Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiTysabri
Cod ATCL04AA23
Substanţănatalizumab
ProducătorBiogen Idec Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TYSABRI 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine natalizumab 20 mg.

Atunci când este diluată (vezi pct. 6.6), soluţia perfuzabilă conţine aproximativ 2,6 mg/ml natalizumab.

Natalizumab este un anticorp anti-α4-integrină umanizat recombinant produs într-o linie celulară murinică prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine 2,3 mmol (sau 52 mg) sodiu. Atunci când este diluat în 100 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), medicamentul conţine 17,7 mmol (sau 406 mg) sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie incoloră, limpede până la uşor opalescentă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

TYSABRI este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă, foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi:

Pacienţii cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete şi adecvate de tratament cu cel puţin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare, vezi pct. 4.4 şi 5.1);

sau

Pacienţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu TYSABRI trebuie iniţiat şi supravegheat, în mod continuu, de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, în centre cu acces la IRM în timp util.

Pacienţilor cărora li se administrează TYSABRI trebuie să li se dea cardul de avertizare al pacientului şi să fie informaţi asupra riscurilor pe care le presupune administrarea medicamentului (vezi şi prospectul). După 2 ani de tratament, pacienţii trebuie să fie informaţi din nou asupra riscurilor pe care le presupune administrarea de TYSABRI, în special asupra creşterii riscului de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP); pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să fie instruiţi cu privire la semnele şi simptomele precoce de LMP.

Trebuie să fie disponibile resurse pentru managementul reacţiilor de hipersensibilizare şi acces la

IRM.

Este posibil ca unii pacienţi să fi fost expuşi unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: mitoxantronă, ciclofosfamidă, azatioprină). Aceste medicamente pot determina imunosupresie prelungită, chiar şi după întreruperea administrării. De aceea, medicul trebuie să confirme că astfel de pacienţi nu sunt imunocompromişi înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI (vezi şi pct. 4.4).

Doze

TYSABRI 300 mg trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă la intervale de 4 săptămâni.

Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu atenţie în cazul pacienţilor care nu arată nicio dovadă a beneficiului de pe urma tratamentului de peste 6 luni.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea natalizumab după 2 ani de utilizare au fost obţinute prin desfăşurarea de studii dublu-orb, controlate. După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potenţialului de beneficiu şi risc. Pacienţii trebuie să fie informaţi din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra TYSABRI şi prezenţa de anticorpi anti- virusul John Cunningham (JCV) (vezi pct. 4.4).

Readministrarea

Nu a fost determinată eficacitatea readministrării, în ceea ce priveşte siguranţa vezi pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

TYSABRI nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populaţii.

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu s-au efectuat studii pentru a determina efectele insuficienţei renale sau hepatice.

Mecanismul de eliminare şi rezultatele obţinute din farmacocinetica populaţională sugerează faptul că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea TYSABRI la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 şi 5.1.

Mod de administrare

TYSABRI este destinat pentru administrare intravenoasă.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După diluare (vezi pct. 6.6), perfuzia trebuie administrată timp de aproximativ o oră şi pacienţii trebuie supravegheaţi în timpul perfuzării şi timp de 1 oră după terminarea acesteia, pentru semne şi simptome de reacţii de hipersensibilizare.

TYSABRI nu trebuie administrat prin injectare în bolus.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la natalizumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

La pacienţii cu risc crescut de infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, inclusiv pacienţii imunocompromişi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromişi prin tratamente anterioare) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Asocierea cu alte TMB.

Malignităţi active cunoscute, cu excepţia pacienţilor cu carcinom bazocelular cutanat.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Utilizarea TYSABRI a fost asociată cu o creştere a riscului de apariţie a LMP, o infecţie produsă de germeni condiţionat patogeni, cauzată de virusul JC, care poate fi letală sau poate conduce la invaliditate severă. Din cauza creşterii riscului de apariţie a LMP, beneficiile şi riscurile pe care le implică tratamentul cu TYSABRI trebuie reanalizate, în mod individual, de către medicul specialist şi pacient; pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate, pe întreaga perioadă, şi trebuie să primească, împreună cu aparţinătorii acestora, un instructaj asupra semnelor şi simptomelor precoce de LMP. Virusul JC cauzează şi neuronopatia JCV a celulelor granulare (NCG), care a fost raportată la pacienţii trataţi cu TYSABRI. Simptomele NCG dată de JCV sunt similare cu cele ale LMP (adică sindrom cerebelar).

Următorii factori de risc sunt asociaţi cu un risc crescut de LMP.

Prezenţa anticorpilor anti-JCV.

Durata tratamentului, mai ales după 2 ani. După 2 ani, toţi pacienţii trebuie informaţi din nou în legătură cu riscul de LMP pe care îl implică TYSABRI.

Utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra TYSABRI.

Pacienţii care sunt identificaţi pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV prezintă un risc crescut de dezvoltare a LMP, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă anticorpi anti-JCV. Pacienţii care prezintă toţi trei factorii de risc pentru LMP (adică sunt identificaţi pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV şi li s-a administrat tratament cu TYSABRI mai mult de 2 ani şi li s-a administrat tratament anterior cu un medicament imunosupresor) prezintă un risc semnificativ mai mare de LMP.

La pacienţii trataţi cu TYSABRI care sunt pozitivi la anticorpii anti-JCV şi care nu au utilizat anterior imunosupresoare, nivelul răspunsului de anticorpi anti-JCV (titru) este asociat cu nivelul riscului de LMP.

La pacienţii consideraţi ca având grad înalt de risc, tratamentul cu TYSABRI trebuie continuat numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile. Pentru estimarea riscului de LMP la diferite subgrupe de pacienţi, consultaţi Informaţiile pentru medic şi Ghidurile de abordare terapeutică.

Testarea anticorpilor anti-JCV

Testarea anticorpilor anti-JCV oferă informaţii ajutătoare pentru stratificarea riscului la tratamentul cu TYSABRI. Se recomandă testarea pentru anticorpii anti-JCV serici înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI sau la pacienţii cărora li se administrează medicamentul cu o stare a anticorpilor necunoscută. Pacienţii care nu prezintă anticorpi anti-JCV pot, în continuare, să prezinte risc de LMP din motive cum sunt o nouă infecţie cu JCV, o stare fluctuantă a anticorpilor sau un rezultat fals negativ al testului. Se recomandă retestarea pacienţilor care nu prezintă anticorpi anti- JCV o dată la 6 luni. Se recomandă repetarea testării la pacienţii cu titru scăzut, care nu au utilizat anterior imunosupresoare, la fiecare 6 luni după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului.

Analiza anticorpilor anti-JCV (ELISA) nu trebuie utilizată pentru diagnosticul LMP. Utilizarea plasmaferezei (PLEX) sau administrarea intravenoasă de imunoglobulină (IVIg) pot afecta interpretarea corectă a testării anticorpilor anti-JCV din ser. Testarea anticorpilor anti-JCV nu trebuie efectuată la pacienţi timp de 2 săptămâni după efectuarea PLEX, datorită îndepărtării anticorpilor din ser, sau timp de 6 luni după administrarea IVIg (adică, 6 luni = 5x timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru imunoglobuline).

Pentru informaţii suplimentare privind testarea anticorpilor anti-JCV, consultaţi ghidurile informative şi de management pentru medici.

Selecţia IRM pentru LMP

Înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI, trebuie să fie disponibilă, cu rol de referinţă, o examinare recentă (de regulă, în decurs de 3 luni) de IRM şi să fie repetată cel puţin anual. În cazul pacienţilor cu risc înalt de LMP trebuie să se ia în considerare efectuarea unor examinări IRM mai frecvente (de exemplu o dată la 3 luni sau la 6 luni), folosind un protocol simplificat. Aceasta include:

Pacienţii care prezintă toţi cei trei factori de risc la LMP (adică sunt identificaţi pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV şi li s-a administrat tratament cu TYSABRI mai mult de 2 ani şi li s-a administrat tratament anterior cu un medicament imunosupresor

sau

Pacienţii cu un titru înalt al anticorpilor anti-JCV cărora li s-a administrat tratament cu TYSABRI mai mult de 2 ani şi nu au primit tratament anterior cu un medicament imunosupresor

Dovezile curente sugerează faptul că riscul de LMP este scăzut la un titru egal sau mai mic de 0,9 şi creşte substantial în cazul valorilor peste 1,5 pentru pacienţii care au urmat tratament cu TYSABRI timp de mai mult de 2 ani (pentru informaţii suplimentare privind testarea anticorpilor anti-JCV, consultaţi ghidurile informative şi de management pentru medici).

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa TYSABRI în cazul pacienţilor care efectuează conversia de la TMB cu efect imunosupresor. Nu se cunoaşte dacă pacienţii care efectuează conversia de la aceste terapii la TYSABRI prezintă un risc crescut de LMP; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent (adică în mod similar pacienţilor care efectuează conversia de la imunosupresoare la TYSABRI).

LMP trebuie luată în considerare ca diagnostic diferenţial la orice pacient cu SM aflat sub tratament cu TYSABRI care prezintă simptome neurologice şi/sau leziuni cerebrale nou apărute conform IRM. Au fost raportate cazuri de LMP asimptomatică pe baza IRM şi a rezultatelor pozitive pentru ADN al JCV în lichidul cefalorahidian.

Pentru informaţii suplimentare privind gestionarea riscului de LMP la pacienţii trataţi cu TYSABRI, medicii trebuie să consulte ghidurile informative şi de management pentru medici.

Dacă se suspectează LMP sau NCG dată de JCV, administrarea ulterioară trebuie întreruptă până când este exclusă LMP.

Medicul clinician trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncţie neurologică şi, în caz afirmativ, dacă aceste simptome sunt tipice pentru SM sau sugerează posibilitatea LMP sau NCG dată de JCV. Dacă există îndoieli, trebuie avute în vedere evaluarea suplimentară, incluzând scanarea IRM, de preferat cu substanţă de contrast (comparată cu IRM iniţială dinaintea tratamentului), analiza LCR (lichid cefalorahidian) pentru ADN-ul viral al JC şi repetarea evaluărilor neurologice, după cum se descrie în Informaţiile pentru medic şi în Ghidurile de abordare terapeutică (vezi ghidul educaţional). Odată ce medicul clinician a exclus LMP şi NCG dată de JCV (dacă este necesar prin repetarea investigaţiilor clinice, de imagistică şi/sau de laborator, dacă suspiciunea clinică persistă), administrarea de TYSABRI poate fi reluată.

Medicul trebuie să acorde atenţie în special simptomelor care sugerează LMP sau NCG dată de JCV, pe care se poate ca pacientul să nu le observe (de exemplu: simptome cognitive, psihice sau sindrom cerebelar). De asemenea, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze partenerul sau îngrijitorii despre tratamentul lor, având în vedere că aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

LMP a fost raportată după întreruperea administrării TYSABRI la pacienţii care nu prezentau semne care să sugereze LMP în momentul întreruperii. Pacienţii şi medicii trebuie urmeze acelaşi protocol de monitorizare şi să fie atenţi în continuare la orice semne sau simptome noi care ar putea sugera existenţa LMP timp de aproximativ 6 luni de la întreruperea administrării TYSABRI.

Dacă pacientul prezintă LMP, administrarea TYSABRI trebuie oprită definitiv.

După reconstituirea sistemului imunitar la pacienţii imunocompromişi cu LMP, s-au observat rezultate de îmbunătăţire.

LMP şi SIRI (sindrom inflamator de reconstituire imună)

SIRI apare aproape la toţi pacienţii cu LMP ce au utilizat TYSABRI după retragerea medicamentului din tratament sau eliminarea sa, de exemplu prin schimb plasmatic (vezi pct. 5.2). Se consideră că SIRI apare în urma restaurării funcţiei imune la pacienţii cu LMP, ceea ce poate conduce la complicaţii neurologice grave şi poate fi letal. Trebuie efectuată monitorizarea evoluţiei SIRI, care a apărut în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni după schimbul de plasmă la pacienţii cu LMP care erau trataţi cu TYSABRI şi tratarea corespunzătoare a inflamaţiei asociate, în decursul recuperării, în urma LMP (vezi Informaţii pentru medic şi Recomandări de abordare terapeutică pentru informaţii suplimentare).

Infecții, inclusiv alte infecţii produse de germeni condiţionat patogeni

În cazul utilizării TYSABRI, s-au raportat alte infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, în special la pacienţii cu Boala Crohn, care erau imunocompromişi sau la care exista o co-morbiditate semnificativă; cu toate acestea, în prezent, nu poate fi exclus riscul crescut de alte infecţii produse de germeni condiţionat patogeni în cazul utilizării medicamentului la pacienţii care nu prezintă aceste co-morbidităţi. De asemenea, au fost depistate infecţii produse de germeni condiţionat patogeni la pacienţii cu SM cărora li s-a administrat TYSABRI în monoterapie (vezi pct. 4.8).

TYSABRI crește riscul dezvoltării encefalitei și meningitei cauzate de virușii Herpes simplex și varicelo-zosterian. S-au raportat cazuri grave, potențial letale și uneori letale în perioada după punerea pe piață la pacienții cu scleroză multiplă care primesc TYSABRI (vezi pct. 4.8). Dacă apare encefalita sau meningita herpetică, medicamentul trebuie să fie întrerupt și să fie administrat tratamentul adecvat pentru encefalită sau meningită herpetică.

Necroza retiniană acută (NRA) este o infecţie virală fulminantă, cu frecvenţă rară, a retinei, cauzată de familia virusurilor herpetice (de exemplu virusul varicelo-zosterian). NRA a fost observată la pacienţii cărora li s-a administrat TYSABRI şi poate duce la orbire. Pacienţilor care prezintă simptome oculare cum sunt reducerea acuităţii vizuale, înroşire şi durere oculară trebuie să li se facă trimitere pentru efectuarea unui screening retinian de depistare a NRA. În urma diagnosticării clinice a NRA, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării TYSABRI la aceşti pacienţi.

Medicii care îl prescriu trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei altor infecţii produse de germeni condiţionat patogeni în timpul tratamentului cu TYSABRI şi trebuie să le includă în diagnosticul diferenţial al infecţiilor care apar la pacienţii trataţi cu TYSABRI. Dacă se suspectează o infecţie produsă de germeni condiţionat patogeni, administrarea TYSABRI trebuie întreruptă temporar, până când astfel de infecţii pot fi excluse prin evaluări suplimentare.

Dacă la pacienţii cărora li se administrează TYSABRI apare o infecţie produsă de germeni condiţionat patogeni, administrarea medicamentului trebuie oprită definitiv.

Îndrumări educaţionale

Toţi medicii care intenţionează să prescrie TYSABRI trebuie să se asigure că sunt familiarizaţi cu Informaţiile pentru medic şi Ghidurile de abordare terapeutică.

Medicii trebuie să discute beneficiile şi riscurile tratamentului cu TYSABRI împreună cu pacienţii şi să le furnizeze Cardul de avertizare al pacientului. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care apare vreo infecţie, să îşi informeze medicul că sunt în tratament cu TYSABRI.

Medicii trebuie să-şi sfătuiască pacienţii privind importanţa utilizării neîntrerupte, în special în primele luni de tratament (vezi hipersensibilitatea).

Hipersensibilitate

Utilizarea TYSABRI a fost asociată cu reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii sistemice grave (vezi pct. 4.8). De regulă, acest reacţii apar în timpul perfuzării sau până la o oră după terminarea acesteia. Cel mai mare risc de hipersensibilitate a fost prezent la perfuzările iniţiale şi la pacienţii reexpuşi la TYSABRI după o scurtă expunere iniţială (una sau două perfuzii) şi o perioadă extinsă (cel puţin trei luni) fără tratament. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate trebuie avut în vedere la fiecare perfuzie administrată.

Pacienţii trebuie supravegheaţi în timpul perfuzării şi timp de o oră după terminarea acesteia (vezi pct. 4.8). Trebuie să fie disponibile resurse pentru managementul reacţiilor de hipersensibilitate.

Întrerupeţi administrarea TYSABRI şi începeţi tratamentul adecvat la primele simptome sau semne de hipersensibilitate.

La pacienţii care au prezentat o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu TYSABRI trebuie oprit definitiv.

Tratament simultan cu imunosupresoare

Siguranţa şi eficacitatea TYSABRI în asociere cu alte imunosupresoare şi tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu TYSABRI a acestor medicamente poate creşte riscul de infecţii, inclusiv infecţii produse de microbi condiţionat patogeni şi este contraindicată (vezi pct. 4.3).

În studiile clinice de fază 3 pentru SM, tratamentul concomitent al recidivelor cu o cură scurtă de corticosteroizi nu a fost asociat cu un risc crescut de infecţie. Cure scurte de corticosteroizi pot fi utilizate în asociere cu TYSABRI.

Tratament anterior cu imunosupresoare sau terapii imunomodulatoare

Pacienţii cu un istoric de tratament cu medicamente imunosupresoare prezintă un risc crescut de LMP. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa TYSABRI în cazul pacienţilor care efectuează conversia de la TMB cu efect imunosupresor. Nu se cunoaşte dacă pacienţii care efectuează conversia de la aceste terapii la TYSABRI prezintă un risc crescut de LMP; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent (adică în mod similar pacienţilor care efectuează conversia de la imunosupresoare la TYSABRI; vezi Selecţia IRM pentru LMP).

Este necesară prudenţă la pacienţii cărora li s-au administrat imunosupresoare anterior, pentru a lăsa suficient timp în scopul apariţiei recuperării funcţiei imune. Medicii trebuie să evalueze individual fiecare caz, pentru a determina dacă există dovezi ale unui status imunocompromis înainte de

începerea tratamentului cu TYSABRI (vezi pct. 4.3).

Atunci când pacienţii efectuează conversia de la o altă TMB la TYSABRI, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi modul de acţiune al celeilalte terapii trebuie avute în vedere pentru a evita un efect imun aditiv, minimizând totodată riscul de reactivare a bolii. Se recomandă o hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de limfocite) înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI, pentru a avea siguranţa că efectele imune ale terapiei anterioare (adică citopenia) s-au rezolvat.

Pacienţii pot să efectueze direct conversia de la beta interferon sau glatiramer acetat la TYSABRI, cu condiţia să nu existe semne de anomalii relevante legate de tratament, de exemplu, neutropenie şi limfopenie.

Atunci când se efectuează conversia de la dimetil fumarat, perioada de eliminare trebuie să fie suficientă pentru ca numărul de limfocite să revină la normal înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI.

După întreruperea administrării de fingolimod, numărul limfocitelor revine treptat în intervalul normal în termen de 1 până la 2 luni după încetarea terapiei. Perioada de eliminare trebuie să fie suficientă pentru ca numărul de limfocite să revină la normal înainte de începerea tratamentului cu TYSABRI.

Teriflunomida se elimină lent din plasmă. Fără o procedură de eliminare accelerată, clearance-ul plasmatic al teriflunomidei poate dura de la câteva luni până la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, aşa cum este definită în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomidă sau, ca alternativă, perioada de eliminare nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Se recomandă prudenţă în ceea ce priveşte potenţialele efecte imune concomitente atunci când pacienţii efectuează conversia de la teriflunomidă la TYSABRI.

Alemtuzumab are efecte imunosupresoare prelungite profunde. Întrucât nu se cunoaşte durata efectivă a acestor efecte, nu se recomandă începerea tratamentului cu TYSABRI după alemtuzumab, cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc în mod clar riscurile pentru fiecare pacient în parte.

Imunogenitatea

Exacerbările bolii sau evenimentele legate de perfuzare pot indica sintetizarea anticorpilor împotriva natalizumab. În aceste cazuri, trebuie evaluată prezenţa anticorpilor şi dacă aceştia rămân pozitivi la un test de confirmare după cel puțin 6 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt, având în vedere că persistenţa anticorpilor este asociată cu o reducere substanţială a eficacităţii TYSABRI şi un risc crescut de reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Deoarece pacienţii care au avut o expunere iniţială scurtă la TYSABRI şi apoi au trecut printr-o perioadă lungă fără tratament sunt expuşi unui risc crescut de a sintetiza anticorpi împotriva natalizumab și/sau de hipersensibilitate după reluarea administrării, trebuie evaluată prezenţa anticorpilor şi dacă aceştia rămân pozitivi la un test de confirmare după cel puțin 6 săptămâni, pacientul nu trebuie să mai primească tratament cu TYSABRI.

Evenimente hepatice

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate reacţii adverse grave, spontane, de afectare hepatică. Aceste afectări hepatice pot să apară oricând în timpul tratamentului, chiar după prima doză. În unele cazuri, reacţia a reapărut când s-a reluat tratamentul cu TYSABRI. Unii pacienţi cu valori anormale ale testelor hepatice în antecedente, au prezentat o accentuare a valorilor anormale ale testelor hepatice în cursul tratamentului cu TYSABRI. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi adecvat pentru a se evidenţia afectarea funcţiei hepatice şi trebuie instruiţi să îşi contacteze medicul în cazul apariţiei de semne şi simptome sugestive de afectare hepatică, cum sunt icterul şi vărsăturile. Administrarea de TYSABRI trebuie întreruptă în caz de afectare hepatică semnificativă.

Oprirea tratamentului cu TYSABRI

Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conştient că natalizumab rămâne în sânge şi are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab. Expunerea concomitentă în această perioadă, pentru medicamente cum sunt interferonul sau glatiramer acetatul, nu a fost asociată în studiile clinice cu riscuri privind siguranţa. Nu există date disponibile la pacienţii cu SM în ceea ce priveşte expunerea concomitentă cu medicaţie imunosupresoare. Utilizarea acestor medicamente curând după întreruperea administrării natalizumab poate determina un efect imunosupresor suplimentar. Acest lucru trebuie luat în considerare cu atenţie, de la caz la caz, şi poate fi adecvată o perioadă de eliminare a natalizumab. În cadrul studiilor clinice, curele scurte de steroizi utilizaţi pentru tratarea recidivelor nu au fost asociate cu infecţii mai puternice.

Conţinut de sodiu în TYSABRI

TYSABRI conţine 2,3 mmol (sau 52 mg) sodiu per flacon de medicament. Atunci când este diluat în 100 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acest medicament conţine 17,7 mmol (sau 406 mg) sodiu per doză. A se lua în consideraţie de pacienţii aflaţi într-o dietă cu sodiu controlat.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

TYSABRI este contraindicat în combinaţie cu alte TMB (vezi pct. 4.3.).

Imunizări

Într-un studiu randomizat, deschis, efectuat la 60 de pacienţi cu SM recidivantă nu au existat diferenţe semnificative în răspunsul imun umoral la rapelul cu antigen de anatoxină tetanică şi s-a observat numai un răspuns imun umoral puţin mai lent şi mai redus la un neoantigen (hemocianină de Limulus) la pacienţii care au fost trataţi cu TYSABRI timp de 6 luni, comparativ cu un grup de control netratat.

Nu au fost studiate vaccinuri cu virusuri vii.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Date provenite din studii clinice, un registru de sarcină prospectiv, cazuri apărute ulterior punerii pe piaţă şi literatura disponibilă nu sugerează existenţa unui efect al expunerii la TYSABRI asupra rezultatului sarcinii.

În formă completă, registrul de sarcină prospectiv pentru TYSABRI a inclus 355 de sarcini cu rezultat cunoscut. Au existat 316 nou-născuţi vii, dintre care la 29 s-a raportat existenţa malformaţiilor congenitale. Din acestea 29, 16 au fost clasificate ca malformaţii majore. Frecvenţa de apariţie a malformaţiilor corespunde valorilor similare raportate în alte registre de sarcină care au inclus paciente cu SM. Nu există dovezi privind existenţa unui model specific al malformaţiilor congenitale cu TYSABRI.

Cazurile publicate în literatura de specialitate au raportat trombocitopenie şi anemie tranzitorie, de severitate uşoară până la moderată, la sugarii născuţi din femei care au fost expuse la TYSABRI în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Prin urmare, se recomandă ca nou-născuţii proveniţi din femei care au fost expuse la medicament în cel de-al treilea trimestru de sarcină să fie monitorizaţi pentru detectarea potenţialelor anomalii hematologice.

Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu TYSABRI, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului risc/beneficiu în cazul utilizării TYSABRI pe durata sarcinii trebuie să ia în consideraţie starea clinică a pacientei şi posibila revenire a activităţii bolii după oprirea medicamentului.

Alăptarea

Natalizumab este excretat în laptele matern. Efectul natalizumab asupra noilor născuţi/sugarilor este necunoscut. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TYSABRI.

Fertilitatea

S-a observat scăderea fertilităţii femelelor de cobai într-un studiu cu doze mai mari decât doza umană; natalizumab nu a afectat fertilitatea masculilor. Se consideră improbabil ca natalizumab să afecteze performanţa fertilităţii la oameni ca urmare a dozei maxime recomandate.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii cu TYSABRI privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece s-au raportat frecvent ameţeli, pacienţii care prezintă această reacţie adversă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la dispariţia acestui simptom.

4.8Reacţii adverse

Sumar al profilului de siguranţă

În studiile controlate cu placebo, la 1617 pacienţi cu SM trataţi cu natalizumab timp de până la 2 ani (placebo: 1135), au apărut evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu natalizumab (placebo: 4,8%). După perioada de 2 ani a acestor studii, 43,5% dintre pacienţii trataţi cu natalizumab au raportat reacţii adverse la medicament (placebo: 39,6%).

Reacţiile adverse raportate cu incidenţa cea mai mare, identificate din studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu scleroză multiplă, cu natalizumab administrat în doza recomandată, au fost : ameţeală, greaţă, urticarie şi frisoane paroxistice asociate cu perfuzări.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse la medicament raportate în cazul natalizumab, cu o incidenţă cu 0,5% mai mare decât cea raportată în cazul placebo, sunt prezentate mai jos.

Reacţiile sunt raportate sub forma termenilor preferaţi de MedDRA clasificaţi pe clase de organe, aparate şi sisteme principale MedDRA. Frecvenţele sunt definite după cum urmează:

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea MedDRA pe

Reacţie adversă

Categoria de frecvenţă

aparate, sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţii ale tractului urinar

Frecvente

 

Rinofaringită

Frecvente

Tulburări ale sistemului

Urticarie

Frecvente

imunitar

Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Frecvente

 

Ameţeală

Frecvente

 

Leucoencefalopatie multifocală

Mai puţin frecvente

 

progresivă (LMP)

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Vărsături

Frecvente

 

Greaţă

Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi

Artralgie

Frecvente

ale ţesutului conjunctiv

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frisoane paroxistice

Frecvente

locului de administrare

 

 

 

Febră

Frecvente

 

Oboseală

Frecvente

Descriere a reacţiilor adverse selectate

Reacţii la perfuzare

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani, la pacienţii cu SM, un eveniment legat de perfuzare a fost definit ca un eveniment advers care apare în timpul perfuzării sau timp de 1 oră după terminarea perfuzării. Acestea au apărut la 23,1% dintre pacienţii cu SM trataţi cu natalizumab

(placebo: 18,7%). Evenimentele raportate mai frecvent în cazul natalizumab decât în cazul placebo au inclus ameţeală, greaţă, urticarie şi frisoane paroxistice.

Reacţii de hipersensibilitate

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani, la pacienţii cu SM, au apărut reacţii de hipersensibilitate în cazul a până la 4% dintre pacienţi. Au apărut reacţii anafilactice/anafilactoide în cazul a mai puţin de 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat TYSABRI. De regulă, reacţiile de hipersensibilitate au apărut în timpul perfuzării sau timp de până la 1 oră după terminarea acesteia (Vezi pct. 4.4). În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au existat raportări de reacţii de hipersensibilitate, care au apărut cu unul sau mai multe dintre următoarele simptome asociate: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, durere la nivelul toracelui, disconfort la nivelul toracelui, dispnee, edem angioneurotic, în plus faţă de simptomele mai obişnuite, cum sunt erupţia cutanată trecătoare şi urticaria.

Imunogenitatea

La 10% dintre pacienţi au fost depistaţi anticorpi împotriva natalizumab, în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani pentru pacienţi cu SM. Aproximativ 6% dintre pacienţi au sintetizat anticorpi persistenţi anti-natalizumab (un test pozitiv reproductibil la retestarea efectuată la cel puţin 6 săptămâni mai târziu). S-au depistat anticorpi cu o singură ocazie la alte 4% dintre pacienţi. Anticorpii persistenţi au fost asociaţi cu o reducere substanţială a eficacităţii TYSABRI şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor de hipersensibilitate. Alte reacţii legate de perfuzare, asociate cu anticorpii persistenţi, au inclus frisoane paroxistice, greaţă, vărsături şi roşeaţă (vezi pct. 4.4).

Dacă după aproximativ 6 luni de tratament este suspectată persistenţa anticorpilor, fie datorită eficacităţii reduse, fie datorită apariţiei evenimentelor legate de perfuzare, aceştia pot fi depistaţi şi confirmaţi printr-un test ulterior la 6 săptămâni după primul test pozitiv. Având în vedere că eficacitatea poate fi redusă sau incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate legate de perfuzare poate creşte la pacienţii cu anticorpi persistenţi, tratamentul trebuie întrerupt în cazul acestora.

Infecţii, inclusiv LMP şi infecţii produse de germeni condiţionat patogeni

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani la pacienţi cu SM, rata infecţiilor a fost de aproximativ 1,5 per pacient-an, atât în cazul pacienţilor trataţi cu natalizumab, cât şi al celor cărora li s-a administrat placebo. În general, natura infecţiilor a fost similară la pacienţii trataţi cu natalizumab şi la cei cărora li s-a administrat placebo. S-a raportat un caz de diaree cauzată de cryptosporidium în cadrul studiilor clinice pentru SM. În cadrul altor studii clinice, s-au raportat cazuri de alte infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, din care câteva au fost fatale. Majoritatea pacienților nu a întrerupt tratamentul cu natalizumab în timpul infecțiilor, iar vindecarea a avut loc după administrarea de tratament adecvat.

În studiile clinice, infecţiile cu virusul herpetic (virusul varicelo-zosterian, virusul Herpes simplex) au apărut puţin mai frecvent la pacienţii trataţi cu natalizumab decât la cei cărora li s-a administrat placebo. În experienţa dobândită imediat după punerea pe piaţă a medicamentului, cazuri grave, potențial letale și uneori letale de encefalită și meningită cauzate de virusul Herpes simplex sau varicelo-zosterian au fost raportate la pacienții cu scleroză multiplă care au primit TYSABRI. Durata tratamentului cu TYSABRI înainte de debut a variat de la câteva luni la câțiva ani (vezi pct. 4.4).

În experienţa după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri rare de necroză retiniană acută (NRA) la pacienţii cărora li s-a administrat TYSABRI. Unele cazuri au apărut la pacienţi cu infecţii herpetice la nivelul sistemului nervos central (SNC) (de exemplu meningită şi encefalită herpetică). Cazurile grave de NRA, care au afectat unul sau ambii ochi, au cauzat orbire la unii pacienţi. Tratamentul raportat în aceste cazuri a inclus tratament antiviral şi, în unele cazuri, intervenţie chirurgicală (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de LMP din studii clinice, studii observaţionale efectuate după punerea pe piaţă şi supraveghere pasivă realizată după punerea pe piaţă. De regulă, LMP determină invaliditate severă sau deces (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de NCG dată de JCV şi după punerea pe piaţă a TYSABRI. Simptomele NCG dată de JCV sunt similare cu cele ale LMP.

Evenimente hepatice

În perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri spontane de afectare hepatică gravă, valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi hiperbilirubinemie (vezi pct. 4.4).

Anemie și anemie hemolitică

În studiile observaționale efectuate după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare, grave, de anemie și anemie hemolitică la pacienți tratați cu TYSABRI.

Malignităţi

Nu s-a observat nicio diferenţă între ratele de incidenţă sau în natura malignităţilor la pacienţii trataţi cu natalizumab şi cei trataţi cu placebo de-a lungul a 2 ani de tratament. Cu toate acestea, este necesară observarea de-a lungul unor perioade mai lungi de tratament înainte de a putea fi exclus orice efect al natalizumabului asupra malignităţilor. Vezi pct. 4.3.

Efecte asupra analizelor de laborator

În cadrul unor studii clinice controlate, cu durata de 2 ani, efectuate la pacienţi cu SM, tratamentul cu TYSABRI a fost asociat cu creşteri ale limfocitelor, monocitelor, eozinofilelor, bazofilelor şi eritrocitelor nucleate din circulaţie. Nu s-au observat creşteri ale neutrofilelor. Creşterea faţă de valorile iniţiale a numărului limfocitelor, monocitelor, eozinofilelor şi bazofilelor a variat între 35% şi 140% pentru tipurile individuale de celule, dar numărul mediu al celulelor a rămas între limitele normale. În timpul tratamentului cu TYSABRI, s-a observat o mică scădere a hemoglobinei (reducere medie de 0,6 g/dl), a hematocritului (reducere medie de 2%) şi a numărului de eritrocite (reducere medie 0,1 x 106/l). Toate modificările variabilelor hematologice au revenit la valorile de dinainte de tratament, de regulă, în 16 săptămâni de la ultima doză de medicament şi aceste modificări nu au fost asociate cu simptome clinice. În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au existat de asemenea rapoarte de eozinofilie (numărul de eozinofile > 1500/mm3) fără simptome clinice. În situaţiile în care tratamentul cu TYSABRI a fost întrerupt, valorile ridicate ale eozinofilelor au revenit la normal.

Copii şi adolescenţi

Evenimentele adverse grave au fost evaluate la 621 pacienţi copii şi adolescenţi cu SM incluşi în cadrul unei meta-analize (vezi şi pct. 5.1). Sub rezerva limitărilor acestor date, nu s-au identificat semnale noi referitoare la siguranţă la această grupă de pacienţi. A fost raportat 1 caz de meningită herpetică în cadrul meta-analizei. Nu au fost identificate cazuri de LMP în cadrul meta-analizei; cu toate acestea, LMP a fost raportată la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu natalizumab după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente imunosupresive selective, codul ATC: L04AA23.

Efecte farmacodinamice

Natalizumabul este un inhibitor selectiv al moleculelor de adeziune şi se leagă de subunitatea α4 a integrinelor umane, care este puternic exprimată pe suprafaţa tuturor leucocitelor, cu excepţia neutrofilelor. În mod specific, natalizumab se leagă de α4β1 integrină, blocând interacţiunea acesteia cu receptorul său înrudit, molecula 1 de adeziune exprimată pe celulele vasculare (VCAM-1) şi ligandează osteopontinul, şi un domeniu de conexiune alternativ al fibronectinei, segmentul de legare -1 (SL-1). Natalizumab blochează interacţiunea α4β7 integrinei cu molecula 1 de adeziune exprimată pe celulele de adresină de la nivelul mucoasei (MadCAM-1). Inhibarea acestor interacţiuni moleculare previne migrarea transendotelială a leucocitelor mononucleare în ţesutul parenchimal inflamat. Un mecanism suplimentar de acţiune al natalizumab poate fi cel de a suprima reacţiile inflamatoare în curs din ţesuturile afectate prin inhibarea interacţiunii dintre leucocitele pe care se află exprimată subunitatea α4 cu liganzii lor, în matricea extracelulară şi pe celulele parenchimale. În acest fel, natalizumab poate acţiona astfel încât să suprime activitatea inflamatorie prezentă la locul afecţiunii şi să inhibe recrutarea suplimentară a celulelor imunitare în ţesutul inflamat.

În SM, se crede că leziunile apar atunci când limfocitele T activate traversează bariera hematoencefalică (BHE). Migrarea leucocitelor dincolo de BHE implică interacţiunea dintre moleculele de adeziune exprimate pe celulele inflamatorii şi celulele endoteliale ale peretelui vascular. Interacţiunea dintre α4β1 şi ţintele sale este o componentă importantă a inflamaţiei patologice în creier şi inhibarea acestor interacţiuni determină reducerea inflamaţiei. În condiţii normale, VCAM-1 nu este exprimată în parenchimul cerebral. Totuşi, în prezenţa citokinelor pro-inflamatorii, exprimarea VCAM-1 este stimulată pe celulele endoteliale şi, posibil, pe celulele gliale de lângă locurile inflamaţiei. În configuraţia inflamaţiei sistemului nervos central (SNC) în SM, interacţiunea α4β1 cu VCAM-1, SL-1 şi osteopontin, mediază adeziunea fermă şi transmigrarea leucocitelor în parenchimul cerebral şi poate perpetua cascada inflamatoare în ţesutul SNC. Blocarea interacţiunilor moleculare ale α4β1 cu ţintele sale reduce activitatea inflamatorie prezentă în creier în SM şi inhibă recrutarea suplimentară a celulelor imunitare în ţesutul inflamat, reducând astfel formarea sau lărgirea leziunilor SM.

Eficacitate clinică

Eficacitatea ca unic tratament a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 2 ani (studiu AFFIRM) la pacienţi cu SM recidivantă-remitentă care au prezentat cel puţin 1 recidivă clinică în anul anterior înrolării şi au avut un scor al Scalei stării de invaliditate extinsă Kurtzke (SSIE) situat între 0 şi 5. Valoarea mediană a vârstei a fost de 37 de ani, cu o durată mediană a bolii de 5 ani. Pacienţii au fost randomizaţi pe baza unui raport de 2:1 pentru a li se administra TYSABRI 300 mg (n = 627) sau placebo (n = 315) la intervale de 4 săptămâni, până la 30 de perfuzări. S-au efectuat evaluări neurologice la intervale de 12 săptămâni şi la momentele suspectării de recidive. S-au efectuat anual evaluări IRM pentru leziuni evidenţiate cu gadoliniu (Gd) în ponderaţie T1 şi leziuni T2 hiperintense.

Caracteristicile şi rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul de mai jos.

 

Studiu AFFIRM: Rezultate şi caracteristici principale

Design

 

Monoterapie; studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu

 

placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 120 de săptămâni

 

 

Subiecţi

 

SMRR (Criteriile McDonald)

Tratament

 

Placebo / natalizumab 300mg i.v. la intervale de 4 săptămâni

Obiectiv final la un an

 

Rata de recidivă

Obiectiv final la doi ani

 

Progresie pe SSIE

 

Studiu AFFIRM: Rezultate şi caracteristici principale

Obiective finale secundare

Variabile derivate ale ratei de recidivă / Variabile derivate

 

IRM

 

 

Subiecţi

Placebo

 

Natalizumab

Randomizaţi

 

Finalizare 1 an

 

Finalizare 2 ani

 

 

 

 

 

Vârsta în ani, mediană (interval)

37 (19-50)

 

36 (18-50)

Istoric SM în ani, mediană (interval)

6,0 (0-33)

 

5,0 (0-34)

Timp scurs de la diagnosticare, în

2,0 (0-23)

 

2,0 (0-24)

ani, mediană (interval)

 

 

 

 

Recidive în ultimele 12 luni,

 

 

 

mediană (interval)

1,0 (0-5)

 

1,0 (0-12)

SSIE-valori iniţiale, mediană

2 (0-6,0)

 

2 (0-6,0)

(interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

REZULTATE

 

 

 

Rata anuală de recidivă

 

 

 

După un an (obiectiv final principal)

0,805

 

0,261

După doi ani

0,733

 

0,235

Un an

Raportul frecvenţelor 0,33 IÎ95% 0,26 ; 0,41

Doi ani

Raportul frecvenţelor 0,32 IÎ95% 0,26 ; 0,40

Fără recidive

 

 

 

După un an

53%

 

76%

 

 

 

 

După doi ani

41%

 

67%

 

 

 

 

Invaliditate

 

 

 

Proporţia progresiei1 (confirmare la

29%

 

17%

12 săptămâni; rezultat principal)

 

 

 

 

 

Rata riscului 0,58 IÎ95% 0,43; 0,73, p<0,001

Proporţia progresiei1 (confirmare la

23%

 

11%

24 săptămâni)

 

 

 

 

 

Rata riscului 0,46 IÎ95% 0,33; 0,64, p<0,001

IRM (0-2 ani)

 

 

 

% mediană de modificare a

+8,8%

 

-9,4%

volumului leziunilor T2 hiperintense

 

(p<0,001)

 

 

Număr mediu al leziunilor T2

11,0

 

1,9

hiperintense noi sau nou-lărgite

 

(p<0,001)

 

 

Număr mediu al leziunilor T1

4,6

 

1,1

hipointense

 

(p<0,001)

 

 

Număr mediu al leziunilor

1,2

 

0,1

evidenţiate cu Gd

 

(p<0,001)

 

 

1Progresia invalidităţii a fost definită ca o creştere de cel puţin 1,0 puncte pe SSIE de la o valoare iniţială SSIE >=1,0 persistentă timp de 12 sau 24 de săptămâni sau o creştere de cel puţin 1,5 puncte pe SSIE de la o valoare iniţială SSIE =0 persistentă timp de 12 sau 24 de săptămâni.

La subgrupul pacienţilor indicaţi pentru tratamentul SM recidivante remitente, cu evoluţie rapidă (pacienţi cu 2 sau mai multe recidive şi 1 sau mai multe leziuni Gd+), rata de recidivă anualizată a fost de 0,282 la grupul tratat cu TYSABRI (n = 148) şi de 1,455 la grupul la care s-a administrat placebo (n = 61) (p <0,001). Rata riscului pentru progresia invalidităţii a fost de 0,36 (IÎ 95%: 0,17, 0,76) p = 0,008. Aceste rezultate au fost obţinute la analiza post hoc şi trebuie interpretate cu

precauţie. Nu există informaţii disponibile privind severitatea recidivelor înainte de includerea pacienţilor în studiu.

Analiza intermediară a rezultatelor (disponibile în luna mai 2015) provenite din Programul de observaţie cu TYSABRI (TOP) aflat în desfăşurare, un studiu de fază 4, multicentric, cu un singur grup (n = 5770), a demonstrat că pacienţii care efectuează conversia de la beta-interferon (n = 3255) sau GA (n = 1384) la TYSABRI au manifestat o scădere semnificativă, susţinută a ratei de recidivă anualizate (RRA) (p< 0,0001). Scorurile EDSS medii au rămas stabile pe o perioadă de 5 ani. În acord cu rezultatele de eficacitate observate la pacienţii care efectuează conversia de la beta-interferon sau GA la TYSABRI, la pacienţii care efectuează conversia de la fingolimod (n = 147) la TYSABRI, s-a observat o scădere semnificativă a ratei de recidivă anualizate (RRA), care a rămas stabilă pe o perioadă de 2 ani, iar scorurile EDSS medii au rămas similare de la momentul iniţial până în Anul 2. Dimensiunea limitată a eşantionului şi durata scurtă a expunerii la TYSABRI pentru acest subgrup de pacienţi trebuie avute în vedere în interpretarea acestor date.

A fost desfăşurată o meta-analiză după punerea pe piaţă, utilizând date de la 621 de pacienţi copii şi adolescenţi cu SM (vârsta mediană 17 ani, intervalul de vârstă a fost de 7-18 ani, 91% cu

vârsta ≥14 ani), trataţi cu TYSABRI. În cadrul acestei analize, un subgrup limitat de pacienţi (158 dintre cei 621 de pacienţi), pentru care au fost disponibile date înainte de tratament, s-a evidenţiat o reducere a RRA de la 1,466 (IÎ 95%: 1,337; 1,604) înainte de tratament la 0,110 (IÎ 95%: 0,094; 0,128).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă repetată a unei doze de 300 mg natalizumab la pacienţii cu SM, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observată a fost de 110 ± 52 μg/ml. La starea de echilibru, media valorilor minime ale concentraţiilor de natalizumab de-a lungul perioadei de administrare a variat de la 23 μg/ml la 29 μg/ml. Timpul preconizat până la atingerea stării de echilibru a fost de aproximativ 36 de săptămâni.

S-a efectuat o analiză de farmacocinetică populaţională pe loturi de peste 1100 pacienţi cu SM cărora li s-au administrat doze de natalizumab cuprinse între 3 şi 6 mg/kg. Dintre aceştia, 581 de pacienţi au primit o doză fixă de 300 mg ca monoterapie. La starea de echilibru, clearance-ul mediu ± DS a fost de 13,1 ± 5,0 ml/oră, cu o medie ± DS a timpului de înjumătăţire plasmatică 16 ± 4 zile. Analiza a explorat efectele covariabilelor selectate, inclusiv greutatea corpului, vârsta, sexul, funcţia hepatică şi renală şi prezenţa anticorpilor anti-natalizumab asupra farmacocineticii. S-a constatat că numai greutatea corporală şi prezenţa anticorpilor anti-natalizumab influenţează eliminarea natalizumab. S-a constatat că greutatea corporală influenţează clearance-ul într-un mod mai puţin decât proporţional, astfel încât o modificare de 43% a greutăţii a determinat o modificare a clearance-ului de 31% până la 34%. Modificarea clearance-ului nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic. Prezenţa anticorpilor anti-natalizumab persistenţi a determinat creşterea clearance-ului natalizumab de aproximativ 3 ori, în concordanţă cu valorile reduse ale concentraţiilor serice de natalizumab observate la pacienţii pozitivi la anticorpi persistenţi (vezi pct. 4.8).

Farmacocinetica natalizumab la pacienţii copii şi adolescenţi cu SM nu a fost stabilită. Nu s-au efectuat studii privind farmacocinetica natalizumab la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Efectul schimbului plasmatic asupra clearance-ului şi farmacodinamicii natalizumabului a fost evaluat în cadrul unui studiu cu 12 pacienţi cu SM. Estimările privind eliminarea totală a natalizumab după

3 schimburi plasmatice (într-un interval de 5-8 zile) au arătat o eliminare de aproximativ 70-80%. Acest lucru este comparativ cu valoarea de 40% observată în studiile anterioare, în care măsurătorile au avut loc după întreruperea administrării natalizumab, de-a lungul unei perioade de observare similare. Impactul schimbului plasmatic asupra restabilirii migrării limfocitelor şi în cele din urmă utilitatea clinică a acestuia sunt necunoscute.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

În concordanţă cu activitatea farmacologică a natalizumab, s-a observat circulaţia alterată a limfocitelor pe măsura creşterii leucocitelor, precum şi creşterea greutăţii splinei, în majoritatea studiilor in vivo. Aceste modificări au fost reversibile şi nu s-a demonstrat că ar avea consecinţe toxicologice adverse.

În studiile efectuate la şoareci, creşterea şi metastazarea melanomului şi a celulelor tumorale ale leucemiei limfoblastice nu au fost crescute datorită administrării de natalizumab.

Nu s-au observat efecte clastogene sau mutagene ale natalizumab în testul cu activare metabolică (Ames) sau în testele aberaţiilor cromozomiale umane. Nu s-au observat efecte ale natalizumab în analizele in vitro ale proliferării sau citotoxicităţii liniei tumorale pozitivă la α4-integrină.

S-au observat reduceri ale fertilităţii femelelor de cobai într-un studiu cu doze mai mari decât doza umană; natalizumab nu a afectat fertilitatea masculilor.

Efectul natalizumab asupra reproducerii a fost evaluat în cadrul a 5 studii, 3 la cobai şi 2 la maimuţe cynomolgus. Aceste studii nu au evidenţiat nicio dovadă a efectelor teratogene sau a efectelor asupra dezvoltării puilor. În cadrul unui studiu la cobai s-a observat o mică reducere a supravieţuirii puilor. În cadrul unui studiu efectuat la maimuţe, numărul avorturilor s-a dublat în cazul grupurilor de tratamentul cu natalizumab 30 mg/kg comparativ cu grupurile de control similare. Acesta a fost rezultatul unei incidenţe crescute a avorturilor în cazul grupurilor tratate din prima cohortă, care nu a fost observat la a doua cohortă. Nu s-au observat efecte asupra ratelor de avort în nici un alt studiu.

Un studiu la maimuţele cynomolgus gestante a demonstrat modificări legate de natalizumab asupra fătului, care au inclus anemie uşoară, reducerea numărului trombocitelor, creşterea greutăţii splinei şi reducerea greutăţii ficatului şi a timusului. Aceste modificări au fost asociate cu hematopoieza extramedulară splenică, atrofia timusului şi hematopoieză hepatică redusă. Numărul trombocitelor a fost, de asemenea, redus, la puii născuţi din mame tratate cu natalizumab până la naştere; cu toate acestea, nu a fost evidenţiată anemie la aceşti pui. Toate modificările au fost observate la doze mai mari decât doza umană şi au fost reversibile după clearance-ul natalizumabului.

La maimuţele cynomolgus tratate cu natalizumab până la naştere, la unele dintre ele au fost detectate concentraţii reduse de natalizumab în laptele matern.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat

Fosfat de sodiu, dibazic, heptahidrat

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

TYSABRI nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 4 ani

Soluţie diluată

După diluare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), se recomandă utilizarea imediată. Dacă nu este utilizată imediat, soluţia diluată trebuie păstrată la 2˚C - 8˚C şi perfuzată în decurs de 8 ore de la diluare. Perioadele de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2˚C - 8˚C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

15 ml concentrat într-un flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc clorbutilic) şi o capsă (aluminiu) cu capac demontabil, fără filet.

Mărimea ambalajului: un flacon per cutie.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de utilizare:

Verificaţi ca flaconul de TYSABRI să nu conţină particule înainte de diluare şi administrare. Dacă se observă particule sau lichidul din flacon nu este incolor, limpede sau uşor opalescent, flaconul nu trebuie utilizat.

Utilizaţi o tehnică aseptică la prepararea soluţiei TYSABRI pentru perfuzare intravenoasă (i.v.). Îndepărtaţi capacul demontabil, fără filet, de pe flacon. Introduceţi un ac de seringă în flacon prin centrul dopului de cauciuc şi scoateţi 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Adăugaţi cei 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă la 100 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Răsturnaţi uşor recipientul care conţine soluţia de TYSABRI pentru ca medicamentul să fie amestecat complet. A nu se agita.

TYSABRI nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau diluanţi.

Inspectaţi vizual medicamentul diluat pentru a vă asigura că nu conţine particule sau nu este decolorat înainte de administrare. Nu utilizaţi medicamentul dacă se observă modificări de culoare sau particule străine.

Medicamentul diluat trebuie folosit cât mai curând posibil şi în maximum 8 ore de la diluare. Dacă medicamentul diluat este păstrat la 2˚C - 8˚C (a nu se congela), permiteţi soluţiei să ajungă la temperatura camerei înainte de perfuzare.

Soluţia diluată trebuie administrată prin perfuzare intravenoasă în decursul unei ore, la o viteză de aproximativ 2 ml/minut.

După ce perfuzarea este completă, spălaţi linia intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu

9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile.

Fiecare flacon este de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/346/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 iunie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 aprilie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate