mică, o ASC(0-12) cu 23% mai mică şi valori C12 cu 38% mai mici, dar valori C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic similare, comparativ cu cele atinse la

subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi. În ciuda reducerii frecvenţei de administrare a dozei de ritonavir, subiecţii cu insuficienţă hepatică severă au avut o Cmax a ritonavirului cu 64% mai mare, o ASC(0-24) pentru ritonavir cu 40% mai mare şi valori C12 ale ritonavirului cu 38% mai mari decât cele atinse la subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi.

Asocierea fosamprenavir cu ritonavir a fost, în general, bine tolerată la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă şi aceste regimuri au avut evenimente adverse şi profile clinice de laborator similare studiilor anterioare asupra pacienţilor infectaţi cu HIV-1 cu funcţie hepatică normală.

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea a fost similară cu cea a amprenavirului şi s-a înregistrat la nivele de expunere plasmatică la amprenavir sub nivelul expunerii la om după tratamentul cu fosamprenavir în asociere cu ritonavir la dozele recomandate.

În studiile de toxicitate după doze repetate, la şobolani şi câini adulţi, fosamprenavirul a determinat tulburări gastrointestinale (hipersalivaţie, vărsături şi scaune moi sau apoase) şi modificări hepatice (creşterea greutăţii ficatului, creşterea activităţii enzimelor hepatice plasmatice şi modificări microscopice, inclusiv necroză hepatocitară). Toxicitatea nu s-a agravat în cazul în care s-au tratat animale tinere, comparativ cu animalele adulte, dar datele au indicat un răspuns exagerat legat de doză.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu fosamprenavir la şobolani, fertilitatea masculină nu a fost afectată, dar la femele greutatea uterului gravid, numărul de corpi galbeni ovarieni şi locurile de nidaţie au fost reduse. La femele gestante de iepure şi şobolan nu au existat efecte importante asupra dezvoltării embrio-fetale. Cu toate acestea, a crescut numărul de avorturi. La iepure, expunerea sistemică la doze mari a fost doar de 0,3 ori expunerea umană la doza clinică maximă şi, astfel, nu s-a putut complet stabili toxicitatea fosamprenavirului asupra dezvoltării. La şobolanii cu expunere pre- şi postnatală la fosamprenavir, puii au prezentat dezvoltare fizică şi funcţională insuficientă şi creştere întârziată. A scăzut rata de supravieţuire a puilor. În plus, s-a evidenţiat scăderea numărului situsurilor de nidaţie per sarcină şi o creştere a duratei gestaţiei când puii au fost împerecheaţi după atingerea maturităţii.

Fosamprenavirul nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste standard de genotoxicitate in vitro şi in vivo. În studiile de carcinogenitate pe termen lung cu fosamprenavir la şoarece şi şobolan, s- a evidenţiat creşterea numărului de adenoame hepatocelulare şi carcinoame hepatocelulare la şoarece la nivele de expunere echivalente cu de la 0,1 până la de 0,3 ori mai mari decât cele obţinute la om după administrarea a 700 mg fosamprenavir în asociere cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi şi creşterea numărului de adenoame hepatocelulare şi adenoame celulare foliculare tiroidiene la şobolan la nivele de expunere echivalente cu de la 0,3 până la de 0,6 ori mai mari decât cele obţinute la om după administrarea a 700 mg fosamprenavir în asociere cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Efectele hepatocelulare asupra rozătoarelor nu sunt relevante la om; cu toate acestea, nu s-a dovedit din studiile clinice sau în urma utilizării după punerea pe piaţă că aceste efecte sunt semnificative clinic. Studiile cu doze repetate de fosamprenavir la şobolani au produs efecte concordante cu inducţia enzimatică hepatică, care predispune şobolanii la neoplasm tiroidian. Potenţialul tumorigen tiroidian este considerat a fi specific speciilor. Relevanţa clinică a acestor concluzii este necunoscută. Numai la şobolan s-a evidenţiat o creştere a hiperplaziei celulelor interstiţiale la masculi la nivele de expunere echivalente cu de 0,5 ori mai mari decât nivelul de expunere la om şi o creştere a adenocarcinoamelor endometrului uterin la femele la nivele de expunere echivalente cu de 1,1 ori mai mari decât nivelul de expunere la om. Incidenţa efectelor endometriale a depăşit uşor controalele concurente, dar în intervalul cunoscut pentru şobolanii femele. Relevanţa pentru om a adenocarcinoamelor endometrului uterin nu este sigură; cu toate acestea, nu s-a evidenţiat din studiile clinice sau în urma utilizării după punerea pe piaţă că aceste efecte sunt semnificative clinic.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului:

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Triacetat de glicerol

Oxid roşu de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEID, cu capac din polipropilenă care nu poate fi deschis de către copii, conţinând 60 comprimate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/282/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Date primei autorizări: 12 iulie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:15 mai 2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Telzir 50 mg/ml suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie orală conţine fosamprenavir 50 mg sub formă de fosamprenavir de calciu

(echivalent cu aproximativ 43 mg amprenavir).

Excipienţi:

Para-hidroxibenzoat de metil (E218) 1,5 mg/ml

Para-hidroxibenzoat de propil (E216) 0,2 mg/ml

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensia este de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 6 ani şi peste 6 ani, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1).

La pacienţii adulţi care au experienţă moderată în tratamentul cu antiretrovirale, Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici nu s-a dovedit la fel de eficace ca lopinavir/ritonavir. Nu s-au efectuat studii comparative la copii şi adolescenţi.

La pacienţii trataţi intensiv anterior, utilizarea Telzir în asociere cu ritonavir în doze mici nu a fost studiată suficient.

La pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP), alegerea terapiei cu Telzir trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe tratamentele urmate de pacienţi (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Telzir trebuie administrat doar cu ritonavir în doze mici, ca amplificator farmacocinetic al amprenavirului şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea terapiei cu Telzir trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Fosamprenavir este un precursor de amprenavir şi nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin amprenavir.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se specifice importanţa respectării regimului complet de dozaj recomandat.

Se recomandă precauţie în cazul depăşirii dozelor recomandate de Telzir asociat cu ritonavir, prezentate mai jos (vezi pct. 4.4.).

Telzir suspensie se administrează pe cale orală.

Se agită energic flaconul timp de 20 de secunde înainte de administrarea primei doze şi timp de 5 secunde înainte de administrarea fiecărei doze ulterioare.

De asemenea, Telzir este disponibil sub formă de comprimate filmate de 700 mg.

Adulţi

Pentru adulţi suspensia orală trebuie administrată fără alimente şi pe nemâncate.

Vă rugăm să consultaţi tabelul de mai jos pentru dozele recomandate pacienţilor adulţi.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta peste 6 ani)

La copii şi adolescenţi, suspensia orală trebuie administrată cu alimente, în scopul îmbunătăţirii gustului şi complianţei (vezi pct. 5.2).

Telzir suspensie orală este opţiunea recomandată pentru administrarea la copii, din punct de vedere al exactităţii dozajului, bazată pe greutatea corporală.

Vă rugăm să consultaţi tabelul de mai jos pentru dozele recomandate copiilor şi adolescenţilor cu vârste peste 6 ani.

Nu se pot face recomandări de dozaj la copii cântărind sub 25 kilograme.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Nu se recomandă utilizarea Telzir cu ritonavir la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită datelor insuficiente disponibile privind farmacocinetica, siguranţa şi răspunsul antiviral (vezi pct. 5.2).

Recomandări de dozaj pentru Telzir asociat cu ritonavir

Vârsta

Greutate

Doză Telzir

Doză ritonavir

 

corporală

(DE DOUĂ ORI PE ZI)

(DE DOUĂ ORI PE

 

 

 

ZI)

Adulţi (>18 ani)

 

Comprimate filmate sau suspensie

Capsule sau soluţie

 

 

orală

 

 

 

700 mg (1 comprimat sau 14 ml

100 mg

 

 

suspensie)

 

 

 

Suspensia orală trebuie administrată

 

 

 

pe nemâncate

 

6-17 ani

>39 kg

Comprimate filmate sau suspensie

Capsule sau soluţie

 

 

orală

 

 

 

700 mg (1 comprimat sau 14 ml

100 mg

 

 

suspensie)

 

 

 

Suspensia orală trebuie administrată

 

 

 

cu alimente

 

 

33-38 kg

Suspensie orală

Capsule sau soluţie

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

maximum 700 mg sau 14 ml

 

 

 

Suspensia orală trebuie administrată

 

 

 

cu alimente

 

 

25-32 kg

Suspensie orală

Soluţie

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Suspensia orală trebuie administrată

 

 

 

cu alimente

 

 

<25 kg

Nu există recomandări de dozaj

 

 

 

 

 

<6 ani

 

Nu se recomandă administrarea

 

Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)

Nu a fost studiată farmacocinetica fosamprenavirului la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.2). Din această cauză, nu se pot face recomandări acestei categorii de pacienţi.

Insuficienţă renală

Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh: 5-6) doza recomandată este 700 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh: 7-9) doza recomandată este 450 mg fosamprenavir (adică 9 ml Telzir suspensie orală) de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh: 10-15): fosamprenavir trebuie administrat cu precauţie şi într-o doză redusă de 300 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi. Doza ajustată a nu fost evaluată într-un studiu clinic şi a fost calculată prin extrapolare (vezi pct. 5.2).

În general, chiar şi cu aceste ajustări ale dozelor pentru adulţi cu insuficienţă hepatică, unii pacienţi cu insuficienţă hepatică pot avea concentraţii plasmatice de amprenavir şi/sau ritonavir mai mari sau mai mici decât cele anticipate comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, datorită variabilităţii crescute de la un pacient la altul (vezi pct. 5.2), de aceea trebuie asigurată monitorizarea atentă a siguranţei în utilizare şi a răspunsului virologic.

La această categorie de pacienţi, suspensia orală trebuie administrată fără alimente şi pe nemâncate.

Nu se pot face recomandări de dozaj pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, deoarece în cazul acestor grupe de vârstă nu s-au efectuat studii în acest sens.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la fosamprenavir, amprenavir sau ritonavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Telzir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, care reprezintă substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4), de exemplu alfluzosin, amiodaronă, astemizol, bepridil, cisapridă, dihidroergotamină, ergotamină, pimozidă, quetiapină, chinidină, terfenadină, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţii în cazul administrării pe cale parenterală a midazolamului vezi pct. 4.5), triazolam administrat pe cale orală, sildenafil utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare (pentru utilizarea sildenafilului la pacienţii cu disfuncţie erectilă, vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă cu paritaprevir şi fosamprenavir/ritonavir este contraindicată din cauza creşterii aşteptate a expunerii la paritaprevir şi a absenţei datelor clinice care să evalueze amploarea acestei creşteri (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Telzir concomitent cu simvastatină sau lovastatină este contraindicată, ca urmare a concentraţiilor plasmatice crescute de lovastatină şi simvastatină care pot creşte riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Telzir cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, a căror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6, de exemplu flecainida şi propafenona (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de rifampicină şi Telzir asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

În timpul administrării Telzir nu trebuie utilizate produse pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale amprenavirului (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nici Telzir, nici oricare altă terapie antiretrovirală uzuală nu vindecă infecţia HIV şi că pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei

HIV.

Fosamprenavir conţine o grupare sulfonamidă. Nu se cunoaşte potenţialul de sensibilitate încrucişată între medicamentele din clasa sulfonamide şi fosamprenavir. În studiile pivot cu Telzir, la pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir nu s-a evidenţiat creşterea riscului de apariţie a erupţiilor cutanate la pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide comparativ cu cei fără alergie la sulfonamide. Cu toate acestea, Telzir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide.

Telzir suspensie orală conţine propil şi metil parahidroxibenzoat. Aceste produse pot determina apariţia de reacţii alergice la anumite persoane. Aceste reacţii pot fi întârziate.

Administrarea concomitentă de Telzir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu a fost evaluată clinic. Utilizarea dozelor mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă al asocierii şi, de aceea, nu este recomandată.

Boală hepatică

Telzir în asociere cu ritonavir trebuie utilizat cu precauţie şi în doze reduse la adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Medicamente – interacţiuni

Nu se recomandă utilizarea Telzir concomitent cu halofantrină sau lidocaină (pe cale sistemică).

Inhibitori PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: Nu se recomandă utilizarea Telzir concomitent cu inhibitori de PDE5 (de exemplu sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de Telzir cu doze reduse de ritonavir împreună cu aceste medicamente poate determina creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi provoca evenimente adverse asociate inhibitorilor PDE5, precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct.

4.5). Este de reţinut că administrarea concomitentă de Telzir cu doze reduse de ritonavir, împreună cu sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare arteriale este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Se recomandă reducerea dozelor de rifabutină cu cel puţin 75% în cazul administrării alături de Telzir cu ritonavir. Poate fi necesară o reducere suplimentară a dozelor (vezi pct. 4.5).

Deoarece poate exista un risc crescut de creştere a valorilor transaminazelor hepatice şi de modificare a nivelelor hormonale în cazul administrării concomitente de fosamprenevir, ritonavir şi contraceptive orale, la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă utilizarea de metode de contracepţie alternative nehormonale (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind administrarea concomitentă de fosamprenavir şi ritonavir cu estrogeni şi/sau progestative când se folosesc ca terapii hormonale de substituţie. Nu s-a stabilit eficacitatea şi siguranţa administrării acestor terapii concomitent cu fosamprenavir şi ritonavir.

Anticonvulsivantele (carbamazepină, fenobarbital) trebuie utilizate cu precauţie. Telzir poate avea o eficacitate scăzută datorită scăderii concentraţiilor plasmatice de amprenavir la pacienţii care utilizează concomitent aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice ale medicamentelor imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, rapamicină) în cazul administrării concomitente cu Telzir (vezi pct. 4.5).

Se recomandtă monitorizarea concentraţiilor terapeutice ale antidepresivelor triciclice (de exemplu desipramină şi nortriptilină) în cazul administrării concomitente cu Telzir (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de warfarină sau alte anticoagulante orale şi Telzir, se recomandă o monitorizare mai frecventă a INR-ului (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Telzir cu ritonavir şi fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei unor efecte corticosteroidice sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Antivirale cu acţiune directă (AAD) împotriva virusului hepatitic C (VHC): În cazul administrării de medicamente cu acţiune directă (AAD) împotriva virusului hepatitic C, care sunt metabolizate pe calea CYP3A4 sau sunt inductori/inhibitori ai CYP3A4, concomitent cu fosamprenavir/ritonavir, este de aşteptat să apară modificarea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor din cauza inhibării sau inducţiei activităţii enzimatice a CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Erupţii cutanate tanzitorii/reacţii cutanate

Majoritatea pacienţilor cu erupţii cutanate uşoare sau moderate pot continua tratamentul cu Telzir. Tratamentul adecvat cu antihistaminice (de exemplu cetirizină dihidroclorid) poate reduce pruritul şi grăbi vindecarea erupţiei. La mai puţin de 1% dintre pacienţii incluşi în programul de dezvoltare clinică s-au raportat reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol, incluzând sindrom Stevens- Johnson. Administrarea Telzir trebuie oprită definitiv în cazul erupţiilor severe sau al celor cu intensitate moderată însoţite de simptome sistemice sau de afectare a mucoasei (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu hemofilie

La pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează (Ips), s-a raportat creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi a fost necesară administrarea de factor VIII. La peste jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau reluat . S-a stabilit o legătură cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu este încă elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii frecvenţei hemoragiilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apare o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este Boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; oricum timpul de debut raportat este foarte variabil şi poate apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În cazul administrării concomitente de fosamprenavir şi ritonavir, profilul de interacţiuni medicamentoase metabolice al ritonavirului poate fi predominant, deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4. De aceea, înainte de iniţierea terapiei cu Telzir şi ritonavir trebuie citite informaţiile complete de prescriere pentru ritonavir. De asemenea, ritonavirul inhibă şi CYP2D6, dar într-o proporţie mai mică decât pe CYP3A4. Ritonavirul induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 şi glucuronozil transferaza.

În plus, atât amprenavirul, metabolitul activ al fosamprenavirului, cât şi ritonavirul sunt metabolizaţi în principal la nivelul ficatului prin intermediul CYP3A4. De aceea, medicamentele care utilizează aceeaşi cale metabolică sau influenţează activitatea CYP3A4 pot modifica farmacocinetica amprenavirului şi ritonavirului. În mod similar, administrarea fosamprenavirului şi ritonavirului pot modifica farmacocinetica altor medicamente care utilizează această cale metabolică.

Au fost efectuate studii de interacţiune numai la adulţi.

Dacă nu se fac alte precizări, studiile prezentate mai jos au fost realizate cu doza recomandată de fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi) şi interacţiunile au fost analizate în condiţii de echilibru, medicamentele fiind administrate între 10 şi 21 de zile.

Medicamente clasificate

Interacţiuni

Recomandări privind

după aria terapeutică

 

administrarea

 

Valoarea medie geometrică

concomitentă

 

a modificării (%)

 

 

(Mecanism posibil)

 

MEDICAMENTE

 

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai

 

 

revers transcriptazei:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

600 mg o dată pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic

 

 

 

 

Nevirapină

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

200 mg de două ori pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic

 

 

 

 

Etravirină

Amprenavir ASC ↑ 69%

Pentru Telzir poate fi

 

Amprenavir Cmin↑ 77%

necesară reducerea dozei

(Studiu efectuat la 8 pacienţi)

Amprenavir Cmax↑ 62%

(folosind suspensie orală)

Etravirină ASC ↔a

 

 

 

 

Etravirină Cmina

 

 

Etravirină Cmaxa

 

 

a Comparaţie bazată pe

 

 

rezultatele precedente.

 

 

 

 

Inhibitori

 

 

nucleozidici/nucleotidici ai

 

 

revers transcriptazei:

 

 

 

 

 

Abacavir

Nu sunt anticipate

Nu este necesară o ajustare a

Lamivudină

interacţiuni semnificative

dozelor.

Zidovudină

clinic.

 

Studii efectuate utilizând

 

 

amprenavir.

 

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

Didanozină comprimate

Nu sunt anticipate

Nu se consideră necesară

masticabile

interacţiuni semnificative

spaţierea sau ajustarea

Nu s-au efectuat studii

clinic.

dozelor (vezi capitolul

 

Antiacide).

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

Didanozină capsule

Nu sunt anticipate

Nu este necesară o ajustare a

gastrorezistente

interacţiuni semnificative

dozelor.

Nu s-au efectuat studii

clinic.

 

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Nu s-a observat nicio

Nu este necesară o ajustare a

300 mg o dată pe zi

interacţiune semnificativă

dozelor.

 

clinic.

 

 

 

 

Inhibitori de protează:

 

 

 

Conform ghidurilor actuale

de tratament, terapia duală cu inhibitori de protează nu este în

general recomandată.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

 

Lopinavir: Cmax30%

Administrarea concomitentă

400 mg/100 mg

 

Lopinavir: ASC 37%

nu este recomandată.

de două ori pe zi

 

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

 

Amprenavir: ASC 63%

 

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

 

Lopinavir: ASC *

 

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

 

* comparat cu lopinavir /

 

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg de

 

 

 

două ori pe zi

 

Lopinavir / ritonavir

 

Amprenavir: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg de două ori

 

Amprenavir: ASC 26%*

 

pe zi

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

 

* comparat cu fosamprenavir

 

(Telzir 1400 mg de două ori

 

/ ritonavir 700 mg/100 mg de

 

pe zi)

 

două ori pe zi

 

 

 

(Inducţie/Inhibare mixtă a

 

 

 

CYP3A4, inducţie a gp P)

 

Indinavir

 

 

Nu se pot face recomandări

Saquinavir

 

 

privind dozele.

Nelfinavir

 

 

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

 

privind interacţiunile

 

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Nu este necesară o ajustare a

 

Atazanavir: ASC22%*

dozelor.

300 mg o dată pe zi

Atazanavir: Cmin*

 

 

*comparat cu atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg o

 

 

dată pe zi

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: ASC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inhibitori de integrază

 

 

 

 

 

Raltegravir

În condiţii de repaus

Administrarea concomitentă

400 mg de două ori pe zi

alimentar

nu este recomandată.

 

Reducerea semnificativă a

 

Amprenavir:

expunerii şi a Cmin observate

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

atât în cazul amprenavirului

 

ASC 16% (-36%; +8%)

cât şi al raltegravirului (în

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

special după ingestia de

 

Raltegravir:

alimente), pot conduce la

 

eşec virusologic la pacienţi.

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

ASC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

După ingestia de alimente

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

ASC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

ASC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Pe baza datelor clinice

50 mg o dată pe zi

Cmax 24%

obţinute pentru relaţia

 

ASC 35%

expunere - răspuns, nu se

 

49%

recomandă ajustarea dozelor

 

Amprenavir: Cmax

de fosamprenavir sau

 

dolutegravir. Este necesară

 

Amprenavir: ASC

prudenţă şi se recomandă

 

Amprenavir: Cmin

monitorizare atentă când

 

 

această combinaţie este

 

 

administrată la pacienţi cu

 

 

rezistenţă la inhibitori de

 

 

integrază.

Antagonişti ai receptorilor CCR5

 

Maraviroc

Maraviroc: ASC12 2,49

Administrarea concomitentă

300 mg de două ori pe zi

Maraviroc: Cmax1,52

nu este recomandată.

Maraviroc: C12 4,74

Reducerea semnificativă a

 

Amprenavir: ASC12 0,65

Cmin de amprenavir

 

observate, poate conduce la

 

Amprenavir: Cmax 0,66

eşec virusologic la pacienţi.

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir ASC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Medicamente anti-virus hepatitic C

 

Telaprevir

Amprenavir

Nu este recomandată.

 

ASC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Date farmacocinetice din

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

informţiile de prescriere ale

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

ASC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mecanism necunoscut.

 

 

 

 

Boceprevir

Nu au fost studiate.

Nu este recomandată.

 

Rezultate din studii cu alţi

 

 

inhibitori de protează HIV şi

 

 

boceprevir sugerează că

 

 

administrarea concomitentă a

 

 

fosamprenavir/ritonavir cu

 

 

boceprevir poate determina

 

 

niveluri subterapeutice de

 

 

fosamprenavir şi boceprevir.

 

 

 

 

Simeprevir

Nu au fost studiate.

Nu este recomandată.

Daclatasvir

Rezultate din studii cu alţi

 

 

inhibitori de protează HIV şi

 

 

simeprevir sau daclatasvir

 

 

sugerează că administrarea

 

 

concomitentă cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir poate

 

 

determina creşterea

 

 

concentraţiilor plasmatice de

 

 

simeprevir sau daclatasvir

 

 

din cauza inhibării activităţii

 

 

enzimatice a CYP3A4.

 

Paritaprevir

Nu au fost studiate.

Contraindicat (vezi pct. 4.3).

(formulare combinată cu

Rezultate din studii cu alţi

 

ritonavir şi ombitasvir şi

inhibitori de protează HIV şi

 

administrat concomitent cu

paritaprevir/ritonavir/

 

dasabuvir)

ombitasvir/dasabuvir

 

 

sugerează că administrarea

 

 

concomitentă a

 

 

fosamprenavir/ritonavir cu

 

paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir/dasabuvir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de paritaprevir din cauza inhibării activităţii enzimatice a CYP3A4 şi a dozei mai mari de ritonavir.

ANTIARITMICE

Amiodaronă

Amiodaronă: ↑ aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

Bepridil

Bepridil: ↑ aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

Chinidină

Chinidină: aşteptată

reacţii adverse grave şi/sau

Flecainidă

 

care pun în pericol viaţa, de

Propafenonă

(Inhibare a CYP3A4

exemplu aritmii cardiace.

 

determinată de către

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

Flecainidă: ↑ aşteptată

 

 

Propafenonă: ↑ aşteptată

 

 

(Inhibare a CYP2D6

 

 

determinată de ritonavir)

 

DERIVAŢI DIN ERGOT

 

 

 

 

 

Dihidroergotamină

Dihidroergotamină: ↑

Contraindicată (vezi pct.

Ergotamină

aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

Ergonovină

Ergonovină: ↑ aşteptată

reacţii adverse grave şi/sau

Metilergonovină

Ergotamină: ↑ aşteptată

care pun în pericol viaţa, de

 

Metilergonovină: ↑ aşteptată

exemplu toxicitatea ergotică

 

 

acută caracterizată prin

 

 

vasospasm periferic însoţit de

 

(Inhibare a CYP3A4

ischemie la nivelul

 

determinată de

extremităţilor şi a altor

 

fosamprenavir/ritonavir)

ţesuturi.

 

 

PROKINETICE

 

 

 

 

 

Cisapridă

Cisapridă: ↑ anticipată

Contraindicată (vezi pct.

 

(Inhibare a CYP3A4

4.3). Prezintă potenţial de

 

reacţii adverse grave şi/sau

 

determinată de

care pun în pericol viaţa, de

 

fosamprenavir/ritonavir)

exemplu aritmii cardiace.

ANTIHISTAMINICE

 

 

(ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR

 

HISTAMINERGICI H1)

 

 

Astemizol

Astemizol: ↑ aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

Terfenadină

Terfenadină: ↑ aşteptată

4.3). Prezintă potenţial de

 

(Inhibare a CYP3A4

reacţii adverse grave şi/sau

 

care pun în pericol viaţa, de

 

determinată de

exemplu aritmii cardiace.

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

NEUROLEPTICE

 

 

 

 

 

Pimozidă

Pimozidă: ↑ aşteptată

Contraindicată (vezi pct.

 

 

4.3). Prezintă potenţial de

 

(Inhibare a CYP3A4

reacţii adverse grave şi/sau

 

determinată de

care pun în pericol viaţa, de

 

fosamprenavir/ritonavir)

exemplu aritmii cardiace.

ANTIPSIHOTICE

 

 

Quetiapină

Ca urmare a inhibării

Administrarea concomitentă

 

CYP3A4 determinată de

de Telzir şi quetiapină este

 

Telzir, este aşteptată

contraindicată deoarece poate

 

creşterea concentraţiei de

creşte toxicitatea asociată

 

quetiapină.

quetiapinei. Creşterea

 

 

concentraţiei plasmatice de

 

 

quetiapină poate duce la

 

 

comă.

 

 

 

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antibacteriene:

 

 

 

 

 

Claritromicină

Claritromicină: ↑ moderată

Se va utiliza cu precauţie.

Studii efectuate utilizând

aşteptată

 

(Inhibare a CYP3A4)

 

amprenavir.

 

Nu s-au efectuat studii

 

 

privind interacţiunile

 

 

medicamentoase cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Eritromicină

Eritromicină: ↑ aşteptată

Se va utiliza cu precauţie.

Nu s-au efectuat studii

(Inhibare a CYP3A4

 

privind interacţiunile

determinată de

 

medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

 

 

 

 

Antimicobacteriene:

 

 

 

 

 

Rifabutină

Rifabutină: Cmax ↓ 14%*

Creşterea concentraţiei de

150 mg la două zile

Rifabutină: ASC(0-48) ↔*

25-O-dezacetilrifabutină

 

 

(metabolit activ) ar putea

 

25-O-dezacetilrifabutină:

duce la o creştere a

 

Cmax↑ de 6 ori*

evenimentelor adverse

 

25-O-dezacetilrifabutină:

determinate de rifabutină, în

 

ASC(0-48) ↑ de 11 ori*

special a uveitei.

 

*comparată cu rifabutină

Se recomandă o reducere cu

 

300 mg o dată pe zi

 

 

75% a dozei standard de

 

Expunere amprenavir

rifabutină (adică 150 mg la

 

neschimbată,

două zile). Poate fi necesară

 

comparând cu rezultatele

reducerea suplimentară a

 

precedente

dozelor (vezi pct. 4.4).

 

(Inducţie/Inhibare mixtă a

 

 

CYP3A4)

 

Rifampicină

Amprenavir: ASC ↓ 82%

Contraindicată (vezi pct.

600mg o dată pe zi

 

4.3).

(Amprenavir fără ritonavir)

Este anticipată o ↓

Scăderea ASC a amprenavir

 

semnificativă a concentraţiei

poate duce la ineficienţă

Nu s-au efectuat studii

de amprenavir

virologică şi la dezvoltarea

privind interacţiunile

 

rezistenţei. În cursul

medicamentoase cu

(Inducţie a CYP3A4

încercărilor de a depăşi

fosamprenavir/ritonavir.

determinată de rifampicină)

expunerea redusă prin

 

 

creşterea dozelor altor

 

 

inhibitori de protează cu

 

 

ritonavir, au fost observate

 

 

reacţii hepatice cu frecvenţă

 

 

mare.

Antifungice:

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax ↑ 25%

Nu se recomandă doze mari

200 mg o dată pe zi, timp de

Ketoconazol: ASC ↑ de 2,69

(> 200 mg pe zi) de

4 zile

ori.

ketoconazol sau itraconazol.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: ASC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: ↑ aşteptată

 

Nu s-au efectuat studii

(Inhibare a CYP3A4

 

privind interacţiunile

determinată de

 

medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

 

 

 

 

ANTIACIDE,

 

 

ANTAGONIŞTI AI

 

 

RECEPTORILOR

 

 

HISTAMINERGICI H2 ŞI

 

 

INHIBITORI AI POMPEI

 

 

DE PROTONI

 

 

 

 

 

Doză unică de 30 ml

Amprenavir: Cmax ↓ 35%

Nu sunt necesare ajustări ale

suspensie antiacidă

Amprenavir: ASC ↓ 18%

dozelor în cazul administrării

(echivalentă cu 3,6 grame

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

de antiacide, de inhibitori de

hidroxid de aluminiu şi 1,8

 

pompă de protoni sau de

grame hidroxid de

 

antagonişti ai receptorilor

magneziu)

 

histaminergici H2.

(Telzir 1400 mg doză unică)

 

 

Ranitidină

Amprenavir: Cmax ↓ 51%

 

300 mg doză unică

Amprenavir: ASC ↓ 30%

 

(Telzir 1400 mg doză unică)

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

 

Esomeprazol

Amprenavir Cmax

 

20 mg o dată pe zi

Amprenavir ASC ↔

 

 

Amprenavir Cmin (C12h) ↔

 

 

(Creştere a pH-ului gastric)

 

ANTICONVULSIVANTE

Fenitoină

 

Fenitoină: Cmax 20%

 

Este recomandată

300 mg o dată pe zi

 

Fenitoină: ASC 22%

 

monitorizarea concentraţiei

 

 

Fenitoină: Cmin 29%

 

plasmatice a fenitoinei şi

 

 

Inducţie slabă a CYP3A4

 

mărirea dozei, dacă este

 

 

 

necesar.

 

 

determinată de

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

 

Amprenavir: ASC 20%

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbital

 

Amprenavir: aşteptată

 

Se va utiliza cu precauţie.

Carbamazepină

 

(Inducţie slabă a CYP3A4)

 

(vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii

 

 

 

 

 

 

 

privind interacţiunile

 

 

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lidocaină

 

Lidocaină: aşteptată

 

Nu este recomandată

(pe cale sistemică)

 

 

 

utilizarea concomitentă.

 

 

(Inhibiţie a CYP3A4

 

Poate determina reacţii

Nu s-au efectuat studii

 

determinată de

 

adverse grave (vezi pct. 4.4).

privind interacţiunile

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

medicamentoase.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halofantrină

 

Halofantrină: aşteptată

 

Nu este recomandată

Nu s-au efectuat studii

 

(Inhibiţie a CYP3A4

 

utilizarea concomitentă.

 

 

Poate determina reacţii

privind interacţiunile

 

determinată de

 

adverse grave (vezi pct. 4.4).

medicamentoase.

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

INHIBITORI AI PDE5

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inhibitori ai PDE5:

 

Nu este recomandată

Vardenafil

aşteptată

 

utilizarea concomitentă. Ar

Tadalafil

(Inhibare a CYP3A4

 

putea duce la creşterea

 

 

 

frecvenţei evenimentelor

Nu s-au efectuat studii privind

determinată de

 

adverse asociate cu

interacţiunile medicamentoase.

fosamprenavir/ritonavir)

 

inhibitorii PDE5, inclusiv

 

 

 

 

hipotensiune arterială,

 

 

 

 

tulburări vizuale şi priapism

 

 

 

 

(a se vedea informaţiile

 

 

 

 

privind prescrierea

 

 

 

 

inhibitorilor PDE5).

 

 

 

 

Pacienţii care utilizează

 

 

 

 

inhibitori PDE5 în asociere

 

 

 

 

cu Telzir/ritonavir trebuie

 

 

 

 

atenţionaţi cu privire la

 

 

 

 

aceste posibile reacţii

 

 

 

 

adverse (vezi pct. 4.4). Este

 

 

 

 

de reţinut că administrarea

 

 

 

 

concomitentă de Telzir cu

 

 

 

 

doze reduse de ritonavir

 

 

împreună cu sildenafil

 

 

utilizat pentru tratamentul

 

 

hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare este

 

 

contraindicată (vezi pct. 4.3).

STEROZI INHALATORI/

 

 

NAZALI

 

 

 

 

 

Propionat de fluticazonă

Propionat de fluticazonă: ↑

Nu se recomandă

50 µg intranazal de 4 ori pe zi

 

administrarea concomitentă

timp de 7 zile

Concentraţiile cortizolului

decât dacă beneficiul

 

endogen: ↓ 86 %.

potenţial al tratamentului

(Ritonavir 100 mg capsule de

 

depăşeşte riscul de efecte

de 2 ori pe zi timp de 7 zile)

Efectele expunerii sistemice

corticosteroide sistemice

 

mari la fluticazonă asupra

(vezi pct. 4.4). Trebuie luată

 

concentraţiilor plasmatice de

în considerare o reducere a

 

ritonavir sunt necunoscute.

dozei de glucocorticoizi cu

 

 

monitorizarea atentă a

 

Sunt de aşteptat efecte de

efectelor locale şi sistemice

 

intensitate şi mai mare în

sau o trecere la un

 

cazul inhalării de propionat

glucocorticoid care nu

 

de fluticazonă.

reprezintă un substrat pentru

 

 

CYP3A4 (de exemplu

 

(Inhibare a CYP3A4

beclometazona). În cazul

 

determinată de

întreruperii tratamentului cu

 

fosamprenavir/ritonavir)

glucocorticoizi, este posibil

 

 

ca reducerea progresivă a

 

 

dozelor să necesite o

 

 

perioadă mai îndelungată de

 

 

timp (vezi pct. 4.4).

ANTAGONIST AI

 

 

RECEPTORILOR ALFA1-

 

 

ADRENERGICI

 

 

Alfuzosin

Potenţial pentru concentraţii

Administrarea concomitentă

 

plasmatice crescute de

de TELZIR/ritonavir în

 

alfuzosin, care pot

asociere cu alfuzosin este

 

determina hipotensiune

contraindicată (vezi pct.4.3).

 

arterială. Mecanismul de

 

 

interacţiune este inhibarea

 

 

CYP3A4 de către

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

PRODUSE DIN PLANTE

 

 

 

 

 

Sunătoare (Hypericum

Amprenavir ↓ anticipată

Produsele din plante în

perforatum)

 

compoziţia cărora intră

 

(Inducţie a CYP3A4

sunătoarea nu se vor

 

datorată plantei sunătoare)

administra concomitent cu

 

 

Telzir (vezi pct.4.3). Dacă

 

 

un pacient utilizează deja

 

 

sunătoare, se vor verifica

 

 

concentraţiile de amprenavir

 

 

şi de ritonavir şi ARN-ul

 

 

HIV şi se va înceta

 

 

administrarea de sunătoare.

 

 

Concentraţiile de amprenavir

 

 

şi de ritonavir pot creşte în

 

 

momentul întreruperii

 

 

administrării de sunătoare.

 

 

Efectul inductor poate

 

 

persista cel puţin 2

 

 

săptămâni după întreruperea

 

 

tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORII DE

 

 

HMG-COA REDUCTAZĂ

 

 

 

 

 

Lovastatină

Lovastatină: ↑ anticipată

Contraindicată (vezi pct.

Simvastatină

Simvastatină: ↑ anticipată

4.3).

 

Concentraţiile crescute de

 

 

Nu s-au efectuat studii privind

(Inhibare a CYP3A4

inhibitori ai HMG-CoA

interacţiunile medicamentoase.

determinată de

reductazei pot provoca

 

fosamprenavir/ritonavir)

miopatie, inclusiv

 

 

rabdomioliză.

 

 

Se recomandă utilizarea de

 

 

pravastatină sau fluvastatină

 

 

deoarece metabolizarea lor

 

 

nu depinde de CYP3A4 şi nu

 

 

sunt anticipate interacţiuni

 

 

cu inhibitorii de protează.

Atorvastatină

Atorvastatină: Cmax ↑ 184%

Trebuie administrate doze de

10 mg o dată pe zi timp de 4

Atorvastatină: ASC ↑ 153%

atorvastatină care să nu

zile

Atorvastatină: Cmin ↑ 73%

depăşească 20 mg pe zi, cu

 

Amprenavir: Cmax

monitorizarea atentă a

 

toxicităţii atorvastatinei.

 

Amprenavir: ASC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin ↔

 

 

(Inhibare a CYP3A4

 

 

determinată de

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

 

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

 

 

 

Ciclosporină

Ciclosporină: ↑ anticipată

Se recomandă monitorizarea

Rapamicină

Rapamicină: ↑ anticipată

frecventă a concentraţiilor

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ anticipată

terapeutice de

 

(Inhibiţie a CYP3A4

imunosupresoare până la

Nu s-au efectuat studii privind

atingerea concentraţiilor

interacţiunile medicamentoase.

determinată de

plasmatice stabile (vezi pct.

 

fosamprenavir/ritonavir)

4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINE

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: ↑ anticipată (de

Telzir/ritonavir nu trebuie

 

3-4 ori pentru midazolam

administrat concomitent cu

Nu s-au efectuat studii privind

administrat parenteral)

midazolam administrat pe

interacţiunile medicamentoase.

 

cale orală (vezi pct. 4.3),

 

Pe baza datelor obţinute

fiind necesară precauţie în

 

pentru alţi inhibitori de

cazul asocierii cu midazolam

 

protează, concentraţiile

administrat parenteral.

 

plasmatice ale

Dacă Telzir/ritonavir este

 

midazolamului se aşteaptă

 

să fie semnificativ mai mari,

administrat concomitent cu

 

când midazolamul este

midazolam administrat pe

 

administrat pe cale orală.

cale parenterală, această

 

(Inhibare a CYP3A4

administrare trebuie făcută

 

într-o unitate de terapie

 

determinată de

intensivă (UTI) sau o unitate

 

fosamprenavir/ritonavir)

similară care asigură o atentă

 

 

monitorizare clinică şi o

 

 

abordare medicală adecvată

 

 

în caz de deprimare

 

 

respiratorie şi/sau sedare

 

 

prelungită. Trebuie luată în

 

 

considerare ajustarea dozelor

 

 

de midazolam, în special

 

 

dacă se administrează mai

 

 

mult de o singură doză de

 

 

midazolam.

ANTIDEPRESIVE

 

 

TRICICLICE

 

 

 

 

 

Desipramină

Antidepresive triciclice: ↑

Este recomandată

Nortriptilină

anticipată

monitorizarea atentă a

 

(Inhibare slabă a CYP2D6

efectelor terapeutice şi a

Nu s-au efectuat studii privind

reacţiilor adverse ale

interacţiunile medicamentoase.

datorată ritonavir)

antidepresivelor triciclice

 

 

vezi pct. 4.4).

OPIOIDE

 

 

 

 

 

Metadonă

(R-) metadonă: Cmax

Scăderea (R-) metadonei

≤ 200 mg o dată pe zi

21%

(enantiomerul activ) nu se

 

(R-) metadonă: ASC ↓ 18%

aşteaptă să fie semnificativă

 

 

clinic.

 

 

Ca măsură de precauţie,

 

(Inducţie a CYP determinată

pacienţii trebuie monitorizaţi

 

pentru semne ale

 

de fosamprenavir/ritonavir)

sindromului de abstinenţă.

 

 

 

ANTICOAGULANTE

 

 

ORALE

 

 

 

 

 

Warfarină

Posibilă ↓ sau ↑ a efectului

Se recomandă o

Alte anticoagulante orale

antitrombotic.

monitorizare mai frecventă a

Nu s-au efectuat studii privind

(Inducţie şi/sau inhibare a

INR-ului (International

Normalised Ratio) (vezi pct.

interacţiunile medicamentoase.

CYP2C9 datorată ritonavir)

4.4).

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

 

 

 

Etinil estradiol 0,035

Etinil estradiol: Cmax ↓28%

Se recomandă utilizarea de

mg/noretisteronă 0,5 mg o

Etinil estradiol: ASC ↓37%

metode contraceptive

dată pe zi

Noretisteronă: Cmax ↓38%

alternative nehormonale la

 

femeile aflate la vârstă fertilă

 

Noretisteronă: ASC 34%

(vezi pct. 4.4).

 

Noretisteronă: Cmin 26

 

 

(Inducţie a CYP3A4

 

 

determinată de

 

 

fosamprenavir/ritonavir)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: ASC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* comparativ cu datele

 

 

precedente

 

 

Ritonavir: Cmax63%*

 

 

Ritonavir: ASC 45%*

 

 

* comparativ cu datele

 

 

precedente

 

 

Creşteri semnificative clinic

 

 

ale transaminazelor hepatice

 

 

au fost înregistrate pentru

 

 

anumiţi subiecţi.

 

 

 

 

INHIBITORII SELECTIVI

 

 

AI RECAPTĂRII

 

 

SEROTONINEI (ISRS)

 

 

 

 

 

Paroxetină

Paroxetină: Cmax 51%

Abordarea recomandată este

 

Paroxetină: ASC 55%

stabilirea treptată a dozei de

20 mg o dată pe zi

Amprenavir: Cmax *

paroxetină pe baza evaluării

 

clinice a răspunsului

 

Amprenavir: ASC *

antidepresiv. La pacienţii ce

 

Amprenavir: Cmin *

utilizează doze stabile de

 

* comparativ cu datele

paroxetină şi care încep

 

precedente

tratamentul cu Tezir şi

 

 

ritonavir trebuie monitorizat

 

Mecanism necunoscut.

răspunsul antidepresiv.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există experienţă clinică cu utilizarea de fosamprenavir la gravide. În studiile la animale, la o expunere plasmatică sistemică (ASC) la amprenavir mai scăzut decât expunerea terapeutică la pacienţii trataţi cu Telzir, s-a observat o oarecare toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Ţinând cont de expunerea redusă din studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu a fost stabilită complet toxicitatea potenţială asupra dezvoltării în cazul Telzir.

Telzir trebuie folosit în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

În laptele de şobolan s-au identificat compuşi având legătură cu amprenavirul, dar nu se cunoaşte dacă amprenavirul este excretat în laptele uman. Puii de şobolan expuşi pre şi postnatal la amprenavir şi fosamprenavir au prezentat semne de toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze în niciun caz copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectul administrării Telzir în asociere cu ritonavir asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avut în vedere profilul de reacţii adverse al Telzir când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Trebuie menţionat faptul că administrarea de Telzir suspensie orală nu a fost evaluată clinic la adulţi, iar profilul reacţiilor adverse prezentat în continuare se bazează pe experienţa cu Telzir comprimate filmate, la pacienţii adulţi.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de reacţii adverse a fost similar în toate studiile efectuate la pacienţi adulţi incluzând pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale (APV30002, ESS100732) şi trataţi anterior cu inhibitori de protează (administrare de două ori pe zi, APV30003). Aceasta se bazează pe datele de siguranţă provenite de la un total de 864 de pacienţi expuşi la fosamprenavir/ritonavir în cadrul acestor trei studii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (>5% din subiecţii adulţi trataţi) la terapia combinată fosamprenavir/ritonavir au fost tulburările gastro-intestinale (greaţă, diaree, dureri abdominale şi vărsături) şi cefaleea. Majoritatea reacţiilor adverse asociate terapiilor combinate fosamprenavir/ritonavir au fost uşoare până la moderate ca severitate, cu debut precoce şi rareori au limitat tratamentul.

Reacţii adverse mai grave cum ar fi erupţii cutanate grave şi creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice au fost de asemenea raportate (conform paragrafului Descrierea reacţiilor adverse selectate).

Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Categoriile de frecvenţă utilizate sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), sau cu frecvenţă necunoscută.

Categoriile de frecvenţă pentru reacţiile de mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă.

Majoritatea reacţiilor adverse de mai jos provin din trei studii clinice la adulţi, care au inclus un număr mare de pacienţi, în cadrul cărora evenimentele adverse au avut cel puţin intensitate moderată (de grad 2 sau mai mare), fiind incluse cele care au apărut la cel puţin 1% dintre pacienţi şi care au fost raportate de investigatori ca fiind atribuibile medicamentelor utilizate în aceste studii.

Aparat, sistem

Reacţie adversă

Frecvenţă

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee, ameţeli, parestezie

Frecvente

 

facială

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Foarte frecvente

 

Scaune moi, greaţă, vărsături,

Frecvente

 

dureri abdominale

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Sindrom Stevens Johnson

Rare

ţesutului subcutanat

Angioedem

Mai puţin frecvente

 

 

Erupţii cutanate(vezi textul de

Frecvente

 

mai jos “Erupţii cutanate/reacţii

 

 

cutanate” )

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Fatigabilitate

Frecvente

locului de administrare

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Creşteri ale colesterolului în

Foarte frecvente

 

sânge

 

 

Creşteri ale trigliceridelor în

Frecvente

 

sânge

 

 

Creşteri ale

Frecvente

 

alaninaminotransferazei

 

 

Creşteri ale

Frecvente

 

aspartataminotransferazei

 

 

Creşteri ale lipazei

Frecvente

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Erupţii cutanate tranzitorii/reacţii cutanate: în timpul tratamentului pot apărea erupţii cutanate eritematoase sau maculopapulare, însoţite sau nu de prurit. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit de regulă spontan, fără a fi necesară întreruperea tratamentului cu fosamprenavir şi ritonavir.

Cazurile severe de erupţii cutanate tranzitoriicare pun viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens- Johnson, sunt rare. Tratamentul cu fosamprenavir şi ritonavir trebuie oprit definitiv în cazul unei erupţii cutanate severe sau în cazul unei erupţii cutanate de intensitate mică sau moderată asociată cu semne sistemice sau cu afectare a mucoasei (vezi pct. 4.4).

Modificări ale analizelor de laborator: anomaliile de laborator (de grad 3 sau 4) având legătură potenţială cu tratamentul cu fosamprenavir şi ritonavir şi raportate la peste 1% dintre pacienţii adulţi au inclus: creşterea ALT (frecvent), AST (frecvent), a lipazei plasmatice (frecvent) şi a trigliceridelor

(frecvent).

Parametri metabolici: în timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Rabdomioliză: în timpul utilizării de inhibitori de protează, şi mai ales în asociere cu analogi nucleozidici, s-au raportat creşteri ale CPK, mialgii, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficit imun sever în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimmune (cum este Boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; oricum timpul de debut raportat este foarte variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi / alte grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi se bazează pe date privind siguranţa, provenite din două studii (APV29005 date la Săptămâna 24 şi APV20003 date la Săptămâna

168 [date finale]) în cadrul cărora la 158 pacienţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, trataţi anterior cu inhibitori de revers transcriptază,li s-a administrat fosamprenavir cu ritonavir (vezi pct. 5.1 pentru informaţii cu privire la schema de dozaj aplicată pentru fiecare grup de vârstă). 79 % dintre pacienţi au fost expuşi pe o durată mai mare de 48 săptămâni.

Profilul de siguranţă observat la aceşti 158 copii şi adolescenţi a fost, în general, similar cu cel observat la adulţi. Vărsăturile au fost înregistrate mai frecvent în rândul pacienţilor copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse având legătură cu medicamentele administrate au fost mai frecvent observate în APV20003 (57%), în care pacienţii au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir o dată pe zi, comparativ cu studiul APV29005 (33%), în care pacienţii au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir de două ori pe zi.

Nu au fost identificate noi date de siguranţă în urma analizei datelor de la săptămâna 48 din cadrul studiilor APV29005 sau APV20002, în cadrul cărora la 54 subiecţi cu vârste cuprinse între 4 săptămâni până la <2 ani, trataţi anterior cu inhibitori de revers transcriptază, li s-a administrat de două ori pe zi fosamprenavir /ritonavir şi la 5 subiecţi li s-au administrat doar doze simple de fosamprenavir cu sau fără ritonavir.

Pacienţi cu hemofilie: la pacienţii cu hemofilie trataţi cu inhibitori de protează au existat raportări ale creşterii frecvenţei hemoragiilor spontane (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există antidot cunoscut pentru Telzir. Nu se cunoaşte dacă amprenavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia simptomelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi trebuie instituit tratamentul suportiv standard în funcţie de caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : antivirale de uz sistemic, inhibitor de protează, codul ATC : J05AE07

Mecanism de acţiune

Activitatea antivirală a fosamprenavirului observată in vitro se datorează prezenţei unor urme de amprenavir. Amprenavir este un inhibitor competitiv al proteazei HIV-1. Amprenavirul se fixează la situsul activ al proteazei HIV-1 şi astfel previne dezvoltarea precursorilor poliproteinelor gag şi gag- pol, ducând la formarea de particule virale neinfecţioase imature.

Administrarea de 700 mg fosamprenavir de două ori pe zi cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi determină concentraţii plasmatice de amprenavir (date din studiul APV30003 la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale) care duc la rapoarte mediane ajustate în funcţie de legarea de proteinele plasmatice de Cmin/CI50 şi Cmin/CI95 de 21,7 (în intervalul 1,19-240), respectiv 3,21 (în intervalul 0,26- 30,0).

Activitatea antivirală in vitro

Activitatea antivirală a amprenavirului in vitro a fost evaluată împotriva HIV-1 IIIB pe linii celulare limfoblastice (MT-4, CEM-CCRF, H9) cu infecţie atât acută cât şi cronică şi pe limfocitele din sângele periferic. Concentraţia inhibitorie 50% (CI50) a amprenavirului a fost cuprinsă între 0,012 şi 0,08 M în celulele cu infecţie acută şi a fost de 0,41 M în cele cu infecţie cronică (1 M =

0,50 g/ml). Nu a fost stabilită legătura dintre activitatea in vitro a amprenavirului împotriva HIV-1 şi inhibarea replicării HIV-1 la om.

Rezistenţa

In vivo

a) Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior IP sau TAR

În dezvoltarea programelor de administrare a amprenavir/fosamprenavir, cu şi fără administrare concomitentă de ritonavir, au fost evaluate diferite regimuri terapeutice. În cadrul acestor regimuri, analiza probelor când terapia a eşuat din punct de vedere virusologic a definit patru căi principale de rezistenţă: V32I+ 147V, 150V, 154L/M şi 184V. Mutaţii suplimentare observate care pot contribui la rezistenţă au fost: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P,

V77I, I85V şi I93L.

Când pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior TAR au fost trataţi cu dozele aprobate curent de fosamprenavir/ritonavir, precum şi în cazul administrării altor regimuri cu IP potenţatoare, cu ritonavir, mutaţiile descrise au fost rareori observate. Şaisprezece din 434 pacienţi netrataţi anterior cu TAR, cărora li s-au administrat fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în ESS100732 au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48, pentru

14 genotipuri izolate. Trei din 14 tulpini izolate au prezentat mutaţii rezistente la proteaze. O mutaţie rezistentă a fost observată la fiecare 3 tulpini izolate: K20K/R, I54I/L, respectiv I93I/L.

Printre cei 81 pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior IP trataţi cu fosamprenavir /ritonavir, 15 pacienţi au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48 în APV29005 şi până la săptămâna 108 în APV20003. În tulpini izolate de la 2 pacienţi au fost observate mutaţii rezistente la proteaze apărute în urma tratamentului sau asociate APV. Modele de rezistenţă au fost similare cu cele observate la adulţi.

b) Pacienţi trataţi anterior cu IP

Amprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii adulţi la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, PRO30017 (600 mg amprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi în sub-studiul A şi B cu 80, respectiv 37 pacienţi): L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I,

I84V, I85V, L90M şi I93L/M.

Fosamprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii adulţi la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic timp de 96 săptămâni, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, APV30003 şi extensia sa, APV30005 (700 mg fosamprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi: n=107): L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V şi L90M.

În studiile la pacienţi copii şi adolescenţi APV20003 şi APV29005, 77 pacienţi trataţi anterior cu IP au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir şi 43 pacienţi au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48 în APV29005 şi până la săptămâna 108 în APV20003. În tulpini izolate de la 1 pacient în APV29005 şi de la 6 pacienţi în APV20003 au fost observate mutaţii rezistente la proteaze apărute în urma tratamentului sau asociate APV. Profilele mutaţionale au fost similare celor descrise la adulţii trataţi anterior cu IP şi cu fosamprenavir / ritonavir.

Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică şi fenotipică

Testarea rezistenţei genotipice

Sistemele de interpretare ale genotipului pot fi folosite pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la subiecţii cu tulpini selectate rezistente la IP. Algoritmul

ANRS AC-11 curent (Iulie 2006) pentru fosamprenavir / ritonavir defineşte rizistenţa ca prezenţa mutaţiilor V32I+I47A/V sau I50V sau cel puţin a patru dintre mutaţiile: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V şi L90M şi fiind asociată cu rezistenţa fenotipică crescută la fosamprenavir cu ritonavir, precum şi cu probabilitatea redusă a răspunsului virusologic (rezistenţa). Concluziile referitoare la relevanţa anumitor mutaţii sau modelelor de mutaţii fac subiectul modificării cu date suplimentare şi se recomandă să fie consultate mereu sistemele de interpretare curente pentru analiza rezultatelor testului de rezistenţă.

Testarea rezistenţei fenotipice

Sistemele de interpretare fenotipică validate clinic pot fi utilizate în asociere cu datele genotipice pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la pacienţii cu tulpini izolate rezistente la IP. Companiile de diagnostic pentru testarea rezistenţei au dezvoltat fenotipuri clinice separate pentru FPV/RTV care pot fi utilizate pentru interpretarea rezultatelor testelor de rezistenţă.

Experienţa clinică

Experienţa clinică cu fosamprenavir amplificat cu ritonavir se bazează în principal pe două studii deschise, unul efectuat la pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale (studiul ESS100732), şi un studiu la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale (studiul APV30003). Amândouă studiile au comparat fosamprenavir/ritonavir cu lopinavir/ritonavir.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu antiretrovirale

Într-un studiu deschis, randomizat (ESS100732 - KLEAN) la pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, administrarea concomitentă de fosamprenavir (700 mg) cu doze reduse de ritonavir

(100 mg) de două ori pe zi incluzând un comprimat combinat în doză fixă de abacavir / lamivudină (600 mg / 300 mg) o dată pe zi a demonstrat eficacitate comparabilă cu administrarea timp de 48 săptămâni de lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) de două ori pe zi în asociere cu abacavir / lamivudină (600 mg / 300 mg o dată pe zi).

S-a demonstrat non-inferioritate între fosamprenavir administrat concomitent cu ritonavir şi lopinavir / ritonavir pe baza proporţiilor de pacienţi care ating nivelele ARN-ul plasmatic de HIV-1 < 400 copii/ml la 48 săptămâni (obiectiv primar). În timpul de pierdere al răspunsului virusologic (TPRV) analizat pentru populaţia ITT (E), proporţia de pacienţi care ating <400 copii/ml a fost de 73 % (315 / 434) în grupul cu fasamprenavir cu ritonavir comparativ cu 71 % (317 / 444) din pacienţii cărora li se administrează lopinavir / ritonavir, cu un interval de încredere de 95 % al diferenţei de [-4,84%; 7,05%].

Rezultatele privind eficacitatea sunt descrise pe subgrupuri în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni în studiul ESS100732 (Pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg de 2

 

de 2 ori pe zi (nr = 434)

ori pe zi (nr =444)

 

 

 

 

 

Populaţie ITT-E

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml

Analiza TPRV

 

 

 

 

 

Toţi subiecţii

72,5 %

71,4%

 

 

 

Valoarea iniţială a

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

ARN HIV-1 < 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială a

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

ARN HIV-1 > 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

 

 

Toţi subiecţii

66%

65%

 

 

 

Valoarea iniţială a

67% (n=197)

64% (n=209)

ARN HIV-1 < 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

Valoarea iniţială a

65% (n=237)

66% (n=235)

ARN HIV-1 100000

 

 

copii/ml

 

 

 

 

 

 

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de valoarea

 

iniţială (celule/l)

 

 

 

Analiza observaţională

176 (n=323)

191 (n=336)

ITT-E

 

 

 

 

 

După încheierea perioadei de tratament de 48 de săptămâni, subiecţii de la locaţiile europene şi canadiene ale studiului au fost eligibili pentru a participa la o extindere a studiului până la săptămâna

144 menţinând schema de tratament conform randomizării originale. Numai 22% din populaţia iniţială a studiului KLEAN a fost înrolată în studiul extins.

Rezultatele privind eficacitatea sunt descrise în tabelul de mai jos.

Tabelul 2 Rezultatele privind eficacitatea la 96 şi 144 de săptămâni în studiul extins ESS100732 (Pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

de 2 ori pe zi (n= 105)

de 2 ori pe zi (n=91)

 

 

 

Populaţie ITT (Ext)

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml

Analiza TPRV

 

 

 

 

 

Săptămâna 96

93%

87%

 

 

 

Săptămâna 144

83%

70%

 

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

 

 

Săptămâna 96

85%

75%

 

 

 

Săptămâna 144

73%

60%

 

 

 

Analiză observaţională

Modificarea medie a numărului de celulele CD4 faţă de valoarea

ITT (Ext)

iniţială (celule/l)

 

 

 

 

 

Săptămâna 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Săptămâna 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu antiretrovirale

Într-un studiu deschis, randomizat (APV30003) la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu eşec virusologic (≤ 2 IP), nu s-a dovedit că asocierea fosamprenavir şi ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi sau 1400/200 mg o dată pe zi) ar fi non-inferioară faţă de lopinavir/ritonavir în ceea ce priveşte supresia virală, măsurată prin media ariei de sub curba concentraţiei plasmatice minus valoarea iniţială (MASCMVI) pentru ARN-ul plasmatic de HIV-1 timp de 48 săptămâni (obiectiv primar). Rezultatele au fost în favoarea lotului cu lopinavir/ritonavir, aşa cum reiese din prezentarea detaliată de mai jos.

Toţi pacienţii din acest studiu au înregistrat eşec terapeutic cu un tratament anterior cu inhibitori de protează (definit ca nivel plasmatic al ARN-ului de HIV-1 care nu a scăzut niciodată sub 1000 copii/ml după cel puţin 12 săptămâni consecutive de terapie, sau supresia iniţială a ARN-ului de HIV- 1, cu recădere ulterioară ≥ 1000 copii/ml). Cu toate acestea, doar 65% dintre pacienţi urmau un tratament cu IP la momentul intrării în studiu.

Populaţia recrutată s-a constituit în principal din pacienţi cu experienţă moderată în tratamentul cu antiretroviralele. Duratele mediane de expunere anterioară la INRT au fost de 257 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi (79% au utilizat anterior ≥ 3 INRT) şi de 210 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat lopinavir/ritonavir (64% au utilizat anterior ≥ 3 INRT). Duratele mediane de expunere anterioară la inhibitori de protează au fost de 149 de

săptămâni pentru pacienţii care au utilizat fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi (49% au utilizat anterior ≥ 2 IP) şi 130 săptămâni pentru pacienţii care au utilizat lopinavir/ritonavir (40% au utilizat anterior ≥ 2 IP).

În tabelele de mai jos se prezintă MASCMVI (log10 c/ml) în populaţia ITT (E) (Analiză observaţională) după 48 de săptămâni (criteriul final principal de evaluare), precum şi alte rezultate privind eficacitatea pe subgrupuri.

Tabelul 3 Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni la populaţia APV30003 ITT (E) (Pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale)

 

 

FPV/RTV de 2 ori pe

LPV/RTV de 2 ori pe

 

 

zi

zi

 

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Analiză observaţională MASCMVI

Media (nr)

Media (nr)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10000 copii/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10000 – 100000 copii/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

>100000 copii/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV de 2 ori pe zi comparativ cu

MASCMVI Diferenţa medie

LPV/RTV de 2 ori pe zi

(IÎ 97,5%)

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10000 copii/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10,000 – 100000 copii/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

>100000 copii/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

Analiză observaţională MASCMVI

Medie (n)

Medie (n)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

Număr de celule CD4 <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

SSG la TFO1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Toţi pacienţii, Analiză2 RÎ=E

n (%)

n(%)

% Subiecţi cu ARN plasmatic HIV-1

49 (46%)

52 (50%)

<50 copii/ml

 

 

 

 

 

% Subiecţi cu ARN plasmatic HIV-1

62 (58%)

63 (61%)

<400 copii/ml

 

 

 

 

 

Subiecţi >1 log10 modificări faţă de

62 (58%)

71 (69%)

valoarea iniţială a ARN plasmatic HIV-1

 

 

 

 

 

Modificare faţă de valoarea iniţială

Valoarea medie (n)

Valoarea medie (n)

a numărului de celulele CD4 (celule/l)

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

81 (79)

91 (85)

Legendă: 1SSG la TFO: Scorul de sensibilitate genotipică la tratamentul de fond optimizat. SSG a fost obţinut folosind ghidurile ANRS 2007. 2RÎ = E: Analiza recăderii sau întreruperii a tratamentului egal eşecul tratamentului, care este echivalent cu TPRV. FPV / RTV de 2 ori pe zi - Fosamprenavir cu ritonavir de două ori pe zi, LPV / RTV de 2 ori pe zi- Lopinavir / ritonavir de două ori pe zi.

Tabelul 4 MASCMVI la 48 de săptămâni determinată prin scorul de sensibilitate genotipică în TFO şi rezistenţa la momentul iniţial la FPV / RTV

 

 

MASCMVI în săptămâna 48

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Scorul de

Toţi subiecţii

Sensibilitatea la FPV/RTV

Rezistenţa la FPV/RTV

sensibilitate

 

< 4 mutaţii faţă de scor

4 mutaţii faţă de scor

genotipică în TFO

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Toţi pacienţii

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Aşa cum arată tabelul de mai sus, numai 16 pacienţi au avut un virus cu rezistenţă la FPV/RTV, conform scorului ANRS. Datele provenite de la acest număr mic de pacienţi, analizate ulterior pe subgrupuri SSG trebuie interpretate cu atenţie.

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a recomanda utilizarea fosamprenavir cu ritonavir la pacienţii trataţi anterior intensiv.

Adolescenţi şi copiii cu vârsta peste 6 ani

S-a evaluat administrarea de fosamprenavir comprimate şi suspensie orală, cu ritonavir, în asociere cu INRT, la copii şi adolescenţi, netrataţi, respectiv, trataţi anterior cu inhibitori de protează. Beneficiul administrării la această grupă de vârstă a fost dedus, în principal, din studiul APV29005, un studiu deschis, de 48 săptămâni, care evaluează profilul farmacocinetic, siguranţa şi activitatea antivirală a fosamprenavirului cu ritonavir, administrat de două ori pe zi, la pacienţi trataţi anterior şi la pacienţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani. Rezultatele obţinute pe parcursul a 48 săptămâni de tratament sunt prezentate mai jos.

Studiul APV29005 a cuprins 30 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani (din care, majoritatea fuseseră trataţi cu 18/3 mg/kg fosamprenavir / ritonavir, cu administrare de două ori pe zi, sau primiseră schema de tratament cu comprimate specifică adulţilor) şi 40 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani (din care, majoritatea fuseseră trataţi cu schema de tratament cu comprimate specifică adulţilor).

Tabelul 5 Caracteristici la momentul iniţial şi Rezultatele privind eficacitatea la 48 de săptămâni la populaţia APV29005 ITT(E)

 

Pacienţi cu vârsta

Pacienţi cu vârsta

 

cuprinsă între 6 şi 11 ani

cuprinsă între 12 şi 18

 

N=30

ani

 

 

N=40

Caracteristici la momentul iniţial

 

 

Status TAR/IP, n (%)

 

 

Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior

2 (7)

14 (35)

TAR

 

 

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior TAR

8 (27)

12 (30)

dar nu şi IP

 

 

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior IP

20 (67)

14 (35)

 

 

 

Durata medie a administrării anterioare a TAR,

 

 

săptămâni

 

 

INRT

IP

Media ARN plasmatic HIV-1 log10 copii/mL

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 copii/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Media celulelor CD4 celule/μl

Număr de celule CD4 < 350 celule/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Rezultatele privind eficacitatea

 

 

Pacienţi cu ARN plasmatic HIV-1 <400

16 (53%)

25 (63%)

copii/ml, analiză tip snapshot

 

 

Modificarea medie a numărului de celulele CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

faţă de valoarea iniţială (celule/l), analiză

 

 

observaţională

 

 

Aceste date au fost ulterior susţinute de către studiul APV20003; totuşi, acest studiu a utilizat un regim diferit de tratament, faţă de cel utilizat în studiul APV29005.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare orală, fosamprenavirul este hidrolizat rapid şi aproape complet, cu formare de amprenavir şi fosfat anorganic, înainte de a ajunge în circulaţia sistemică. Conversia fosamprenavirului la amprenavir pare să aibă loc în principal la nivelul epiteliului intestinal.

Proprietăţile farmacocinetice ale amprenavirului după administrarea concomitentă de Telzir şi ritonavir au fost evaluate la subiecţii adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV şi nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două loturi.

Ambele forme farmaceutice de Telzir, comprimate şi suspensie orală, administrate à jeun, au determinat valori echivalente ale ASCplasmatice de amprenavir, iar Telzir suspensie orală a determinat o Cmax plasmatică de amprenavir cu 14% mai mare comparativ cu comprimatele. Cu toate acestea, bioechivalenţa nu a putut fi demonstrată în cazul administrării suspensiei orale cu alimente. De aceea, la pacienţii adulţi, Telzir suspensie orală trebuie administrat fără alimente şi pe nemâncate

(vezi pct. 4.2).

Absorbţie

După administrarea unei doze unice de fosamprenavir, concentraţiile plasmatice maxime de amprenavir sunt atinse la aproximativ 2 ore de la administrare. Valorile ASC pentru fosamprenavir sunt, în general, sub 1% din cele observate pentru amprenavir. Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută a fosamprenavirului la om.

După administrarea orală de doze multiple echivalente de fosamprenavir şi amprenavir, s-au obţinut valori ale ASC pentru amprenavir comparabile; cu toate acestea, valorile Cmax au fost cu aproximativ 30% mai mici şi valorile Cmin au fost cu aproximativ 28% mai mari pentru fosamprenavir.

Administrarea concomitentă de ritonavir cu fosamprenavir creşte ASC a concentraţiei plasmatice a amprenavir de aproximativ 2 ori şi Cτ,ss plasmatică de 4 până la 6 ori, comparativ cu valorile obţinute atunci când se administrează numai fosamprenavir.

După administrarea orală de doze multiple de fosamprenavir 700 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, amprenavirul a fost absorbit rapid cu o medie geometrică (95% IÎ) a concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru de amprenavir (Cmax) de 6,08 micrograme/ml (5,38-6,86 micrograme/ml) la aproximativ 1,5 ore (0,75-5,0 ore) după administrare (tmax). Concentraţia plasmatică minimă medie la starea de echilibru de amprenavir (Cmin) a fost de 2,12 micrograme/ml (1,77-2,54 micrograme/ml), iar ASC0-tau a fost de 39,6 (34,5-45,3) oră*micrograme/ml.

Administrarea de fosamprenavir suspensie orală concomitent cu un prânz bogat în lipide (967 kcal, 67 grame lipide, 33 grame proteine, 58 grame hidrocarbonaţi) a redus ASC (0-∞) de amprenavir cu 28 % şi Cmax cu 46 % şi a determinat întârzierea Tmax cu 0,72 ore. La pacienţii adulţi, fosamprenavir suspensie orală trebuie administrat fără alimente şi pe nemâncate. La copii şi adolescenţi, fosamprenavir suspensie orală trebuie administrat cu alimente. Prin urmare, la această categorie de populaţie, recomandările privind dozajul au luat în considerare observaţiile privind efectul alimentelor asupra efectului medicamentului (vezi pct. 4.2).

Administrarea amprenavirului concomitent cu suc de grapefruit nu s-a asociat cu modificări semnificative clinic ale farmacocineticii amprenavirului plasmatic.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie al amprenavirului după administrarea de Telzir este de aproximativ 430 l (6 l/kg la o greutate de 70 kg), sugerând un volum mare de distribuţie, cu pătrunderea liberă a amprenavirului în ţesuturile din afara circulaţiei sistemice. Această valoare scade cu aproximativ 40% în cazul administrării concomitente de Telzir şi ritonavir, cel mai probabil datorită unei creşteri a biodisponibilităţii amprenavirului.

În studiile in vitro, legarea amprenavirului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Acesta se leagă de alfa-1 glicoproteina acidă (AAG) şi de albumină, dar are o afinitate mai mare pentru AAG. S-a evidenţiat scăderea concentraţiilor de AAG în timpul terapiei antiretrovirale. Această modificare scade concentraţia totală de substanţă activă din plasmă, însă cantitatea de amprenavir liber, care reprezintă fracţiunea activă, este probabil să rămână nemodificată.

Pătrunderea amprenavirului în LCR este neglijabilă la om. Amprenavirul pare să pătrundă în spermă, dar concentraţiile din spermă sunt mai mici decât cele plasmatice.

Metabolizare

Fosamprenavir este hidrolizat rapid şi aproape complet cu formare de amprenavir şi fosfat anorganic pe măsură ce se absoarbe prin epiteliul intestinal, după administrarea orală. Amprenavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic, mai puţin de 1% fiind excretat nemodificat în urină.

Principala cale de metabolizare este prin intermediul enzimei 3A4 a citocromului P450. Metabolizarea

amprenavirului este inhibată de ritonavir, prin inhibarea CYP3A4, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice de amprenavir. În plus, amprenavirul este şi un inhibitor al enzimei CYP3A4, deşi într-o mai mică măsură decât ritonavirul. De aceea, medicamentele care sunt inductori, inhibitori sau substraturi ale CYP3A4 trebuie utilizate cu precauţie în cazul administrării concomitente cu Telzir şi ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Eliminare

După administrarea de Telzir, timpul de înjumătăţire plasmatic al amprenavirului este de 7,7 ore. În cazul administrării concomitente de Telzir şi ritonavir, timpul de înjumătăţire plasmatic al amprenavirului creşte la 15-23 ore. Principala cale de eliminare a amprenavirului este metabolizarea hepatică, mai puţin de 1% fiind excretat nemodificat în urină şi nu există cantităţi de amprenavir detectabile în materiile fecale. Metaboliţii din urină şi din materiile fecale reprezintă aproximativ 14 %, respectiv, 75% din doza de amprenavir administrată.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic privind farmacocinetica fosamprenavirului la copii şi adolescenţi, la opt pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani li s-a administrat doza uzuală pentru adulţi, de comprimate de 700 mg fosamprenavir, administrat de două ori pe zi (cu 100 mg ritonavir, de două ori pe zi). Comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă ce a primit un regim cu administrare de două ori pe zi de fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au prezentat o scădere de 20 % a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de APV,

ASC (0-24), o scădere cu 23 % a valorii Cmax şi cu 20% a Cmin. Copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani (n=9), cărora li s-a administrat fosamprenavir / ritonavir, 18 / 3 mg/kg, de două ori pe zi, au

prezentat o creştere cu 26 % a ASC(0-24) şi, similar, a valorilor Cmax şi Cmin, comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă tratată cu fosamprenavir / ritonavir, 700 / 100 mg, administrate de două ori pe zi.

APV20002 este un studiu deschis, de fază II, cu durata de 48 săptămâni, desemnat să evalueze farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi activitatea antivirală a fosamprenavirului cu, sau fără ritonavir, la copii cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi sub 2 ani. Comparativ cu istoricul rezultatelor obţinute la populaţia adultă ce a primit un regim cu administrare de două ori pe zi de fosamprenavir

700 mg / ritonavir 100 mg, un grup de cinci copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 24 de luni, cărora li s-au administrat fosamprenavir / ritonavir, în doze de 45/7 mg/kg, de două ori pe zi, au dovedit că în ciuda unei creşteri de aproximativ 5 ori a dozelor de fosamprenavir şi ritonavir, calculate în mg/kg, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a amprenavirului ASC (0-τ) a fost cu

aproximativ 48 % mai mică, Cmax a fost cu 26 % mai mică şi Cτ a fost cu 29 % mai mică, la copii. Nu se poate face nici o recomandare de doză pentru copiii foarte mici (cu vârsta sub 2 ani) şi Telzir cu

ritonavir nu sunt recomandate acestei categorii de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Farmacocinetica fosamprenavirului în asociere cu ritonavir nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste

65 ani.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiaţi în mod special. Mai puţin de 1% din doza terapeutică de amprenavir se elimină nemodificată în urină. Clearance-ul renal al ritonavirului este de asemenea neglijabil; prin urmare impactul afectării renale asupra eliminării de amprenavir şi ritonavir ar trebui să fie minim.

Insuficienţă hepatică

La om, fosamprenavirul este transformat în amprenavir. Principala cale de eliminare a amprenavirului

şi ritonavirului este metabolizarea hepatică.

Farmacocinetica amprenavirului în plasmă a fost evaluată într-un studiu cu doză repetată de 14 zile la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV-1 cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, cărora li s-a administrat fosamprenavir cu ritonavir, comparativ cu subiecţii din grupul de control cu funcţie hepatică normală.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh de 5-6), regimul de dozaj de fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir de 100 mg o dată pe zi a determinat o Cmax a amprenavirului uşor crescută (17%), o ASC(0-12) a amprenavirului uşor crescută (22%), similar valorilor C12 ale amprenavirului total plasmatic şi valorilor C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic, cu aproximativ 117% mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9), se aşteaptă ca o doză redusă de fosamprenavir 450 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir 100 mg o dată pe zi este prevăzută să producă Cmax şi ASC(0-12) ale amprenavirului plasmatic similare, dar valori ale C12 ale amprenavirului total plasmatic cu aproximativ 35% mai scăzute şi valorile C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic cu aproximativ 88% mai mari decât cele atinse la subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi. Expunerile estimate se bazează pe extrapolare pornind de la datele observate în urma administrării de fosamprenavir 300 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh 10-13), o doză redusă de fosampenavir 300 mg de două ori pe zi cu o frecvenţă redusă a dozei de ritonavir 100 mg o dată pe zi, a produs o

Cmax a amprenavirului cu 19% mai mică, o ASC(0-12) cu 23% mai mică şi valori C12 cu 38% mai mici, dar valori C12 ale amprenavirului nelegat plasmatic similare, comparativ cu cele atinse la

subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi. În ciuda reducerii frecvenţei de administrare a dozei de ritonavir, subiecţii cu insuficienţă hepatică severă au avut o Cmax a ritonavirului cu 64% mai mare, o ASC(0-24) pentru ritonavir cu 40% mai mare şi valori C12 ale ritonavirului cu 38% mai mari decât cele atinse la subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat regimul standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg de două ori pe zi.

Asocierea fosamprenavir cu ritonavir a fost în general bine tolerată la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă şi aceste regimuri au avut evenimente adverse şi profile clinice de laborator similare studiilor anterioare asupra pacienţilor infectaţi cu HIV-1 cu funcţie hepatică normală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea a fost similară cu cea a amprenavirului şi s-a înregistrat la nivele de expunere plasmatică la amprenavir sub nivelul expunerii la om după tratamentul cu fosamprenavir în asociere cu ritonavir la dozele recomandate.

În studiile de toxicitate după doze repetate, la şobolani şi câini adulţi, fosamprenavirul a determinat tulburări gastrointestinale (hipersalivaţie, vărsături şi scaune moi sau lichide) şi modificări hepatice (creşterea greutăţii ficatului, creşterea activităţii enzimelor hepatice plasmatice şi modificări microscopice, inclusiv necroză hepatocitară). Toxicitatea nu s-a agravat în cazul în care s-au tratat animale tinere, comparativ cu animale adulte, dar datele au indicat un răspuns exagerat legat de doză.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu fosamprenavir la şobolani, fertilitatea masculină nu a fost afectată, dar la femele greutatea uterului gravid, numărul de corpi galbeni ovarieni

şi locurile de nidaţie au fost reduse. La femele gestante de iepure şi şobolan nu au existat efecte importante asupra dezvoltării embrio-fetale. Cu toate acestea, a crescut numărul de avorturi. La iepure, expunerea sistemică la doze mari a fost doar de 0,3 ori expunerea umană la doza clinică maximă şi, astfel, nu s-a putut complet stabili toxicitatea fosamprenavirului asupra dezvoltării. La şobolanii cu expunere pre- şi postnatală la fosamprenavir, puii au prezentat dezvoltare fizică şi funcţională insuficientă şi reducerea creştere întârziată. A scăzut rata de supravieţuire a puilor. În plus, s-a evidenţiat scăderea numărului situsurilor de nidaţie per sarcină şi o creştere a duratei gestaţiei când puii au fost împerecheaţi după atingerea maturităţii.

Fosamprenavirul nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste standard de genotoxicitate in vitro şi in vivo. În studiile de carcinogenitate pe termen lung cu fosamprenavir la şoarece şi şobolan, s- a evidenţiat creşterea numărului de adenoame hepatocelulare şi carcinoame hepatocelulare la şoarece la nivele de expunere echivalente cu de la 0,1 până la de 0,3 ori mai mari decât cele obţinute la om după administrarea a 700 mg fosamprenavir în asociere cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi şi creşterea numărului de adenoame hepatocelulare şi adenoame celulare foliculare tiroidiene la şobolan la nivele de expunere echivalente cu de la 0,3 până la de 0,6 ori mai mari decât cele obţinute la om după administrarea a 700 mg fosamprenavir în asociere cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Efectele hepatocelulare asupra rozătoarelor nu sunt relevante la om; cu toate acestea, nu s-a dovedit din studiile clinice sau în urma utilizării după punerea pe piaţă că aceste efecte sunt semnificative clinic. Studiile cu doze repetate de fosamprenavir la şobolani au produs efecte concordante cu inducţia enzimatică hepatică, care predispune şobolanii la neoplasm tiroidian. Potenţialul tumorigen tiroidian este considerat a fi specific speciilor. Relevanţa clinică a acestor concluzii este necunoscută. Numai la şobolan s-a evidenţiat o creştere a hiperplaziei celulelor interstiţiale la masculi la nivele de expunere echivalente cu de 0,5 ori mai mari decât nivelul de expunere la om şi o creştere a adenocarcinoamelor endometrului uterin la femele la nivele de expunere echivalente cu de 1,1 ori mai mari decât nivelul de expunere la om. Incidenţa efectelor endometriale a depăşit uşor controalele concurente, dar în intervalul cunoscut pentru şobolanii femele. Relevanţa pentru om a adenocarcinoamelor endometrului uterin nu este sigură; cu toate acestea, nu s-a evidenţiat din studiile clinice sau în urma utilizării după punerea pe piaţă că aceste efecte sunt semnificative clinic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză

Sucraloză

Propilenglicol

Para-hidroxibenzoat de metil (E218)

Para-hidroxibenzoat de propil (E216)

Polisorbat 80

Clorură de calciu dihidrat

Aromă artificială de gumă de struguri

Aromă naturală de mentă

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

A se arunca după 28 zile de la prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEID, cu capac din polipropilenă care nu poate fi deschis de către copii, conţinând 225 mililitri suspensie orală. Cutia conţine de asemenea, un adaptor de seringă din polietilenă și o seringă dozatoare pentru administrare orală, de 10 ml, compusă dintr-un cilindru de polietilenă (cu gradaţii în ml) și un piston de polietilenă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/282/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Date primei autorizări: 12 iulie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:15 mai 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate