Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Twynsta (telmisartan / amlodipine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C09DB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTwynsta
Cod ATCC09DB04
Substanţătelmisartan / amlodipine
ProducătorBoehringer Ingelheim International GmbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Twynsta 40 mg/5 mg comprimate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține telmisartan 40 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține sorbitol (E420) 168,64 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate de formă ovală, cu două straturi, albastru și alb, marcate cu A1 pe o față și cu sigla companiei pe stratul alb.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți.

Terapie în asociere

Administrarea Twynsta 40 mg/5 mg este indicată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu amlodipină 5 mg administrată în monoterapie.

Terapie de substituție

La pacienții adulți a căror tensiunea arterială esențială este controlată adecvat și sunt tratați cu telmisartan și amlodipină sub formă de monoterapie se poate administra Twynsta comprimate care conține în compoziție aceleași doze.

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată din acest medicament este de un comprimat pe zi.

Doza maximă recomandată este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipină 10 mg pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lungă durată.

Administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece poate fi crescută biodisponibilitatea acesteia, la unii pacienți având ca efect intensificarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).

Terapie în asociere

Twynsta 40 mg/5 mg comprimate poate fi administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu amlodipină 5 mg utilizată în monoterapie.

Pentru fiecare pacient în parte, înainte de a se lua în considerare schimbarea cu combinația în doză fixă se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare dintre substanțele componente (adică amlodipină și

telmisartan). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinația în doză fixă.

Pacienților cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg și care au manifestat orice tip de reacții adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta 40 mg/5 mg administrat o dată pe zi reducând doza de amlodipină fără scăderea răspunsului anti-hipertensiv așteptat.

Terapie de substituție

Pacienților cărora li se administrează telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate li se poate administra Twynsta, comprimate care conțin aceste substanțe active în aceleași doze într-un singur comprimat, care se administrează o dată pe zi.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La pacienții foarte vârstnici sunt disponibile puține date.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de hemodializă experiența disponibilă este limitată. Se recomandă prudență la administrarea telmisartan/amlodipină acestui tip de pacienți deoarece amlodipina și temisartanul nu sunt dializabile (vezi și pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficiență hepatică

Twynsta este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Telmisartan/amlodipină trebuie administrat cu prudență pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Pentru telmisartan, doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării de telmisartan/amlodipină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală

Twynsta poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Twynsta cu o cantitate suficientă de lichid.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Afecțiuni biliare obstructive și insuficiență hepatică severă.

Șoc (incluzând șoc cardiogen).

Obstrucție a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare).

Insuficiență cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

Administrarea concomitentă a telmisartan/amlodipină cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sarcina

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente

antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Telmisartanul este eliminat în principal în bilă. Se așteaptă ca la pacienții cu afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă, clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus. Suplimentar, similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică al amlodipinei este prelungit la pacienții cu disfuncție hepatică iar la acești pacienți nu au fost stabilite recomandări de doze. De aceea, telmisartan/amlodipină trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcțional, tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Insuficiență renală și transplant renal

Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și creatininei serice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent. Telmisartanul și amlodipina nu sunt dializabile.

Hipovolemie intravasculară

La pacienții cu hipovolemie și/sau depleție de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restricției de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situații trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartan. Dacă în cazul administrării telmisartan/amlodipină apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism, cu picioarele ridicate și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze intravenos perfuzie cu soluție salină izotonă. Tratamentul poate fi continuat de îndată ce tensiunea arterială a fost stabilizată.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte situații care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție specială la pacienții diagnosticați cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut

Nu există date care să susțină administrarea telmisartan/amlodipină în cazul anginei pectorale instabile și în timpul sau în decurs de o lună de la producerea unui infarct miocardic.

Insuficiență cardiacă

Într-un studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2), în cadrul căruia a fost administrată amlodipină la pacienți cu insuficiență cardiacă de etiologie non-ischemică de tip NYHA III și IV, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare, în ciuda diferenței nesemnificative în ceea ce privește incidența agravării insuficienței cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu diabetic zaharat tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice.

La această grupă de pacienți, în cursul tratamentului cu telmisartan, poate să apară hipoglicemie. De aceea la acești pacienți trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a concentrației de glucoză din sânge; atunci când este cazul poate fi necesară o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Hiperkaliemie

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la pacienții vârstnici, la cei cu insuficiență renală, la pacienții cu diabet zaharat, la pacienții cărora li se administrează concomient un alt medicament care poate crește concentrația plasmatică a potasiului și/sau la pacienții cu evenimente recurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/ beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

-Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (> 70 de ani)

-Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron și/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenții de sare care conțin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene, (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) și trimetoprim.

-Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravare a disfuncției renale, agravare bruscă a statusului renal (de exemplu boli infecțioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rabdomioliză, traumă extinsă).

La acești pacienți trebuie monitorizată strict concentrația plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Sorbitol

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Altele

Ca și în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boli cardiovasculare ischemice poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile clinice nu au fost observate interacțiuni între cele două substanțe active ale acestei combinații în doză fixă.

Interacțiuni comune combinației

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu alte medicamente.

În cazul administrării concomitente trebuie luate în considerare:

Alte medicamente antihipertensive

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipină poate fi sporit de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților lor farmacologice se așteaptă ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzând acest medicament, de exemplu baclofen, amifostină, medicamente neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Interacțiuni legate de telmisartan

Administrarea concomitentă nu este recomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimentele de potasiu

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de medicamentele diuretice.

Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot produce o creștere semnificativă a concentrației plasmatice a potasiului. În cazul în care administrarea concomitentă este recomandată, ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență și trebuie monitorizată frecvent concentrația plasmatică a potasiului.

Litiu

În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca și în cazul utilizării concomitente cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (incluzând telmisartan), s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și ale toxicității acestuia. Dacă această administrare concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Alte medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcției renale,

incluzând insuficiență renală acută posibilă, care este de obicei reversibilă. De aceea, este necesară precauție în cazul utilizării concomitente, în special la vârstnici. După inițierea terapiei concomitente și, în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.

Ramipril

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a dus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramiprilului și ramiprilatului. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută.

Administrarea concomitentă care trebuie avută în vedere

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.

Interacțiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă care necesită prudență

Inhibitori CYP3A4

În cazul administrării concomitente cu inhibitorul CYP3A4 eritromicină la pacienții tineri și cu diltiazem la pacienții vârstnici, concentrația plasmatică a amlodipinei crește cu 22%, respectiv 50%. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei descoperiri este nesigură. Nu se poate spune cu certitudine că inhibitorii puternici ai CYP3A4 (adică ketoconazol, itraconazol, ritonavir) ar putea crește concentrația plasmatică a amlodipinei la o valoare mai mare comparativ cu cea determinată de administrarea de diltiazem. Amlodipina trebuie administrată cu prudență concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, nu au fost raportate evenimente adverse care pot fi atribuite acestor interacțiuni.

Inductori ai CYP3A4

Nu există date disponibile în ceea ce privește efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A (adică rifampicină, Hypericum perforatum) poate duce la o scădere a concentrației plasmatice a amlodipinei.

Grapefruit și suc de grapefruit

În cazul administrării concomitente a 240 ml suc de grapefruit cu o doză orală unică de 10 mg amlodipină la 20 de voluntari sănătoși nu a fost observat un efect semnificativ asupra proprietăților farmacocinetice ale amlodipinei Administrarea concomitentă de amlodipină și grapefruit sau suc de grapefruit nu este totuși recomandată pacienților deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate crește în unele cazuri și acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.

Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri ale concentrațiilor plasmatice minime variabile (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/ trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor

plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, iar reducerile dozelor de ciclosporină se vor face în funcție de necesități.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere a expunerii la simvastatină cu până la 77% prin comparație cu simvastatina administrată în monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatină la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

Altele

Amlodipina a fost administrată concomitent în siguranță cu digoxină, warfarină, atorvastatină, sildenafil, medicamente antiacide (hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă), cimetidină, antibiotice și medicamente hipoglicemiante cu administrare orală. Atunci când amlodipina și sildenafilul au fost administrate în asociere, fiecare medicament și-a exercitat independent efectul de scădere a tensiunii arteriale.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea telmisartan/amlodipină la gravide. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipină cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale.

Telmisartan

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale, oligohidroamnios, întârziere a procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcției renale și a craniului. Nou-născuții ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație din cauza hipotensiunii arteriale (vezi și pct. 4.3 și 4.4).

Amlodipina

Datele obținute dintr-un număr limitat de sarcini expuse nu au indicat dacă amlodipina sau alți antagoniști ai receptorilor de calciu au un efect nociv asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit.

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan și/sau amlodipină în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină și sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinații de doze fixe sau cu componente individuale.

Nu au fost efectuate studii separate privind efectele toxicității asupra reproducerii cu combinații de telmisartan și amlodipină.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale temisartanului asupra fertilității masculine și feminine.

De asemenean nu au fost raportate efecte ale amlodipinei asupra fertilității masculine și feminine (vezi pct. 5.3).

În cadrul studiilor preclinice sau in vitro au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor produse de blocantele canalelor de calciu, care pot pot afecta fecundarea. Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestor date.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Acest medicament are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea de apariție a reacțiilor adverse cum sunt sincopă, somnolență, amețeli sau vertij în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). De aceea, se recomandă prudență în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Dacă pacienții manifestă aceste reacții adverse, ei trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse includ amețelile și edemul periferic. Rar (la mai puțin de 1 caz din 1000 pacienți) pot apare sincope grave.

Reacțiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipină) pot fi de asemenea posibile reacții adverse la Twynsta, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în timpul perioadei de după punerea pe piață.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Siguranța și tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice controlate în care au fost înrolați peste 3500 pacienți, dintre care peste 2500 au fost tratați cu telmisartan în combinație cu amlodipină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipină

aparate, sisteme

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

Infecții și infestări

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

infecție la nivelul căilor

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorii superioare,

 

 

 

 

incluzând faringită și

 

 

 

 

sinuzită, infecție de

 

 

 

 

tract urinar, incluzând

 

 

 

 

cistită

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cistită

sepsis, inclusiv cu final

 

 

 

 

letal1

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice și limfatice

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

anemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

trombocitopenie,

 

 

 

 

eozinofilie

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

leucocitopenie,

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar:

 

 

Rare

 

 

hipersensibilitate,

 

 

 

 

reacții anafilactice

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hipersensibilitate

 

 

 

 

Tulburări metabolice și de nutriție

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

hiperkaliemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hipoglicemie (la

 

 

 

 

pacienții cu diabet

 

 

 

 

zaharat)

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hiperglicemie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

 

modificări ale

 

 

 

 

dispoziției

 

 

 

 

 

Rare

 

depresie,

 

confuzie

 

 

anxietate,

 

 

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

 

amețeli

 

 

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

somnolență,

 

 

 

 

migrenă,

 

 

 

 

cefalee,

 

 

 

 

parestezie

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

sincopă,

 

 

 

neuropatie periferică,

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

disgeuzie,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

sindrom extrapiramidal

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

scăderea acuității

 

 

 

vizuale

 

 

 

 

Rare

 

tulburări de vedere

 

 

 

 

 

Tulburări acustice și vestibulare

 

 

Mai puțin frecvente

vertij

 

tinitus

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Mai puțin frecvente

bradicardie,

 

 

 

palpitații

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tahicardie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

infarct miocardic,

 

 

 

aritmie, tahicardie

 

 

 

ventriculară, fibrilație

 

 

 

atrială

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

hipotensiune arterială,

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

ortostatică, eritem facial

 

 

 

tranzitoriu

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

vasculită

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

 

 

Mai puțin frecvente

tuse

dispnee

dispnee, rinită

 

 

 

 

Foarte rare

boală pulmonară

 

 

 

interstițială3

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Mai puțin frecvente

durere abdominală,

flatulență

modificări ale

 

diaree,

 

tranzitului intestinal

 

greață

 

 

 

 

 

 

Rare

vărsături,

disconfort gastric

 

 

hipertrofie gingivală,

 

 

 

dispepsie,xerostomie

 

 

Foarte rare

 

 

pancreatită, gastrită

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Rare

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcției

 

 

 

hepatice , tulburări

 

 

 

hepatice2

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

hepatită, icter,

 

 

 

creștere a valorilor

 

 

 

serice ale enzimelor

 

 

 

hepatice (cel mai

 

 

 

frecvent în concordanță

 

 

 

cu colestaza)

 

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

 

 

Mai puțin frecvente

prurit

hiperhidroză

alopecie, purpură,

 

 

 

depigmentări ale pielii,

 

 

 

hiperhidroză

 

 

 

 

Rare

eczemă, eritem,

angioedem (cu evoluție

 

 

erupție cutanată tranzitorie

letală),

 

 

 

erupție cutanată

 

 

 

provocată de

 

 

 

medicament,

 

 

 

erupție cutanată toxică,

 

 

 

urticarie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

angioedem,

 

 

 

eritem polimorf,

 

 

 

urticarie,

 

 

 

dermatită exfoliativă,

 

 

 

sindrom Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

fotosensibilitate

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

 

Mai puțin frecvente

artralgie,

 

 

 

spasme musculare

 

 

 

(crampe la nivelul

 

 

 

membrelor inferioare),

 

 

 

mialgie

 

 

 

 

 

 

Rare

durere de spate,

durere la nivelul

 

 

durere la nivelul

tendoanelor (simptome

 

 

extremităților (durere la

asemănătoare

 

 

nivelul membrelor

tendinitei)

 

 

inferioare

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor urinare

 

 

Mai puțin frecvente

 

insuficiență renală,

tulburări de micțiune,

 

 

inclusive insuficiență

polakiurie

 

 

renală acută

 

 

 

 

 

Rare

nicturie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente

Disfuncție erectilă

 

ginecomastie

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

edem periferic

 

 

Mai puțin frecvente

astenie,

Afecțiune

durere

 

 

durere în piept, oboseală,

asemănătoare gripei

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

Rare

stare de rău

 

 

 

 

 

 

 

Investigații diagnostice

 

 

Mai puțin frecvente

 

creștere a valorilor serice

creștere a creatininei

creștere în greutate,

 

 

ale enzimelor hepatice

serice

scădere în greutate

Rare

 

creștere a concentrației

creștere a valorilor

 

 

 

serice de acid uric

concentrației de

 

 

 

 

creatinine-fosfokinazei

 

 

 

 

sanguine, scăderea

 

 

 

 

concentrației de

 

 

 

 

hemoglobină

 

1: evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut în prezent.

2: cele mai frecvente cazuri de funcție hepatică anormală/tulburări hepatice din experiența după punerea pe piață cu telmisartan au apărut la pacienți japonezi. Aceștia sunt mai predispuși la manifestarea acestor reacții adverse.

3: cazuri de boală pulmonară interstițială (pneumonie predominant interstițială și pneumonie eozinofilică) au fost raportate din experiența după punerea pe piață cu telmisartan.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Semnele și simptomele de suprodozaj se așteaptă să fie în linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan se asteaptă a fi hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, creșteri ale concentrației creatininei serice și insuficiență renală acută.

Supradozajul cu amlodipină poate produce vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. Au mai fost raportate hipotensiune arterială sistemică semnificativă și prelungită care poate evolua până la șoc inclusiv cu final letal.

Tratament

Pacienții trebuie să fie monitorizați strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Poate fi utilă administrarea cărbunelui activat în tratamentul supradozajului, atât cu telmisartan cât și cu amlodipină. Concentrațiile plasmatice ale electroliților și creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism cu membrele inferioare ridicate.și se vor administra rapid soluții saline izotone și soluții hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant. Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale. Administrarea intravenoasă de gluconat de

calciu poate fi benefică în inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu. Telmisartanul și amlodipina nu sunt îndepărtate prin hemodializă.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB04.

Twynsta conține două substanțe active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control al tensiunii arteriale complementare la pacienții cu hipertensiune artetrială esențială: un antagonist al receptorilor angiotensinei II-telmisartanul, și un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic-amlodipina. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare substanță activă în parte.

Administrat o dată pe zi, Twynsta determină scăderi eficace și stabile ale tensiunii arteriale în cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore.

Telmisartan

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor, subtipul AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alți receptori, incluzând receptorii AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Nu este cunoscut rolul funcțional al acestor receptori și nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă și prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim și imediat înainte de administrarea dozei următoare prin raportul dintre concentrația plasmatică înaintea administrării dozei următoare și concentrația plasmatică maximă care se menține constant peste 80 % pentru doze de 40 și 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă de a crea o relație între doza administrată și timpul de revenire la valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice. În legătură cu aceasta, datele care privesc tesiunea arterială diastolică sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât și pe cea diastolică, fără a influența frecvența pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic al medicamentului la acțiunea hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile inițialede dinainte de tratament, fără evidențierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidența manifestărilor de tuse seacă a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului cardiac și musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul activității antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, ducând la reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidențiază faptul că amlodipina se leagă la nivelul ambelor situri de legare, dipiridinice și non- dipiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectivă, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din pereții vaselor de sânge comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.

La pacienții hipertensivi, administrarea în doză unică zilnică determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât și în ortostatism, pe parcursul întregului interval de 24 de ore. Datorită mecanismului lent de acțiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariția hipotensiunii arteriale acute.

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, administrarea amlodipinei în doză terapeutică a dus la o scădere a rezistenței vasculare la nivel renal și la o creștere a ratei filtrării glomerulare și a fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracțiilor filtrate sau proteinurie.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacție adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și administrarea sa este recomandată la pacienți cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Administrarea la pacienții cu insuficiență cardiacă:

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate, bazate pe exercițiul fizic, care au inclus pacienți diagnosticați cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au evidențiat faptul că amlodipina nu a dus la deteriorarea stării clinice, așa cum a fost evaluat prin testul de toleranță la efortul fizic, fracția de ejecție a ventriculuilui stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienți cu insuficiență cardiacă clasele III-IV NYHA, cărora li s-au administrat digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA, a evidențiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau în ceea ce privește criteriul care asociază mortalitatea și morbiditatea legate de insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienților cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidențieze prezența afecțiunilor ischemice, tratați cu inhibitori ai ECA, digitalice și diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalității cardiovasculare totale. La acest grup de pacienți, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare, în ciuda faptului că nu au existat diferențe semnificative ale incidenței agravării insuficienței cardiace, comparativ cu placebo.

Telmisartan/Amlodipină

Într-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 săptămâni, la care au participat 1461 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă (tensiunea arterială diastolică medie situată în principal la valori de ≥95 și ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinație de doze a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.

În cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidențiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate, între 21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) și -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).

Reducerea tensiuni arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsă la 71,6%, 74,8%, 82,1% respectiv 85,3% dintre pacienți. Valorile sunt raportate la nivelurile inițiale și la nivel de țară.

Maximul de efect antihipertensiv a fost atins în decurs de 2 săptămâni după inițierea tratamentului. În cadrul unui subgrup de 1050 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (TAD ≥100 mmHg) 32,7 – 51,8% au răspuns satisfăcător la monoterapia cu telmisartan sau amlodipină.

Principalele modificări ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate în cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipină 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-

19,1 mmHg cu 80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decât cele observate la administrarea de amlodipină 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) și asociate cu frecvențe de apariție a edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5 % cu 80 mg/5 mg; 17,6 % cu amlodipină 10 mg).

Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată la un subgrup de

562 pacienți, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe parcursul întregii perioade de administrarea a dozelor de 24 de ore.

În următorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (5 mg sau 10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-13,6/-9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg cu 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg cu amlodipină 5 mg și -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipină

10 mg). Incidența de apariție a edemelor a fost semnificativ mai scăzută în cazul administrării combinațiilor de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipină 10 mg (4,4 % comparativ cu 24,9 %, respectiv).

Într-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 10 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie, în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-11,1/-9,2 mm Hg cu 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mm Hg cu 80 mg/10 mg comparativ cu -7,4/-6,5 mm Hg cu amlodipină 10 mg), cu incidențe de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mari mai semnificative decât în cazul monoterapiei (63,7% cu 40 mg/10 mg, 66,5% cu

80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipină 10 mg).

În două studii deschise, de urmărire pe termen lung, efectuate în decursul a 6 luni de zile, a fost evidențiat faptul că efectul Twynsta a fost menținut și după perioada de studiu. Mai mult, unor pacienți a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg, le-a fost redusă semnificativ tensiunea arterială după administrarea de Twynsta 80 mg/10 mg.

În studiile clinice, incidența totală a apariției reacțiilor adverse la Twynsta a fost scăzută, numai 12,7%dintre pacienții tratați prezentând reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse au fost edemul periferic și amețelile, vezi și pct. 4.8. Reacțiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate în profilurile de siguranță ale componentelor telmisartan și amlodipină. Nu au fost observate reacții adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de apariția edemelor (edemul periferic, edemul generalizat și edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacienții cărora li s-a administrat Twynsta, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg. În cadrul studiului factorial, incidența de apariție a edemelor a fost de 1,3% în cazul Twynsta 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, 8,8 % în cazul Twynsta

40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg și 18,4% în cazul amlodipinei 10 mg. În cazul pacienților a căror tensiune arterială nu a fost controlată cu amlodipină 5 mg, frecvența de apariție a edemelor a fost de 4,4% pentru combinațiile de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg și de 24,9% pentru amlodipină 10 mg.

Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost condiționat de vârstă sau sex și a fost similar atât la pacienții cu diabet zaharat cât și la cei fără diabet zaharat.

Twynsta nu a fost studiat decât în cadrul grupelor de pacienți hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat în cadrul unui studiu mare, în care au fost înrolați 25620 de pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiată la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, angină pectorală vasospastică și boală coronariană documentată angiografic.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica combinației în doză fixă (CDF)

Gradul și intensitatea absorbției Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului și amlodipinei, atunci când sunt administrate sub formă de comprimate separate.

Absorbție

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie este de aproximativ 50%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg și cu aproximativ 19%, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând valori maxime ale concentrațiilor plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de ingestia de alimente.

Distribuție

Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distribuție (Vds) pentru telmisartan este de aproximativ 500 l.

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că, la pacienții hipertensivi, aproximativ 97,5 % din amlodipina aflată în circulație este legată de proteinele palsmatice.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidențiată activitate farmocinetică pentru componenta conjugată.

Amlodipina este metabolizată extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului până la metaboliți inactivi.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetică bi-exponentială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare >20 de ore. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax)și, într-o măsură mai mică, valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc disproporțional cu doza. Nu a fost evidențiată o acumulare relevantă din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat în dozele recomandate. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără a avea o influență relevantă asupra eficacității.

După administrare orală (și administrare intravenoasă) telmisartanul a fost eliminat în materiile fecale, cea mai mare parte din doza administrată sub formă nemodificată. Cantitatea cumulată la excreția pe cale urinară reprezintă <1% din doza administrată. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare, (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore, în cazul administrării unei doze unice zilnice. Starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice a fost atinsă după administrarea continuă timp de 7-8 zile. Zece procente din amlodipina nemetabolizată și 60% din amlodipina metabolizată sunt excretate prin urină.

Liniaritate/Non-liniaritate

Nu este de așteptat ca mica reducere a ASC a telmisartanului să determine o scădere a eficacității terapeutice. Nu există o relație liniară între doze și concentrațiile plasmatice. Cmax și într-o măsură mai mică ASC cresc disproporțional în cazul administrării dozelor mai mari de 40 mg.

Amlodipina prezintă farmacocinetică liniară

Copii și adolescenți (vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la această grupă de pacienți.

Sex

Au fost observate diferențe ale concentrațiilor plasmatice ale telmisartanului, Cmax fiind de aproximativ 3 ori mai mare iar ASC fiind de, 2 ori mai mare la femei, comparativ cu bărbați.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la pacienții tineri sau vârstnici.

La pacienții vârstnici, intervalul de timp necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar cu cel observat la pacienții tineri. În cazul pacienților vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să descrească determinând creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică.

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată, a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice de telmisartan. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală care efectuau ședințe de

dializă au fost observate concentrații plasmatice mai mici. Telmisartanul este legat în proporție mare de proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală. Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală.

Insuficiență hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică au evidențiat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creștere de aproximativ 40-60% a ASC.

5.3Date preclinice de siguranță

Deoarece profilurile non-clinice ale telmisartanului și amlodipinei nu se suprapun, nu se așteaptă nici o exacerbare a toxicității pentru această combinație. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu toxicologic subcronic (cu durata de 13 săptămâni), efectuat la șobolani, în care au fost testate combinațiile de doze de telmisartan și amlodipină de 3,2/0,8, 10/2,5 și 40/10 mg/kg.

Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt raportate mai jos.

Telmisartan

În cadrul studiilor de siguranță preclinice, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic au determinat reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale uremiei și creatininemiei), precum și creșterea concentrației plasmatice a potasiului la animalele normotensive. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. De asemenea, la câini și șobolani au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcere sau inflamații). Aceste reacții adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice efectuate atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de soluții saline pe cale orală.

La ambele specii, au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect al clasei de ihibitori ai enzimelor de conversie și ai altor antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, nu par a avea o semnificație clinică.

Nu a fost evidențiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentrații toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor cum sunt greutate corporală mai mică și deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidențiat efecte mutagene și activitate clastogenă relevantă, iar la șobolani și șoareci nu s-au evidențiat efecte carcinogene.

Amlodipina

Datele preclinice nu au evidențiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan, după administrarea de doze mari au fost observate naștere întârziată, travaliu dificil și supraviețuire fetală și neonatală scăzută. După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg și zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2).nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi cu 64 de zile și la femele cu 14 zile înainte de împerechere).

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Albastru briliant FCF (E 133)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Meglumină

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Amidon pregelatinizat

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

A se extrage comprimatul din blister numai imediat înainte de utilizare

6.5Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu blistere din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al), conținând 14, 28, 56, 98 comprimate sau cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 30 x 1, 90 x 1 comprimate sau ambalaje multiple care conțin 360 (4 ambalaje de 90 x 1) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/10/648/001 (14 comprimate)

EU/1/10/648/002 (28 comprimate)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/004 (56 comprimate)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/006 (98 comprimate)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) comprimate)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 07 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 august 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Twynsta 40 mg/10 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține telmisartan 40 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține sorbitol (E420) 168,64 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate de formă ovală, cu două, straturi albastru și alb, marcate cu A2 față și cu sigla companiei pe stratul alb.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți.

Terapie în asociere

Administrarea Twynsta 40 mg/10 mg este indicată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu amlodipină 10 mg administrată în monoterapie.

Terapie de substituție

La pacienții adulți a căror tensiune arterială esențială este controlată adecvat și sunt tratați cu telmisartan și amlodipină sub formă de monoterapie se poate administra Twynsta care conține în compoziție aceleași doze.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată din acest medicament este de un comprimat pe zi.

Doza maximă recomandată este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipină 10 mg g pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lungă durată.

Administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată, deoarece poate fi crescută biodisponibilitatea acesteiala unii pacienți având ca efect intensificarea efectelor de de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).

Terapie în asociere

Twynsta 40 mg/10 mg comprimate poate fi administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu amlodipină 10 mg utilizată în monoterapie.

Pentru fiecare pacient în parte, înainte de a se lua în considerare schimbarea cu combinația în doză fixă se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare dintre substanțele componente (adică amlodipină și

telmisartan). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinația în doză fixă.

Pacienților cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg și care au manifestat orice tip de reacții adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta 40 mg/5 mg administrat o dată pe zi, reducând doza de amlodipină fără scăderea răspunsului anti-hipertensiv așteptat.

Terapie de substituție

Pacienților cărora li se administrează telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate li se poate administra Twynsta, comprimate care conține aceste substanțe active în aceleași doze într-un singur comprimat, care se administrează o dată pe zi.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La pacienții foarte vârstnici sunt disponibile puține date.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de hemodializă experiența disponibilă este limitată. Se recomandă prudență la administrarea telmisartan/amlodipină acestui tip de pacienți deoarece amlodipina și temisartanul nu sunt dializabile (vezi și pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficiență hepatică

Twynsta este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Telmisartan/amlodipină trebuie administrată cu prudență pacienților cu insuficiență hepatică ușoară la moderată. Pentru telmisartan doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării de telmisartan/amlodipină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală

Twynsta poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Twynsta cu o cantitate suficientă de lichid.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Afecțiuni biliare obstructive și insuficiență hepatică severă.

Șoc (incluzând șoc cardiogenic).

Obstrucție a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare).

Insuficiență cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

Administrarea concomitentă a telmisartan/amlodipină cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sarcina

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Telmisartanul este eliminat în principal în bilă. Se așteaptă ca la pacienții cu afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă, clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus. Suplimentar, similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică al amlodipinei este prelungit la pacienții cu disfuncție hepatică, iar la acești pacienți nu au fost stabilite recomandări de doze. De aceea, telmisartan/amlodipină trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcțional, tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Insuficiență renală și transplant renal

Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și creatininei serice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent. Telmisartanul și amlodipina nu sunt dializabile.

Hipovolemie intravasculară

La pacienții cu hipovolemie și/sau depleție de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restricției de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situații trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartan. Dacă în cazul administrării telmisartan/amlodipină apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism, cu picioarele ridicate și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze intravenos perfuzie cu soluție salină izotonă. Tratamentul poate fi continuat de îndată ce tensiunea arterială a fost stabilizată.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte situații care implică cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție specială la pacienții diagnosticați cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut

Nu există date care să susțină administrarea telmisartan/amlodipină în cazul anginei pectorale instabile și în timpul sau în decurs de o lună de la producerea unui infarct miocardic.

Insuficiență cardiacă

Într-un studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2), în cadrul căruia a fost administrată amlodipină la pacienți cu insuficiență cardiacă de etiologie non-ischemică de tip NYHA III și IV, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare în ciuda diferenței nesemnificative în ceea ce privește incidența agravării insuficienței cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu diabet zaharat tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice.

La această grupă de pacienți, în cursul tratamentului cu telmisartan, poate să apară hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a concentrației de glucoză din sânge; atunci când este cazul, poate fi necesară o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Hiperkaliemie

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la pacienții vârstnici, la cei cu insuficiență renală, la pacienții cu diabet zaharat ,,la pacienții cărora li se administrează concomient un alt medicament care poate crește concentrația plasmatică a potasiului și/sau la pacienții cu evenimente recurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/ beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

-Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (> 70 de ani)

-Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron și/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substiuenții de sare care conțin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene, (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) și trimetoprim.

Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravare a disfuncției renale, agravare bruscă a statusului renal (de exemplu boli infecțioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rabdomioliză, traumă extinsă).

La acești pacienți trebuie monitorizată strict concentrația plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Sorbitol

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Altele

Ca și în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boli cardiovasculare ischemice poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile clinice nu au fost observate interacțiuni între cele două substanțe active ale acestei combinații în doză fixă.

Interacțiuni comune combinației

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu alte medicamente.

În cazul administrării concomitente trebuie luate în considerare:

Alte medicamente antihipertensive

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipină poate fi sporit de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților lor farmacologice se așteaptă ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzând acest medicament, de exemplu baclofen, amifostină, medicamente neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Interacțiuni legate de telmisartan

Administrarea concomitentă nu este recomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimentele de potasiu

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de medicamentele diuretice.

Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot produce o creștere semnificativă a concentrației plasmatice a potasiului. În cazul în care administrarea concomitentă este recomandată, ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență și trebuie monitorizată frecvent concentrația plasmatică a potasiului.

Litiu:

În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca și în cazul utilizării concomitente cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (incluzând telmisartan), s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și ale toxicității acestuia. Dacă această administrare concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Alte medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:

AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcției renale, incluzând insuficiență renală acută posibilă care este de obicei reversibilă. De aceea, este necesară precauție în cazul utilizării concomitente, în special la vârstnici. După inițierea terapiei concomitente și, în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.

Ramipril

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a dus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramiprilului și ramiprilatului. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută.

Administrarea concomitentă care trebuie avută în vedere

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.

Interacțiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă care necesită prudență

Inhibitori CYP3A4

În cazul administrării concomitente cu inhibitorul CYP3A4 eritromicină la pacienții tineri și cu diltiazem la pacienții vârstnici, concentrația plasmatică a amlodipinei crește cu 22%, respectiv 50%. Cu toate acestea relevanța clinică a acestei descoperiri este nesigură. Nu se poate spune cu certitudine că inhibitorii puternici ai CYP3A4 (adică ketoconazol, itraconazol, ritonavir) ar putea crește concentrația plasmatică a amlodipinei la o valoare mai mare comparativ cu cea determinată de administrarea de diltiazem. Amlodipina trebuie administrată cu prudență concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, nu au fost raportate evenimente adverse care pot fi atribuite acestor interacțiuni.

Inductori ai CYP3A4

Nu există date disponibile în ceea ce privește efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A (adică rifampicină, Hypericum perforatum) poate conduce la o scădere a concentrației plasmatice a amlodipinei.

Grapefruit și suc de grapefruit

În cazul administrării concomitente a 240 ml suc de grapefruit cu o doză orală unică de 10 mg amlodipină la 20 de voluntari sănătoși nu a fost observat un efect semnificativ asupra proprietăților farmacocinetice ale amlodipinei Administrarea concomitentă de amlodipină și grapefruit sau suc de grapefruit nu este totuși recomandată pacienților deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate crește în unele cazuri și acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.

Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri ale concentrațiilor plasmatice minime variabile (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/ trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, iar reducerile dozelor de ciclosporină se vor face în funcție de necesități.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere a expunerii la simvastatină cu până la 77% prin comparație cu simvastatina administrată în monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatină la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

Altele

Amlodipina a fost administrată concomitent în siguranță cu digoxină, warfarină, atorvastatină, sildenafil, medicamente antiacide (hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă), cimetidină, antibiotice și medicamente hipoglicemiante cu administrare orală. Atunci când amlodipina și sildenafilul au fost administrate în asociere, fiecare medicament și-a exercitat independent efectul de scădere a tensiunii arteriale.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea telmisartan/amlodipină la gravide. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipinăa cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale.

Telmisartan

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale,

oligohidroamnios, întârzierea procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcției renale și a craniului. Nou-născuții ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație din cauza hipotensiunii arteriale (vezi și pct. 4.3 și 4.4).

Amlodipina

Datele obținute dintr-un număr limitat de sarcini expuse nu au indicat dacă amlodipina sau alți antagoniști ai receptorilor de calciu au un efect nociv asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit.

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan și/sau amlodipină în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină și sunt de prefereat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinații de doze fixe sau componente individuale.

Nu au fost efectuate studii separate privind efectele toxicității asupra reproducerii cu combinații de telmisartan și amlodipină.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale temisartanului asupra fertilității masculine și feminine.

De asemenea nu au fost raportate efecte ale amlodipinei asupra fertilității masculine și feminine (vezi pct. 5.3).

În cadrul studiilor preclinice sau in vitro au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor produse de blocantele canalelor de calciu care pot pot afecta fecundarea. Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestor date.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Acest medicament are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea de apariție a reacțiilor adverse cum sunt sincopă, somnolență, amețeli sau vertij în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). De aceea, se recomandă prudență în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Dacă pacienții manifestă aceste reacții adverse, ei trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse includ amețelile și edemul periferic. Rar (la mai puțin de 1 caz din 1000 pacienți) pot apare sincope grave.

Reacțiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipină) pot fi de asemenea posibile reacții adverse la Twynsta, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în timpul perioadei de după punerea pe piață.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Siguranța și tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice controlate în care au fost înrolați peste 3500 pacienți, dintre care peste 2500 au fost tratați cu telmisartan în combinație cu amlodipină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipină

aparate, sisteme

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

Infecții și infestări

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

infecție la nivelul căilor

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorii superioare,

 

 

 

 

incluzând faringită și

 

 

 

 

sinuzită, infecție de

 

 

 

 

tract urinar, incluzând

 

 

 

 

cistită

 

Rare

 

cistită

sepsis, inclusiv cu final

 

 

 

 

letal1

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice și limfatice

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

anemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

trombocitopenie,

 

 

 

 

eozinofilie

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

leucocitopenie,

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar:

 

 

Rare

 

 

hipersensibilitate,

 

 

 

 

reacții anafilactice

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hipersensibilitate

 

 

 

 

Tulburări metabolice și de nutriție

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

hiperkaliemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hipoglicemie (la

 

 

 

 

pacienții cu diabet

 

 

 

 

zaharat)

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hiperglicemie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

 

modificări ale

 

 

 

 

dispoziției

 

 

 

 

 

Rare

 

depresie,

 

confuzie

 

 

anxietate,

 

 

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

 

amețeli

 

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

somnolență,

 

 

 

migrenă,

 

 

 

cefalee,

 

 

 

parestezie

 

 

 

 

 

 

Rare

sincopă,

 

 

 

neuropatie periferică,

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

disgeuzie,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

sindrom extrapiramidal

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

scăderea acuității

 

 

 

vizuale

 

 

 

 

Rare

 

tulburări de vedere

 

 

 

 

 

Tulburări acustice și vestibulare

 

 

Mai puțin frecvente

vertij

 

tinitus

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Mai puțin frecvente

bradicardie,

 

 

 

palpitații

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tahicardie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

infarct miocardic,

 

 

 

aritmie, tahicardie

 

 

 

ventriculară, fibrilație

 

 

 

atrială

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

hipotensiune arterială,

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

ortostatică, eritem facial

 

 

 

tranzitoriu

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

vasculită

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

 

 

Mai puțin frecvente

tuse

dispnee

dispnee, rinită

 

 

 

 

Foarte rare

boală pulmonară

 

 

 

interstițială3

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Mai puțin frecvente

durere abdominală,

flatulență

modificări ale

 

diaree,

 

tranzitului intestinal

 

greață

 

 

 

 

 

 

Rare

vărsături,

disconfort gastric

 

 

hipertrofie gingivală,

 

 

 

dispepsie,

 

 

 

xerostomie

 

 

Foarte rare

 

 

pancreatită, gastrită

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Rare

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcției

 

 

 

hepatice, tulburări

 

 

 

hepatice2

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

hepatită, icter,

 

 

 

creștere a valorilor

 

 

 

serice ale enzimelor

 

 

 

hepatice (cel mai

 

 

 

frecvent în concordanță

 

 

 

cu colestaza)

 

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

 

 

Mai puțin frecvente

prurit

hiperhidroză

alopecie, purpură,

 

 

 

depigmentări ale pielii,

 

 

 

hiperhidroză

 

 

 

 

Rare

eczemă, eritem,

angioedem (cu evoluție

 

 

erupție cutanată tranzitorie

letală),

 

 

 

erupție cutanată

 

 

 

provocată de

 

 

 

medicament,

 

 

 

erupție cutanată toxică,

 

 

 

urticarie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

angioedem,

 

 

 

eritem polimorf,

 

 

 

urticarie,

 

 

 

dermatită exfoliativă,

 

 

 

sindrom Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

fotosensibilitate

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

 

Mai puțin frecvente

artralgie,

 

 

 

spasme musculare

 

 

 

(crampe la nivelul

 

 

 

membrelor inferioare),

 

 

 

mialgie

 

 

 

 

 

 

Rare

durere de spate,

durere la nivelul

 

 

durere la nivelul

tendoanelor (simptome

 

 

extremităților (durere la

asemănătoare

 

 

nivelul membrelor

tendinitei)

 

 

inferioare

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor urinare

 

 

Mai puțin frecvente

 

insuficiență renală,

tulburări de micțiune,

 

 

inclusive insuficiență

polakiurie

 

 

renală acută

 

 

 

 

 

Rare

nicturie

 

 

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente

Disfuncție erectilă

 

ginecomastie

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

edem periferic

 

 

Mai puțin frecvente

astenie,

Afecțiune

durere

 

 

durere în piept, oboseală,

asemănătoare gripei

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

Rare

stare de rău

 

 

 

 

 

 

 

Investigații diagnostice

 

 

Mai puțin frecvente

 

creștere a valorilor serice

creștere a creatininei

creștere în greutate,

 

 

ale enzimelor hepatice

serice

scădere în greutate

Rare

 

creștere a concentrației

creștere a valorilor

 

 

 

serice de acid uric

concentrației de

 

 

 

 

creatinine-fosfokinazei

 

 

 

 

sanguine, scăderea

 

 

 

 

concentrației de

 

 

 

 

hemoglobină

 

 

 

 

 

 

1: evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut în prezent.

2: cele mai frecvente cazuri de funcție hepatică anormală/tulburări hepatice din experiența după punerea pe piață cu telmisartan au apărut la pacienți japonezi. Aceștia sunt mai predispuși la manifestarea acestor reacții adverse.

3: cazuri de boală pulmonară interstițială (pneumonie predominant interstițială și pneumonie eozinofilică) au fost raportate din experiența după punerea pe piață cu telmisartan.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Semnele și simptomele de suprodozaj se așteaptă să fie în linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan se asteaptă a fi hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, creșteri ale concentrației creatininei serice și insuficiență renală acută.

Supradozajul cu amlodipină poate produce vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. Au mai fost raportate hipotensiune arterială sistemică semnificativă și prelungită care poate evolua până la șoc inclusiv cu final letal.

Tratament

Pacienții trebuie să fie monitorizați strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Poate fi utilă administrarea cărbunelui activat în tratamentul supradozajului, atât cu telmisartan cât și cu amlodipină. Concentrațiile plasmatice ale electroliților și creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism cu membrele inferioare ridicate.și se vor administra rapid soluții saline izotone și soluții hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu. Telmisartanul și amlodipina nu sunt îndepărtate prin hemodializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, a antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu: codul ATC: C09DB04.

Twynsta conține două substanțe active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control ale tensiunii arteriale complementare la pacienții cu hipertensiune artetrială esențială: un antagonist al receptorilor angiotensinei II-telmisartanul și un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic-amlodipina.

Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare substanță activă în parte.

Administrat o dată pe zi, Twynsta determină scăderi eficace și stabile ale tensiunii arteriale în cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore.

Telmisartan

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor subtipului AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alți receptori, incluzând receptorii AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Nu este cunoscut rolul funcțional al acestor receptori și nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan, inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă și prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim și imediat înainte de administrarea dozei următoare prin raportul dintre concentrația plasmatică înaintea administrării dozei următoare și concentrația plasmatică maximă care se menține constant peste 80 % pentru doze de 40 și 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă de a crea o relație între doza administrată și timpul de revenire la valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice. În legătură cu aceasta, datele care privesc tesiunea arterială diastolică sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât și pe cea diastolică, fără a influența frecvența pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic al medicamentului la acțiunea hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile inițialede dinainte de tratament, fără evidențierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidența manifestărilor de tuse seacă fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului cardiac și musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul activității antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, conducând la reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidențiază faptul că amlodipina se leagă la nivelul ambelor situri de legare, dipiridinice și non-dipiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectivă, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din pereții vaselor de sânge comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.

La pacienții hipertensivi, administrarea în doză unică zilnică determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât în clinostatism cât și în ortostatism, pe parcursul întregului interval de 24 de ore. Datorită mecanismului lent de acțiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariția hipotensiunii arteriale acute.

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, administrarea amlodipinei în doză terapeutică a condus la o scădere a rezistenței vasculare la nivel renal și la o creștere a ratei filtrării glomerulare și a fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracțiilor filtrate sau proteinurie.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacție adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și administrarea sa este recomandată la pacienți cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Administrarea la pacienții cu insuficiență cardiacă:

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate, bazate pe exercițiul fizic, care au inclus pacienți diagnosticați cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au evidențiat faptul că amlodipina nu a dus la deteriorarea stării clinice, așa cum a fost evaluată prin testul de toleranță la efortul fizic, fracția de ejecție a ventriculuilui stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienți cu insuficiență cardiacă clasele III-IV NYHA cărora li s-au administrat digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA, a evidențiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau în ceea ce privește criteriul care asociază mortalitatea și morbiditatea legate de insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienților cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidențieze prezența afecțiunilor ischemice tratați cu inhibitori ai ECA, digitalice și diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalității cardiovasculare totale. La acest grup de pacienți, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare, în ciuda faptului că nu au existat diferențe semnificative ale incidenței agravării insuficienței cardiace, comparativ cu placebo.

Telmisartan/Amlodipină

Într-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 săptămâni, la care au participat 1461 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă (tensiunea arterială diastolică medie situată în principal la valori de ≥95 și ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinație de doze a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.

În cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidențiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate între 21,8 /-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) și -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).

Reducerea tensiuni arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsă la 71,6%, 74,8%, 82,1% respectiv 85,3% dintre pacienți. Valorile sunt raportate la nivelurile inițiale și la nivel de țară.

Maximul de efect antihipertensiv a fost atins în decurs de 2 săptămâni după inițierea tratamentului. În cadrul unui subgrup de 1051 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (TAD ≥100 mmHg) 32,7 – 51,8% au răspuns satisfăcător la monoterapia cu telmisartan sau amlodipină.

Principalele modificări ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate în cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipină 5 mg (-22,2/-17,2 mm Hg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mm Hg cu 80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decât cele observate la administrarea de amlodipină 10 mg (-21,0/-17,6 mm Hg) și asociate cu frecvențe de apariție ale edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5 % cu 80 mg/5 mg; 17,6 % cu amlodipină 10 mg).

Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată la un subgrup de

562 pacienți, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe parcursul întregii perioade de administrarea a dozelor de 24 de ore.

În următorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (5 mg sau 10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-13,6/-9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg, cu amlodipină 5 mg și -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipină

10 mg). Incidența de apariție a edemelor a fost semnificativ mai scăzută în cazul administrării

combinațiilor de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipină 10 mg (4,4 % comparativ cu 24,9 %, respectiv).

Într-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 10 mg, i s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată monoterapie, în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-11,1/-9,2 mmHg cu 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mm Hg cu 80 mg/10 mg comparativ cu-7,4/-6,5 mmHg cu amlodipină 10 mg), cu incidențe de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mari mai semnificative decât în cazul monoterapiei (63,7% cu 40 mg/10 mg,, 66,5% cu

80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipină 10 mg).

În două studii deschise, de urmărire pe termen lung, efectuate în decursul a 6 luni de zile, a fost evidențiat faptul că efectul Twynsta a fost menținut și după perioada de studiu. Mai mult, unor pacienți a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg, le-a fost redusă semnificativ tensiunea arterială după administrarea de Twynsta 80 mg/10 mg.

În studiile clinice, incidența totală a apariției reacțiilor adverse la Twynsta a fost scăzută, numai 12,7% dintre pacienții tratați prezentând reacții adverse.. Cele mai frecvente reacții adverse au fost edemul periferic și amețelile, vezi și pct. 4.8. Reacțiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate în profilurile de siguranță ale componentelor telmisartan și amlodipină. Nu au fost observate reacții adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de apariția edemelor (edemul periferic, edemul generalizat și edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacienții cărora li s-a administrat Twynsta, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg. În cadrul studiului factorial, incidența de apariție a edemelor a fost de 1,3% în cazul Twynsta 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, 8,8 % în cazul Twynsta

40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg și 18,4% în cazul amlodipinei 10 mg. În cazul pacienților a căror tensiune arterială nu a fost controlată cu amlodipină 5 mg, frecvența de apariție a edemelor a fost de 4,4% pentru combinațiile de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg și de 24 9% pentru amlodipină 10 mg.

Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost condiționat de vârstă sau sex și a fost similar atât la pacienții cu diabet zaharat, cât și la cei fără diabet zaharat.

Twynsta nu a fost studiat decât în cadrul grupelor de pacienți hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat în cadrul unui studiu mare, în care au fost înrolați 25620 de pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiată la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, angină pectorală vasospastică și boală coronariană documentată angiografic.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica combinației în doză fixă (CDF)

Gradul și intensitatea absorbției Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului și amlodipinei, atunci când sunt administrate sub formă de comprimate separate.

Absorbție

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie este de aproximativ 50%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg și cu aproximativ 19%, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând valori maxime ale concentrațiilor plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de ingestia de alimente.

Distribuție

Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distribuție (Vds) pentru telmisartan este de aproximativ 500 l.

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că, la pacienții hipertensivi, aproximativ 97,5 % din amlodipina aflată în circulație este legată de proteinele palsmatice.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidențiată activitate farmocinetică pentru componenta conjugată.

Amlodipina este metabolizată extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului până la metaboliți inactivi.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetică biexponentială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare >20 de ore. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax)și, într-o măsură mai mică,, valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc disproporțional cu doza. Nu a fost evidențiată o acumulare relevantă din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat în dozele recomandate. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără a avea o influență relevantă asupra eficacității.

După administrare orală (și administrare intravenoasă) telmisartanul a fost eliminat în materiile fecale, cea mai mare parte din doza administrată sub formă nemodificată. Cantitatea cumulată la excreția pe cale urinară reprezintă <1% din doza administrată. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare, (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore, în cazul administrării unei doze unice zilnice. Starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice a fost atinsă după administrarea continuă timp de 7-8 zile. Zece procente din amlodipina nemetabolizată și 60% din amlodipina metabolizată sunt excretate prin urină.

Liniaritate/Non-liniaritate

Nu este de așteptat ca mica reducere a ASC a telmisartanului să determine o scădere a eficacității terapeutice. Nu există o relație liniară între doze și concentrațiile plasmatice. Cmax și într-o măsură mai mică ASC cresc disproporțional în cazul administrării dozelor mai mari de 40 mg.

Amlodipina prezintă farmacocinetică liniară

Copii și adolescenți (vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la această grupă de pacienți.

Sex

Au fost observate diferențe ale concentrațiilor plasmatice ale telmisartanului Cmax fiind de aproximativ 3 ori mai mare iar ASC fiind de aproximativ 3 și, respectiv, 2 ori mai mare la femei, comparativ cu bărbați.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la pacienții tineri sau vârstnici.

La pacienții vârstnici, intervalul de timp necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar cu cel observat la pacienții tineri. În cazul pacienților vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să descrească determinând creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică.

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată, a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice de telmisartan. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală care efectuau ședințe de dializă au fost observate concentrații plasmatice mai mici. Telmisartanul este legat în proporție mare de proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală. Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală.

Insuficiență hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică au evidențiat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creștere de aproximativ 40-60% a ASC.

5.3 Date preclinice de siguranță

Deoarece profilurile non-clinice ale telmisartanului și amlodipinei nu se suprapun, nu se așteaptă nici o exacerbare a toxicității pentru această combinație. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu toxicologic subcronic (cu durata de 13 săptămâni), efectuat la șobolani, în care au fost testate combinațiile de doze de telmisartan și amlodipină de 3,2/0,8, 10/2,5 și 40/10 mg/kg.

Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt raportate mai jos.

Telmisartan

În cadrul studiilor de siguranță preclinice, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic au determinat reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale uremiei și creatininemiei), precum și creșterea concentrației plasmatice a potasiului la animalele normotensive. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. De asemenea, la câini și șobolani au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcere sau inflamații). Aceste reacții adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice efectuate atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de soluții saline pe cale orală.

La ambele specii, au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect al clasei de ihibitori ai enzimelor de conversie și ai altor antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, nu par a avea o semnificație clinică.

Nu a fost evidențiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentrații toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală mai mică,și deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidențiat efecte mutagene și activitate clastogenă relevantă, iar la șobolani și șoareci nu s-au evidențiat efecte carcinogene.

Amlodipina

Datele preclinice nu au evidențiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan, după administrarea de doze mari au fost observate naștere întârziată, travaliu dificil și supraviețuire fetală și neonatală scăzută. După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg și zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2).nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi cu 64 de zile și la femele cu 14 zile înainte de împerechere).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Albastru briliant FCF (E 133)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Meglumină

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Amidon pregelatinizat

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

A se extrage comprimatul din blister numai imediat înainte de utilizare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu blistere din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 14, 28, 56, 98 comprimate sau cutie cu blistereperforate pentru eliberarea unei unități dozate din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 30 x 1, 90 x 1 comprimate sau ambalaje multiple care conțin 360 de comprimate (4 ambalaje de 90 x 1) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/10/648/008 (14 comprimate)

EU/1/10/648/009 (28 comprimate)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/011 (56 comprimate)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/013 (98 comprimate)

EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:7 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 august 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Twynsta 80 mg/5 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține sorbitol (E420)337,28 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate de formă ovală, cu două straturi, albastru și alb, marcate cu A3 pe o față și cu sigla companiei pe stratul alb.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți.

Terapie în asociere

Administrarea Twynsta 80 mg/5 mg este indicată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/5 mg.

Terapie de substituție

La pacienții adulți la care tensiunea arterială esențială este controlată adecvat și sunt tratați cu telmisartan și amlodipină sub formă de monoterapie se poate administra Twynsta comprimate care conține în compoziție aceleași doze.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată din acest medicament este de un comprimat pe zi.

Doza maximă recomandată este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipină 10 m pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lungă durată.

Administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece poate fi crescută biodisponibilitatea acesteia la unii pacienți având ca efect intensificarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).

Terapie în asociere

Twynsta80 mg/5 mg comprimate poate fi administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu Twynsta 40 mg/5 mg.

Pentru fiecare pacient în parte, înainte de a se lua în considerare schimbarea cu combinația în doză fixă se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare dintre substanțele componente (adică amlodipină și

telmisartan).Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinația în doză fixă.

Pacienților cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg și care au manifestat orice tip de reacții adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta

40 mg/5 mg administrat o dată pe zi, reducând doza de amlodipină fără scăderea răspunsului anti- hipertensiv așteptat.

Terapie de substituție

Pacienților cărora li se administrează telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate li se poate administra Twynsta, comprimate care conțin aceste substanțe active în aceleași doze într-un singur comprimat, care se administrează o dată pe zi.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La pacienții foarte vârstnici sunt disponibile puține date.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de hemodializă experiența disponibilă este limitată. Se recomandă prudență la administrarea telmisartan/amlodipină acestui tip de pacienți deoarece amlodipina și temisartanul nu sunt dializabile (vezi și pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficiență hepatică

Twynsta este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). telmisartan/amlodipină trebuie administrat cu prudență pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Pentru telmisartan doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării de telmisartan/amlodipină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală

Twynsta poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Twynsta cu o cantitate suficientă de lichid.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Afecțiuni biliare obstructive și insuficiență hepatică severă.

Șoc (incluzând șoc cardiogen).

Obstrucție a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare).

Insuficiență cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

Administrarea concomitentă a Twynsta cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sarcina

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente

antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Telmisartanul este eliminat în principal în bilă. Se așteaptă ca la pacienții cu afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă, clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus. Suplimentar, similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică al amlodipinei este prelungit la pacienții cu disfuncție hepatică iar la acești pacienți nu au fost stabilite recomandări de doze. De aceea, telmisartan/amlodipină trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcțional, tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Insuficiență renală și transplant renal

Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și creatininei serice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent. Telmisartanul și amlodipina nu sunt dializabile.

Hipovolemie intravasculară

La pacienții cu hipovolemie și/sau depleție de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restricției de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situații trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartan. Dacă în cazul administrării telmisartan/amlodipină apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism, cu picioarele ridicate si, dacă este necesar, trebuie să i se administreze intravenos perfuzie cu soluție salină izotonă. Tratamentul poate fi continuat de îndată ce tensiunea arterială a fost stabilizată.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte situații care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu o boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente, care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție specială la pacienții diagnosticați cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut

Nu există date care să susțină administrarea telmisartan/amlodipină în cazul anginei pectorale instabile și în timpul sau în decurs de o lună de la producerea unui infarct miocardic.

Insuficiență cardiacă

Într-un studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2), în cadrul căruia a fost administrată amlodipină la pacienți cu insuficiență cardiacă de etiologie non-ischemică de tip NYHA III și IV, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare în ciuda diferenței nesemnificative în ceea ce privește incidența agravării insuficienței cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu diabeti zaharat tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice.

La această grupă de pacienți, în cursul tratamentului cu telmisartan poate să apară hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie avută în vedere monitorizarea corespunzătoare a concentrației de glucoză din sânge; poate fi necesară, atunci când este cazul, o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Hiperkaliemie

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la pacienții vârstnici, la cei cu insuficiență renală, la pacienții cu diabet zaharat,, la pacienții cărora li se administrează concomient un alt medicament care poate crește concentrația plasmatică a potasiului și/sau la pacienții cu evenimente recurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/ beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

-Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (> 70 de ani).

-Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron și/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hipokaliemie sunt substituenții de sare care conțin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene, (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) și trimetoprim.

Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravarea disfuncției renale, agravare bruscă a statusului renal, (de exemplu boli infecțioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rabdomioliză, traumă extinsă).

La acești pacienți trebuie monitorizată strict concentrația plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Sorbitol

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Altele

Ca și în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boli cardiovasculare ischemice poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile clinice nu au fost observate interacțiuni între cele două substanțe active ale acestei combinații în doză fixă.

Interacțiuni comune combinației

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu alte medicamente.

În cazul administrării concomitente trebuie luate în considerare:

Alte medicamente antihipertensive

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipină poate fi sporit de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților lor farmacologice se așteaptă ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzând acest medicament, de exemplu baclofen, amifostină, medicamente neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Interacțiuni legate de telmisartan

Administrarea concomitentă nu este recomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimentele de potasiu

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de medicamentele diuretice.

Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot produce o creștere semnificativă a concentrației plasmatice a potasiului. În cazul în care administrarea concomitentă este recomandată ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență și trebuie monitorizată frecvent concentrația plasmatică a potasiului.

Litiu:

În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca și în cazul utilizării concomitente cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (incluzând telmisartan), s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și ale toxicității acestuia. Dacă această administrare concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Alte medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:

AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcției renale,

incluzând insuficiență renală acută posibilă, care este de obicei reversibilă. De aceea, este necesară precauție în cazul utilizării concomitente, în special la vârstnici. După inițierea terapiei concomitente și, în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.

Ramipril

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a dus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramiprilului și ramiprilatului. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută.

Administrarea concomitentă care trebuie avută în vedere

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.

Interacțiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă care necesită prudență

Inhibitori CYP3A4

În cazul administrării concomitente cu inhibitorul CYP3A4 eritromicină la pacienții tineri și cu diltiazem la pacienții vârstnici, concentrația plasmatică a amlodipinei crește cu 22%, respectiv 50%. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei descoperiri este nesigură. Nu se poate spune cu certitudine că inhibitorii puternici ai CYP3A4 (adică ketoconazol, itraconazol, ritonavir) ar putea crește concentrația plasmatică a amlodipinei la o valoare mai mare comparativ cu cea determinată de administrarea de diltiazem. Amlodipina trebuie administrată cu prudență concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, nu au fost raportate evenimente adverse care pot fi atribuite acestor interacțiuni.

Inductori ai CYP3A4

Nu există date disponibile în ceea ce privește efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A (adică rifampicină, Hypericum perforatum) poate duce la o scădere a concentrației plasmatice a amlodipinei.

Grapefruit și suc de grapefruit

În cazul administrării concomitente a 240 ml suc de grapefruit cu o doză orală unică de 10 mg amlodipină la 20 de voluntari sănătoși nu a fost observat un efect semnificativ asupra proprietăților farmacocinetice ale amlodipinei Administrarea concomitentă de amlodipină și grapefruit sau suc de grapefruit nu este totuși recomandată pacienților deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate crește în unele cazuri și acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.

Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plamatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri ale concentrațiilor plasmatice minime variabile (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/ trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor

plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, iar reducerile dozelor de ciclosporină se vor face în funcție de necesități.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere a expunerii la simvastatină cu până la 77% prin comparație cu simvastatina administrată în monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatină la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

Altele

Amlodipina a fost administrată concomitent în siguranță cu digoxină, warfarină, atorvastatină, sildenafil, medicamente antiacide (hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă), cimetidină, antibiotice și medicamente hipoglicemiante cu administrare orală. Atunci când amlodipina și sildenafilul au fost administrate în asociere, fiecare medicament și-a exercitat independent efectul de scădere a tensiunii arteriale.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea telmisartan/amlodipină la gravide. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipină cu privire la toxicitatea asupra funcției cu privire la toxicitatea la animale.

Telmisartan

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale, oligohidroamnios, întârziere a procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcției renale și a craniului . Nou-născuții ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație din cauza hipotensiunii arteriale (vezi și pct. 4.3 și 4.4).

Amlodipina

Datele obținute dintr-un număr limitat de sarcini expuse nu au indicat dacă amlodipina sau alți antagoniști ai receptorilor de calciu au un efect nociv asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit.

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan și/sau amlodipină în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină și sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinații de doze fixe sau componente individuale.

Nu au fost efectuate studii separate privind efectele toxicității asupra reproducerii cu combinații de telmisartan și amlodipină.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale temisartanului asupra fertilității masculine și feminine.

De asemenea nu au fost raportate efecte ale amlodipinei asupra fertilității masculine și feminine (vezi pct. 5.3).

În cadrul studiilor preclinice sau in vitro au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor produse de blocantele canalelor de calciu care pot pot afecta fecundarea. Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestor date.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Acest medicament are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea de apariție a reacțiilor adverse cum sunt sincopă, somnolență, amețeli sau vertij în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). De aceea, se recomandă prudență în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Dacă pacienții manifestă aceste reacții adverse, ei trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse includ amețelile și edemul periferic. Rar (la mai puțin de 1 caz din 1000 pacienți) pot apare sincope grave.

Reacțiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipină) pot fi de asemenea posibile reacții adverse la Twynsta, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în timpul perioadei de după punerea pe piață.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Siguranța și tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice controlate în care au fost înrolați peste 3500 pacienți, dintre care peste 2500 au fost tratați cu telmisartan în combinație cu amlodipină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipină

aparate, sisteme

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

Infecții și infestări

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

infecție la nivelul căilor

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorii superioare,

 

 

 

 

incluzând faringită și

 

 

 

 

sinuzită, infecție de

 

 

 

 

tract urinar, incluzând

 

 

 

 

cistită

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cistită

sepsis, inclusiv cu final

 

 

 

 

letal1

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice și limfatice

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

anemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

trombocitopenie,

 

 

 

 

eozinofilie

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

leucocitopenie,

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar:

 

 

Rare

 

 

hipersensibilitate,

 

 

 

 

reacții anafilactice

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hipersensibilitate

 

 

 

 

Tulburări metabolice și de nutriție

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

hiperkaliemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hipoglicemie (la

 

 

 

 

pacienții cu diabet

 

 

 

 

zaharat)

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hiperglicemie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

 

modificări ale

 

 

 

 

dispoziției

 

 

 

 

 

Rare

 

depresie,

 

confuzie

 

 

anxietate,

 

 

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

 

amețeli

 

 

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

somnolență,

 

 

 

 

migrenă,

 

 

 

 

cefalee,

 

 

 

 

parestezie

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

sincopă,

 

 

 

neuropatie periferică,

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

disgeuzie,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

sindrom extrapiramidal

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

scăderea acuității

 

 

 

vizuale

 

 

 

 

Rare

 

tulburări de vedere

 

 

 

 

 

Tulburări acustice și vestibulare

 

 

Mai puțin frecvente

vertij

 

tinitus

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Mai puțin frecvente

bradicardie,

 

 

 

palpitații

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tahicardie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

infarct miocardic,

 

 

 

aritmie, tahicardie

 

 

 

ventriculară, fibrilație

 

 

 

atrială

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

hipotensiune arterială,

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

ortostatică, eritem facial

 

 

 

tranzitoriu

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

vasculită

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

 

 

Mai puțin frecvente

tuse

dispnee

dispnee, rinită

 

 

 

 

Foarte rare

boală pulmonară

 

 

 

interstițială3

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Mai puțin frecvente

durere abdominală,

flatulență

modificări ale

 

diaree,

 

tranzitului intestinal

 

greață

 

 

 

 

 

 

Rare

vărsături,

discomfort gastric

 

 

hipertrofie gingivală,

 

 

 

dispepsie,xerostomie

 

 

Foarte rare

 

 

pancreatită, gastrită

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Rare

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcției

 

 

 

hepatice, tulburări

 

 

 

hepatice2

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

hepatită, icter,

 

 

 

creștere a valorilor

 

 

 

serice ale enzimelor

 

 

 

hepatice (cel mai

 

 

 

frecvent în concordanță

 

 

 

cu colestază)

 

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

 

 

Mai puțin frecvente

prurit

hiperhidroză

alopecie, purpură,

 

 

 

depigmentări ale pielii,

 

 

 

hiperhidroză

 

 

 

 

Rare

eczemă, eritem,

angioedem (cu evoluție

 

 

erupțiee cutanată

letală),

 

 

tranzitorie

erupție cutanată

 

 

 

provocată de

 

 

 

medicament,

 

 

 

erupție cutanată toxică,

 

 

 

urticarie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

angioedem,

 

 

 

eritem polimorf,

 

 

 

urticarie,

 

 

 

dermatită exfoliativă,

 

 

 

sindrom Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

fotosensibilitate

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

 

Mai puțin frecvente

artralgie,

 

 

 

spasme musculare

 

 

 

(crampe la nivelul

 

 

 

membrelor inferioare),

 

 

 

mialgie

 

 

 

 

 

 

Rare

durere de spate,

durere la nivelul

 

 

durere la nivelul

tendoanelor (simptome

 

 

extremităților (durere la

asemănătoare

 

 

nivelul membrelor

tendinitei)

 

 

inferioare

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor urinare

 

 

Mai puțin frecvente

 

insuficiență renală,

tulburări de micțiune,

 

 

inclusive insuficiență

polakiurie

 

 

renală acută

 

 

 

 

 

Rare

nicturie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital și sânului

 

 

Mai puțin frecvente

Disfuncție erectilă

 

ginecomastie

 

 

 

 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

edem periferic

 

 

Mai puțin frecvente

astenie,

Afecțiune

durere

 

durere în piept, oboseală,

asemănătoare gripei

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

Rare

stare de rău

 

 

 

 

 

 

 

Investigații diagnostice

 

 

Mai puțin frecvente

 

creștere a valorilor serice

creștere a creatininei

creștere în greutate,

 

 

ale enzimelor hepatice

serice

scădere în greutate

Rare

 

creștere a concentrației

creștere a valorilor

 

 

 

serice de acid uric

concentrației de

 

 

 

 

creatinine-fosfokinazei

 

 

 

 

sanguine, scăderea

 

 

 

 

concentrației de

 

 

 

 

hemoglobină

 

 

 

 

 

 

1: evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut în prezent.

2: cele mai frecvente cazuri de funcție hepatică anormală/tulburări hepatice din experiența după punerea pe piață cu telmisartan au apărut la pacienți japonezi. Aceștia sunt mai predispuși la manifestarea acestor reacții adverse.

3: cazuri de boală pulmonară interstițială (pneumonie predominant interstițială și pneumonie eozinofilică) au fost raportate din experiența după punerea pe piață cu telmisartan.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Semnele și simptomele de suprodozaj se așteaptă să fie în linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan se asteaptă a fi hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, creșteri ale concentrației creatininei serice și insuficiență renală acută.

Supradozajul cu amlodipină poate produce vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. Au mai fost raportate hipotensiune arterială sistemică semnificativă și prelungită care poate evolua până la inclusiv cu final letal.

Tratament

Pacienții trebuie să fie monitorizați strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Poate fi utilă administrarea cărbunelui activat în tratamentul supradozajului, atât cu telmisartan cât și cu amlodipină. Concentrațiile plasmatice ale electroliților și creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism cu membrele inferioare ridicate.și se vor administra rapid soluții saline izotone și soluții hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant. Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu. Telmisartanul și amlodipina nu sunt îndepărtate prin hemodializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu: codul ATC: C09DB04.

Twynsta conține două substanțe active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control al tensiunii arteriale complementare la pacienții cu hipertensiune artetrială esențială: un antagonist al receptorilor angiotensinei II-telmisartanul și un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic-amlodipina. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare substanță activă în parte.

Administrat o dată pe zi, Twynsta determină scăderi eficace și stabile ale tensiunii arteriale în cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore..

Telmisartan

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor subtipul AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alți receptori, incluzând receptorii AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Nu este cunoscut rolul funcțional al acestor receptori și nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă și prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim și imediat înainte de administrarea dozei următoare prin raportul dintre concentrația plasmatică înaintea administrării dozei următoare și concentrația plasmatică maximă care se menține constant peste 80 % pentru doze de 40 și 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă de a crea o relație între doza administrată și timpul de revenire la valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice. În legătură cu aceasta, datele care privesc tesiunea arterială diastolică sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât și pe cea diastolică, fără a influența frecvența pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic a medicamentului la acțiunea hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile inițialede dinainte de tratament, fără evidențierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidența manifestărilor de tuse seacă a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului cardiac și musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul activității antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, conducând la reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidențiază faptul că amlodipina se leagă la nivelul ambelor situri de legare, dipiridinice și non-dipiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectivă, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din pereții vaselor de sânge comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.

La pacienții hipertensivi, administrarea în doză unică zilnică determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât și în ortostatism,pe parcursul întregului interval de 24 de ore. Datorită mecanismului lent de acțiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariția hipotensiunii arteriale acute.

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, administrarea amlodipinei în doză terapeutică a dus la o scădere a rezistenței vasculare la nivel renal și la o creștere a ratei filtrării glomerulare și a eficienței fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracțiilor filtrate sau proteinurie.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacție adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și administrarea sa este recomandată la pacienți cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Administrarea la pacienții cu insuficiență cardiacă:

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate, bazate pe exercițiul fizic, care au inclus pacienți diagnosticați cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au evidențiat faptul că amlodipina nu a dus la

deteriorarea stării clinice, așa cum a fost evaluat prin testul de toleranță la efortul fizic, fracția de ejecție a ventriculuilui stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienți cu insuficiență cardiacă clasele III-IV NYHA, cărora li s-au administrat digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA, a evidențiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau în ceea ce privește criteriul care asociază mortalitatea și morbiditatea legate de insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienților cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidențieze prezența afecțiunilor ischemice, tratați cu inhibitori ai ECA, digitalice și diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalității cardiovasculare totale. La acest grup de pacienți, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare, în ciuda faptului că nu au existat diferențe semnificative ale incidenței agravării insuficienței cardiace, comparativ cu placebo.

Telmisartan/Amlodipină

Într-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 săptămâni, la care au participat 1461 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă (tensiunea arterială diastolică medie situată în principal la valori de ≥95 și ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinație de doze a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.

În cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidențiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate între 21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) și -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).

Reducerea tensiuni arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsă la 71,6%, 74,8%, 82,1% respectiv 85,3% dintre pacienți. Valorile sunt raportate la nivelurile inițiale și la nivel de țară.

Maximul de efect antihipertensiv a fost atins în decurs de 2 săptămâni după inițierea tratamentului. În cadrul unui subgrup de 1051 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (TAD ≥100 mmHg) 32,7 – 51,8% au răspuns satisfăcător la monoterapia cu telmisartan sau amlodipină.

Principalele modificări ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate în cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipină 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-

19,1 mmHg cu 80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decât cele observate la administrarea de amlodipină 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) și asociate cu frecvențe de apariție ale edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5 % cu 80 mg/5 mg; 17,6 % cu amlodipină 10 mg).

Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată la un subgrup de

562 pacienți, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe parcursul întregii perioade de administrarea a dozelor de 24 de ore.

În următorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (5 mg sau 10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-13,6/-9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg, cu 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg, cu amlodipină 5 mg și -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipină

10 mg). Incidența de apariție a edemelor a fost semnificativ mai scăzută în cazul administrării combinațiilor dedoze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipină 10 mg (4,4 % comparativ cu 24,9 %, respectiv).

Într-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 10 mg, i s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (10 mg).

După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie, în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-11,1/-9,2 mmHg cu 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg cu 80 mg/10 mg comparativ cu -7,4/-6,5 mmHg cu amlodipină 10 mg), cu incidențe de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mari mai semnificative decât în cazul monoterapiei (63,7%, cu 40 mg/10 mg, 66,5% cu

80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipină 10 mg).

În două studii deschise, de urmărire pe termen lung, efectuate în decursul a 6 luni de zile, a fost evidențiat faptul că efectul Twynsta a fost menținut și după perioada de studiu. Mai mult, unor pacienți a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg, le-a fost redusă semnificativ tensiunea arterială după administrarea de Twynsta 80 mg/10 mg.

În studiile clinice, incidența totală a apariției reacțiilor adverse la Twynsta a fost scăzută, numai 12,7% dintre pacienții tratați prezentând reacții adverse.. Cele mai frecvente reacții adverse au fost edemul periferic și amețelile, vezi și pct. 4.8. Reacțiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate în profilurile de siguranță ale componentelor telmisartan și amlodipină. Nu au fost observate reacții adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de apariția edemelor (edemul periferic, edemul generalizat și edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacienții cărora li s-a administrat Twynsta, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg. În cadrul studiului factorial, incidența de apariție a edemelor a fost de 1,3% în cazul Twynsta 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, 8,8 % în cazul Twynsta

40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg și 18,4% în cazul amlodipinei 10 mg. În cazul pacienților a căror tensiune arterială nu a fost controlată cu amlodipină 5 mg, frecvența de apariție a edemelor a fost de 4,4% pentru combinațiile de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg și de 24 9% pentru amlodipină 10 mg.

Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost condiționat de vârstă sau sex și a fost similar atât la pacienții cu diabet zaharat, cât și la cei fără diabet zaharat.

Twynsta nu a fost studiat decât în cadrul grupelor de pacienți hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat în cadrul unui studiu mare, în care au fost înrolați 25620 de pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiată la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, angină pectorală vasospastică și boală coronariană documentată angiografic.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica combinației în doză fixă (CDF)

Gradul și intensitatea absorbției Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului și amlodipinei, atunci când sunt administrate sub formă de comprimate separate.

Absorbție

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie este de aproximativ 50%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg și cu aproximativ 19%, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând valori maxime ale concentrațiilor plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de ingestia de alimente.

Distribuție

Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distribuție (Vds) pentru telmisartan este de aproximativ 500 l.

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că, la pacienții hipertensivi, aproximativ 97,5 % din amlodipina aflată în circulație este legată de proteinele palsmatice.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidențiată activitate farmocinetică pentru componenta conjugată.

Amlodipina este metabolizată extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului până la metaboliți inactivi.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetică bi-exponentială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare >20 de ore. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax)și, într-o măsură mai mică, valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc disproporțional cu doza. Nu a fost evidențiată o acumulare relevantă din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat în dozele recomandate. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără a avea o influență relevantă asupra eficacității.

După administrare orală (și administrare intravenoasă) telmisartanul a fost eliminat în materiile fecale, cea mai mare parte din doza administrată sub formă nemodificată. Cantitatea cumulată la excreția pe cale urinară reprezintă <1% din doza administrată. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare, (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de injumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore, în cazul administrării unei doze unice zilnice .Starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice a fost atinsă după administrarea continuă timp de 7-8 zile. Zece procente din amlodipina nemetabolizată și 60% din amlodipina metabolizată sunt excretate prin urină.

Liniaritate/Non-liniaritate

Nu este de așteptat ca mica reducere a ASC a telmisartanului să determine o scădere a eficacității terapeutice. Nu există o relație liniară între doze și concentrațiile plasmatice. Cmax și într-o măsură mai mică ASC, cresc disproporțional în cazul administrării dozelor mai mari de 40 mg.

Amlodipina prezintă farmacocinetică liniară.

Copii și adolescenți (vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la această grupă de pacienți.

Sex

Au fost observate diferențe ale concentrațiilor plasmatice ale telmisartanului, Cmax fiind de aproximativ 3 ori mai mare iar ASC fiind de 2 ori mai mare la femei, comparativ cu bărbați.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la pacienții tineri sau vârstnici.

La pacienții vârstnici, intervalul de timp necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar cu cel observat la pacienții tineri. În cazul pacienților vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să descrească determinând creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică.

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată, a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice de telmisartan. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală care efectuau ședințe de dializă au fost observate concentrații plasmatice mai mici Telmisartanul este legat în proporție mare de

proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală. Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală.

Insuficiență hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică au evidențiat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creștere de aproximativ 40-60% a ASC.

5.3 Date preclinice de siguranță

Deoarece profilurile non-clinice ale telmisartanului și amlodipinei nu se suprapun, nu se așteaptă nici o exacerbare a toxicității pentru această combinație. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu toxicologic subcronic (cu durata de 13 săptămâni), efectuat la șobolani, în care au fost testate combinațiile de doze de telmisartan și amlodipină de 3,2/0,8, 10/2,5 și 40/10 mg/kg.

Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt raportate mai jos.

Telmisartan

În cadrul studiilor de siguranță preclinice, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic au determinat reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale uremiei și creatininemiei), precum și creșterea concentrației plasmatice a potasiului la animalele normotensive. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. De asemenea, la câini și șobolani au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcere sau inflamații). Aceste reacții adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice efectuate atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de soluții saline pe cale orală.

La ambele specii, au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect al clasei de ihibitori ai enzimelor de conversie și ai altor antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, nu par a avea o semnificație clinică.

Nu a fost evidențiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentrații toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală mai mică,și deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidențiat efecte mutagene și activitate clastogenă relevantă, iar la șobolani și șoareci nu s-au evidențiat efecte carcinogene.

Amlodipina

Datele preclinice nu au evidențiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan, după administrarea de doze mari au fost observate naștere întârziată, travaliu dificil și supraviețuire fetală și neonatală scăzută. După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg și zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2).nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi cu 64 de zile și la femele cu 14 zile înainte de împerechere).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Albastru briliant FCF (E 133)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Meglumină

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Amidon pregelatinizat

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

A se extrage comprimatul din blister numai imediat înainte de utilizare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu blistere din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 14, 28, 56, 98 comprimate sau cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 30 x 1, 90 x 1 comprimate sau ambalaje multiple care conțin 360 de comprimate (4 ambalaje de 90 x 1) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/10/648/015 (14 comprimate)

EU/1/10/648/016 (28 comprimate)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/018 (56 comprimate)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/020 (98 comprimate)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 7 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 august 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Twynsta 80 mg/10 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține sorbitol (E420) 337,28 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate de formă ovală, cu două, straturi albastru și alb, marcate cu A4 pe o față și cu sigla companiei pe stratul alb.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți.

Terapie în asociere

Administrarea Twynsta 80 mg/10 mg este indicată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg sau Twynsta 80 mg/5 mg.

Terapie de substituție

La pacienții adulți a căror tensiune arterială esențială este controlată adecvat și sunt tratați cu telmisartan și amlodipină sub formă de monoterapie se poate administra Twynsta comprimate care conține în compoziție aceleași doze.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată din acest medicament este de un comprimat pe zi.

Doza maximă recomandată este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipină 10 mg pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lungă durată.

Administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece poate fi crescută biodisponibilitatea acesteia la unii pacienți având ca efect intensificarea efectelor de de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).

Terapie în asociere

Twynsta 80 mg/10 mg comprimate poate fi administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu Twynsta 40 mg/10 mg sau Twynsta 80 mg/5 mg.

Pentru fiecare pacient în parte, înainte de a se lua în considerare schimbarea cu combinația în doză fixă se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare dintre substanțele componente (adică amlodipină și

telmisartan).Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinația în doză fixă.

Pacienților cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg și care au manifestat orice tip de reacții adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta 40 mg/5 mg administrat o dată pe zi, reducând doza de amlodipină fără scăderea răspunsului anti-hipertensiv așteptat.

Terapie de substituție

Pacienților cărora li se administrează telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate li se poate administra Twynsta comprimate, care conține aceste substanțe active în aceleași doze într-un singur comprimat, care se administrează o dată pe zi.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La pacienții foarte vârstnici sunt disponibile puține date.

Insuficiență renală

La pacienții cu cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de hemodializă experiența disponibilă este limitată. Se recomandă prudență la administrarea Twynsta acestor tip de pacienți deoarece amlodipina și temisartanul nu sunt dializabile (vezi și pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficiență hepatică

Twynsta este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Telmisartan/amlodipină trebuie administrat cu prudență pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Pentru telmisartan doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării telmisartan/amlodipină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală

Twynsta poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Twynsta cu o cantitate suficientă de lichid.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Afecțiuni biliare obstructive și insuficiență hepatică severă.

Șoc (incluzând șoc cardiogen).

Obstrucție a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare).

Insuficiență cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

Administrarea concomitentă a telmisartan/amlodipină cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sarcina

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente

antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Telmisartanul este eliminat în principal în bilă. Se așteaptă ca la pacienții cu afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă, clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus. Suplimentar, similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică al amlodipinei este prelungit la pacienții cu disfuncție hepatică iar la acești pacienți nu au fost stabilite recomandările de doze. De aceea, telmisartan/amlodipină trebuie utilizată cu atenție în cazul acestor pacienți.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcțional, tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Insuficiență renală și transplant renal

Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și creatininei serice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent. Telmisartanul și amlodipina nu sunt dializabile.

Hipovolemie intravasculară

La pacienții cu hipovolemie și/sau depleție de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restricției de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situații trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartan. Dacă în cazul administrării telmisartan/amlodipină apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism, cu picioarele ridicate și, si, dacă este necesar, trebuie să i se administreze intravenos perfuzie cu soluție salină izotonă. Tratamentul poate fi continuat de îndată ce tensiunea arterială a fost stabilizată.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte situații care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție specială la pacienții diagnosticați cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut

Nu există date care să susțină administrarea telmisartan/amlodipină în cazul anginei pectorale instabile și în timpul sau în decurs de o lună de la producerea unui infarct miocardic.

Insuficiență cardiacă

Într-un studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2), în cadrul căruia a fost administrată amlodipină la pacienți cu insuficiență cardiacă de etiologie non-ischemică de tip NYHA III și IV, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare în ciuda diferenței nesemnificative în ceea ce privește incidența agravării insuficienței cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu diabet zaharat tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice.

La această grupă de pacienți, în cursul tratamentului cu telmisartan, poate să apară. De aceea, la acești pacienți trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a concentrației de glucoză din sânge; atunci când este cazul, poate fi necesară, o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Hiperkaliemie

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la pacienții vârstnici, la cei cu insuficiență renală, la pacienții cu diabet zaharat, la pacienții cărora li se administrează concomient un alt medicament care poate crește concentrația plasmatică a potasiului și/sau la pacienții cu evenimente recurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/ beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

-Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (> 70 de ani)

-Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron și/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hipokaliemie sunt substituenții de sare care conțin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene, (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) și trimetoprim.

Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică,

agravarea disfuncției renale, agravare bruscă a statusului renal, (de exemplu boli infecțioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rhabdomioliză, traumă extinsă).

La acești pacienți trebuie monitorizată strict concentrația plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Sorbitol

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Altele

Ca și în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boli cardiovasculare ischemice poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile clinice nu au fost observate interacțiuni între cele două substanțe active ale acestei combinații în doză fixă.

Interacțiuni comune combinației

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu alte medicamente.

În cazul administrării concomitente trebuie luate în considerare:

Alte medicamente antihipertensive

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipină poate fi sporit de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților lor farmacologice se așteaptă ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzând telmisartan/amlodipină, de exemplu baclofen, amifostină, medicamente neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Interacțiuni legate de telmisartan

Administrarea concomitentă nu este recomandată

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimentele de potasiu

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de medicamentele diuretice.

Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot produce o creștere semnificativă a concentrației plasmatice a potasiului. În cazul în care administrarea concomitentă este recomandată, ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență și trebuie monitorizată frecvent concentrația plasmatică a potasiului din sânge.

Litiu

În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca și în cazul utilizării concomitente cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (incluzând telmisartan), s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și ale toxicității acestuia. Dacă această administrare concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Alte medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcției renale,

incluzând insuficiență renală acută posibilă, care este de obicei reversibilă. De aceea, este necesară precauție în cazul utilizării concomitente, în special la vârstnici. După inițierea terapiei concomitente și, în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.

Ramipril

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a dus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramiprilului și ramiprilatului. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută.

Administrarea concomitentă care trebuie avută în vedere

Digoxină

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.

Interacțiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă care necesită prudență

Inhibitori CYP3A4

În cazul administrării concomitente cu inhibitorul CYP3A4 eritromicină la pacienții tineri și cu diltiazem la pacienții vârstnici, concentrația plasmatică a amlodipinei crește cu 22%,respectiv 50%. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei descoperiri este nesigură. Nu se poate spune cu certitudine că inhibitorii puternici ai CYP3A4 (adică ketoconazol, itraconazol, ritonavir) ar putea crește concentrația plasmatică a amlodipinei la o valoare mai mare comparativ cu cea determinată de administrarea de diltiazem. Amlodipina trebuie administrată cu prudență concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, nu au fost raportate evenimente adverse care pot fi atribuite acestor interacțiuni.

Inductori ai CYP3A4

Nu există date disponibile în ceea ce privește efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A (adică rifampicină, Hypericum perforatum) poate conduce la o scădere a concentrației plasmatice a amlodipinei.

Grapefruit și suc de grapefruit

În cazul administrării concomitente a 240 ml suc de grapefruit cu o doză orală unică de 10 mg amlodipină la 20 de voluntari sănătoși nu a fost observat un efect semnificativ asupra proprietăților farmacocinetice ale amlodipinei Administrarea concomitentă de amlodipină și grapefruit sau suc de grapefruit nu este totuși recomandată pacienților deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate crește în unele cazuri și acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.

Administrarea concomitentă care trebuie luată în considerare

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri ale concentrațiilor plasmatice minime variabile (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/ trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor

plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, iar reducerile dozelor de ciclosporină se vor face în funcție de necesități.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere a expunerii la simvastatină cu până la 77% prin comparație cu simvastatina administrată în monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatină la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

Altele

Amlodipina a fost administrată concomitent în siguranță cu digoxină, warfarină, atorvastatină, sildenafil, medicamente antiacide (hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă), cimetidină, antibiotice și medicamente hipoglicemiante cu administrare orală. Atunci când amlodipina și sildenafilul au fost administrate în asociere, fiecare medicament și-a exercitat independent efectul de scădere a tensiunii arteriale.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea telmisartan/amlodipină la gravide. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipină cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale.

Telmisartan

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale, oligohidroamnios, întârzierea procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcției renale și a craniului. Nou-născuții ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație din cauza hipotensiunii arteriale (vezi și pct. 4.3 și 4.4).

Amlodipina

Datele obținute dintr-un număr limitat de sarcini expuse nu au indicat dacă amlodipina sau alți antagoniști ai receptorilor de calciu au un efect nociv asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit.

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan și/sau amlodipină în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină și sunt de prefereat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinații de doze fixe sau componente individuale.

Nu au fost efectuate studii separate privind efectele toxicității asupra reproducerii cu combinații de telmisartan și amlodipină.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale temisartanului asupra fertilității masculine și feminine.

De asemenea nu au fost raportate efecte ale amlodipinei asupra fertilității masculine și feminine (vezi pct. 5.3).

În cadrul studiilor preclinice sau in vitro au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor produse de blocantele canalelor de calciu, care pot pot afecta fecundarea. Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestor date.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Acest medicament are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea de apariție a reacțiilor adverse cum sunt sincopă, somnolență, amețeli sau vertij în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). De aceea, se recomandă prudență în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Dacă pacienții manifestă aceste reacții adverse, ei trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse includ amețelile și edemul periferic. Rar (la mai puțin de 1 caz din 1000 pacienți) pot apare sincope grave.

Reacțiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipină) pot fi de asemenea posibile reacții adverse la Twynsta, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în timpul perioadei de după punerea pe piață.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Siguranța și tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice controlate în care au fost înrolați peste 3500 pacienți, dintre care peste 2500 au fost tratați cu telmisartan în combinație cu amlodipină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipină

aparate, sisteme

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

Infecții și infestări

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

infecție la nivelul căilor

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorii superioare,

 

 

 

 

incluzând faringită și

 

 

 

 

sinuzită, infecție de

 

 

 

 

tract urinar, incluzând

 

 

 

 

cistită

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cistită

sepsis, inclusiv cu final

 

 

 

 

letal1

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice și limfatice

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

anemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

trombocitopenie,

 

 

 

 

eozinofilie

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

leucocitopenie,

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar:

 

 

Rare

 

 

hipersensibilitate,

 

 

 

 

reacții anafilactice

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hipersensibilitate

 

 

 

 

Tulburări metabolice și de nutriție

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

hiperkaliemie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hipoglicemie (la

 

 

 

 

pacienții cu diabet

 

 

 

 

zaharat)

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

 

hiperglicemie

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

 

modificări ale

 

 

 

 

dispoziției

 

 

 

 

 

Rare

 

depresie,

 

confuzie

 

 

anxietate,

 

 

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

 

amețeli

 

 

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

somnolență,

 

 

 

 

migrenă,

 

 

 

 

cefalee,

 

 

 

 

parestezie

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

sincopă,

 

 

 

neuropatie periferică,

 

 

 

hipoestezie,

 

 

 

disgeuzie,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

sindrom extrapiramidal

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

 

scăderea acuității

 

 

 

vizuale

 

 

 

 

Rare

 

tulburări de vedere

 

 

 

 

 

Tulburări acustice și vestibulare

 

 

Mai puțin frecvente

vertij

 

tinitus

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Mai puțin frecvente

bradicardie,

 

 

 

palpitații

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tahicardie

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

infarct miocardic,

 

 

 

aritmie, tahicardie

 

 

 

ventriculară, fibrilație

 

 

 

atrială

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Mai puțin frecvente

hipotensiune arterială,

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

ortostatică, eritem facial

 

 

 

tranzitoriu

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

vasculită

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

 

 

Mai puțin frecvente

tuse

dispnee

dispnee, rinită

 

 

 

 

Foarte rare

boală pulmonară

 

 

 

interstițială3

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Mai puțin frecvente

durere abdominală,

flatulență

modificări ale

 

diaree,

 

tranzitului intestinal

 

greață

 

 

 

 

 

 

Rare

vărsături,

discomfort gastric

 

 

hipertrofie gingivală,

 

 

 

dispepsie,

 

 

 

xerostomie

 

 

Foarte rare

 

 

pancreatită, gastrită

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Rare

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcției

 

 

 

hepatice, tulburări

 

 

 

hepatice2

 

 

 

 

 

Foarte rare

 

 

hepatită, icter,

 

 

 

creștere a valorilor

 

 

 

serice ale enzimelor

 

 

 

hepatice (cel mai

 

 

 

frecvent în concordanță

 

 

 

cu colestază)

 

 

 

 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

 

 

Mai puțin frecvente

prurit

hiperhidroză

alopecie, purpură,

 

 

 

depigmentări ale pielii,

 

 

 

hiperhidroză

 

 

 

 

Rare

eczemă, eritem,

angioedem (cu evoluție

 

 

erupție cutanată tranzitorie

letală),

 

 

 

erupție cutanată

 

 

 

provocată de

 

 

 

medicament,

 

 

 

erupție cutanată toxică,

 

 

 

urticarie

 

Foarte rare

 

 

angioedem,

 

 

 

eritem polimorf,

 

 

 

urticarie,

 

 

 

dermatită exfoliativă,

 

 

 

sindrom Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

fotosensibilitate

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

 

Mai puțin frecvente

artralgie,

 

 

 

spasme musculare

 

 

 

(crampe la nivelul

 

 

 

membrelor inferioare),

 

 

 

mialgie

 

 

 

 

 

 

Rare

durere de spate,

durere la nivelul

 

 

durere la nivelul

tendoanelor (simptome

 

 

extremităților (durere la

asemănătoare

 

 

nivelul membrelor

tendinitei)

 

 

inferioare

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale și ale căilor urinare

 

 

Mai puțin frecvente

 

insuficiență renală,

tulburări de micțiune,

 

 

inclusive insuficiență

polakiurie

 

 

renală acută

 

 

 

 

 

Rare

nicturie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital și sânului

 

 

Mai puțin frecvente

Disfuncție erectilă

 

ginecomastie

 

 

 

 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

edem periferic

 

 

Mai puțin frecvente

astenie,

Afecțiune

durere

 

durere în piept, oboseală,

asemănătoare gripei

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

Rare

stare de rău

 

 

 

 

 

 

 

Investigații diagnostice

 

 

Mai puțin frecvente

 

creștere a valorilor serice

creștere a creatininei

creștere în greutate,

 

 

ale enzimelor hepatice

serice

scădere în greutate

Rare

 

creștere a concentrației

creștere a valorilor

 

 

 

serice de acid uric

concentrației de

 

 

 

 

creatinine-fosfokinazei

 

 

 

 

sanguine, scăderea

 

 

 

 

concentrației de

 

 

 

 

hemoglobină

 

 

 

 

 

 

1: evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut în prezent.

2: cele mai frecvente cazuri de funcție hepatică anormală/tulburări hepatice din experiența după punerea pe piațăcu telmisartan au apărut la pacienți japonezi. Aceștia sunt mai predispuși la manifestarea acestor reacții adverse.

3: cazuri de boală pulmonară interstițială (pneumonie predominant interstițială și pneumonie eozinofilică) au fost raportate din experiența după punerea pe piață cu telmisartan.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Semnele și simptomele de suprodozaj se așteaptă să fie în linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan se asteaptă a fi hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, creșteri ale concentrației creatininei serice și insuficiență renală acută.

Supradozajul cu amlodipină poate produce vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. Au mai fost raportate hipotensiune arterială sistemică semnificativă și prelungită care poate evolua până la șoc inclusiv cu final letal.

Tratament

Pacienții trebuie să fie monitorizați strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Poate fi utilă administrarea cărbunelui activat în tratamentul supradozajului, atât cu telmisartan cât și cu amlodipină. Concentrațiile plasmatice ale electroliților și creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism cu membrele inferioare ridicate și se vor administra rapid soluții saline izotone și soluții hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant. Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu. Telmisartanul și amlodipina nu sunt îndepărtate prin hemodializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB04.

Twynsta conține două substanțe active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control al tensiunii arteriale complementare la pacienții cu hipertensiune artetrială esențială: un antagonist al receptorilor angiotensinei II-telmisartanul, și un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic-amlodipina. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare substanță activă în parte.

Administrat o dată pe zi, Twynsta determină scăderi eficace și stabile ale tensiunii arteriale în cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore.

Telmisartan

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor subtipul AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alți receptori, incluzând receptorii AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Nu este cunoscut rolul funcțional al acestor receptori și nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan, inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă și prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim și imediat înainte de administrarea dozei următoare prin raportul dintre concentrația plasmatică înaintea administrării dozei următoare și concentrația plasmatică maximă care se menține constant peste 80 % pentru doze de 40 și 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă de a crea o relație între doza administrată și timpul de revenire la valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice. În legătură cu aceasta, datele care privesc tesiunea arterială diastolică sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât și pe cea diastolică, fără a influența frecvența pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic a medicamentului la acțiunea hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile inițialede dinainte de tratament, fără evidențierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidența manifestărilor de tuse seacă a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului cardiac și musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul activității antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, conducând la reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidențiază faptul că amlodipina se leagă la nivelul ambelor situri de legare, dipiridinice și non-dipiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectivă, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din pereții vaselor de sânge comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.

La pacienții hipertensivi, administrarea în doză unică zilnică determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât în clinostatism cât și în ortostatism, pe parcursul întregului interval de 24 de ore. Datorită mecanismului lent de acțiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariția hipotensiunii arteriale acute.

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, administrarea amlodipinei în doză terapeutică a condus la o scădere a rezistenței vasculare la nivel renal și la o creștere a ratei filtrării glomerulare și a fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracțiilor filtrate sau proteinurie.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacție adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și administrarea sa este recomandată la pacienți cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Administrarea la pacienții cu insuficiență cardiacă:

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate, bazate pe exercițiul fizic, care au inclus pacienți diagnosticați cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au evidențiat faptul că amlodipina nu a dus la

deteriorarea stării clinice, așa cum a fost evaluată prin testul de toleranță la efortul fizic, fracția de ejecție a ventriculuilui stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienți cu insuficiență cardiacă clasele III-IV NYHA, cărora li s-au administrat digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA, a evidențiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau în ceea ce privește criteriul care asociază mortalitatea și morbiditatea legate de insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienților cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidențieze prezența afecțiunilor ischemice, tratați cu inhibitori ai ECA, digitalice și diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalității cardiovasculare totale. La acest grup de pacienți, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare, în ciuda faptului că nu au existat diferențe semnificative ale incidenței agravării insuficienței cardiace, comparativ cu placebo.

Telmisartan/Amlodipină

Într-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 săptămâni, la care au participat 1461 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă (tensiunea arterială diastolică medie situată în principal la valori de ≥95 și ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinație de doze a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.

În cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidențiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate între 21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) și -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).

Reducerea tensiuni arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsă la 71,6%, 74,8%, 82,1% respectiv 85,3% dintre pacienți. Valorile sunt raportate la nivelurile inițiale și la nivel de țară.

Maximul de efect antihipertensiv a fost atins în decurs de 2 săptămâni după inițierea tratamentului. În cadrul unui subgrup de 1050 pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (TAD ≥100 mmHg) 32,7 – 51,8% au răspuns satisfăcător la monoterapia cu temisartan sau amlodipină.

Principalele modificări ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate în cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipină 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-

19,1 mmHg cu 80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decât cele observate la administrarea de amlodipină 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) și asociate cu frecvențe de apariție ale edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5 % cu 80 mg/5 mg; 17,6 % cu amlodipină 10 mg).

Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată la un subgrup de

562 pacienți, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe parcursul întregii perioade de administrarea a dozelor de 24 de ore.

În următorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (5 mg sau 10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-13,6/-9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg, cu 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg cu amlodipină 5 mg și -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipină

10 mg). Incidența de apariție a edemelor a fost semnificativ mai scăzută în cazul administrării combinațiilor de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipină 10 mg (4,4 % comparativ cu 24,9 %, respectiv).

Într-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienți cu tensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 10 mg, i s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (10 mg).

După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie, în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-11,1/-9,2 mmHg cu 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg cu 80 mg/10 mg comparativ cu -7,4/-6,5 mmHg cu amlodipină 10 mg), cu incidențe de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mari mai semnificative decât în cazul monoterapiei (63,7% cu 40 mg/10 mg, 66,5% cu

80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipină 10 mg).

În două studii deschise, de urmărire pe termen lung, efectuate în decursul a 6 luni de zile, a fost evidențiat faptul că efectul Twynsta a fost menținut și după perioada de studiu. Mai mult, unor pacienți a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg, le-a fost redusă semnificativ tensiunea arterială după administrarea de Twynsta 80 mg/10 mg.

În studiile clinice, incidența totală a apariției reacțiilor adverse la Twynsta a fost scăzută, numai 12,7% dintre pacienții tratați prezentând reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse au fost edemul periferic și amețelile, vezi și pct. 4.8. Reacțiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate în profilurile de siguranță ale componentelor telmisartan și amlodipină. Nu au fost observate reacții adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de apariția edemelor (edemul periferic, edemul generalizat și edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacienții cărora li s-a administrat Twynsta, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg. În cadrul studiului factorial, incidența de apariție a edemelor a fost de 1,3% în cazul Twynsta 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, 8,8 % în cazul Twynsta

40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg și 18,4% în cazul amlodipinei 10 mg. În cazul pacienților a căror tensiune arterială nu a fost controlată cu amlodipină 5 mg, frecvența de apariție a edemelor a fost de 4,4% pentru combinațiile de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg și de 24 9% pentru amlodipină 10 mg.

Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost condiționat de vârstă sau sex și a fost similar atât la pacienții cu diabet zaharat, cât și la cei fără diabet zaharat.

Twynsta nu a fost studiat decât în cadrul grupelor de pacienți hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat în cadrul unui studiu mare, în care au fost înrolați 25620 de pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiată la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, angină pectorală vasospastică și boală coronariană documentată angiografic.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica combinației în doză fixă (CDF)

Gradul și intensitatea absorbței Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului și amlodipinei atunci când sunt administrate sub formă de comprimate separate.

Absorbție

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie este de aproximativ 50%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg și cu aproximativ 19%, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând valori maxime ale concentrațiilor plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de ingestia de alimente.

Distribuție

Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distribuție (Vds) pentru telmisartan este de aproximativ 500 l.

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că, la pacienții hipertensivi, aproximativ 97,5 % din amlodipina aflată în circulație este legată de proteinele palsmatice.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidențiată activitate farmocinetică pentru componenta conjugată.

Amlodipina este metabolizată extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului până la metaboliți inactivi.

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetică bi-exponentială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare >20 de ore. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax)și, într-o măsură mai mică, valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc disproporțional cu doza. Nu a fost evidențiată o acumulare relevantă din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat în dozele recomandate. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără a avea o influență relevantă asupra eficacității.

După administrare orală (și administrare intravenoasă) telmisartanul a fost eliminat în materiile fecale, cea mai mare parte din doza administrată sub formă nemodificată. Cantitatea cumulată la excreția pe cale urinară reprezintă <1% din doza administrată. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare, (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de injumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore, în cazul administrării unei doze unice zilnice. Starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice a fost atinsă după admministrarea continuă timp de 7-8 zile. Zece procente din amlodipina nemetabolizată și 60% din amlodipina metabolizată sunt excretate prin urină.

Liniaritate/Non-liniaritate

Nu este de așteptat ca mica reducere a ASC a telmisartanului să determine o scădere a eficacității terapeutice. Nu există o relație liniară între doze și concentrațiile plasmatice. Cmax și într-o măsură mai mică ASC cresc disproporțional în cazul administrării dozelor mai mari de 40 mg.

Amlodipina prezintă farmacocinetică liniară.

Copii și adolescenți (vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la această grupă de pacienți.

Sex

Au fost observate diferențe ale concentrațiilor plasmatice ale telmisartanului, Cmax fiind de aproximativ 3 ori mai mare iar ASC fiind de 2 ori mai mare la femei, comparativ cu bărbați.

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la pacienții tineri sau vârstnici.

La pacienții vârstnici, intervalul de timp necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar cu cel observat la pacienții tineri. În cazul pacienților vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să descrească determinând creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică.

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată, a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice de telmisartan. Cu toate acestea la pacienții cu insuficiență renală care efectuau ședințe de dializă au fost observate concentrații plasmatice mai mici. Telmisartanul este legat în proporție mare de

proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală. Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiență renală.

Insuficiență hepatică

Studiile de farmacocinetică la pacienți cu insuficiență hepatică au evidențiat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creștere de aproximativ 40-60% a ASC.

5.3 Date preclinice de siguranță

Deoarece profilurile non-clinice ale telmisartanului și amlodipinei nu se suprapun, nu se așteaptă nici o exacerbare a toxicității pentru această combinație. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu toxicologic subcronic (cu durata de 13 săptămâni), efectuat la șobolani, în care au fost testate combinațiile de doze de telmisartan și amlodipină de 3,2/0,8, 10/2,5 și 40/10 mg/kg.

Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt raportate mai jos.

Telmisartan

În cadrul studiilor de siguranță preclinice, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic au determinat reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale uremiei și creatininemiei), precum și creșterea concentrației plasmatice a potasiului la animalele normotensive. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. De asemenea, la câini și șobolani au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcere sau inflamații). Aceste reacții adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice efectuate atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de soluții saline pe cale orală.

La ambele specii, au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect al clasei de ihibitori ai enzimelor de conversie și ai altor antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, nu par a avea o semnificație clinică.

Nu a fost evidențiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentrații toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală mai mică,și deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidențiat efecte mutagene și activitate clastogenă relevantă, iar la șobolani și șoareci nu s-au evidențiat efecte carcinogene.

Amlodipina

Datele preclinic nu au evidențiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan, după administrarea de doze mari au fost observate naștere întârziată, travaliu dificil și supraviețuire fetală și neonatală scăzută. După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg și zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2).nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi cu 64 de zile și la femele cu 14 zile înainte de împerechere).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Albastru briliant FCF (E 133)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Meglumină

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Amidon pregelatinizat

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

A se extrage comprimatul din blister numai imediat înainte de utilizare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu blistere din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 14, 28, 56, 98 comprimate sau cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 30 x 1, 90 x 1 comprimate sau ambalaje multiple care conțin 360 de comprimate (4 pachete de 90 x 1).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/10/648/022 (14 comprimate)

EU/1/10/648/023 (28 comprimate)

EU/1/10/648/024 (30 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/025 (56 comprimate)

EU/1/10/648/026 (90 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/027 (98 comprimate)

EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 7 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 august 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate