Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tredaptive (laropiprant /nicotinic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C10AD52

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTredaptive
Cod ATCC10AD52
Substanţălaropiprant /nicotinic acid
ProducătorMerck Sharp

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificată.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine acid nicotinic 1000 mg şi laropiprant 20 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine lactoză monohidrat 128,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Comprimat cu eliberare modificată.

 

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, m rc cu “552” pe una dintre feţe.

4.

DATE CLINICE

 

este

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

mai

 

 

nu

Tredaptive este indicat pentru tratamentul dislipidemiei, în special la pacienţii adulţi cu dislipidemie

mixtă combinată (caracterizată prin concentraţii crescute de LDL-colesterol şi trigliceride şi concentraţii scăzute de HDLmedicinal-colesterol) şi la p cienţii adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială).

Tredaptive trebuie utilizat la pacienţi în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), în situaţiile în care efectul hipocol st rolemiant monoterapiei cu inhibitor de HMG-CoA reductază este inadecvat. Acesta poate fi utilizat ca monoterapie doar la pacienţii la care inhibitorii de

HMG-CoA reductază sunt consideraţi inadecvaţi sau nu pot fi toleraţi. Dieta şi alte tratamente nefarmacologice (de exemp exerciţii fizice, scădere ponderală) trebuie continuate în timpul tratamentului cu Tredaptive.

Doze Produsul

4.2 Doze şi m e administrare

Doza iniţială este de un comprimat cu eliberare modificată (1000 mg acid nicotinic/20 mg laropiprant) o dată pe zi. După patru săptămâni, se recomandă trecerea pacienţilor la doza de întreţinere de

2000 mg/40 mg administrată sub forma a două comprimate cu eliberare modificată (1000 mg/20 mg fiecare) o dată pe zi. Nu au fost studiate doze zilnice mai mari de 2000 mg/40 mg şi, de aceea, nu sunt recomandate.

În cazul în care administrarea Tredaptive este omisă timp de mai puţin de 7 zile consecutive, pacienţii pot relua tratamentul cu ultima doză administrată. În cazul în care administrarea Tredaptive este omisă timp de 7 sau mai multe zile consecutive, tratamentul trebuie reluat cu doza de 1000 mg/20 mg timp de 1 săptămână, înainte de a trece la doza de întreţinere de 2000 mg/40 mg.

Pacienţii la care se face trecerea de la tratamentul cu acid nicotinic, formulare cu eliberare prelungită, în doză de 2000 mg sau mai mult, pot începe administrarea Tredaptive cu doza de 2000 mg/40 mg. Pacienţii la care se face trecerea de la tratamentul cu o doză mai mică de 2000 mg de acid nicotinic,

formulare cu eliberare prelungită, trebuie să înceapă tratamentul cu doza iniţială de 1000 mg/20 mg şi să treacă la doza de întreţinere de 2000 mg/40 mg după patru săptămâni. Pentru pacienţii la care acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediată, este înlocuit cu Tredaptive, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 1000 mg/20 mg şi apoi trecut la doza de întreţinere de 2000 mg/40 mg după patru săptămâni.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Tredaptive la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu există date disponibile.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Nu a fost studiată utilizarea Tredaptive la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. Similar altor medicamente cu acid nicotinic, Tredaptive este contraindicat la pacienţii cu disfuncţie hep tică semnificativă sau inexplicabilă. Acesta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu nsuficienţă renală, deoarece acidul nicotinic şi metaboliţi săi sunt excretaţi în principal pe cale renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi

5.2).

Tratament concomitent

autorizat

Acidul acetilsalicilic nu determină o reducere suplimentară a hiperemi

i cutanate tranzitorii după ce

aceasta a fost determinată de administrarea Tredaptive. De aceea, nu

te necesar tratamentul cu acid

acetilsalicilic pentru ameliorarea simptomelor hiperemiei cutanateestetranzitorii (vezi pct. 5.1).

Deoarece administrarea concomitentă a chelatorilor de acizi biliari poate reduce biodisponibilitatea

medicamentelor acide cum este acidul nicotinic, se reco andă ca administrarea Tredaptive să se facă

cu > 1 oră înainte sau la > 4 ore după administrarea

maichelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

nu

 

Comprimatele trebuie administrate întreg , cu

limente, seara sau la culcare. Pentru a menţine

proprietăţile eliberării modificate, compr matele nu trebuie rupte, sfărâmate, zdrobite sau mestecate înainte de înghiţire. Pentru a reduce r s ul de hiperemie cutanată tranzitorie, trebuie evitată ingestia de băuturi alcoolice sau băuturi fi rbinţi sau alimente condimentate la momentul administrării

medicamentului.

medicinal

 

HipersensibilitateProdusulla substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Disfuncţie hepatică semnificativă sau inexplicabilă.

Ulcer peptic activ.

Hemoragie arterială.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cazul administrării Tredaptive concomitent cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul respectiv.

Efecte hepatice

Nu a fost studiată înlocuirea acidului nicotinic (cristalin), formulare cu eliberare imediată, cu Tredaptive. Cu toate acestea, s-au înregistrat cazuri de toxicitate hepatică severă, inclusiv necroză hepatică fulminantă, la pacienţii care au înlocuit acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediată, cu medicamente cu acid nicotinic, formulare cu durată lungă de acţiune, în doze echivalente. De aceea, la pacienţii care înlocuiesc acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediată, cu Tredaptive tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 1000 mg/20 mg.

Tredaptive trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi mari de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Similar altor tratamente hipolipemiante, medicamentele care conţin acid nicotinic au fost asociate cu teste funcţionale hepatice anormale (vezi pct. 4.8). Creşterea valorilor transaminazelor a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de iniţierea tratamentului, la fiecare 6 până la 12 săptămâni în primul an, iar apoi periodic (de exemplu de două ori pe an). Pacienţii la care apare creşterea valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la dispariţia modificărilor. Dacă o creştere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de

≥ 3 ori LSN persistă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea administrării Tredaptive.

Efectul asupra musculaturii scheletice

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză s-au asociat cu administrarea concomitentă dozelor de acid

nicotinic ce modifică concentraţiile lipidelor (≥ 1000 mg/zi) şi a inhibitorilor HMG-CoA reductazei (statine) (vezi pct. 4.8).

atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi trebuie să monitorizeze cu atenţieautorizatpacienţii pentru orice semne şi simptome de durere musculară, sensibilitate musculară sau slăbiciune musculară, mai ales în

Medicii care iau în considerare tratamentul combinat cu statine şi Tredaptive trebuie să analizeze cu

timpul primelor luni de tratament şi atunci când se creşte doza fiecăruia dintre medicamente. În astfel

de cazuri trebuie luată în considerare determinarea periodică a cr atinkinazei serice (CK), dar nu

 

 

 

 

 

este

există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni p r ţia miopatiei severe.

Este necesară precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.

Vârsta > 70 ani

 

nu

mai

 

 

 

 

Insuficienţă renală

 

 

 

Hipotiroidism necontrolat terapeutic

 

 

 

 

 

Antecedente personale sau famil ale de fecţiuni musculare ereditare

Antecedente de toxicitate mus ulară la administrarea unei statine sau fibraţi

Abuz de alcool etilic.

medicinal

 

 

 

Dacă durerile musculare, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timp ce pacientul este în

tratament cu Tredaptive în asociere cu o statină, trebuie determinate valorile CK. Dacă valorile găsite sunt semnificativProdusulcresc te (> 5 ori LSN), în absenţa eforturilor fizice intense, tratamentul trebuie oprit.

Rasă

Într-o analiză interimară a rezultatelor unui studiu clinic aflat în desfăşurare, un comitet independent de monitoriza e a siguranţei a identificat o incidenţă a miopatiei mai mare decât era de aşteptat la pacienţii chinezi cărora li -a administrat Tredaptive şi simvastatină 40 mg. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente a Tredaptive cu simvastatină sau ezetimib/simvastatină

(în special doze de simvastatină de 40 mg sau mai mari) la pacienţii chinezi. Deoarece riscul de miopatie la administrarea de statine este legat de doză, nu este recomandată utilizarea Tredaptive în asociere cu simvastatină 80 mg sau ezetimib/simvastatină 10/80 mg la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc crescut de miopatie la alţi pacienţi asiatici cărora li se administrează concomitent Tredaptive cu simvastatină sau ezetimib/simvastatină.

Disfuncţie renală

Deoarece acidul nicotinic şi metaboliţii săi se excretă pe cale renală, Tredaptive trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală.

Efectul asupra glicemiei

Medicamentele care conţin acid nicotinic au fost asociate cu creşteri ale valorilor glicemiei à jeun (vezi pct. 4.8). Pacienţii diabetici sau potenţial diabetici trebuie monitorizaţi cu atenţie. Poate fi necesară ajustarea dietei şi/sau tratamentului hipoglicemiant.

Sindrom coronarian acut

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, este necesară precauţie atunci când Tredaptive este utilizat la pacienţi cu angină instabilă sau în faza acută a unui infarct miocardic (IM), mai ales când astfel de pacienţi utilizează, de asemenea, medicamente vasoactive cum sunt nitraţi, blocante ale canalelor de calciu sau blocante adrenergice.

Efecte hematologice

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, Tredaptive (2000 mg/40 mg) a fost asociat cu

reduceri mici ale numărului de trombocite (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii care sunt supuşi

intervenţiilor chirurgicale trebuie să fie evaluaţi cu atenţie.

autorizat

Efectul asupra acidului uric

 

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, Tredaptive (2000 mg/40 mg) fost asociat cu creşteri mici ale concentraţiilor de acid uric (vezi pct. 4.8). De aceea, Tredap ive rebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu gută sau la cei predispuşi la gută.

Hipofosfatemie

este

 

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, Tredaptive a fo asociat cu reduceri mici ale valorilor fosforului. De aceea, pacienţii cu risc de hipofosfatem tr buie urmăriţi cu atenţie.

Alte informaţii

 

 

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, maipacienţii cu antecedente de icter, tulburări

hepatobiliare sau ulcer peptic trebuie obsevaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Excipient

medicinal

nu

 

Tredaptive conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţ la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

ConsumulProdusulde alcool etilic sau băuturi fierbinţi sau ingerarea de alimente condimentate poate accentua efectele de hiperemie cutanată tranzitorie şi de aceea trebuie evitată în apropierea momentului

administrării Tredaptive.

Acid nicotinic

Efectele acidului nicotinic asupra altor medicamente

Tratament antihipertensiv: Acidul nicotinic poate potenţa efectele ganglioplegicelor şi ale medicamentelor vasoactive cum sunt nitraţi, blocante ale canalelor de calciu şi blocante de receptori adrenergici, ducând la apariţia hipotensiunii ortostatice.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Când simvastatina este asociată cu acidul nicotinic, se observă o creştere modestă a ASC şi Cmax de simvastatină acidă (forma activă a simvastatinei), care poate să nu prezinte nicio importanţă clinică. Interacţiunea farmacocinetică a Tredaptive cu statine a fost studiată doar cu simvastatină (vezi pct. 4.4).

Efectele altor medicamente asupra acidului nicotinic

Chelatori de acizi biliari: Deoarece administrarea concomitentă a chelatorilor de acizi biliari poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor acide cum este acidul nicotinic, se recomandă ca

Tredaptive să fie administrat cu > 1 oră înainte sau la > 4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Suplimente conţinând acid nicotinic: Vitaminele sau alte suplimente nutriţionale care conţin acid nicotinic (sau nicotinamidă) (≥ 50 mg/zi) nu au fost studiate în asociere cu Tredaptive. La prescrierea Tredaptive medicii trebuie să ia în considerare aportul de acid nicotinic din vitamine şi suplimente nutriţionale.

Interacţiuni medicament/analize de laborator: În cazul testării glucozei în urină, acidul nicotinic poate, de asemenea, să determine apariţia reacţiilor fals pozitive cu soluţia de sulfat de cupru

(reactivul Benedict).

Laropiprant

Efectele laropiprantului asupra altor medicamente

Midazolam: Dozele multiple de laropiprant 40 mg nu au influenţat parametrii farmacocinetici ai midazolamului, un substrat sensibil al CYP3A4. Prin urmare, laropiprantul nu este un inductor sau un

inhibitor al CYP3A4. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică a unui metabolit al midazolamului,

1'-hidroximidazolam, a fost crescută de aproximativ 2 ori în cazul dozelor multiple de l ropiprant.

Deoarece 1'-hydroxymidazolamul este un metabolit activ, efectul sedativ al midazolamului poate fi

Alte medicamente: Administrarea concomitentă de laropiprant 40 mg cu midautorizatzolam determinat creşterea ASC0-∞ şi Cmax de 1’-hidroximidazolam, un metabolit al midazol mului, cu 98% şi, respectiv, 59%. 1’-hidroximidazolamul este metabolizat predominant de către uridin difosfat

crescut şi este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a laropiprantului cu midazolam.

este un inhibitor uşor spre moderat al UGT2B4/UGT2B7. Se cunoscestefoarte puţine medicamente care sunt metabolizate predominant de către UGT2B4 sau UGT2B7. Este necesară precauţie în cazul

glucuroniltransferazele (UGT) 2B4 şi 2B7. Studiile clinice şi in vitro usţin concluzia că laropiprantul

administrării concomitente a Tredaptive cu medicamente met bolizate predominant de către UGT2B4

sau UGT2B7, de exemplu zidovudină.

mai

 

În studii de interacţiune, laropiprantul nu a avut efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii

 

nu

următoarelor medicamente: simvastatină, w rf rină, contraceptive orale, rosiglitazonă şi digoxină. Pe

baza acestor date, nu este de aşteptat ca laropipr ntul să prezinte interacţiuni cu substraturi ale

izoenzimelor CYP 3A4, 2C9, 2C8 şi

u gl coproteina P umană (P-gp). În studiile in vitro,

laropiprantul nu a inhibat reacţiile me

ate de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1.

Clopidogrel: Într-un studiu clinic,medicinalnu a existat niciun efect semnificativ al laropiprantul asupra inhibăriiProdusulde către clopidogrel agregării plachetare induse de ADP, dar a existat o creştere modestă a

inhibării de către clopidogrel a agregării plachetare induse de colagen. Este puţin probabil ca acest efect să fie important din punct de vedere clinic, deoarece laropiprantul nu a crescut timpul de sângerare la administrarea concomitentă cu clopidogrel, pe întreg intervalul de dozaj.

Acid acetilsalicilic: Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de laropiprant cu acid acetilsalicilic nu a avut niciun efect asupra agregării plachetare induse de colagen sau asupra timpului de sângerare comparativ cu monoterapia cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Acid acetilsalicilic şi clopidogrel: Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu dislipidemie cărora li s-au administrat atât acid acetilsalicilic (81 mg) cât şi clopidogrel (75 mg), laropiprantul a indus o inhibare tranzitorie (4 ore după administrarea dozei) a funcţiei trombocitare in vivo (evaluată prin timpul de sângerare şi teste de agregare plachetară), dar efectul a fost slab pe durata intervalului între administrări. Pacienţii cărora li se administrează Tredaptive concomitent cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel trebuie atent monitorizaţi după cum se recomandă în rezumatul caracteristicilor produsului pentru acele medicamente şi trebuie menţionat că oprirea sângerării poate dura mai mult ca de obicei şi că ei trebuie să raporteze medicului curant orice sângerare neobişnuită (localizarea şi durata).

Efectele altor medicamente asupra laropiprantului

Inhibitori ai CYP3A4: Claritromicina (un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai laropiprantului. Laropiprantului nu este un

substrat pentru P-gp umană şi, de aceea, nu este de aşteptat ca alţi inhibitori de CYP3A4 şi/sau P-gp să aibă o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai laropiprantului.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Tredaptive

Nu există date privind utilizarea combinată a acidului nicotinic şi laropiprantului la femeile gravide. Asocierea nu a fost testată în studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Tredaptive nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Acid nicotinic

Nu există date adecvate privind utilizarea dozelor mari de acid nicotinic la femeile gravide. Studiile la

 

 

 

autorizat

animale au evidenţiat efecte toxice asupra dezvoltării fetale în cazul dozelor mari de cid nicotinic

(vezi pct. 5.3).

 

 

 

 

Laropiprant

 

 

 

 

Nu există date privind utilizarea laropiprantului la femeile gravide. Studiile la animale

evidenţiat

efecte toxice asupra dezvoltării fetale în cazul dozelor mari de laropiprant (vezi pct. 5.3).

 

Alăptarea

 

este

 

 

 

 

 

 

Tredaptive

mai

 

 

 

Nu s-au efectuat studii cu Tredaptive la animalele aflate în per oada de alăptare. Decizia de a

continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tr t mentul trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul Tredaptive pentru mamă.

Acid nicotinic

 

nu

Acidul nicotinic este excretat în laptele um .

 

medicinal

 

Laropiprant

Nu se cunoaşte dacă laropiprantul este ex retat în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreţia laropiprantului în lapte.

Fertilitatea

 

 

Produsul

 

(vezi pct. 5.3).

 

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

 

 

considerare

faptul că a fost

4.8Reacţii adverse

În studiile clinice, la peste 5700 pacienţi s-a administrat Tredaptive în monoterapie sau împreună cu un inhibitor de HMG-CoA reductază.

Rezumatul profilului de siguranţă

Hiperemia cutanată tranzitorie este cea mai frecventă reacţie adversă a Tredaptive. Hiperemia cutanată tranzitorie este cel mai uşor vizibilă la nivelul capului, gâtului şi toracelui superior. Într-o serie de patru studii clinice controlate cu comparator activ sau cu placebo (N=4747, n=2548 cărora li s-a administrat Tredaptive), apariţia hiperemiei cutanate tranzitorii a fost raportată la 12,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tredaptive. În aceste studii clinice, procentul de pacienţi care a utilizat Tredaptive, acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungită cumulate) sau placebo/simvastatină cumulat şi care au întrerupt tratamentul din cauza oricărui simptom legat de

hiperemia cutanată tranzitorie (roşeaţă, căldură, prurit şi parestezii) a fost de 7,2%, 16,6% şi, respectiv de 0,4%.

Lista reacţiilor adverse în format tabelar

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau utilizării după punerea pe piaţă a Tredaptive (în asociere cu sau fără o statină).

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme

Reacţie adversă

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Rare: rinită

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: reacţie de hipersensibilitate (vezi mai jos)

 

 

Rare: angioedem; hipersensibilitate de tip I

 

 

Cu frecvenţă necunoscută: şoc anafilactic

Tulburări metabolice şi de

 

Mai puţin frecvente: gută

 

 

nutriţie

 

Rare: alterare a toleranţei la glucoză

 

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente: insomnie

autorizat

 

 

Rare: anxietate

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee; parestezi

 

 

 

Mai puţin frecvente: vertij

este

 

 

 

Rare: migrenă; sincopă

 

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente: p lpit

ţii

 

 

 

Rare: fibrilaţie atrială şi alte aritmii cardiace; tahicardie

Tulburări vasculare

 

Foarte frecvente: hiperemie cutanată tranzitorie

 

 

 

mai

 

 

 

 

Mai puţin frecve te: hipotensiune arterială

 

 

Rare: hipote siu e ortostatică

 

 

 

nu

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Mai puţin frecvente: dispnee

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Fre vente: durere abdominală; diaree; dispepsie; greaţă; vărsături

 

 

Rare: edem al cavităţii bucale; eructaţii; ulcer peptic

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută: icter

 

Afecţiuni cutanate şi ale

 

Frecvente: eritem; prurit; erupţie cutanată tranzitorie; urticarie

ţesutului subcutanat

medicinalMai puţin frecvente: piele uscată; erupţie maculară

 

 

Rare: acanthosis nigricans; hiperpigmentare; hipersudoraţie

 

 

(nocturnă sau transpiraţii reci)

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută: erupţie veziculară sau veziculobuloasă

Tulburări musculo-scheletice şi

Mai puţin frecvente: mialgie

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Rare: slăbiciune musculară

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente: senzaţie de căldură

 

Produsul

 

Mai puţin frecvente: frisoane; durere; edem periferic

locului de administrare

 

 

 

Rare: astenie; edem facial; edem generalizat

Investigaţii diagnostice

 

Frecvente: creşteri ale valorilor ALT şi/sau AST (≥ 3 ori LSN,

 

 

consecutiv), glicemiei à jeun (vezi mai jos)

 

 

Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor CK (≥10 ori LSN),

 

 

LDH, acidului uric (vezi mai jos)

 

 

 

Rare: creşteri ale valorilor bilirubinei totale, amilazei; scăderi ale

 

 

valorilor fosforului şi numărului de trombocite (vezi mai jos)

Reacţii de hipersensibilitate

A fost raportată o reacţie aparentă de hipersensibilitate (< 1%). Aceasta este caracterizată prin simptome multiple care pot include: edem angioneurotic, prurit, eritem, parestezii, pierderea cunoştinţei, vărsături, urticarie, hiperemie cutanată tranzitorie, dispnee, greaţă, incontinenţă urinară şi

fecală, transpiraţii reci, tremor, frisoane, creşterea tensiunii arteriale, edemaţierea buzelor, senzaţie de arsură, erupţie medicamentoasă, artralgii, edem la nivelul membrelor inferioare şi tahicardie.

Investigaţii diagnostice

Au fost raportate ocazional creşteri marcate şi persistente ale valorilor transaminazelor serice (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, incidenţa creşterilor cu importanţă clinică ale valorilor transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 ori LSN, consecutiv) a fost de 1,0% pentru pacienţii trataţi cu Tredaptive cu sau fără o statină. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice şi au revenit la valoarea iniţială după întreruperea tratamentului sau în cazul continuării tratamentului.

Creşteri importante din punct de vedere clinic ale valorilor CK (≥ 10 ori LSN) au fost observate la

0,3% dintre pacienţii trataţi cu Tredaptive cu sau fără o statină (vezi pct. 4.4).

Alte valori de laborator anormale raportate au fost creşteri ale valorilor LDH, glicemiei à jeun, acidului uric, bilirubinei totale şi amilazei şi scăderea fosforului şi a numărului de tromboci e (vezi pct. 4.4).

Similar altor medicamente care conţin acid nicotinic, în studii clinice controlate efectuate cu Tredaptive (2000 mg/40 mg) au fost raportate creşteri ale valorilor glicemiei à jeun ( creştere mediană de aproximativ 4 mg/dl) şi ale valorilor acidului uric (modificare medie faţă de valoarea

iniţială de +14,7%) şi scăderea numărului de trombocite (o modificare medie faţă de valoarea iniţială

 

 

 

autorizat

de -14,0%) (vezi pct. 4.4). La pacienţii diabetici a fost observată o cr ş re mediană a HbA1c cu 0,2%

(când a fost permisă modificarea tratamentului hipoglicemiant).

 

 

 

este

Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate la admin strarea altor medicamente care conţin

acid nicotinic

 

 

 

Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate la ad

inistrarea altor medicamente care conţin

 

mai

 

acid nicotinic (în asociere cu sau fără o statină), în timp

l utilizării după punerea pe piaţă sau în cadrul

 

nu

 

 

studiilor clinice, includ următoarele:

Tulburări oculare: Edem macular chisto d, mbliopie toxică.

4.9 Supradozaj

Tredaptive

medicinal

 

5000 mg/100 mg. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Reacţiile adverse cel mai frecvent

În caz de supradozaj, este justificată utilizarea măsurilor uzuale simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitaleProdusul. Au fost raportate cazuri de supradozaj; doza maximă de Tredaptive utilizată a fost

raportate de către

biecţii care au primit această doză mai mare au fost cele corespunzătoare

administrării unei

oze mari de acid nicotinic şi au inclus: hiperemie cutanată tranzitorie, cefalee,

prurit, greaţă, ameţeli, vărsături, diaree, durere/disconfort epigastric şi abdominal şi durere lombară. Rezultatele anormale ale analizelor de laborator au inclus amilază şi lipază crescute, scăderea hematocritului şi hemoragie digestivă ocultă.

Acid nicotinic

În cazul unui supradozaj cu acid nicotinic, trebuie utilizate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.

Laropiprant

În timpul studiilor clinice controlate efectuate la subiecţi sănătoşi, doze unice de până la 900 mg laropiprant şi doze multiple de până la 450 mg o dată pe zi timp de 10 zile au fost, în general, bine tolerate. La om, nu există experienţă cu doze de laropiprant mai mari de 900 mg. La subiecţii care utilizează doze multiple de 300 mg sau mai mult s-a observat prelungirea agregării plachetare induse de colagen (vezi pct. 5.1).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică profilul lipidic, acid nicotinic şi derivaţi, codul ATC: C10AD52.

Tredaptive conţine acid nicotinic, care la doze terapeutice este un medicament care modifică concentraţia lipidelor, şi laropiprant, un antagonist selectiv puternic al subtipului 1 (DP1) de receptor de prostaglandină D2 (PGD2). Acidul nicotinic determină scăderea concentraţiilor de lipoproteine cu densitate mică (LDL-C), colesterol total (CT), lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL-C), apolipoproteină B (apo B, principala proteină din LDL), trigliceride (TG) şi lipoproteină(a) (Lp(a), o particulă LDL modificată) şi determină creşterea concentraţiilor de lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) şi de apolipoproteină A-I (apo A-I, principala componentă proteică din HDL). Laropiprantul suprimă hiperemia cutanată tranzitorie mediată de PGD2 asociată cu administrarea acidului nicotinic. Laropiprantul nu are niciun efect asupra concentraţiilor lipidelor şi nici nu interferă cu efectele acidului nicotinic asupra lipidelor.

Acid nicotinic

autorizat

 

Mecanism de acţiune

 

Mecanismele prin care acidul nicotinic modifică profilul lipidic plasmatic nu sunt complet elucidate.

Acidul nicotinic inhibă eliberarea de acizi graşi liberi (AGL) din ţesu ul adipos, ceea ce poate

şi la creşterea concentraţiilor HDL-C şi apo A-I, toate acestea f estend asociate cu un risc cardiovascular mai scăzut. Explicaţii suplimentare care nu implică reducerea AGL plasmatici ca element central al

contribui la scăderea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C, apo B, TG şi Lp(a) precum

modificării profilului lipidic includ inhibarea mediată de cidul nicotinic a lipogenezei de novo sau

esterificarea acizilor graşi în TG la nivel hepatic.

mai

Efecte farmacodinamice

nu

Acidul nicotinic determină omedicinalmodificare relativă a distribuţiei subclaselor LDL de la particule LDL

mici, dense (cele mai aterogene) la particul LDL mai mari. De asemenea, acidul nicotinic determină creşterea subfracţiunii HDL2 într-o măsură mai mare decât a subfracţiunii HDL3, crescând astfel raportul HDL2:HDL3, care este asoc at u scăderea riscului de boală cardiovasculară. Se presupune că

HDL participă la transportul col st rolului din ţesuturi înapoi în ficat, inhibă inflamaţia vasculară asociată cu ateroscleroză, şi are f cte antioxidante şi antitrombotice.

Similar LDL,Produsullipoproteine e bogate în trigliceride şi colesterol, inclusiv VLDL, lipoproteinele cu densitate intermediară (IDL) şi restul, pot favoriza, de asemenea, apariţia aterosclerozei. Sunt identificate frecvent concentraţii plasmatice crescute de TG într-o triadă cu concentraţii scăzute de HDL-C şi cu prezenţa particulelor mici de LDL, precum şi în asociere cu factori de risc metabolici non-lipidici pentru boala coronariană (BC).

Tratamentul cu acid nicotinic reduce riscul de deces şi evenimente cardiovasculare şi încetineşte progresia sau favorizează regresia leziunilor aterosclerotice. Coronary Drug Project (Proiectul Medicamentos Coronarian), un studiu clinic cu durata de cinci ani, încheiat în 1975, a demonstrat faptul că acidul nicotinic prezintă un beneficiu semnificativ statistic în scăderea apariţiei infarctului miocardic recurent, non-letal (IM) la bărbaţii cu vârste cuprinse între 30 şi 64 ani cu antecedente de IM. Cu toate că mortalitatea generală a fost similară în cele două grupuri la cinci ani, în cadrul unei monitorizări cumulative cu durata de cincisprezece ani, au fost cu 11% mai puţine decese în grupul căruia i s-a administrat acid nicotinic, comparativ cu lotul placebo.

Laropiprant

Mecanism de acţiune

Hiperemia cutanată tranzitorie indusă de acidul nicotinic este mediată în principal de eliberarea prostaglandinei D2 (PGD2) la nivel cutanat. Studiile genetice şi farmacologice pe modele animale au demonstrat faptul că PGD2, acţionând prin intermediul DP1, unul dintre cei doi receptori pentru PGD2,

prezintă un rol principal în hiperemia cutanată tranzitorie indusă de acidul nicotinic. Laropiprantul este un antagonist puternic şi selectiv al DP1. Nu este de aşteptat ca laropiprantul să inhibe producerea de prostaglandine.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat faptul că laropiprantul este eficace în ceea ce priveşte reducerea simptomelor de hiperemie cutanată tranzitorie induse de acidul nicotinic. Reducerea simptomelor de hiperemie cutanată tranzitorie (evaluată prin chestionare pentru pacient) a fost corelată cu o reducere a vasodilataţiei induse de acidul nicotinic (evaluată prin măsurarea fluxului sanguin cutanat). La subiecţii sănătoşi care primesc Tredaptive, tratamentul prealabil cu acid acetilsalicilic 325 mg nu a avut efecte benefice suplimentare în ceea ce priveşte reducerea simptomelor de hiperemie cutanată tranzitorie induse de acidul nicotinic, comparativ cu administrarea Tredaptive în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Studii clinice

autorizat

De asemenea, laropiprantul prezintă afinitate pentru receptorul de tromboxan A2 (TP) (cu oate că este

în mod substanţial mai puţin potent pe TP comparativ cu DP1). TP prezintă un rol în funcţia plachetară; cu toate acestea, dozele terapeutice de laropiprant nu au avut niciun efect mportant din punct de vedere clinic asupra timpului de sângerare şi asupra agregării plachetare induse de colagen

(vezi pct. 4.5).

Efectul asupra valorilor lipidelor

este

 

Tredaptive a fost complet eficace în rândul tuturor subpopulaţiilor de pacienţi prespecificate definite

în funcţie de rasă, sex, valoare iniţială a concentraţiilor de LDL-C, HDL-C şi TG, vârstă şi status

diabetic.

mai

 

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, pacienţii cărora li se administrază Tredaptive (2000 mg/40numg) cu sau fără o statină asociată, prezintă,

comparativ cu placebo, o scădere semnificativă a LDL-C (-18,9% faţă de -0,5%), TG (-21,7% faţă de 3,6%), LDL-C:HDL-C (-28,9%medicinalfaţă de 2,3%), non-HDL-C (-19,0% faţă de 0,8%), apo B (-16,4% faţă de 2,5%), CT (-9,2% faţă de -0,6%), Lp(a) (-17,6% faţă de 1,1%) şi CT:HDL-C (-21,2% faţă de

1,9%) şi prezintă, de asemenea, o creştere semnificativă a HDL-C (18,8% faţă de -1,2%), şi a apo A-I (11,2% faţă de 4,3%), măsurate prin modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială. În general, efectele între grupurile de tratam nt asupra tuturor parametrilor lipidici au fost în concordanţă în rândul tuturor subgrupurilor de paci nţi examinate. Pacienţii cărora li s-a administrat Tredaptive, acid

nicotinic (formă farmaceutică cu eliberare prelungită) sau placebo au utilizat, de asemenea, statine (29% atorvastatinProdusulă [5-80 mg], 54% simvastatină [10-80 mg], 17% alte statine [2,5-180 mg] (pravastatină, fluvastatină, rosuvastatină, lovastatină)), dintre care 9% au utilizat, de asemenea,

ezetimib [10 mg]. Efectul asupra valorilor lipidelor a fost similar în cazul în care Tredaptive a fost administrat sub f rmă de monoterapie sau a fost adăugat la un tratament neîntrerupt cu statină cu sau fără ezetimib.

Răspunsurile privind LDL-C, HDL-C şi TG, ajustate în funcţie de placebo, par să fie mai mari la femei, comparativ cu bărbaţi şi par să fie mai mari în rândul pacienţilor vârstnici (≥ 65 ani), comparativ cu pacienţii mai tineri (< 65 ani).

Într-un studiu clinic factorial, multicentric, dublu-orb, cu durată de 12 săptămâni, administrarea Tredaptive 1000 mg/20 mg în asociere cu simvastatină a scăzut semnificativ valorile LDL-C (-44,2%, -37,4% şi, respectiv, -8,2%), TG (-25,8%, -15,7% şi, respectiv, -18,7%), CT (-27,9%, -25,8% şi, respectiv, -4,9%) şi a crescut semnificativ valorile HDL-C (19,2%, 4,2% şi, respectiv, 12,5%), atunci când a fost comparată cu administrarea de simvastatină în monoterapie sau cu administrarea Tredaptive 1000 mg/20 mg în monoterapie, timp de 4 săptămâni. Administrarea Tredaptive

(2000 mg/40 mg) în asociere cu simvastatină a scăzut semnificativ valorile LDL-C (-47,9%, -37,0%

şi, respectiv, -17,0%) , TG (-33,3%, -14,7% şi, respectiv, -21,6%), apo B (-41,0%, -28,8% şi, respectiv, -17,1%) şi CT (-29,6%, -24,9% şi, respectiv, -9,1 %), precum şi valorile LDL-C:HDL-C (-57,1%, -39,8% şi, respectiv, -31,2%), non-HDL-C (-45,8%, -33,4% şi, respectiv, -18,1%) şi

CT:HDL-C (-43,0%, -28,0% şi, respectiv, -24,9%) şi a crescut semnificativ valorile HDL-C (27,5%, 6,0% şi, respectiv, 23,4%), comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie sau Tredaptive (2000 mg/40 mg) în monoterapie timp de 12 săptămâni. Analiza ulterioară a demonstrat faptul că administrarea Tredaptive (2000 mg/40 mg) în asociere cu simvastatină a crescut semnificativ valoarea apo A-I (8,6% şi, respectiv, 2,3%) şi a scăzut semnificativ valoarea Lp(a) (-19,8% şi, respectiv, 0,0%) comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Eficacitatea şi siguranţa administrării Tredaptive în aociere cu simvastatină > 40 mg nu au fost incluse în acest studiu.

Hiperemia cutanată tranzitorie

În trei studii clinice mari, care au evaluat simptomele de hiperemie cutanată tranzitorie raportate de către pacient, pacienţii care au utilizat Tredaptive au prezentat mai puţine fenomene de hiperemie cutanată tranzitorie decât cei care au utilizat acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungită). La pacienţii care au continuat participarea la primul studiu (24 săptămâni), frecvenţa hiperemiei cutanate tranzitorii moderate sau mai mari la pacienţii trataţi cu Tredaptive a scăzut şi a fost apropiată de cea a pacienţilor la care s-a administrat placebo (vezi Figura 1), în timp ce la pacienţii trataţi cu acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungită)autorizatfrecvenţa hiperemiei cutanate tranzitorii a rămas constantă (după Săptămâna 6).

Figura 1. Numărul mediu de zile pe săptămână cu

simptome de hiperemie cutanată tranzitorie moderate sau m mari* în cursul săptămânilor 1-24

 

 

 

mai

este

 

 

 

 

săptămână

 

 

nu

 

pe

 

 

 

zile

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

Număr de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 1 2 3 4 56 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Produsul

Săptămâni de tratament

 

 

 

 

 

●Tredaptive (1000 mg/20 mg la 2000 mg/40 mg în săptămâna 5)

▲Acid nicotinic (eliberare prelungită a 1000 mg până la 2000 mg în săptămâna 5)

Placebo

*Include pacienţii cu simptome de hiperemie cutanată tranzitorie moderate, severe sau extrem de severe

Trecerea la doza mai mare în săptămâna 5

În al doilea studiu (16 săptămâni) în care a fost permisă administrarea de acid acetilsalicilic, pacienţii care au utilizat Tredaptive au prezentat semnificativ mai puţine zile pe săptămână cu hiperemie cutanată tranzitorie moderată sau mai mare comparativ cu acidul nicotinic (formă farmaceutică cu eliberare prelungită administrată sub forma dozelor crescânde treptat de la 500 mg la 2000 mg pe parcursul a 12 săptămâni) (p< 0,001).

Într-un studiu de 32 săptămâni controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, multicentric cu privire la efectul întreruperii administrării laropiprantului a arătat că pacienţii cu dislipidemie la care laropiprantul a fost înterupt după 20 săptămâni de tratament cu Tredaptive au prezentat semnificativ mai multe simptome de hiperemie cutanată tranzitorie decât pacienţii care au continuat să utilizeze Tredaptive, fapt exprimat în număr de zile pe săptămână cu simptome de hiperemie cutanată tranzitorie moderate sau mai mari, p< 0,001, Figura 2. Incidenţa şi frecvenţa simptomelor de

hiperemie cutanată tranzitorie moderate sau mai mari au scăzut la pacienţi cărora li se administrează

Tredaptive pe durata studiului.

Figura 2

Procentul de pacienţi cu simptome de hiperemie cutanată tranzitorie moderate sau mai mari în cursul săptămânilor 1-32

pacienţideProcentul

 

 

întreruperea

 

 

 

 

 

administrării

 

 

 

 

 

laropiprant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

Săptamâni de tratament

 

 

Tredaptive

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tredaptive acid nicotinic (întreruperea admini rării laropiprantului la Săptămâna 21)

Placebo

 

 

este

 

Copii şi adolescenţi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate

 

 

 

mai

cu Tredaptive la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în hipercolesterolemie familială homozigotă

 

 

nu

 

(vezi pct. 4.2 pentru informaţii cu privire la admi istrarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţie

medicinal

 

 

Agenţia Europeană a Medicamentului suspend t obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tredaptive la copii şi adolesce ţi cu vârsta cuprinsă între 7-18 ani în hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocin tice

Acid nicotinicProdusul

După o doză de 2000 mg acid nicotinic administrată pe cale orală împreună cu alimente, sub forma a două comprimate cu eliberare modificată de acid nicotinic/laropiprant, acidul nicotinic a fost absorbit cu un timp median de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) de 4 ore, o medie a ariei de

sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-final) de aproximativ 58,0 μM·oră şi o medie a concentraţie plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 20,2 μM. Biodisponibilitatea cu sau

fără alimente este de cel puţin 72%, determinată prin recuperarea dozei de acid nicotinic în urină. Biodisponibilitatea după administrare orală a acidului nicotinic nu este modificată când acesta este administrat cu o masă bogată în lipide.

Laropiprant

După o doză de 40 mg laropiprant administrată pe cale orală împreună cu alimente, sub forma a două comprimate cu eliberare modificată de acid nicotinic/laropiprant, laropiprantul este absorbit rapid cu

un Tmax median de 1 oră, o ASC0-∞ medie de aproximativ 13 μM oră şi o Cmax medie de aproximativ 1,6 μM. Rata şi amploarea absorbţiei nu sunt modificate de o masă bogată în lipide. Farmacocinetica

laropiprantului este liniară, prezentând creşteri aproximativ proporţionale cu doza ale ASC şi Cmax şi fără dovadă unui clearance dependent de timp.

Biodisponibilitatea absolută medie a laropiprantului este de aproximativ 71% după o doză de 40 mg administrată după un repaus alimentar nocturn, sub forma a două comprimate cu eliberare modificată de acid nicotinic/laropiprant.

Distribuţie

Acid nicotinic

Acidul nicotinic se leagă de proteinele serice în proporţie mai mică de 20%.

Laropiprant

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru după administrarea unei doze intravenoase unice de 40 mg laropiprant la subiecţi sănătoşi este de aproximativ 70 litri. Laropiprantul se leagă în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice, iar legarea sa este independentă de concentraţie. Laropiprantul traversează placenta la şobolani şi iepuri.

Biotransformare

autorizat

Acid nicotinic

 

Acidul nicotinic este supus unei metabolizări extensive la primul pasaj prin două căi care sunt dependente de doză şi de frecvenţa de administrare a dozei. Prima cale duce la f ma ea de nicotinamid-adenin-dinucleotid (NAD) şi de nicotinamidă. La om, nicotinamida este ulterior metabolizată predominant în N-metilnicotinamidă (MNA) şi în N-metil-2-piridon-5-carboxamidă (2PY). În cazul celei de-a doua căi, glicina este conjugată cu acidul nicotinic şi formează acid nicotinuric (NUA). Prima cale predomină în cazul dozelor mici deesteacid nicotinic sau a ratelor scăzute de absorbţie. La doze mai mari sau la rate mai mari de absorbţie, calea NAD este saturabilă şi un procent mare din doza orală ajunge în sânge sub formă de ac d n cotinic nemetabolizat. Calea de conjugare cu glicină nu este saturată în cazul intervalului de dozare cu relevanţă clinică, aşa cum

reiese din creşterile proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale NUA de la 1000 mg la

2000 mg.

 

mai

 

nu

în urină. Laropiprantul şi acilmedicinalglucuronoconjugatul său reprezintă principalele componente circulante

În studiile in vitro, acidul nicotinic şi metabo iţii săi

u au inhibat reacţiile mediate de CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 sau 3-glucuronoconjugarea estradiolului mediată de UGT1A1.

Laropiprant

Laropiprantul este metabolizat în principal prin acil glucuronoconjugare, cu o componentă mai redusă

de metabolizare oxidativă, urmată de excreţia de glucuronoconjugat în fecale (prin secreţie biliară) şi din plasmăProdusulla om. Studiile in vitro au demonstrat faptul că, acil glucuronoconjugatul laropiprantului are o afinitate redusă de cel puţin 65 ori pentru DP1 comparativ cu laropiprantul; astfel, nu este de

aşteptat să aibă vreo contribuţie la activitatea globală asupra DP1 a laropiprantului. Componenta majoră (73% din ra ioactivitate) din fecale este laropiprantul (incluzând substanţa activă neabsorbită şi/sau hidrolizată cu acid glucuronic conjugat). În urină, principala componentă este acil glucuronoconjugatul (64% din radioactivitate), cu o proporţie mai redusă de compus nemodificat (5%). Metabolizarea oxidativă a laropiprantului este catalizată în principal de către CYP3A4, în timp ce mai multe izoforme UGT (1A1, 1A3, 1A9 şi 2B7) catalizează acil glucuronoconjugarea.

Eliminare

Acid nicotinic

Acidul nicotinic este excretat predominant în urină sub formă de metaboliţi.

Laropiprant

Laropiprantul este eliminat în principal prin acil glucuronoconjugare, urmată de excreţia glucuronoconjugatului în fecale (prin secreţie biliară) şi în urină. După administrarea orală de 14C-laropiprant la om, aproximativ 68% din doză a fost recuperată în fecale (în principal sub formă de compus nemodificat, incluzând substanţă activă neabsorbită şi/sau hidrolizată cu acid glucuronic conjugat) şi 22% a fost recuperată în urină (în principal sub formă de metaboliţi). Majoritatea dozei a fost excretată în interval de 96 ore. Timpul de înjumătăţire aparent (t1//2) după o doză de 40 mg

Acid nicotinic: vezi pct. 4.3 şi 4.4.

laropiprant administrată împreună cu alimente, sub forma a două comprimate cu eliberare modificată de acid nicotinic/laropiprant a fost de aproximativ 17 ore. Starea de echilibru farmacocinetic se obţine

în 2 zile după începerea administrării laropiprantului o dată pe zi, cu o acumulare minimă în ASC

(aproximativ de 1,3 ori) şi Cmax (aproximativ de 1,1 ori).

Caracteristicile la pacienţi

Insuficienţă renală

Tredaptive: Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală.

Acid nicotinic: vezi pct. 4.4.

Laropiprant: Administrarea de laropiprant 40 mg la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu sunt dializaţi nu a determinat nicio modificare importantă din punct de vedere clinic a ASC şi Cmax de laropiprant, comparativ cu subiecţii de control sănătoşi. Deoarece nu s-a observat niciun efect în

insuficienţa renală severă, nu este de aşteptat niciun efect la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi autorizat

moderată; cu toate acestea, efectele insuficienţei renale în stadiu terminal şi dializei asupra farmacocineticii laropiprantului nu pot fi deduse din acest studiu.

Insuficienţă hepatică

Tredaptive: Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Laropiprant: În concordanţă cu caracteristicile unui medicam nt care este eliminat în principal prin

 

 

mai

metabolizare, afectarea hepatică moderată are o influenţă semn festecativă asupra farmacocineticii

laropiprantului, cu creşterea ASC şi Cmax de aproximativ 2,8 şi, respectiv, 2,2 ori.

Sex

nu

 

 

 

Acidul nicotinic: Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex. Sexul nu are niciun efect

important din punct de vedere clinic asupra f rmacocineticii acidului nicotinic (formă farmaceutică cu eliberare prelungită). Nu există nicio difere ţă în ceea ce priveşte biodisponibilitatea orală a acidului nicotinic între bărbaţii şi femeile cărora li se administrează Tredaptive. Femeile prezintă o creştere modestă a concentraţiilor plasmatice id nicotinuric şi de acid nicotinic comparativ cu bărbaţii.

Acidul nicotinic: Nu există date farmacocinetice la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Vârsta nu are niciun efect important in punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului nicotinic (formă farmaceutică cu eliberare prelungită) pe baza unei analize compuse a subiecţilor cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani. Nu există nicio modificare a biodisponibilităţii orale a acidului nicotinic în funcţie de

Laropiprant: Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex. Sexul nu are niciun efect important

din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului.

 

Produsul

medicinal

Vârstnici

 

vârstă.

 

Laropiprant: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Vârsta nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului.

Copii şi adolescenţi

Tredaptive: Nu au fost efectuate studii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Rasă

Acidul nicotinic: Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de rasă. Rasa nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului nicotinic (formă farmaceutică cu eliberare prelungită) pe baza datelor farmacocinetice, incluzând subiecţi din grupurile rasiale de hispanici, albi, negri şi americani nativi. Se recomandă precauţie la administrarea Tredaptive în

asociere cu simvastatină sau ezetimib/simvastatină (în special la doze de simvastatină de 40 mg sau mai mari) la pacienţii cu origine chineză. (Vezi pct. 4.4)

Laropiprant: Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de rasă. Rasa nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului pe baza unei analize compuse a datelor farmacocinetice, incluzând subiecţi din grupurile rasiale de albi, hispanici, negri, asiatici şi americani nativi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Tredaptive

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Siguranţa administrării concomitente de acid nicotinic şi laropiprant a fost evaluată la câini şi

 

 

 

autorizat

şobolani. Rezultatele toxicologice în aceste studii cu administrare în asociere au fost concordante cu

cele observate în cazul administrării individuale a acidului nicotinic şi laropiprantului.

Acid nicotinic

 

 

 

 

La şobolani s-au observat degenerare gastrică şi vacuolizare hepatocitară d

pă 6 luni de administrare

la valori ale expunerii sistemice de cel puţin 179 ori expunerea la om, pe b

ASC a dozei zilnice

 

 

este

 

 

recomandate la om. Retinopatia şi/sau leziunile corneene au fost obs rvate la câini după 6 luni de

 

mai

 

 

Acidul nicotinic nu a fost carcinogen la şoareci în cazul administrării pe toată durata vieţii acestora.

administrare la valori ale expunerii sistemice de cel puţin 240 ori expunerea la om, pe baza ASC a

dozei zilnice recomandate la om.

 

 

 

 

Şoarecii din acest studiu au primit o doză de aproximativ 9 până la 13 ori mai mare decât doza de acid

nicotinic de 2000 mg/zi administrată la om, stabilitănupe baza valorii mg/m . Acidul nicotinic nu a prezentat niciun efect mutagen la testările in vitro.

Nu s-au observat efecte adversemedicinallegate de acidul nicotinic asupra fertilităţii la şobolanii masculi şi

femele la valori ale expunerii de aproximat v 391 ori ASC la om a acidului nicotinic pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

Acidul nicotinic nu a fost teratog la şobolani şi iepuri la valori de expunere de până la aproximativ 253 şi 104Produsulori ASC a acidu ui nicotinic la om, la doza zilnică recomandată la om. La şobolani, efectele fetotoxice (greutate corpora ă fetală semnificativ scăzută asociată cu o scădere a numărului de

vertebre sacrococcigiene osificate şi o incidenţă crescută a fetuşilor cu puncte de osificare incompletă) au fost observate în absenţa oricărui semn de toxicitate maternă la valori de expunere de aproximativ 959 ori ASC la m a acidului nicotinic la doza zilnică recomandată la om. Modificări legate de tratament simila e au fost observate la fetuşii de iepure dar în prezenţa toxicităţii materne la valori de expunere de aproximativ 629 ori ASC la om a acidului nicotinic la doza zilnică recomandată la om.

Laropiprant

În studii de toxicitate cu doze repetate administrate pe o perioadă de până la 6 luni au fost observate la

şobolani cetonuria şi hipertrofia centrolobulară hepatocelulară. Hipertrofia centrolobulară hepatocelulară a fost în concordanţă cu inducţia enzimatică specifică rozătoarelor. Nivelul la care nu au fost observate reacţii adverse (NOAEL) a fost de cel puţin 118 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

Creşteri ale concentraţiilor serice de alanin aminotransferază (ALT) au fost observate în toate studiile efectuate la câine, la niveluri ale expunerii sistemice de cel puţin 14 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Nicio altă reacţie adversă nu a fost observată în studiile efectuate la câine cu niveluri ale expunerii de cel puţin 100 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

Laropiprantul nu a fost carcinogen în studii cu durata de 2 ani efectuate la şoareci şi şobolani, la cele mai mari doze testate, care reprezintă cel puţin 218 până la 289 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

Laropiprantul nu a fost mutagen sau clastogen în cadrul unor serii de studii de toxicologie genetică.

La masculii şi femelele de şobolan la care s-a administrat laropiprant înainte şi în timpul împerecherii, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii, la niveluri ale expunerii sistemice de cel puţin

289 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

Laropiprantul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri la concentraţii sistemice de expunere de cel puţin 153 şi 438 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat scăderi uşoare, asociate tratamentului, ale creşterii ponderale materne medii şi ale greutăţii corporale fetale, creşteri uşoare ale mortalităţii

puilor, iar la şobolani s-a observat o incidenţă crescută a cazurilor de coaste supranumerare şi a osificării incomplete la nivelul sternului la făt, la valori ale expunerii sistemiceautorizatde cel puţin 513 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienţilor

 

 

 

este

 

 

 

 

Hipromeloză (E464)

 

 

mai

 

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

 

 

 

 

 

Stearil fumarat de sodiu

 

 

 

 

Hidroxipropilceluloză (E463)

nu

 

 

Celuloză microcristalină (E460)

 

 

 

 

 

Croscarmeloză sodică

 

 

 

 

Lactoză monohidrat

 

 

 

 

Stearat de magneziu

 

 

 

 

6.2

Incompatibilităţi

medicinal

 

 

 

Nu este cazul.

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

6.3 Perioada de valabi itate

 

 

 

Blistere din PVC/Aclar: 2 ani.

Blistere din Aluminiu/Aluminiu: 18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister opac din PVC/Aclar cu folie de aluminiu perforabilă ce conţine 14 comprimate cu eliberare modificată. Ambalaje cu 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 comprimate cu eliberare modificată, ambalaje multiple conţinând 196 (2 ambalaje cu 98) comprimate cu eliberare modificată şi 49 x 1 comprimate cu eliberare modificată într-un blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Blister din Aluminiu/Aluminiu cu folie perforabilă ce conţine 7 comprimate cu eliberare modificată.

Ambalaje cu 14, 28, 56, 168 comprimate cu eliberare modificată şi 32 x 1 comprimate cu eliberare modificată într-un blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

autorizat

EU/1/08/459/001

 

 

 

 

EU/1/08/459/002

 

 

 

 

EU/1/08/459/003

 

 

 

este

EU/1/08/459/004

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/459/005

 

 

 

 

EU/1/08/459/006

 

 

mai

 

EU/1/08/459/007

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/459/008

 

 

 

 

EU/1/08/459/009

 

nu

 

 

EU/1/08/459/010

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/459/011

 

 

 

 

EU/1/08/459/012

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/459/013

 

 

 

 

 

EU/1/08/459/014

 

 

 

 

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

 

medicinal

 

 

 

 

Data primei autorizări: 3 i ie 2008

 

 

 

 

10. DATAProdusulREVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate