Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiUlunar Breezhaler
Cod ATCR03AL04
Substanţăglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
ProducătorNovartis Europharm Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ulunar Breezhaler 85 micrograme/43 micrograme capsule cu pulbere de inhalat

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine maleat de indacaterol 143 µg, echivalent cu indacaterol 110 µg şi bromură de glicopironiu 63 µg, echivalent cu glicopironiu 50 µg.

Fiecare doză eliberată (doza care iese prin piesa bucală a inhalatorului) conţine maleat de indacaterol 110 µg, echivalent cu indacaterol 85 µg şi bromură de glicopironiu 54 µg, echivalent cu glicopironiu 43 µg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 23,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu pulbere de inhalat

Capsule cu capac transparent, de culoare galbenă şi corp transparent, incolor, conţinând o pulbere albă până la aproape albă, cu codul „IGP110.50” inscripţionat cu cerneală albastră sub două linii albastre

pe corpul capsulei şi cu logo-ul companiei () inscripţionat cu cerneală neagră pe capac.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Ulunar Breezhaler este indicat în tratamentul bronhodilatator de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul

Ulunar Breezhaler.

Se recomandă administrarea zilnică a Ulunar Breezhaler, în acelaşi moment a zilei. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, în aceeaşi zi. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu utilizeze mai mult de o doză pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Ulunar Breezhaler poate fi utilizat în doza recomandată la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 75 de ani şi peste această vârstă).

Insuficienţă renală

Ulunar Breezhaler poate fi utilizat în doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, acesta trebuie utilizat numai dacă beneficiul depăşeşte posibilul risc (vezi pct. 4.4 şi

5.2).

Insuficienţă hepatică

Ulunar Breezhaler poate fi utilizat la doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Ulunar Breezhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Ulunar Breezhaler nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) în indicaţia BPOC. Siguranţa şi eficacitatea Ulunar Breezhaler la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele nu trebuie ingerate.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului Ulunar Breezhaler (vezi pct. 6.6).

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare. Pacienţii care nu prezintă o ameliorare a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă utilizează medicamentul pe cale orală în loc să-l administreze pe cale inhalatorie.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ulunar Breezhaler nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin alţi agonişti beta-adrenergici cu acţiune de lungă durată sau antagonişti muscarinici cu acţiune de lungă durată, adică grupele farmacoterapeutice cărora le aparţin substanţele active din compoziţia Ulunar Breezhaler (vezi pct. 4.5).

Astm bronşic

Ulunar Breezhaler nu trebuie utilizat în tratamentul astmului bronşic din cauza lipsei datelor privind această indicaţie.

Agoniştii beta2-adrenergici cu acţiune de lungă durată pot determina creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse grave asociate astmului bronşic, inclusiv decese asociate astmului bronşic, când sunt utilizaţi în tratamentul astmului bronşic.

A nu se utiliza în fază acută

Ulunar Breezhaler nu este indicat pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate imediate după administrarea de indacaterol sau glicopironiu, care sunt substanţele active din compoziţia Ulunar Breezhaler. Dacă apar semne care sugerează reacţii alergice, mai ales angioedem (dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor tratamente administrate prin inhalare, administrarea Ulunar Breezhaler poate determina bronhospasm paradoxal, care poate fi letal. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Efecte anticolinergice asociate administrării de glicopironiu

Glaucom cu unghi închis

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu glaucom cu unghi închis, prin urmare, Ulunar Breezhaler trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele glaucomului cu unghi îngust şi trebuie să întrerupă administrarea Ulunar Breezhaler dacă prezintă oricare dintre aceste semne sau simptome.

Retenţie urinară

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu retenţie urinară, prin urmare, Ulunar Breezhaler trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă

O creştere medie moderată a expunerii sistemice totale (ASCfinal) la glicopironiu de până la 1,4 ori a fost observată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi de până la 2,2 ori la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi boală renală în stadiu terminal. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară estimată sub 30 ml/min şi 1,73 m2), inclusiv la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, Ulunar Breezhaler trebuie utilizat numai dacă beneficiul anticipat depăşeşte riscul posibil (vezi pct. 5.2). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea posibilelor reacţii adverse.

Efecte cardiovasculare

Ulunar Breezhaler trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (boală arterială coronariană, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).

La unii pacienţi, agoniştii beta2-adrenergici pot avea un efect cardiovascular semnificativ clinic, evaluat prin creşterea alurii ventriculare, tensiunii arteriale şi/sau agravarea simptomelor. Dacă apar astfel de efecte la administrarea acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici produc modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT şi subdenivelarea segmentului ST, deşi semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Prin urmare, agoniştii beta2-adrenergici cu acţiune de lungă durată trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT sau trataţi cu medicamente care modifică intervalul QT.

Pacienţii cu boală cardiacă ischemică instabilă, insuficienţă ventriculară stângă, antecedente de infarct miocardic, aritmii (exclusiv fibrilaţii atriale stabile cronice), antecedente ale sindromului intervalului QT prelungit sau al căror QTc (metoda Fridericia) a fost prelungit (>450 ms) au fost excluşi din studiile clinice şi, prin urmare, nu există experienţă la aceste grupe de pacienţi. Ulunar Breezhaler trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi.

Hipokaliemie

Agoniştii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care poate determina reacţii adverse cardiovasculare. De regulă, scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este tranzitorie şi nu necesită administrarea de săruri de potasiu. La pacienţii cu BPOC severă, hipokaliemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent, care pot creşte susceptibilitatea la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

În cadrul studiilor clinice cu Ulunar Breezhaler administrat în doza terapeutică recomandată, nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic ale hipokaliemiei (vezi pct. 5.1).

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonişti beta2-adrenergici poate determina creşterea glicemiei. După începerea tratamentului cu Ulunar Breezhaler, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.

În timpul studiilor clinice de lungă durată, mai mulţi pacienţi cărora li se administra Ulunar Breezhaler în doza recomandată au prezentat modificări semnificative clinic ale glicemiei (4,9%), comparativ cu cei la care se administra placebo (2,7%). Ulunar Breezhaler nu a fost studiat la pacienţii cu diabet zaharat care nu era bine controlat terapeutic.

Tulburări generale

Ulunar Breezhaler trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tulburări convulsivante sau tireotoxicoză şi la pacienţii care răspund în mod neobişnuit la tratamentul cu agonişti beta2-adrenergici.

Excipienţi

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă pe cale inhalatorie de indacaterol şi glicopironiu nu a influenţat farmacocinetica niciuneia dintre substanţele active, la atingerea stării de echilibru a ambelor substanţe active.

Nu au fost efectuate studii specifice cu Ulunar Breezhaler privind interacţiunile. Informaţiile privind posibilele interacţiuni se bazează pe posibilele interacţiuni ale fiecăreia dintre cele două substanţe active.

Utilizare concomitentă nerecomandată

Blocante beta-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniştilor beta2-adrenergici. Ca urmare, Ulunar Breezhaler nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice (incluzând picături oftalmice), decât dacă este absolut necesar. Dacă este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta-adrenergice cardioselective, deşi acestea trebuie utilizate cu precauţie.

Anticolinergice

Administrarea concomitentă a Ulunar Breezhaler cu alte medicamente conţinând substanţe anticolinergice nu a fost studiată, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente simpatomimetice

Administrarea concomitentă a altor medicamente simpatomimetice (în monoterapie sau ca parte a unei terapii asociate) poate potenţa reacţiile adverse la indacaterol (vezi pct. 4.4).

Precauţie necesară la administrarea concomitentă

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitentă a tratamentului hipokaliemiant cu derivaţi de metilxantină, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenţa posibilul efect hipokaliemiant al agoniştilor beta2-adrenergici şi, ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie (vezi pct. 4.4).

A se avea în vedere la administrarea concomitentă

Interacţiuni metabolice şi pe bază de transportator

Inhibarea factorilor-cheie care contribuie la clearance-ul indacaterolului, CYP3A4 şi glicoproteina P (gp-P), creşte expunerea sistemică la indacaterol până la de două ori. Amploarea creşterilor expunerii determinată de interacţiuni nu ridică probleme legate de siguranţă, dată fiind experienţa privind siguranţa tratamentului cu indacaterol în studii clinice cu durată de până la un an, cu administrarea de doze de până la de două ori mai mari decât doza terapeutică maximă recomandată de indacaterol.

Cimetidina sau alţi inhibitori ai transportului de cationi organici

În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, cimetidina, un inhibitor al transportului de cationi organici, considerat a avea o contribuţie la excreţia pe cale renală a glicopironiului, a crescut expunerea totală (ASC) la glicopironiu cu 22% şi a redus clearance-ul renal al acestuia cu 23%. Având în vedere amploarea acestor modificări, nu se anticipează nicio interacţiune clinic relevantă când glicopironiul este administrat concomitent cu cimetidină sau alţi inhibitori ai transportului de cationi organici.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Ulunar Breezhaler la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la expuneri clinic relevante (vezi pct. 5.3).

Indacaterol poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muşchiului neted uterin. Prin urmare, Ulunar Breezhaler trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul anticipat pentru pacientă justifică posibilul risc asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă indacaterolul, glicopironiul şi metaboliţii acestora se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice/toxicologice au evidenţiat eliminarea indacaterolului, glicopironiului şi a metaboliţilor lor în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Administrarea Ulunar Breezhaler la femeile care alăptează trebuie avută în vedere numai dacă beneficiul anticipat al mamei este mai mare decât orice posibil risc asupra copilului (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi alte date provenite de la animale nu au indicat o problemă privind fertilitatea, atât la masculi, cât şi la femele.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, apariţia ameţelilor poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Prezentarea profilului de siguranţă se bazează pe experienţa privind administrarea Ulunar Breezhaler şi utilizarea în monoterapie a substanţelor active din compoziţia acestuia.

Rezumatul profilului de siguranţă

Experienţa privind Ulunar Breezhaler referitoare la siguranţă a constat în expunerea pe o perioadă de până la 15 luni, la doza terapeutică recomandată.

Ulunar Breezhaler a determinat reacţii adverse similare celor observate în cazul utilizării în monoterapie a substanţelor active din compoziţia sa. Deoarece conţine indacaterol şi glicopironiu, se poate anticipa că tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate cu fiecare dintre aceste substanţe active pot fi valabile şi pentru combinaţie.

Profilul de siguranţă este caracterizat prin simptome tipice anticolinergice şi beta-adrenergice asociate substanţelor active individuale ale combinaţiei. Alte reacţii adverse foarte frecvente asociate cu administrarea medicamentului (minimum 3% dintre pacienţi la administrarea Ulunar Breezhaler şi, de asemenea, la o valoare mai mare decât în cazul administrării de placebo) au fost tuse, rinofaringită şi cefalee.

Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse observate

Reacţiile adverse identificate în timpul studiilor clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă sunt enumerate conform bazei de date MedDRA, clasificate pe aparate, sisteme şi organe (Tabelul 1). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente reacţii fiind menţionate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse

Reacţii adverse

Categoria de frecvenţă

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Foarte frecvente

Rinofaringită

Frecvente

Infecţie a căilor urinare

Frecvente

Sinuzită

Frecvente

Rinită

Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

Frecvente

Angioedem2

Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Hiperglicemie și diabet zaharat

Frecvente

Tulburări psihice

 

Insomnie

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Ameţeli

Frecvente

Cefalee

Frecvente

Parestezii

Rare

Tulburări oculare

 

Glaucom1

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

 

Cardiopatie ischemică

Mai puţin frecvente

Fibrilaţii atriale

Mai puţin frecvente

Tahicardie

Mai puţin frecvente

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Tuse

Frecvente

Durere faringo-laringeală, inclusiv iritaţie la nivelul gâtului

Frecvente

Bronhospasm paradoxal

Mai puţin frecvente

Disfonie2

Mai puţin frecvente

Epistaxis

Mai puţin frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Dispepsie

Frecvente

Carii dentare

Frecvente

Gastroenterită

Mai puţin frecvente

Xerostomie

Mai puţin frecvente

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit/erupţii cutanate tranzitorii

Mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Durere musculoscheletică

Mai puţin frecvente

Spasm muscular

Mai puţin frecvente

Mialgie

Mai puţin frecvente

Durere la nivelul extremităţilor

Mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Obstrucţie la nivelul vezicii urinare şi retenţie urinară

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Febră1

Frecvente

Durere toracică

Frecvente

Edem periferic

Mai puţin frecvente

Fatigabilitate

Mai puţin frecvente

1Reacţie adversă observată la administrarea Ulunar Breezhaler, dar nu şi la administrarea substanţelor active individuale.

2Raportări provenite din experienţa de după punerea pe piaţă; cu toate acestea, frecvenţele au fost calculate pe baza datelor din studiile clinice.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tusea a fost frecventă, dar, de regulă, de intensitate redusă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există informaţii privind supradozajul cu Ulunar Breezhaler relevant din punct de vedere clinic.

Supradozajul cu indacaterol poate să determine accentuarea efectelor tipice ale stimulantelor beta2- adrenergice, şi anume tahicardie, tremor, palpitaţii, cefalee, greaţă, vărsături, somnolenţă, aritmii ventriculare, acidoză metabolică, hipokaliemie şi hiperglicemie sau ar putea să inducă efecte anticolinergice, şi anume presiune intraoculară crescută (care determină durere, tulburări de vedere sau înroşire a ochilor), constipaţie sau dificultăţi de eliminare a scaunului. Se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În cazurile grave, pacienţii trebuie spitalizaţi. Poate fi avută în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective pentru tratamentul efectelor beta2- adrenergice, dar numai sub supravegherea unui medic şi cu maximă precauţie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate determina bronhospasm.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, adrenergice în combinaţie cu anticolinergice, codul ATC: R03AL04

Mecanism de acţiune

Ulunar Breezhaler

În cazul în care indacaterolul şi glicopironiul sunt administrate în combinaţie, în Ulunar Breezhaler, acestea asigură o eficacitate suplimentară datorită modurilor lor diferite de acţiune care ţintesc diverşi receptori şi căi de inducere a relaxării musculaturii netede. Datorită densităţii diferite a beta2-adrenoceptorilor şi M3-receptorilor în căile respiratorii centrale, comparativ cu cele periferice, beta2-agoniştii ar trebui să fie mai eficace în relaxarea căilor respiratorii periferice, în timp ce o substanţă cu acţiune anticolinergică poate fi mai eficace la nivelul căilor respiratorii centrale. Astfel, pentru dilatarea căilor respiratorii atât a celor periferice, cât şi a celor centrale de la nivelul plămânilor, poate fi benefică o combinaţie între un agonist beta2-adrenergic şi un antagonist muscarinic.

Indacaterol

Indacaterolul este un agonist beta2-adrenergic cu acţiune de lungă durată, cu administrare o dată pe zi. Efectele farmacologice ale agoniştilor receptorilor beta2-adrenergici, inclusiv indacaterol, pot fi atribuite, cel puţin parţial, stimulării adenilciclazei intracelulare, enzima care catalizează conversia adenozintrifosfatului (ATP) în 3’, 5’-adenozinmonofosfat ciclic (AMP ciclic). Creşterea concentraţiei AMP-ului ciclic duce la relaxarea muşchiului neted bronşic. Studiile in vitro au arătat că indacaterolul are o activitate agonistă mult mai mare pentru receptorii beta2, comparativ cu receptorii beta1 şi receptorii beta3.

Atunci când este administrat inhalator, indacaterolul acţionează local la nivelul plămânului, ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist parţial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenţă nanomolară.

Deşi receptorii beta2-adrenergici sunt receptori adrenergici predominanţi la nivelul muşchiului neted bronşic, iar receptorii beta1-adrenergici sunt receptori predominanţi la nivelul inimii, există şi receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii, reprezentând 10-50% din totalul receptorilor adrenergici. Prezenţa lor la nivelul cordului creşte posibilitatea efectelor cardiace, chiar şi a celor determinate de agoniştii beta2-adrenergici cu selectivitate înaltă.

Glicoproniu

Glicoproniul este un antagonist al receptorilor muscarinici (anticolinergic) cu acţiune de lungă durată, administrat inhalator o dată pe zi, indicat în tratamentul bronhodilatator de întreţinere al BPOC. Nervii parasimpatici sunt calea nervoasă majoră care determină bronhoconstricţie la nivelul tractului respirator, iar tonusul colinergic este parametrul cheie reversibil al obstrucţiei respiratorii în BPOC. Glicopironiul acţionează prin blocarea acţiunii bronhoconstrictoare a acetilcolinei asupra celulelor musculare netede respiratorii, dilatând astfel căile respiratorii.

Bromura de glicopironiu este un antagonist al receptorilor muscarinici, cu afinitate mare. S-a demonstrat prin studiile cu radioliganzi o selectivitate pentru receptorii umani M3 de patru ori mai mare comparativ cu cea pentru receptorii umani M2.

Efecte farmacodinamice

Combinaţia de indacaterol şi glicopironiu din compoziţia Ulunar Breezhaler a evidenţiat o acţiune rapidă, în interval de 5 minute după administrarea dozei. Efectul rămâne constant pe întregul interval dintre administrarea dozelor, de 24 ore.

Efectul bronhodilatator mediu derivat din seria de măsurători VEMS într-un interval de 24 ore a fost de 320 ml, după un tratament de 26 săptămâni. Efectul a fost semnificativ mai mare la administrarea

Ulunar Breezhaler, comparativ cu administrarea în monoterapie de indacaterol, glicopironiu sau tiotropium (diferenţă de 110 ml, pentru fiecare comparaţie).

Nu a existat nicio dovadă a apariţiei tahifilaxiei ca urmare a efectului Ulunar Breezhaler în timp, comparativ cu placebo sau substanţele active administrate în monoterapie.

Efecte asupra frecvenţei cardiace

Efectele asupra frecvenţei cardiace la voluntari sănătoşi au fost investigate după administrarea unei doze unice, echivalentă cu de patru ori doza terapeutică recomandată de Ulunar Breezhaler; doza unică a fost administrată în patru prize, fiecare la interval de o oră şi efectele au fost comparate cu efectele placebo, indacaterolului, glicopironiului şi salmeterolului.

Cea mai mare creştere a frecvenţei cardiace în timp, comparativ cu placebo, a fost de +5,69 bătăi pe minut (IÎ 90%, [2,71, 8,66]), cea mai mare scădere a fost de -2,51 bătăi pe minut (IÎ 90%, [-5,48, 0,47]). Per total, efectul asupra frecvenţei cardiace în timp nu a evidenţiat un efect farmacodinamic constant al Ulunar Breezhaler.

A fost investigată frecvenţa cardiacă la pacienţii cu BPOC, în cazul în care s-au utilizat doze mai mari decât cele recomandate. Nu au existat efecte relevante ale Ulunar Breezhaler asupra frecvenţei cardiace medii într-un interval de 24 ore şi frecvenţa cardiacă a fost evaluată la 30 minute, 4 ore şi

24 ore.

Intervalul QT

Nu se cunoaşte dacă substanţele active din compoziţia Ulunar Breezhaler au un potenţial de prelungire a intervalului QT, la dozele recomandate în clinică. Un studiu aprofundat al QT (TQT) efectuat la voluntari sănătoşi, cu doze mari de indacaterol administrat inhalator (până la de două ori doza terapeutică maximă recomandată) nu a demonstrat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra intervalului QT. În mod similar, pentru glicopironiu, nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT în cadrul unui studiu TQT, după administrarea inhalatorie a unei doze echivalente cu de 8 ori doza terapeutică recomandată.

Efectele Ulunar Breezhaler asupra intervalului QTc au fost investigate la voluntari sănătoşi, după administrarea inhalatorie de Ulunar Breezhaler în doză de până la 4 ori mai mare decât doza terapeutică recomandată, utilizată în patru prize, fiecare la interval de o oră. Cea mai mare diferenţă în ce priveşte timpul, comparativ cu placebo, a fost de 4,62 ms (IÎ 90%, 0,40, 8,85 ms), cea mai mare scădere în ce priveşte timpul a fost de -2,71 ms (IÎ 90% -6,97, 1,54 ms), indicând faptul că Ulunar Breezhaler nu a avut un impact relevant asupra intervalului QT, aşa cum se anticipa după proprietăţile substanţelor active din compoziţia sa.

La pacienţii cu BPOC, administrarea de Ulunar Breezhaler în doze mai mari decât cele recomandate, cuprinse între 116 µg/86 µg şi 464 µg/86 µg, a evidenţiat un procent mai mare de pacienţi cu creşteri ale QTcF, comparativ cu valoarea iniţială, între 30 ms şi 60 ms (variind între 16, valoarea iniţială şi 21,6% comparativ cu 1,9% pentru placebo), cu toate acestea, nu au existat creşteri ale QTcF >60 ms, comparativ cu valoarea iniţială. Administrarea celei mai mari doze de Ulunar Breezhaler de

464 µg/86 µg a evidenţiat, de asemenea, un procent mai mare al valorilor QTcF absolute >450 ms (12,2%, comparativ cu 5,7% pentru placebo).

Concentraţie plasmatică de potasiu şi glicemie

La voluntarii sănătoşi, după administrarea unei doze echivalente cu de 4 ori doza terapeutică recomandată de Ulunar Breezhaler, efectul asupra potasemiei a fost foarte mic (diferenţă

maximă -0,14 mmol/l, comparativ cu placebo). Efectul maxim asupra glicemiei a fost de 0,67 mmol/l.

Siguranţă şi eficacitate clinică

Programul de dezvoltare clinic, de fază III, privind Ulunar Breezhaler a inclus șase studii în care au fost înscrişi peste 8000 pacienţi: 1) un studiu placebo şi activ controlat, cu durata de 26 săptămâni (indacaterol administrat o dată pe zi, glicopironiu administrat o dată pe zi, tiotropium administrat o dată pe zi, deschis); 2) un studiu activ controlat (fluticazonă/salmeterol, administrate de două ori pe zi), cu durata de 26 săptămâni; 3) un studiu activ controlat (glicopironiu administrat o dată pe zi, tiotropium administrat o dată pe zi, deschis), cu durata de 64 săptămâni; 4) un studiu placebo controlat, cu durata de 52 săptămâni; 5) un studiu placebo şi activ controlat, cu durata de 3 săptămâni

(tiotropium administrat o dată pe zi) privind toleranţa la efort; și 6) un studiu activ controlat, cu durata de 52 săptămâni (fluticazonă/salmeterol, administrate de două ori pe zi).

În patru dintre aceste studii, au fost înscrişi pacienţii cu diagnostic clinic de BPOC moderată până la severă. În cadrul studiului cu durata de 64 săptămâni, au fost înscrişi pacienţii cu diagnostic clinic de BPOC severă până la foarte severă, cu antecedente de ≥1 exacerbare BPOC moderată sau severă în anul anterior. În studiul activ controlat, cu durata de 52 săptămâni, au fost înrolați pacienți care au avut BPOC moderată până la foarte severă, cu antecedente de ≥1 exacerbare BPOC moderată sau severă în anul anterior.

Efecte asupra funcţiei pulmonare

Ulunar Breezhaler a evidenţiat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale funcţiei pulmonare (măsurate prin volumul de aer expulzat din plămâni în prima secundă, VEMS) într-un număr de studii clinice. În studiile de fază III, efectele bronhodilatoare au fost observate în interval de 5 minute de la administrarea primei doze şi s-au menţinut în intervalul dintre administrarea dozelor de 24 ore, începând cu prima doză administrată. Nu a existat nicio atenuare a efectului bronhodilatator în timp.

Intensitatea efectului a fost dependentă de gradul de reversibilitate a limitării fluxului de aer la momentul iniţial (testată prin administrarea unui bronhodilatator antagonist muscarinic, cu acţiune de scurtă durată şi a unui bronhodilator beta2-agonist, cu acţiune de scurtă durată): pacienţii cu cel mai mic grad de reversibilitate la valoarea iniţială (<5%) au prezentat, în general, un răspuns bronhodilator mai slab decât pacienţii cu grad mai mare de reversibilitate la valoarea iniţială (≥5%). La 26 săptămâni (momentul evaluării criteriului final principal), Ulunar Breezhaler a determinat creşterea valorilor iniţiale VEMS cu 80 ml la pacienţii cu un grad mai mic de reversibilitate (<5%) (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) (p=0,053) şi cu 220 ml la pacienţii cu un grad mai mare de reversibilitate la momentul iniţial (≥5%) (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190), comparativ cu placebo (p<0,001).

Valorile iniţiale şi maxime VEMS:

După administrarea dozei de Ulunar Breezhaler VEMS a crescut cu 200 ml, comparativ cu placebo, la momentul evaluării criteriului final principal adică la 26 săptămâni (p<0,001) şi a evidenţiat creşteri semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu braţul de tratament în care s-a administrat fiecare substanţă activă în monoterapie (indacaterol şi glicopironiu), ca şi în braţul de tratament în care s-a administrat tiotropium, conform tabelului de mai jos.

VEMS după administrarea dozei (media celor mai mici pătrate) în ziua 1 şi săptămâna 26 (momentul evaluării criteriului final principal)

Diferenţa asociată tratamentului administrat

Ziua 1

Săptămâna 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indacaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glicopironiu

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

VEMS mediu anterior administrării dozei (media valorilor înregistrate la -45 şi -15 minute înainte de utilizarea dozei de dimineaţă din medicamentul administrat în cadrul studiului) a fost semnificativ din punct de vedere statistic în favoarea Ulunar Breezhaler în săptămâna 26, comparativ cu administrarea de fluticazonă/salmeterol (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 100 ml, p<0,001), în săptămâna 52 comparativ cu placebo (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 189 ml, p<0,001) şi la toate momentele de evaluare de până în săptămâna 64 comparativ cu glicopironiu (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 70-80 ml, p<0,001) şi tiotropium (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 60-80 ml, p<0,001).

În studiul activ controlat, cu durata de 52 săptămâni, VEMS mediu pre-dozare a fost statistic semnificativ în favoarea Ulunar Breezhaler, la toate vizitele, până în săptămâna 52, comparativ cu fluticazonă/salmeterol (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 62-86 ml, p<0,001). În săptămâna 26, Ulunar Breezhaler a determinat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a VEMS maxim, comparativ cu placebo, în primele 4 ore de la administrarea dozei (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 330 ml) (p<0,001).

ASC VEMS:

După administrarea dozei, principal) cu 140 ml în 26 fluticazonă/salmeterol.

Ulunar Breezhaler a determinat creşterea ASC0-12 VEMS (criteriu final săptămâni (p<0,001), comparativ cu administrarea de

Rezultate pentru simptomatologie

Dispnee:

Ulunar Breezhaler a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a dispneei, evaluate conform Indicelui Temporar al Dispneei (ITD); acesta a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a scorului focal ITD în săptămâna 26, comparativ cu placebo (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 1,09, p<0,001), tiotropium (0,51, p=0,007) şi fluticazonă/salmeterol (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 0,76, p=0,003). Îmbunătăţirile comparativ cu indacaterol şi glicopironiu au fost de 0,26, respectiv 0,21.

Un procent mai mare, semnificativ din punct de vedere statistic, de pacienţi cărora li s-a administrat Ulunar Breezhaler a prezentat o îmbunătăţire de 1 punct sau mai mare a scorului focal ITD în săptămâna 26, comparativ cu placebo (68,1%, respectiv 57,5%, p=0,004). Un procent mai mare de pacienţi a demonstrat un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic în săptămâna 26 după utilizarea de Ulunar Breezhaler comparativ cu administrarea de tiotropium (68,1% Ulunar Breezhaler, comparativ cu 59,2% tiotropium, p=0,016) şi cu administrarea de fluticazonă/salmeterol (65,1% Ulunar Breezhaler, comparativ cu 55,5% fluticazonă/salmeterol, p=0,088).

Calitatea vieţii din punctul de vedere al sănătăţii:

Ulunar Breezhaler a evidenţiat, de asemenea, un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra calităţii vieţii din punctul de vedere al sănătăţii, măsurat cu ajutorul St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), aşa cum este evidenţiat printr-o scădere a scorului total SGRQ în 26 săptămâni comparativ cu placebo (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului -3,01, p=0,002) şi tiotropium (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului -2,13, p=0,009), iar reducerile comparativ cu indacaterol şi glicopironiu au fost de -1,09, respectiv -1,18. La 64 săptămâni, reducerea comparativ cu tiotropium a fost semnificativă din punct de vedere statistic (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului -2,69, p<0,001). La 52 săptămâni, scăderea comparativ cu fluticazonă/salmeterol a fost semnificativă din punct de vedere statistic (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului -1,3, p=0,003).

Un procent mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat Ulunar Breezhaler a răspuns cu o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere clinic a scorului SGRQ (definită ca o scădere a minimum 4 unităţi faţă de valoarea iniţială) în săptămâna 26, comparativ cu placebo (63,7%, respectiv 56,6%, p=0,088) şi tiotropium (63,7% Ulunar Breezhaler, comparativ cu 56,4% tiotropium, p=0,047),

în săptămâna 64, comparativ cu glicopironiu şi tiotropium (57,3% Ulunar Breezhaler, comparativ cu 51,8% glicopironiu, p=0,055; comparativ cu 50,8% tiotropium, respectiv p=0,051) și în săptămâna 52 comparativ cu fluticazonă/salmeterol (49,2% Ulunar Breezhaler comparativ cu 43,7% fluticazonă/salmeterol, risc relativ: 1,30, p<0,001).

Activităţi zilnice

Ulunar Breezhaler a demonstrat o îmbunătăţire superioară din punct de vedere statistic comparativ cu tiotropium exprimată ca procent de „zile cu capacitate de a efectua activităţi zilnice, uzuale” într-un interval de 26 săptămâni (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 8,45%, p<0,001). În săptămâna 64, Ulunar Breezhaler a arătat o îmbunătăţire numerică superioară glicopironiului (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 1,95%; p=0,175) şi o îmbunătăţire statistică superioară tiotropiumului (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 4,96%; p=0,001).

Exacerbări ale BPOC

În cadrul unui studiu cu durata de 64 săptămâni care a comparat Ulunar Breezhaler (n=729), glicopironiu (n=739) şi tiotropiu (n=737), Ulunar Breezhaler a determinat reducerea ratei anualizate a exacerbărilor BPOC moderate sau severe cu 12% comparativ cu glicopironiu (p=0,038) şi cu 10% comparativ cu tiotropium (p=0,096). Numărul de exacerbări ale BPOC moderate sau severe/pacient- ani a fost de 0,94 pentru Ulunar Breezhaler (812 evenimente), de 1,07 pentru glicopironiu

(900 evenimente) şi de 1,06 pentru tiotropium (898 evenimente). De asemenea, Ulunar Breezhaler a redus semnificativ din punct de vedere statistic rata anualizată a tuturor exacerbărilor BPOC (uşoară, moderată sau severă) cu 15% comparativ cu glicopironiu (p=0,001) şi cu 14% comparativ cu tiotropium (p=0,002). Numărul tuturor exacerbărilor BPOC/pacienţi-ani a fost de 3,34 pentru Ulunar Breezhaler (2893 evenimente), de 3,92 pentru glicopironiu (3294 evenimente) şi de 3,89 pentru tiotropium (3301 evenimente).

În studiul cu durata de 52 săptămâni care a comparat Ulunar Breezhaler (n=1675) și fluticazonă/salmeterol (n=1679), Ulunar Breezhaler a îndeplinit obiectivul primar al studiului de non- inferioritate a ratei tuturor exacerbărilor BPOC (ușoare, moderate sau severe) comparativ cu fluticazonă/salmeterol. Numărul tuturor exacerbărilor BPOC/pacient-ani a fost de 3,59 pentru Ulunar Breezhaler (4531 evenimente) și 4,03 pentru fluticazonă/salmeterol (4969 evenimente). Ulunar Breezhaler a prezentat, în continuare, superioritate în scăderea ratei anualizate a tuturor exacerbărilor cu 11% comparativ cu fluticazonă/salmeterol (p=0,003).

Comparativ cu fluticazonă/salmeterol, Ulunar Breezhaler a scăzut rata anuală a exacerbărilor atât moderate, cât și severe, cu 17% (p<0,001), și a exacerbărilor severe (care au necesitat spitalizare) cu 13% (nesemnificativ din punct de vedere statistic, p=0,231). Numărul de exacerbări BPOC moderate sau severe/pacient-ani a fost de 0,98 pentru Ulunar Breezhaler (1265 evenimente) și 1,19 pentru fluticazonă/salmeterol (1452 evenimente). Ulunar Breezhaler a prelungit timpul până la prima exacerbare moderată sau severă, cu o scădere de 22% a riscului apariției unei exacerbări (p<0,001) și a prelungit timpul până la prima exacerbare severă, cu o scădere de 19% a riscului apariției unei exacerbări (p=0,046).

Incidența pneumoniei a fost de 3,2% în brațul de tratament în care s-a administrat Ulunar Breezhaler comparativ cu 4,8% în brațul de tratament în care s-a administrat fluticazonă/salmeterol (p=0,017). Timpul până la prima pneumonie a fost prelungit la administrarea Ulunar Breezhaler comparativ cu fluticazonă/salmeterol (p=0,013).

În cadrul unui alt studiu care a comparat Ulunar Breezhaler (n=258) şi fluticason/salmeterol (n=264), timp de 26 săptămâni, numărul de exacerbări BPOC moderată sau severă/pacienţi-ani a fost de 0,15 comparativ cu 0,18 (18 evenimente comparativ cu 22 evenimente), respectiv (p=0,512) şi numărul tuturor exacerbărilor BPOC/pacienţi-ani (uşoară, moderată sau severă) a fost de 0,72 comparativ cu 0,94 (86 evenimente comparativ cu 113 evenimente), respectiv (p=0,098).

Utilizarea medicaţiei de urgenţă

În decursul a 26 săptămâni, Ulunar Breezhaler a determinat reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a utilizării medicaţiei de urgenţă (salbutamol) cu 0,96 pufuri pe zi (p<0,001) - comparativ cu placebo, cu 0,54 pufuri pe zi (p<0,001) - comparativ cu tiotropium şi cu 0,39 pufuri pe zi (p=0,019) - comparativ cu fluticazonă/salmeterol. În decursul a 64 săptămâni, această reducere a fost de 0,76 pufuri pe zi (p<0,001) - comparativ cu tiotropium. Pe durata a 52 săptămâni, Ulunar

Breezhaler a scăzut utilizarea medicației de urgență cu 0,25 pufuri pe zi comparativ cu fluticazonă/salmeterol (p<0,001).

Toleranţa la efortul fizic

Ulunar Breezhaler, administrat dimineaţa, a redus hiperinflaţia dinamică şi a îmbunătăţit perioada de timp în care efortul fizic a putut fi susţinut, începând cu prima doză. În prima zi de tratament, capacitatea de inspirare în timpul efortului fizic a fost îmbunătăţită semnificativ (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 250 ml, p<0,001) comparativ cu placebo. După trei săptămâni de tratament, îmbunătăţirea capacităţii de inspirare la administrarea Ulunar Breezhaler a fost mai mare (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 320 ml, p<0,001), iar perioada de susţinere a efortului fizic a crescut (diferenţa mediei celor mai mici pătrate asociată tratamentului 59,5 secunde, p=0,006) comparativ cu placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ulunar Breezhaler la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ulunar Breezhaler

După inhalarea Ulunar Breezhaler, timpul median până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime ale indacaterolului şi glicopironiului a fost de aproximativ 15 minute, respectiv 5 minute.

Pe baza datelor in vitro, se anticipează ca doza de indacaterol eliberată la nivelul plămânului să fie similară pentru Ulunar Breezhaler şi indacaterol în monoterapie. Expunerea la starea de echilibru la indacaterol după inhalarea Ulunar Breezhaler a fost fie similară, fie uşor mai mică decât expunerea sistemică după inhalarea indacaterolului administrat în monoterapie.

După inhalarea Ulunar Breezhaler, biodisponibilitatea absolută a indacaterolului din compoziţia Ulunar Breezhaler a fost estimată în intervalul 61-85% din doza eliberată, iar cea a glicopironiul a reprezentat aproximativ 47% din doza eliberată.

La starea de echilibru, expunerea la glicopironiu după inhalarea Ulunar Breezhaler a fost similară expunerii sistemice după inhalarea glicopironiului administrat în monoterapie.

Indacaterol

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru de indacaterol au fost atinse în 12 până la 15 de zile după administrarea o dată pe zi. Rata medie de acumulare a indacaterolului, şi anume ASC, la un interval de administrare a dozelor de 24 ore, în ziua 14 sau ziua 15 comparativ cu ziua 1, s-a situat între 2,9 până la 3,8 pentru dozele cuprinse între 60 µg şi 480 µg, administrate inhalator o dată pe zi

(doza eliberată).

Glicopironiu

La pacienţii cu BPOC, starea de echilibru farmacocinetic a glicopironiului a fost atinsă la o saptămână de la începerea tratamentului. Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru şi, prin urmare, concentraţia plasmatică a glicopironiului în cazul administrării o dată pe zi a dozei recomandate au fost de 166 picograme/ml, respectiv 8 picograme/ml. Expunerea la glicopironiu la starea de echilibru (ASC pentru intervalul de administrare a dozelor de 24 ore) a fost de 1,4 până la 1,7 mai mare faţă de cea obţinută după administrarea primei doze.

Distribuţie

Indacaterol

După administrarea în perfuzie intravenoasă, volumul de distribuţie al indacaterolului, în timpul fazei de eliminare terminală, a fost de 2557 litri, indicând o distribuţie extensivă. In vitro, legarea de proteinele umane serice şi plasmatice a fost de aproximativ 95%.

Glicopironiu

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al glicopironiului la starea de echilibru a fost de 83 litri, iar volumul de distribuţie în faza terminală a fost de 376 litri. Volumul aparent de distribuţie în faza terminală după administrarea inhalatorie a fost de aproximativ 20 de ori mai mare, fapt ce reflectă eliminarea mult mai lentă după inhalare. Legarea glicopironiului de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de 38% până la 41%, la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 şi

10 nanograme/ml.

Metabolizare

Indacaterol

La om, după administrarea orală de indicaterol marcat radioactiv într-un studiu ADME (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componentă prezentă în plasmă, reprezentând aproximativ o treime din valoarea totală a ASC a medicamentului, într-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alţi metaboliţi principali au fost derivaţii O-glucuronoconjugaţi fenolici ai indacaterolului şi indacaterol hidroxilat. Alţi metaboliţi identificaţi au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului şi derivaţi C- şi N-dealchilaţi.

In vitro, izoforma UGT1A1 are o contribuţie majoră la clearance-ul metabolic al indacaterolului. Cu toate acestea, conform unui studiu clinic efectuat la populaţii cu diverse genotipuri UGT1A1, expunerea sistemică la indacaterol nu este influenţată în mod semnificativ de genotipul UGT1A1.

Au fost găsit metaboliţii oxidativi ca urmare a metabolizării prin intermediul izoenzimelor CYP1A1, CYP2D6 şi CYP3A4 recombinante. Se conchide că CYP3A4 este izoenzima responsabilă predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigaţiile in vitro au indicat că indacaterolul este un substrat cu afinitate mică pentru pompa de eflux a gp-P.

Glicopironiu

Studii cu privire la metabolizare efectuate in vitro au arătat căi metabolice pentru bromura de glicopironiu, comparabile între animale şi oameni. S-au observat hidroxilarea, din care rezultă o varietate de metaboliţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi şi hidroliza directă care duce la formarea derivaţilor acidului carboxilic (M9). In vivo, M9 se formează din fracţiunea ingerată a bromurii de glicopironium administrată inhalatoriu. După administrarea inhalatorie repetată, în urina umană s-au regăsit glucuronoconjugaţii şi/sau sulfoconjugaţii glicopironiumului, în proporţie de aproximativ 3% din doză administrată.

Numeroase izoenzime CYP contribuie la biotransformarea oxidativă a glicopironiului. Inhibarea sau inducerea metabolizării glicopironiului este puţin probabil să ducă la o modificare relevantă a expunerii sistemice la substanţa activă.

Studiile de inhibare efectuate in vitro au demonstrat că bromura de glicopironiu nu are o capacitate relevantă de inhibare a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau

CYP3A4/5, a transportorilor de eflux MDR1, MRP2 sau MXR şi a transportorilor de absorbţie OCT1 sau OCT2. Studiile de inducţie enzimatică efectuate in vitro nu au arătat o inducţie relevantă din punct de vedere clinic a bromurii de glicopironium pentru izoenzimele citocromului P450 testate, sau pentru

UGT1A1 şi transportorii MDR1 şi MRP2.

Eliminare

Indacaterol

În studiile clinice, cantitatea de indacaterol excretată nemodificată prin urină a fost, în general, mai mică de 2,5% din doza eliberată. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 şi 1,20 litri/oră. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de 23,3 litri/oră, este evident că clearance-ul renal are un rol minor (aproximativ 2 până la 5% din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

La om, într-un studiu ADME indacaterolul administrat oral a fost excretat prin materiile fecale, în primul rând ca substanţă nemodificată (54% din doză) şi, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliţi hidroxilaţi ai indacaterolului (23% din doză).

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au scăzut multifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu variind între 45,5 până la 126 ore. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică, calculat din acumularea indacaterolului după administrarea de doze repetate, a variat între 40 şi 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-15 zile până la atingerea stării de echilibru.

Glicopironiu

După administrarea intravenoasă de bromură de glicopironiu marcată cu [3H], excreţia urinară medie a markerului radioactiv la 48 ore a reprezentat 85% din doză. Un rest de 5% a fost identificat în bilă.

Eliminarea renală a medicamentului nemetabolizat reprezintă între 60 şi 70% din totalul clearance-ului glicopironiului disponibil sistemic, în timp ce clearance-ul non-renal este cuprins între 30 şi 40%. Clearance-ul biliar contribuie la clearance-ul non-renal, dar cea mai mare parte a clearance-ului non- renal este datorat metabolizării.

Clearance-ul renal mediu al glicopironiului după administrarea inhalatorie a fost cuprins între 17,4 şi 24,4 litri/oră. Secreţia tubulară activă contribuie la eliminarea renală a glicopironiului. Un procent de până la 23% din doza eliberată a fost regăsit în urină, sub formă de medicament nemetabolizat.

Concentraţiile plasmatice de glicopironiu au scăzut într-un mod multifazic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung după administrarea inhalatorie (33 până la

57 ore), comparativ cu administrarea intravenoasă (6,2 ore) şi administrarea orală (2,8 ore). Modelul de eliminare sugerează absorbţie pulmonară de durată şi/sau transfer de glicopironiu în circulaţia sistemică la şi după 24 ore de la inhalare.

Liniaritate/Non-liniaritate

Indacaterol

Expunerea sistemică la indacaterol a crescut proporţional cu doza (eliberată) (120 µg până la 480 µg).

Glicopironiu

La pacienţii cu BPOC, atât expunerea sistemică, cât şi excreţia urinară totală a glicopironiului la starea de echilibru farmacocinetic au crescut proporţional cu doza, la administrarea de doze din intervalul de doze terapeutice cuprinse între 44 şi 176 µg.

Grupe speciale de pacienţi

Ulunar Breezhaler

O analiză farmacocinetică populaţională a datelor privind pacienţii cu BPOC după inhalarea Ulunar Breezhaler nu a indicat niciun efect semnificativ al vârstei, sexului şi greutăţii corporale din care s-a scăzut greutatea ţesutului adipos asupra expunerii sistemice la indacaterol şi glicopironiu. Greutatea corporală din care s-a scăzut greutatea ţesutului adipos (care este calculată pe baza greutăţii corporale şi înălţimii) a fost idetificată ca şi covariantă. S-a observat o corelaţie negativă între expunerea sistemică şi greutatea corporală din care s-a scăzut greutatea ţesutului adipos (sau greutatea corporală); cu toate acestea, nu se recomandă ajustarea dozei din cauza măsurii modificării sau a preciziei predictive a greutăţii corporale din care s-a scăzut greutatea ţesutului adipos.

Fumatul şi valoarea VEMS la momentul iniţial nu au avut niciun efect aparent asupra expunerii sistemice la indacaterol şi glicopironiu după inhalarea Ulunar Breezhaler.

Indacaterol

O analiză farmacocinetică populaţională a arătat că nu există niciun efect relevant clinic legat de vârstă (adulţi cu vârsta până la 88 de ani), sex, greutate (32-168 kg) sau rasă asupra farmacocineticii indacaterolului. Aceasta nu a sugerat nicio diferenţă între subgrupele etnice ale acestei populaţii.

Glicopironiu

O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite de la pacienţii cu BPOC a identificat greutatea şi vârsta ca factori care contribuie la variabilitatea inter-pacienţi a expunerii sistemice. La doza recomandată, glicopironiul poate fi administrat în siguranţă la toate categoriile de vârstă şi greutate.

Sexul, fumatul şi valoarea VEMS la momentul iniţial nu au efecte evidente asupra expunerii sistemice.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Ulunar Breezhaler:

Pe baza caracteristicilor clinice farmacocinetice ale substanţelor active administrate în monoterapie, Ulunar Breezhaler poate fi utilizat la doza recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Indacaterol:

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au prezentat modificări relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului şi nici legarea de proteinele plasmatice nu a diferit între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Glicopironiu:

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Glicopironiul este eliminat din circulaţia sistemică, în principal, prin excreţie renală. Tulburările metabolizării hepatice a glicopironiului nu se consideră că ar avea ca rezultat o creştere relevantă din punct de vedere clinic a expunerii sistemice.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Ulunar Breezhaler:

Pe baza caracteristicilor clinice farmacocinetice ale substanţelor active administrate în monoterapie, Ulunar Breezhaler poate fi utilizat la doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală terminală care necesită dializă, Ulunar Breezhaler trebie utilizat numai dacă beneficiul anticipat depăşeşte riscul potenţial.

Indacaterol:

Datorită contribuţiei foarte mici a eliminării urinare din volumul total excretat de organism, nu a fost efectuat un studiu la pacienţi cu insuficienţă renală.

Glicopironiu:

Insuficienţa renală are impact asupra expunerii sistemice la bromură de glicopironiu. O creştere medie moderată a expunerii sistemice totale (ASCfinal) de până la 1,4 ori a fost înregistrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi boli renale în stadiul terminal creşterea ASCfinal a fost de până la 2,2 ori. La pacienţii cu BPOC şi insuficienţă renală uşoară până la moderată (rată de filtrare glomerulară estimată RFG ≥30 ml/min şi 1,73 m2) bromura de glicopironiu poate fi administrată la dozele recomandate.

Rasă şi etnie

Ulunar Breezhaler:

Nu au existat diferenţe majore ale expunerii totale sistemice (ASC) pentru ambele substanţe active, între pacienţi japonezi şi caucazieni. Sunt disponibile date farmacocinetice insuficiente în ce priveşte ale etnii sau rase.

Indacaterol:

Nu a fost identificată nicio diferenţă între subgrupuri etnice. La populaţia aparţinând rasei negre, experienţa disponibilă privind tratamentul este limitată.

Glicopironiu:

Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte valoarea expunerii sistemice totale (ASC) între subiecţii japonezi şi cei caucazieni. Nu există date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.

5.3Date preclinice de siguranţă

Ulunar Breezhaler

Studiile preclinice au inclus evaluări farmacologice de siguranţă in vitro şi in vivo, studii privind toxicitatea după doze repetate administrate pe cale inhalatorie la şobolan şi câine şi un studiu privind dezvoltarea embriofetală efectuat la şobolan.

A fost evidenţiată creşterea frecvenţei cardiace la cîine, la administrarea tuturor dozelor de Ulunar Breezhaler şi a fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie. Efectele asupra frecvenţei cardiace în cazul utilizării Ulunar Breezhaler au fost crescute ca intensitate şi durată, comparativ cu modificările observate pentru fiecare substanţă activă administrată în monoterapie, înregistrându-se un răspuns suplimentar. De asemenea, a fost evidentă scurtarea intervalelor electrocardiografice şi scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. La câine, indacaterolul administrat în monoterapie sau în compoziţia Ulunar Breezhaler a determinat leziuni miocardice cu o incidenţă şi severitate similare. Pentru leziunile miocardice, expunerile sistemice (ASC) la valori de doze la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) au fost de 64 şi 59 ori mai mari decât cele obţinute la om, pentru fiecare substanţă activă în parte.

Pentru Ulunar Breezhaler nu au fost observate efecte embrionare sau fetale, la orice valoare de doză administrată în timpul unui studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la şobolan. Expunerile sistemice (ASC) la valori de doze la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) au fost de 79- şi 126 ori mai mari decât cele obţinute la om, pentru indacaterol respectiv, glicopironiu.

Indacaterol

La câini, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietăţilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii şi leziuni miocardice. La rozătoare, s-a observat iritabilitate uşoară la nivelul cavităţii nazale şi laringelui. Toate aceste observaţii au fost înregistrate la expuneri semnificativ mai mari decât cele anticipate la om.

Deşi indacaterolul nu a afectat capacitatea generală de reproducere în cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani, s-a observat o scădere a numărului de descendente F1 gestante în studiul efectuat la şobolani în faza de peridezvoltare şi postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decât cea obţinută la oamenii trataţi cu indacaterol. Indacaterolul şi metaboliţii săi trec rapid în laptele femelelor de şobolan gestante. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la şobolani sau iepuri.

Studiile de genotoxicitate nu au arătat potenţial mutagen sau clastogen. Carcinogenitatea a fost evaluată într-un studiu efectuat la şobolani, cu durata de doi ani, şi într-un studiu transgenic efectuat la

şoarece, cu durata de şase luni. Creşterea incidenţelor de leiomiom ovarian benign şi hiperplazie focală a muşchiului neted ovarian la şobolani au fost conforme cu datele similare raportate pentru alţi agonişti beta2-adrenergici. Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate la şoareci. În aceste studii, expunerile sistemice (ASC) la şobolani şi şoareci, la valori de doze la care nu s-au observat reacţii adverse, au fost de cel puţin 7 respectiv, 49 de ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul administrării de indacaterol o dată pe zi, în doza terapeutică maximă recomandată.

Glicopironiu:

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efectele atribuite proprietăţilor bromurii de glicopironiu ca antagonist al receptorilor muscarinici includ creşteri uşoare până la moderate ale frecvenţei cardiace la câini, cataractă la şobolan şi modificări reversibile asociate cu reducerea secreţiilor glandulare la şobolani şi câini. La şobolani au fost observate iritaţii uşoare sau modificări de adaptabilitate la nivelul tractului respirator. Aceste modificări au apărut la expuneri mult mai mari faţă de cele anticipate la om.

Glicopironiul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri după administrarea prin inhalare. Fertilitatea şi dezvoltarea prenatală şi postnatală nu au fost afectate la şobolani. Bromura de glicopironiu şi metaboliţii acesteia nu au traversat bariera placentară în mod semnificativ la femelele de şoarece, iepure şi câine gestante. Bromura de glicopironiu (inclusiv metaboliţii) a fost excretată în lapte la şoareci şi a atins în lapte concentraţii de până la 10 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice măsurate la femelele care alăptează.

Studiile de genotoxicitate nu au demonstrat potenţial mutagen sau clastogen pentru bromura de glicopironiu. După administrarea orală la şoarecii transgenici şi după administrarea prin inhalare la şobolani, studiile de carcinogeneză nu au arătat dovezi de carcinogeneză, la expuneri sistemice (ASC) de 53 ori mai mari la şoareci şi de 75 ori mai mari la şobolani, comparativ cu cele atinse după administrarea o dată pe zi a dozei maxime recomandate la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

A se arunca fiecare inhalator după 30 de zile de utilizare.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Capsulele trebuie păstrate întotdeauna în blisterul original, pentru a fi protejate de umiditate şi trebuie scoase din blister numai imediat înainte de utilizare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Ulunar Breezhaler este un inhalator care eliberează o doză unică. Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil.

Blister perforat din PA-Al-PVC/Al pentru eliberarea unei unităţi dozate. Fiecare blister conţine 6 sau

10 capsule.

Ambalaj unic care conţine 6x1, 10x1, 12x1 sau 30x1 de capsule şi un inhalator.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a câte 30x1) capsule şi 3 inhalatoare. Ambalaje colective care conţin 96 (4 ambalaje a câte 24x1) capsule şi 4 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10x1) capsule şi 15 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (25 ambalaje a câte 6x1) capsule şi 25 inhalatoare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Trebuie utilizat inhalatorul furnizat cu fiecare nouă prescripţie. A se arunca fiecare inhalator după

30 de zile de utilizare.

Instrucţiuni de manipulare şi utilizare

Cum se utilizează inhalatorul

Se trage capacul în sus.

Se deschide inhalatorul:

Se ţine ferm baza inhalatorului şi se înclină piesa bucală. Astfel se deschide inhalatorul.

Pregătirea capsulei:

Se scoate blisterul din folie, rupând de-a lungul perforaţiei.

Se ia un blister şi se îndepărtează folia protectoare pentru a scoate capsula.

A nu se împinge capsula prin folie.

Scoaterea unei capsule:

Capsulele trebuie păstrate, în permanenţă, în blister şi scoase numai înaintea utilizării.

Cu mâinile uscate, se scoate capsula din blister.

A nu se înghiţi capsula.

Introducerea capsulei:

Se poziţionează capsula în locul special conceput.

Nu se poziţionează niciodată capsula direct în piesa bucală.

Închiderea inhalatorului:

Se închide inhalatorul până se aude un „clic”.

Străpungerea capsulei:

Se ţine inhalatorul drept, cu piesa bucală în sus.

Se străpunge capsula apăsând ferm, simultan, ambele butoane laterale. A se proceda astfel o singură dată.

Trebuie să se audă un „clic” la străpungerea capsulei.

Se eliberează complet butoanele laterale.

Pacientul va expira:

Înainte de a introduce piesa bucală în cavitatea bucală, pacientul va expira tot aerul din pămâni.

Pacientul nu va expira în piesa bucală.

Pacientul va inspira medicamentul:

Pentru a inspira adânc medicamentul în căile respiratorii:

Se ţine inhalatorul ca în ilustraţie. Butoanele laterale trebuie poziţionate în stânga şi în dreapta. Nu se vor apăsa butoanele laterale.

Se poziţionează inhalatorul la nivelul cavităţii bucale şi pacientul va strânge buzele în jurul piesei bucale.

Pacientul va inspira rapid, dar constant, şi

cât mai adânc posibil. Nu se vor apăsa butoanele laterale.

Notă:

Pe măsură ce pacientul inspiră prin inhalator, capsula se învârte în locul special conceput, putându-se auzi un zgomot de mişcare în interior. Pacientul va simţi o aromă dulce, pe măsură ce medicamentul pătrunde în plămâni.

Dacă nu se aude zgomotul de mişcare în interior:

Este posibil să se fi blocat capsula în locul său special conceput. Dacă se întâmplă acest lucru:

Se deschide inhalatorul şi se eliberează capsula cu atenţie, lovind baza inhalatorului. Nu se vor apăsa butoanele laterale.

Pacientul va inhala medicamentul din nou, repetând paşii 9 şi 10.

Pacientul îşi va ţine respiraţia:

După ce a inhalat medicamentul, pacientul:Îşi va ţine respiraţia cel puţin

5-10 secunde sau cât poate de mult, scoţând inhalatorul din gură.

Va expira aerul din plămâni.

Va deschide inhalatorul pentru a vedea dacă a mai rămas pulbere în capsulă.

Dacă a mai rămas pulbere în capsulă:

Se închide inhalatorul.Se repetă paşii 9-12.

Majoritatea persoanelor pot goli capsula din una sau două inhalări.

Informaţii suplimentare

Ocazional, unele persoane pot tuşi imediat după inhalarea unui medicament. Dacă se întâmplă acest lucru, pacientul nu trebuie să se îngrijoreze.

Atât timp cât capsula este goală, pacientul a utilizat o cantitate suficientă de medicament.

După terminarea administrării dozei zilnice de Ulunar Breezhaler:

Se deschide din nou piesa bucală şi se scoate capsula goală, lovind-o uşor până iese din locul ei. Se aruncă capsula goală la coşul de gunoi.

Se închide inhalatorul şi se pune capacul la loc.

A nu se păstra capsulele neperforate în interiorul inhalatorului.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/917/001-008

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

23 aprilie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate