Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTemomedac
Cod ATCL01AX03
Substanţătemozolomide
Producătormedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 5 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 87 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 16 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, inscripţionate cu cerneală verde cu două dungi pe capac şi „T 5 mg” pe corp.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea

dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

 

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

 

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Anorexie

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

 

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

 

Frecvente:

 

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

 

tremor

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerostomie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

 

 

Frecvente:

Scădere în greutate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

 

 

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente:

Dispnee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

 

 

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre

subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

 

 

 

 

 

 

Infecții și infestări*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte rare:

 

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

 

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

 

hepatice, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ

administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică

uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Indigotină (carmin indigo E 132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 20 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 72 mg şi colorant galben-amurg FCT (E 110).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 18 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, inscripţionate cu cerneală portocalie cu două dungi pe capac şi „T 20 mg” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Excipientul galben-amurg FCT (E 110) inclus în învelişul capsulelor poate provoca reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea

absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

Frecvente:

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Frecvente:

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

Anorexie

 

 

 

Frecvente:

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

Frecvente:

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

Frecvente:

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

tremor

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerorostomie

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

 

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

 

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

 

 

 

 

Frecvente:

 

Scădere în greutate

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

 

 

 

Frecvente:

 

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Frecvente:

 

Dispnee

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

 

Frecvente:

 

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Frecvente:

 

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

 

Foarte rare:

 

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

 

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

 

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită.

Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

Infecții și infestări*

Mai puţin frecvente:

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte rare:

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

Foarte rare:

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Foarte rare:

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

hepatice, insuficienţă hepatică

 

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult

(26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Dioxid de titan (E 171)

Galben-amurg FCT (E 110)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 84 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 20 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, inscripţionate cu cerneală roz cu două dungi pe capac şi „T 100 mg” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea

dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

 

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

 

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Anorexie

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

 

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

 

Frecvente:

 

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

 

tremor

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerorostomie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

 

 

Frecvente:

Scădere în greutate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

 

 

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente:

Dispnee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

 

 

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre

subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

 

 

 

 

 

 

Infecții și infestări*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte rare:

 

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

 

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

 

hepatice, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ

administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică

uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 140 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 140 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 117 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 22 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, inscripţionate cu cerneală albastră cu două dungi pe capac şi „T 140 mg” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea

dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

 

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

 

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Anorexie

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

 

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

 

Frecvente:

 

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

 

tremor

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerorostomie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

 

 

Frecvente:

Scădere în greutate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

 

 

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente:

Dispnee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

 

 

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre

subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

 

 

 

 

 

 

Infecții și infestări*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte rare:

 

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

 

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

 

hepatice, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ

administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică

uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Indigotină (carmin indigo E 132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 180 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 180 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 22 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, imprimate cu cerneală roşie cu două dungi pe capac şi „T 180 mg” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea

dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

 

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

 

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Anorexie

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

 

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

 

Frecvente:

 

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

 

tremor

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerorostomie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

 

 

Frecvente:

Scădere în greutate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

 

 

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente:

Dispnee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

 

 

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre

subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

 

 

 

 

 

 

Infecții și infestări*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte rare:

 

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

 

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

 

hepatice, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ

administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică

uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Oxid roşu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temomedac 250 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 250 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 209 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele (cu lungimea de aprox. 22 mm) sunt alcătuite dintr-un corp şi un capac opace, albe, imprimate cu cerneală neagră cu două dungi pe capac şi „T 250 mg” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temomedac este indicat pentru tratamentul:

pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temomedac trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temomedac se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară

Întrerupere definitivă TMZ

 

TMZa

 

Număr absolut de neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

(mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

 

 

a:Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ

Remarci

 

(mg/m² şi zi)

 

 

 

 

–1

Reducere datorită toxicităţii anterioare

 

 

 

Doză pe durata Ciclului 1

 

 

 

Doză pe durata Ciclurilor 2 - 6 în absenţa toxicităţii

 

 

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrãrii TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei

Întrerupere definitivã

 

TMZa

TMZ

Numãr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Numãr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologicã CTC (mai

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

puþin alopecie, greaþã, vãrsãturi)

 

 

a:Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b:TMZ trebuie întrerupt dacă:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea

dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temomedac capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De

aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33 % a Cmax şi cu 9 % a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temomedac nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temomedac nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3 - 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

 

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Infecţii, herpes simplex, infectarea

Infecţii, candidoză orală

 

 

leziunilor, faringită, candidoză orală

 

Mai puţin frecvente:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Neutropenie, trombocitopenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

limfopenie, leucopenie

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

 

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom cushingoid

Sindrom cushingoid

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Anorexie

Anorexie

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Hipokaliemie, creşterea valorilor

Hiperglicemie, creştere în greutate

 

 

fosfatazei alcaline, creştere în greutate

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Frecvente:

 

Anxietate, labilitate emoţională,

Anxietate, depresie, labilitate

 

 

insomnie

emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

 

Agitaţie, apatie, tulburări de

Halucinaţii, amnezie

 

 

comportament, depresie, halucinaţii

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Foarte frecvente:

 

Cefalee

Convulsii, cefalee

 

 

 

 

Frecvente:

 

Convulsii, diminuarea stării de

Hemipareză, afazie, tulburări de

 

 

conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări

echilibru, somnolenţă, confuzie,

 

 

de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări

ameţeli, tulburări de memorie,

 

 

de memorie, tulburări de concentrare,

tulburări de concentrare, disfazie,

 

 

neuropatie, parestezie, tulburări de

tulburări neurologice (NOS),

 

 

vorbire, tremor

neuropatie, neuropatie periferică,

 

 

 

parestezie, tulburări de vorbire,

 

 

 

tremor

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări

Hemiplegie, ataxie, tulburări de

 

extrapiramidale, hemipareză, ataxie,

coordonare, tulburări de mers,

 

tulburări ale stării de veghe, disfazie,

hiperestezie, tulburări senzoriale

 

tulburări de mers, hiperestezie,

 

 

hipoestezie, tulburări neurologice

 

 

(NOS), neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere

 

 

înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii

Reducerea acuităţii vizuale, durere

 

vizuale, tulburări de vedere, tulburări de

oculară, xeroftalmie

 

câmp vizual, durere oculară

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,

Surditate, vertij, otalgie

 

otalgie

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale

Hemoragie, tromboză venoasă

 

membrelor inferioare

profundă, edeme ale membrelor

 

 

inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune

Embolie pulmonară, edeme, edeme

 

arterială

periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii ale căilor

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale

 

respiratorii superioare, congestie nazală

căilor respiratorii superioare,

 

 

bronşită

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

 

 

 

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale,

Stomatită, diaree, dispepsie,

 

dispepsie, disfagie

disfagie, xerorostomie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă

 

 

de materii fecale, tulburări

 

 

gastrointestinale (NOS), gastro-

 

 

enterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

 

 

 

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

xerodermie, prurit

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de

Eritem, tulburări de pigmentare,

 

fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi

TMZ + RT concomitentă

Monoterapie TMZ

organe

n = 288*

n = 224

 

 

 

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie,

 

 

durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere

Miopatie, dorsalgie

 

musculoscheletică, mialgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie,

 

 

amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

 

 

 

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni

Reacţii alergice, febră, leziuni

 

determinate de radioterapie, edem facial,

determinate de radioterapie, durere,

 

durere, pervertirea gustului

pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri,

Astenie, edem facial, durere,

 

agravarea stării actuale, frison,

agravarea stării actuale, frison,

 

decolorarea limbii, parosmie, sete

tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Creşterea concentraţiilor plasmatice

 

ALT

ale ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8 % din pacienţi. La 14 % din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43 %) şi vărsăturile (36 %). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4 %.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3 - 4), trombocitopenie

 

(grad 3 - 4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3 - 4), leucopenie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Foarte frecvente:

Anorexie

 

 

Frecvente:

Scădere în greutate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Foarte frecvente:

Cefalee

 

 

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente:

Dispnee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

 

 

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

 

 

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

 

 

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,

 

pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19 % şi, respectiv, 17 % dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8 % şi, respectiv, 4 % dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12 %

comparativ cu 5 %, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9 % comparativ cu 3 %, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4 % în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8 % dintre

subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3 % dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1 % dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0 % dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3 - 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă

 

 

 

 

 

 

Infecții și infestări*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum

 

 

este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B,

 

 

meningoencefalita herpetică

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Pancitopenie prelungită, anemie aplastică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

 

 

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

Diabet insipid

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

Foarte rare:

 

Pneumonită interstiţială/ pneumonită, fibroză

 

 

pulmonară, insuficienţă respiratorie

Tulburări hepatobiliare*

 

Frecvente:

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor

 

 

hepatice

Mai puţin frecvente:

 

Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, leziuni

 

 

hepatice, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Foarte rare:

 

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson

Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

 

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X 03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n = 287), fie numai RT (n = 286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ

(75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m²) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57 %) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22 %) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95 % pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p < 0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26 % vs 10 %) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP = 2, n = 70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29 % primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de

225 pacienţi (67 % dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19 %, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8 %.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21 % faţă de 8 %, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60 %), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44 %) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ

administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46 %. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35 % (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n = 162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44 %, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4 % şi, respectiv 23 %. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8 %, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10 % până la 20 %) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30 % din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5 % până la 10 % din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică

uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60 % până la 100 % dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere alb, din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu de siguranţă din polipropilenă, conţinând 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temomedac vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Julie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate