Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Cod ATCL04AX02
Substanţăthalidomide
ProducătorCelgene Europe Limited  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Thalidomide Celgene 50 mg capsule

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține talidomidă 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule opace, de culoare albă, marcate cu „Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Thalidomide Celgene în asociere cu melfalan și prednison este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari.

Thalidomide Celgene este prescris și eliberat în conformitate cu Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene (vezi pct. 4.4).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu talidomidă trebuie inițiat și monitorizat de medici cu experiență în administrarea medicamentelor imunomodulatoare sau chimioterapice și cu înțelegerea completă a riscurilor tratamentului cu talidomidă și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată

Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală.

Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).

Tabelul 1: Dozele pentru inițierea tratamentului cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison

Vârsta

NAN

 

Număr de

Talidomidăa,b

Melfalanc,d,e

Prednisonf

(ani)

(/µL)

 

trombocite

 

 

 

 

 

 

(/µL)

 

 

 

≤ 75

≥ 1500

ȘI

≥ 100000

200 mg pe zi

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

pe zi

pe zi

≤ 75

< 1500 dar

SAU

< 100000 dar

200 mg pe zi

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50000

 

pe zi

pe zi

> 75

≥ 1500

ȘI

≥ 100000

100 mg pe zi

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

pe zi

pe zi

> 75

< 1500 dar

SAU

< 100000 dar

100 mg pe zi

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50000

 

pe zi

pe zi

aDoza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, în Zilele 1-42 ale fiecărui ciclu de 42 zile.

bDatorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea generală.

cDoza de melfalan se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile.

dDoza de melfalan se reduce cu 50 % în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar <50 ml/min) sau severă

(CrCl: < 30 ml/min)

eDoza zilnică maximă de melfalan: 24 mg (subiecți cu vârsta ≤ 75 ani) sau 20 mg (subiecți cu vârsta > 75 ani).

fDoza de prednison se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile.

Pacienții trebuie monitorizați pentru: evenimente tromboembolice; neuropatie periferică; erupții tranzitorii/reacții cutanate; bradicardie, sincopă, somnolență, neutropenie și trombocitopenie (vezi pct. 4.4 și 4.8). Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).

Evenimente tromboembolice

Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu factori de risc trombotic suplimentari. Trebuie recomandate medicamente antitrombotice profilactice, cum sunt heparinele cu greutate moleculară mică sau warfarina. Decizia de a lua măsuri profilactice antitrombotice trebuie să fie luată după o evaluare atentă a factorilor de risc individuali ai pacientului

(vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Dacă pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu talidomidă poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor și beneficiilor. Pacientul trebuie să continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu talidomidă.

Neutropenie

Numărul celulelor sanguine albe și variațiile acestora trebuie monitorizate permanent, în conformitate cu recomandările oncologice, în special la pacienții care pot fi mai predispuși la neutropenie. Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Trombocitopenie

Numărul trombocitelor trebuie monitorizat permanent, în conformitate cu recomandările oncologice. Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Neuropatie periferică

Modificarea dozei din cauza neuropatiei periferice este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozei pentru neuropatie asociată cu Thalidomide Celgene în tratamentul de primă linie al mielomului multiplu

Gravitatea neuropatiei

Modificarea dozei și a schemei de tratament

Gradul 1

(parestezie, astenie și/sau pierderea

Continuarea monitorizării pacientului cu

reflexelor) fără pierderea funcțiilor

examinarea clinică. Se va lua în considerare

 

 

reducerea dozei dacă simptomele se agravează.

 

 

Pe de altă parte, reducerea dozei nu este

 

 

neapărat urmată de o ameliorare a simptomelor.

Gradul 2

(interferează cu funcțiile, dar nu cu

Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului

activitățile zilnice)

și continuarea monitorizării pacientului

 

 

împreună cu examinare clinică și neurologică.

 

 

Dacă nu apar îmbunătățiri sau dacă starea

 

 

neuropatiei se agravează, se întrerupe

 

 

tratamentul. Dacă neuropatia a fost rezolvată

 

 

până la Gradul 1 sau mai mult, tratamentul poate

 

 

fi reînceput, dar numai dacă raportul

 

 

risc/beneficiu este favorabil.

Gradul 3

(interferează cu activitățile zilnice)

Se întrerupe tratamentul.

Gradul 4

(neuropatie care provoacă invaliditate)

Se întrerupe tratamentul.

Pacienți vârstnici

Nu se recomandă modificări ale dozelor pentru pacienții vârstnici cu vârsta ≤ 75 ani. Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu talidomidă este de 100 mg pe zi. Doza inițială de melfalan se reduce pentru vârstnicii cu vârsta > 75 ani, în funcție de rezerva de măduvă osoasă și funcția renală la momentul inițierii tratamentului. Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu melfalan este cuprinsă între 0,1 și 0,2 mg/kg pe zi, conform rezervei de măduvă osoasă, împreună cu o reducere suplimentară de 50 % a dozei în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/minut) sau severă (CrCl: < 30 ml/minut). Doza zilnică maximă de melfalan este de 20 mg la pacienții cu vârsta > 75 ani (vezi Tabelul 1).

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Thalidomide Celgene nu a fost studiat, în mod specific, la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Nu sunt disponibile recomandări privind dozele specifice pentru aceste grupe de pacienți. Pacienții cu insuficiență gravă de organ trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a detecta reacțiile adverse.

Copii și adolescenți

Thalidomide Celgene nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de mielom multiplu.

Mod de administrare

Thalidomide Celgene trebuie administrat într-o singură doză, înainte de culcare, pentru a reduce impactul somnolenței. Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

4.3

Contraindicații

 

Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

 

Femei gravide (vezi pct. 4.6).

 

Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt respectate toate condițiile din

 

Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene (vezi pct. 4.4 și 4.6).

 

Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare (vezi pct. 4.4).

4.4

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Efecte teratogene

Talidomida este un teratogen uman puternic, deoarece are o frecvență mare de apariție a unor anomalii congenitale grave și care pot pune în pericol viața fătului. Talidomida nu trebuie utilizată niciodată de către femeile gravide sau de către femeile care pot rămâne gravide, cu excepția cazului în care sunt întrunite toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene. Condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene trebuie îndeplinite de toți pacienții, bărbați și femei.

Criterii pentru femeile care nu se află în perioada fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă cu excepția cazului în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

Vârsta 50 de ani și amenoree instalată în mod natural de 1 an*.

Insuficiență ovariană prematură, confirmată de către un medic specialist ginecolog.

Salpingo-ovariectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente.

Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

*Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic nu exclude posibilitatea ca pacienta să se afle în perioada fertilă.

Recomandări

Talidomida este contraindicată la femeile aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

Pacienta înțelege riscul teratogen pentru făt

Pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, fără întrerupere, cu 4 săptămâni înaintea începerii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de 4 săptămâni după terminarea tratamentului

Chiar dacă o femeie aflată în perioada fertilă prezintă amenoree, ea trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace

Pacienta trebuie să fie capabilă să respecte măsurile contraceptive eficace

Pacienta este informată și înțelege eventualele consecințe ale unei sarcini, precum și necesitatea de a se adresa imediat unui medic, în cazul în care există riscul de sarcină

Pacienta înțelege necesitatea de a începe imediat tratamentul cu talidomidă după ce i se eliberează medicamentul, numai dacă rezultatul obținut la testul de sarcină a fost negativ

Pacienta înțelege necesitatea și acceptă efectuarea testelor de sarcină la fiecare 4 săptămâni

Pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare, asociate tratamentului cu talidomidă.

Deoarece s-a observat că talidomida se regăsește în spermă, pacienții de sex masculin cărora li se administrează talidomidă trebuie să respecte următoarele condiții:

Să înțeleagă riscul teratogen, în cazul în care au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă.

Să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu o gravidă sau cu o femeie aflată în perioada fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficace.

Medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

Pacientul îndeplinește condițiile necesare menționate în Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene

Pacientul (pacienta) confirmă că a înțeles condițiile menționate mai sus.

Contracepție

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să folosească o metodă de contracepție eficace timp de 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, în timpul tratamentului și 4 săptămâni după încheierea tratamentului cu talidomidă, chiar și în cazul întreruperii dozei, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze de preferință personalului medical specializat pentru recomandări privind începerea tratamentului contraceptiv.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive eficace:

Implant hormonal subcutanat

Sistem intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (SIU)

Medroxiprogesteron acetat, retard

Sterilizare tubară

Raporturi sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

Comprimate anticoncepționale care inhibă ovulația, care conțin numai progesteron (adică, desogestrel)

Din cauza faptului că pacienții cu mielom multiplu prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea contraceptivelor orale combinate (vezi pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează, în prezent, un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor orale combinate.

Testul de sarcină

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este prezentat mai jos. Această cerință include femeile aflate în perioada fertilă care practică abstinența absolută și continuă.

Anterior inițierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat sub supraveghere medicală, la vizita la care se prescrie talidomidă sau în interval de 3 zile înainte de această vizită, numai după ce pacienta a utilizat o metodă eficace de contracepție timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu talidomidă.

Monitorizarea și încheierea tratamentului

Un nou test de sarcină, efectuat sub supraveghere medicală, trebuie repetat la fiecare 4 săptămâni, inclusiv la 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua vizitei medicale pentru prescrierea tratamentului sau în interval de 3 zile înainte de această vizită.

Pacienții de sex masculin

Deoarece talidomida se regăsește în spermă, pacienții de sex masculin trebuie să folosească prezervative pe durata tratamentului și timp de o săptămână după întreruperea administrării dozei și/sau încheierea tratamentului dacă partenera lor este gravidă sau se află în perioada fertilă și nu utilizează o metodă de contracepție eficace.

Restricții privind prescrierea și eliberarea medicamentului

Prescripția de Thalidomide Celgene trebuie limitată la 4 săptămâni de tratament pentru femeile cu potențial fertil, continuarea tratamentului necesitând o nouă prescripție. Se recomandă ca testul de sarcină, emiterea rețetei și eliberarea medicamentului să fie efectuate în aceeași zi. Eliberarea talidomidei trebuie să se facă în maxim 7 zile de la prescriere.

Pentru toți ceilalți pacienți, prescripția Thalidomide Celgene trebuie limitată la 12 săptămâni, continuarea tratamentului necesitând o nouă prescripție.

Precauții suplimentare

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament unei alte persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

În timpul tratamentului și timp de o săptămână după încetarea tratamentului, pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă.

Materiale educaționale

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la talidomidă și pentru a furniza informații suplimentare privind siguranța, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale personalului medical. Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene accentuează atenționările privind efectul teratogen al talidomidei, oferă recomandări cu privire la utilizarea metodelor de contracepție înainte de începerea tratamentului, precum și recomandări referitoare la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul trebuie să ofere pacienților, informații complete privind riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene, atât pacientelor aflate în perioada fertilă, cât și pacienților de sex masculin, după caz.

Amenoree

Utilizarea talidomidei poate fi asociată cu tulburări menstruale, inclusiv amenoree. Amenoreea apărută în cursul tratamentului cu talidomidă trebuie considerată ca fiind cauzată de sarcină până în momentul în care se confirmă prin mijloace medicale că pacienta nu este gravidă. Nu este elucidat un mecanism exact prin care talidomida induce amenoreea. Reacțiile raportate au apărut la femei tinere (aflate în pre-menopauză) (cu valoarea mediană a vârstei de 36 ani) cărora li s-a administrat tratament cu talidomidă pentru alte indicații decât mielomul multiplu, la care amenoreea s-a instalat în decurs de

6 luni de la inițierea tratamentului și a dispărut după întreruperea tratamentului cu talidomidă. În

cazurile raportate în care s-a făcut evaluarea hormonală, apariția amenoreei s-a asociat cu scăderea concentrațiilor estradiolului și creșterea concentrațiilor FSH/LH. În momentul determinării, anticorpii antiovarieni au fost negativi, iar concentrația de prolactină a fost în limite normale.

Tulburări cardiovasculare

Infarct miocardic

S-au raportat cazuri de infarct miocardic (IM) la pacienții cărora li s-a administrat talidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru IM, incluzând tromboză în antecedente, trebuie monitorizați atent și trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Evenimente tromboembolice venoase și arteriale

Pacienții tratați cu talidomidă prezintă un risc crescut de apariție a tromboemboliei venoase (precum tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP) și a tromboemboliei arteriale (precum infarct miocardic și eveniment cerebral vascular) (vezi pct. 4.8). Riscul pare să fie mai mare în primele

5 luni de tratament. Recomandările privind profilaxia trombozelor și dozajul/terapia anticoagulantă sunt prezentate la pct. 4.2.

Antecedentele de evenimente tromboembolice sau administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau a altor medicamente, cum sunt cele pentru terapia de substituție hormonală, poate crește, de asemenea, riscul tromboembolic la acești pacienți. Ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează talidomidă în asociere cu prednison și melfalan. În special, o concentrație de hemoglobină peste

12 g/dl trebuie să fie urmată de întreruperea administrării medicamentelor care stimulează eritropoieza. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Pacienților și medicilor li se recomandă să fie atenți la semnele și simptomele de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă dezvoltă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, edem al brațelor sau picioarelor.

Neuropatie periferică

Neuropatia periferică reprezintă o reacție adversă foarte frecventă, potențial severă, a tratamentului cu talidomidă, care poate avea ca rezultat producerea unor leziuni ireversibile (vezi pct. 4.8). Într-un studiu de fază 3, durata mediană până la primul eveniment de neuropatiei a fost 42,3 săptămâni.

Dacă pacientul dezvoltă neuropatie periferică, trebuie urmate instrucțiunile de modificare a dozei și a schemei terapeutice de la pct. 4.2.

Este recomandată monitorizarea atentă a pacienților pentru a decela simptomele de neuropatie. Simptomele includ parestezie, dizestezie, disconfort, tulburări de coordonare sau slăbiciune.

Este recomandat ca examinarea clinică și neurologică a pacienților să se efectueze înainte de inițierea tratamentului cu talidomidă și pe întreaga durată a tratamentului să se efectueze periodic controale de rutină. Medicamentele despre care se cunoaște că sunt asociate cu neuropatie trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează talidomidă (vezi pct. 4.5).

De asemenea, talidomida poate să agraveze neuropatia existentă și, din această cauză, nu trebuie utilizată la pacienți cu semne sau simptome clinice de neuropatie periferică, cu excepția cazului în care beneficiile clinice depășesc riscurile.

Sincopă, bradicardie și bloc atrioventricular

Pacienții trebuie monitorizați pentru sincopă, bradicardie și bloc atrioventricular; poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Hipertensiune pulmonară

La pacienții tratați cu talidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu talidomidă.

Tulburări hematologice

Neutropenie

Incidența neutropeniei de gradul 3 sau 4, raportată ca reacție adversă, a fost mai ridicată la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează MPT (melfalan, prednison, talidomidă) decât la cei cărora li se administrează MP (melfalan, prednison): 42,7 % comparativ cu 29,5 % (studiul IFM 99-06). Reacțiile adverse din experiența după punerea pe piață, cum sunt neutropenia febrilă și pancitopenia, au fost raportate în asociere cu talidomida. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenie

La pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează MPT, s-a raportat trombocitopenie, inclusiv de gradul 3 sau 4 ca reacție adversă. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii, epistaxis și hemoragie gastrointestinală, în special în cazul administrării concomitente de medicamente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8).

Tulburări hepatice

S-au raportat tulburări hepatice, în special rezultate anormale ale testelor hepatice. Nu a fost identificat un tipar specific între anomaliile hepatocelulare și cele colestatice, unele cazuri având o prezentare mixtă. Majoritatea reacțiilor s-au produs în decursul primelor 2 luni de tratament și s-au rezolvat spontan, fără tratament, după întreruperea talidomidei. Pacienților trebuie să le fie monitorizată funcția hepatică, în special în cazul unei afecțiuni hepatice preexistente sau al utilizării concomitente de medicamente susceptibile să inducă disfuncții hepatice (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate

Dacă, în orice moment, pacientul dezvoltă o reacție cutanată toxică, de exemplu sindrom Stevens-Johnson, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

Somnolență

Talidomida determină, în mod frecvent, somnolență. Pacienții trebuie instruiți să evite situațiile în care somnolența poate fi o problemă și să se adreseze medicului pentru recomandări înainte de a lua alte medicamente despre care se cunoaște că pot cauza somnolență. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară o reducere a dozei.

Pacienții trebuie să fie informați despre posibilitatea apariției unor tulburări ale capacităților mintale

și/sau fizice necesare pentru efectuarea unor sarcini periculoase (vezi pct. 4.7).

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu risc de a dezvolta sindromul de liză tumorală sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Acești pacienți trebuie monitorizați atent și trebuie luate măsurile de precauție corespunzătoare.

Infecții

Pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea infecțiilor severe, inclusiv sepsis și șoc septic.

La pacienții cărora li s-a administrat talidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului herpes zoster sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului herpes zoster au avut ca rezultat zona zoster diseminată, care a impus o întrerupere temporară a tratamentului cu talidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Unele dintre cazurile de reactivare a VHB au progresat la insuficiență hepatică acută și au avut ca rezultat întreruperea tratamentului cu talidomidă. Statusul virusului hepatitic B trebuie stabilită înainte de inițierea tratamentului cu talidomidă. Pentru pacienții care sunt testați pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Pacienții cu antecedente de infecție trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor și simptomelor de reactivare virală, inclusiv pentru infecția activă cu VHB, pe tot parcursul tratamentului.

Leucemie mieloidă acută (LMA) și sindroame mielodisplazice (SMD)

În cadrul unui studiu clinic aflat în desfășurare, efectuat la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior cărora li se administrează o combinație de melfalan, prednison și talidomidă (MPT), s-a observat o creștere semnificativă statistic a numărului de LMA și SMD. Riscul crește în timp și era de aproximativ 2 % după doi ani și de aproximativ 4 % după trei ani. O creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) s-a observat și la pacienții cu mielom multiplu nou-diagnosticat cărora li se administrează lenalidomidă. Dintre TMPS invazive, cazurile de SMD/LMA s-au observat la pacienții cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după o doză ridicată de melfalan și transplantul autolog de celule stem.

Beneficiul obținut prin administrarea talidomidei și riscul de LMA și SMD trebuie avute în vedere

înaintea începerii tratamentului cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison. Medicii trebuie să evalueze atent pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de screening al cancerului și să instituie tratamentul după cum este indicat.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Studiile efectuate la subiecți sănătoși și pacienți cu mielom multiplu sugerează că talidomida nu este influențată în mod semnificativ de funcția renală sau hepatică (vezi pct. 5.2). Totuși, acest aspect nu a fost studiat în mod convențional la pacienți cu funcție renală sau hepatică afectată; prin urmare, pacienții cu insuficiență renală sau hepatică severă trebuie monitorizați cu atenție în vederea observării oricăror reacții adverse.

Reacții alergice

Au fost raportate cazuri de reacții alergice/angioedem. Administrarea talidomidei trebuie oprită în cazul în care apare o erupție cutanată tranzitorie, și reluată doar după o evaluare clinică corespunzătoare. În cazul apariției angioedemului, utilizarea talidomidei nu trebuie reluată.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Talidomida este un substrat slab pentru izoenzimele citocromului P450 și, prin urmare, sunt puțin probabile interacțiuni importante din punct de vedere clinic cu medicamentele care sunt inhibitori și/sau inductori ai acestui sistem enzimatic. Hidroliza neenzimatică a talidomidei, fiind principalul mecanism de clearance, sugerează faptul că posibilitatea interacțiunilor medicamentoase este scăzută

în cazul talidomidei.

Potențarea efectelor sedarive ale altor medicamente

Talidomida are proprietăți sedative și, în consecință, poate crește gradul de sedare indus de anxiolitice, hipnotice, antipsihotice, antihistaminice H1, opioizi, barbiturice și alcool etilic. Se impun precauții în cazul administrării de talidomidă în asociere cu medicamente care determină somnolență.

Efect bradicardic

Din cauza potențialului talidomidei de a determina bradicardie, se impune precauție când se administrează medicamente care au același efect farmacodinamic cum sunt substanțele active care induc torsada vârfurilor, beta-blocantele sau medicamentele anticolesterazice.

Medicamente despre care se cunoaște că determină neuropatie periferică

Medicamentele despre care se cunoaște că sunt asociate cu neuropatia periferică (de exemplu vincristină și bortezomib) trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează talidomidă.

Contraceptive hormonale

Talidomida nu interacționează cu contraceptivele hormonale. La 10 femei sănătoase, s-au studiat profilurile farmacocinetice ale noretindronei și etinilestradiolului după administrarea unei doze unice de 1,0 mg acetat de noretindronă și 0,75 mg etinil estradiol. Rezultatele obținute în cazul administrării cu sau fără 200 mg talidomidă pe zi au fost similare, la starea de echilibru. Cu toate acestea, utilizarea contraceptivelor hormonale combinate nu este recomandată din cauza riscului crescut de boală venoasă tromboembolică.

Warfarină

Administrarea unor doze repetate de 200 mg talidomidă zilnic, timp de 4 zile nu a avut niciun efect asupra raportului internațional normalizat (INR) la voluntari sănătoși. Cu toate acestea, din cauza riscului crescut de tromboză la pacienții cu neoplasm și a eventualei metabolizări accentuate a warfarinei cu corticosteroizi, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor INR în timpul tratamentului asociat talidomidă-prednison, cât și în primele săptămâni după încheierea acestui tratament.

Digoxină

Talidomida nu interacționează cu digoxina. La 18 voluntari sănătoși de sex masculin administrarea repetată a unor doze de 200 mg talidomidă nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii unei doze unice de digoxină. În plus, administrarea unei doze unice de 0,5 mg digoxină nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii talidomidei. Nu se cunoaște dacă efectul va fi diferit la pacienții cu mielom multiplu.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de 4 săptămâni

înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, și timp de 4 săptămâni după încheierea tratamentului cu talidomidă (vezi pct. 4.4). În cazul în care o pacientă aflată în tratament cu talidomidă rămâne gravidă, tratamentul trebuie oprit imediat, iar pacienta trebuie îndrumată să se adreseze unui medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Deoarece talidomida se regăsește în spermă, pacienții de sex masculin trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului și timp de o săptămână după întreruperea administrării dozei și/sau încheierea tratamentului când au contact sexual cu o gravidă sau cu o femeie aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace. În cazul în care partenera unui pacient de sex masculin tratat cu talidomidă rămâne gravidă, partenera trebuie îndrumată să se adreseze unui medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Sarcina

Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul utilizării Thalidomide Celgene (vezi pct. 4.3).

Talidomida este un teratogen uman puternic, deoarece are o frecvență mare (aproximativ 30 %) de apariție a unor anomalii congenitale severe și care poate determina anomalii congenitale care pun în pericol viața cum sunt: ectromelie (amelie, focomelie, hemimelie) a membrelor superioare și/sau inferioare, microtie cu malformații ale conductului auditiv extern (închis sau absent), leziuni ale urechii medii și interne (mai puțin frecvente), leziuni oculare (anoftalmie, microftalmie), afecțiuni congenitale cardiace, malformații renale. Au fost descrise și alte malformații mai puțin frecvente.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă talidomida este excretată în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreția talidomidei în lapte. În consecință, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu talidomidă.

Fertilitatea

Un studiu la iepuri a demonstrat că nu există nicio influență asupra indicilor de fertilitate la masculi și femele, deși la masculi s-a observat degenerare testiculară.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Talidomide Celgene are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Talidomida poate determina fatigabilitate, amețeli, somnolență și vedere încețoșată

(vezi pct. 4.8). Dacă sunt afectați, pacienții trebuie atenționați să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje sau să efectueze sarcini periculoase în timpul tratamentului cu talidomidă.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

La majoritatea pacienților care utilizează talidomidă se anticipează apariția reacțiilor adverse. Cel mai frecvent observate reacții adverse asociate cu utilizarea talidomidei în asociere cu melfalan și prednison sunt: neutropenie, leucopenie, constipație, somnolență, parestezie, neuropatie periferică, anemie, limfopenie, trombocitopenie, amețeală, disestezie, tremor și edeme periferice.

Pe lângă reacțiile adverse menționate mai sus, administrarea talidomidei în asociere cu dexametazonă

în alte studii clinice a determinat reacția adversă foarte frecventă de fatigabilitate; reacții adverse frecvente cum sunt atac ischemic tranzitor, sincopă, vertij, hipotensiune arterială, alterare a stării emoționale, anxietate, vedere neclară, greață și dispepsie; și reacții adverse mai puțin frecvente cum sunt accident vascular cerebral, perforație diverticulară, peritonită, hipotensiune arterială ortostatică și bronșită.

Reacțiile adverse importante din punct de vedere clinic, asociate cu utilizarea talidomidei în asociere cu melfalan și prednison sau dexametazonă includ: tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară, neuropatie periferică, reacții cutanate severe inclusiv sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, sincopă, bradicardie și amețeală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 3 conține numai reacțiile adverse pentru care poate fi stabilită, în mod rezonabil, o relație cauzală cu tratamentul efectuat cu acest medicament. Frecvențele prezentate se bazează pe observațiile efectuate într-un studiu clinic comparativ de tip pivot, care a investigat efectul talidomidei în asociere cu melfalan și prednison la pacienții netratați anterior pentru mielom multiplu. Pe lângă reacțiile adverse observate în studiul pivot, reacțiile adverse identificate pe baza experienței după punerea pe piață a medicamentului sunt prezentate după Tabelul 3.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Frecvența reacțiilor adverse la medicament (RAM) cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

Clasificare pe aparate, sisteme și organe

Toate RAM

Infecții și infestări

Frecvente

 

Pneumonie

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente

 

Neutropenie

 

Leucopenie

 

Anemie

 

Limfopenie

 

Trombocitopenie

Tulburări psihice

Frecvente

 

Stare de confuzie

 

Depresie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

 

Neuropatie periferică*

 

Tremor

 

Amețeli

 

Parestezie

 

Disestezie

 

Somnolență

 

Frecvente

 

Tulburări de coordonare

Tulburări cardiace

Frecvente

 

Insuficiență cardiacă

 

Bradicardie

Tulburări vasculare

Frecvente

 

Tromboză venoasă profundă*

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente

 

Embolie pulmonară*

 

Boală pulmonară interstițială

 

Bronhopneumopatie

 

Dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

 

Constipație

 

Frecvente

 

Vărsături

 

Xerostomie

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente

 

Erupții cutanate toxice

 

Erupții cutanate tranzitorii

 

Xerodermie

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

 

Edem periferic

 

Frecvente

 

Pirexie

 

Astenie

 

Stare generală de rău

* vezi pct. 4.8 privind descrierea reacțiilor adverse selectate

 

Reacțiile adverse suplimentare din experiența cu talidomidă după punerea pe piață și care nu au fost observate în studiul pivot sunt: necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.4), obstrucție intestinală, hipotiroidie, disfuncții sexuale, sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.4), perforații gastro-intestinale, reacții alergice (hipersensibilitate, angioedem/urticarie) (vezi pct. 4.4), afectare a auzului sau surditate, insuficiență renală, infarct miocardic (vezi pct. 4.4), agravare a simptomelor bolii Parkinson, infecții severe (de exemplu sepsis care poate duce la deces, incluzând șoc septic) (vezi pct. 4.4), convulsii, fibrilație atrială, bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4), tulburări menstruale incluzând amenoree

(vezi pct. 4.4), pancreatită, hemoragie gastrointestinală (vezi pct. 4.4), tulburări hepatice

(vezi pct. 4.4), sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR), hipertensiune pulmonară (vezi pct. 4.4) și infecții virale, inclusiv reactivarea virusului herpes zoster și a virusului hepatitic B (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tulburări hematologice și limfatice

Reacțiile adverse din cadrul tulburărilor hematologice sunt prezentate în comparație cu grupul martor, deoarece comparatorul are un efect important în aceste tulburări (Tabelul 4).

Tabelul 4: Compararea tulburărilor hematologice pentru asocierile de melfalan, prednison (MP) și melfalan, prednison, talidomidă (MPT) în studiul IFM 99-06 (vezi pct. 5.1).

 

n (% de pacienți)

 

 

MP (n=193)

MPT (n=124)

 

Gradul 3 și 4*

 

Neutropenie

57 (29,5)

53 (42,7)

Leucopenie

32 (16,6)

32 (25,8)

Anemie

28 (14,5)

17 (13,7)

Limfopenie

14 (7,3)

15 (12,1)

Trombocitopenie

19 (9,8)

14 (11,3)

* Criterii OMS

Reacțiile adverse suplimentare rezultate din experiența după punerea pe piață a talidomidei și care nu au fost observate în studiul pivot includ neutropenie febrilă și pancitopenie.

Teratogenitate

Riscul de moarte intrauterină sau de apariție a unor anomalii congenitale severe, focomelie primară, este foarte mare. Talidomida nu trebuie administrată niciodată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Evenimente tromboembolice venoase și arteriale

La pacienții tratați cu talidomidă a fost raportat un risc crescut de apariție a tromboemboliei venoase (precum tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și a tromboemboliei arteriale (precum infarct miocardic și eveniment cerebral vascular) (vezi pct. 4.4).

Neuropatie periferică

Neuropatia periferică este o reacție adversă foarte frecventă, potențial severă, a tratamentului cu talidomidă, care poate determina leziuni ireversibile (vezi pct. 4.4). Neuropatia periferică apare, în general, după utilizarea cronică pe o perioadă de mai multe luni. Cu toate acestea, există, de asemenea, raportări după utilizarea de relativ scurtă durată a acestui medicament. Incidența cazurilor de neuropatie care duc la întreruperea tratamentului, reducerea sau întreruperea dozei crește odată cu doza cumulativă și durata tratamentului. Simptomele pot să apară uneori după ce tratamentul cu talidomidă a fost oprit și se pot remite lent sau deloc.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR/SLPR. Semnele și simptomele includ tulburări vizuale, cefalee, convulsii și alterare a stării mintale, cu sau fără hipertensiune asociată. Un diagnostic de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Majoritatea cazurilor raportate au prezentat factori de risc cunoscuți pentru SEPR/SLPR, inclusiv hipertensiune, insuficiență renală și utilizarea concomitentă a unei doze ridicate de corticosteroizi și/sau chimioterapie.

Leucemie mieloidă acută (LMA) și sindroame mielodisplazice (SMD)

LMA și SMD au fost raportate în cadrul unui studiu clinic aflat în desfășurare, efectuat la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior cărora li se administrează o combinație de melfalan, prednison și talidomidă (vezi pct. 4.4).

Populația vârstnică

Profilul reacțiilor adverse raportate la pacienții cu vârsta > 75 ani tratați cu talidomidă 100 mg o dată pe zi a fost similar cu profilul reacțiilor adverse observate la pacienții cu vârsta ≤ 75 ani tratați cu talidomidă 200 mg o dată pe zi (vezi Tabelul 3). Cu toate acestea, pacienții cu vârsta > 75 ani sunt potențial expuși riscului unei frecvențe mai mari a reacțiilor adverse grave.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În literatura de specialitate au fost raportate optsprezece cazuri de supradozaj cu doze de până la

14,4 g. Nu au fost raportate decese și toți pacienții cu supradozaj s-au recuperat fără sechele. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu talidomidă. În caz de supradozaj trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie asigurate măsurile de susținere adecvate pentru a menține tensiunea arterială și statusul respirator.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX02.

Talidomida are un centru chiral și este folosită clinic sub formă de racemat al (+)-(R)- și (-)-(S)-talidomidă. Spectrul de acțiune al talidomidei nu este definit complet.

Mecanism de acțiune

Talidomida prezintă acțiune imunomodulatoare, antiinflamatoare și potențial antitumorală. Datele obținute din studiile in vitro și din studiile clinice sugerează că efectele imunomodulatoare, antiinflamatoare și antitumorale ale talidomidei pot fi determinate de inhibarea producerii în exces a factorului de necroză tumorală alfa (TNF-), supresia moleculelor de adeziune de la suprafața unor celule selecționate, implicate în migrarea leucocitelor și în acțiunile antiangiogenice. Talidomida este, de asemenea, un sedativ hipnotic nebarbituric cu acțiune centrală. Nu are efecte antibacteriene.

Eficacitate și siguranță clinică

Rezultatele obținute în studiul IFM 99-06, multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, cu grup paralel, au demonstrat un avantaj în ceea ce privește durata de supraviețuire când talidomida este utilizată în asociere cu melfalan și prednison timp de 12 cicluri cu durata de 6 săptămâni, în tratamentul pacienților care au fost recent diagnosticați cu mielom multiplu. În acest studiu, intervalul de vârstă al pacienților a fost între 65-75 de ani, iar 41 % (183/447) dintre pacienți erau în vârstă de 70 de ani sau peste. Doza mediană de talidomidă a fost de 217 mg și > 40 % dintre pacienți au fost tratați cu 9 cicluri de tratament. Melfalanul și prednisonul au fost utilizate în doze de 0,25 mg/kg și zi, respectiv 2 mg/kg și zi - administrate în zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 6 săptămâni.

În continuarea analizei de protocol a fost efectuată o actualizare pentru studiul IFM 99-06, oferind date suplimentare de urmărire pentru încă 15 luni. Durata mediană de supraviețuire generală (SG) a fost 51,6 ± 4,5 și 33,2 ± 3,2 luni în grupurile MPT, respectiv MP (IÎ 97,5 % 0,42 până la 0,84). Această diferență de 18 luni a fost statistic semnificativă cu un risc relativ de reducere a riscului de deces în grupul MPT de 0,59, interval de încredere 97,5 % de 0,42-0,84 și valoare p de < 0,001 (vezi Figura 1).

Figura 1: Supraviețuirea generală în funcție de tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporţia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

O/N+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP

128/196

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP-T

62/125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Durata de supraviețuire medie ± se (eroare standard) (luna) 33,2 ± 3,2

51,6 ± 4,5

Timpul de la randomizare (luna)

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu talidomidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de mielom multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Absorbția talidomidei este lentă după administrare orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 1-5 ore după administrare. Administrarea concomitentă cu alimentele întârzie absorbția, dar nu afectează gradul absorbției totale.

Distribuție

Legarea proteinelor plasmatice de enantiomerii (+)-(R) și (-)-(S) a fost de 55 %, respectiv 65 %. Talidomida se regăsește în sperma pacienților de sex masculin în concentrații similare cu cele plasmatice. Prin urmare, având în vedere efectele teratogene cunoscute ale medicamentului, în timpul tratamentului cu talidomidă și timp de o săptămână după oprirea tratamentului, pacienții de sex masculin trebuie să folosească prezervative dacă partenera lor este gravidă sau se află în perioada fertilă și nu folosește metode de contracepție eficace (vezi pct. 4.4). Distribuția talidomidei nu este influențată în mod semnificativ de vârstă, sex, funcție renală și de variabilele parametrilor chimici sanguini.

Metabolizare

Talidomida este metabolizată aproape exclusiv prin hidroliză neenzimatică. În plasmă, talidomida nemodificată reprezintă 80 % din componentele circulatorii. Talidomida nemodificată a fost o componentă minoră (< 3% din doză) în urină. Pe lângă talidomidă, produșii de hidroliză N-(o-carboxibenzoil) glutarimidă și ftaloil izoglutamină, formați prin procese neenzimatice, sunt, de asemenea, prezenți în plasmă și majoritar în urină. Metabolizarea oxidativă nu contribuie în mod semnificativ la metabolizarea generală a talidomidei. Se produce o metabolizare hepatică minimă a talidomidei catalizată de citocromul P450. Există date in vitro care indică faptul că prednisonul poate determina inducție enzimatică, care ar putea reduce expunerea sistemică la medicamentele folosite concomitent. Importanța in vivo a acestor constatări este necunoscută.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a talidomidei după administrarea de doze unice cuprinse între 50 mg și 400 mg a fost de 5,5 până la 7,3 ore. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg de talidomidă marcată radioactiv, recuperarea medie totală a fost de 93,6 % din doza administrată până în ziua 8. Cea mai mare parte din doza radioactivă a fost excretată într-un interval de 48 de ore după administrarea dozei. Calea principală de excreție a fost prin urină (> 90 %), în timp ce excreția prin materii fecale a fost minoră.

Există o relație liniară între greutatea corporală și clearance-ul estimat al talidomidei; la pacienții cu mielom multiplu și greutate corporală cuprinsă între 47 și 133 kg, clearance-ul talidomidei a fost de aproximativ 6-12 l/oră, ceea ce reprezintă o creștere a clearance-ului talidomidei de 0,621 l/oră pentru o creștere ponderală de 10 kg.

Linearitate/Non-linearitate

Expunerea sistemică totală (ASC) este proporțională cu doza, în condițiile administrării unei doze unice. Nu s-a observat dependența parametrilor farmacocinetici față de timp.

Insuficiență hepatică și renală

Metabolizarea talidomidei prin intermediul sistemului citocromului P450 hepatic este minimă iar talidomida sub formă nemodificată nu este excretată renal. Măsurările funcției renale (CLcr) și funcției hepatice (parametrii chimici sanguini) indică efectul minim al funcției renale și hepatice asupra farmacocineticii talidomidei. Prin urmare, nu se anticipează ca metabolizarea talidomidei să fie afectată în cazul disfuncției hepatice sau renale. Datele provenite de la pacienți cu boală renală în stadiu final nu sugerează niciun impact al funcției renale asupra farmacocineticii talidomidei. Cu toate acestea, având în vedere faptul că metaboliții activi din punct de vedere farmacologic sunt eliminați pe cale urinară, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați în vederea identificării oricăror reacții adverse.

5.3Date preclinice de siguranță

La câini masculi, după un an de administrare, s-au observat dopuri biliare reversibile în canaliculi la expuneri de 1,9 ori mai mari față de expunerea la om.

S-a observat scăderea numărului de trombocite în studii la șoareci și șobolani. Cel din urmă pare să fie legat de talidomidă și a apărut la expuneri de 2,4 ori mai mari față de expunerea la om. Această scădere nu a determinat semne clinice.

Într-un studiu la câini cu durata de un an, la femele s-au observat mărirea și/sau colorarea în albastru a glandelor mamare și estru prelungit la expuneri de 1,8 ori sau respectiv de 3,6 ori mai mari decât expunerea la om. Nu se cunoaște relevanța acestor date la om.

Efectul talidomidei asupra funcțiilor tiroidiene a fost evaluat atât la șobolani cât și la câini. Nu s-au observat efecte la câini; cu toate acestea, la șobolani a existat o scădere vizibilă, dependentă de doză, a valorilor T4 total și liber, care a fost mai evidentă la femele.

Nu s-au evidențiat efecte mutagene sau genotoxice când talidomida a fost evaluată într-o baterie standard de teste de genotoxicitate. Nu s-au observat dovezi de carcinogenitate la expuneri de aproximativ 15, 13 și 39 de ori mai mari față de expunerea clinică (ASC) estimată la doza recomandată pentru inițierea tratamentului la șoareci și șobolani masculi și, respectiv femele de șobolan.

Studiile la animale au demonstrat diferențe în sensibilitatea speciilor la efectele teratogene ale talidomidei. La om, talidomida este un teratogen dovedit.

Un studiu la iepuri a demonstrat că nu există nicio influență asupra indicilor de fertilitate la masculi și femele, deși la masculi s-a observat degenerare testiculară.

Un studiu de toxicitate peri- și postnatală efectuat la iepuri cu talidomidă administrată în doze de până la 500 mg/kg și zi a provocat avorturi, număr crescut de nașteri de pui morți și scăderea viabilității puiului în timpul alăptării. Puii provenind de la femele tratate cu talidomidă au prezentat o creștere a frecvenței avorturilor, creștere redusă a greutății corporale, afectare a memoriei și capacității de

învățare, fertilitate redusă și indice de sarcini redus.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat

Stearat de magneziu

Capsulă

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală pentru inscripționare

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Propilenglicol

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blister din PVC/PCTFE/aluminiu conținând 14 capsule

Mărimi de ambalaj: 28 capsule (două blistere) în cutie tip portofel.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de talidomidă vine în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă talidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate bine cu apă.

Toate capsulele neutilizate trebuie înapoiate farmacistului la terminarea tratamentului.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/08/443/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16 aprilie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 decembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate