Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiUrorec
Cod ATCG04CA04
Substanţăsilodosin
ProducătorRecordati Ireland Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Urorec 4 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine silodosin 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsulă de culoare galbenă, opacă, din gelatină, de mărimea 3.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul semnelor şi simptomelor hiperplaziei prostatice benigne (HPB) la bărbați adulți.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de o capsulă de Urorec 8 mg zilnic. Pentru grupurile speciale de pacienţi se recomandă o capsulă de Urorec 4 mg zilnic (vezi mai jos).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCR ≥50 şi ≤80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCR ≥30 şi <50 ml/min) se recomandă o doză iniţială de 4 mg o dată pe zi, care poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi, după o săptămână de tratament, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCR <30 ml/min) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Urorec nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia menţionată.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsula trebuie administrată împreună cu alimente, de preferinţă la aceeaşi oră în fiecare zi. Capsula nu trebuie sfărâmată sau mestecată ci înghiţită întreagă, de preferinţă cu un pahar cu apă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

SIFI (o variantă a sindromului de pupilă mică) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu α1-blocante sau care fuseseră trataţi anterior cu α1-blocante. Acesta poate duce la complicaţii procedurale crescute în timpul intervenţiilor chirurgicale. Nu se recomandă iniţierea terapiei cu silodosin la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă. S-a recomandat întreruperea tratamentului cu α1-blocante cu 1-2 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, dar beneficiul şi durata încetării tratamentului înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă nu au fost stabilite încă.

În timpul evaluării preoperatorii, medicii chirurgi şi echipele de oftalmologi trebuie să ia în considerare dacă pacienţii programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă sunt sau au fost trataţi cu silodosin, pentru a se asigura că măsurile corespunzătoare pentru abordarea terapeutică a SIFI în timpul intervenţiei chirurgicale sunt disponibile.

Efecte ortostatice

Frecvenţa efectelor ortostatice în cazul administrării silodosinului este foarte mică. Cu toate acestea, la unii pacienţi poate apărea o scădere a tensiunii arteriale, care duce în cazuri rare la sincopă. La primele semne de hipotensiune arterială ortostatică (cum sunt ameţelile posturale), pacientul trebuie să se aşeze pe un scaun sau să se întindă pe pat până la dispariţia simptomelor. Tratamentul cu silodosin nu este recomandat la pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică.

Insuficienţă renală

Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCR <30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Carcinom de prostată

Deoarece HPB şi carcinomul de prostată pot prezenta aceleaşi simptome şi pot exista concomitent, pacienţii suspectaţi de HPB trebuie examinaţi înaintea începerii terapiei cu silodosin, pentru a exclude prezenţa carcinomului de prostată. Înaintea tratamentului şi ulterior, la intervale periodice, trebuie efectuată examinarea digitală rectală şi, când este necesar, determinarea antigenului specific prostatic (PSA).

Tratamentul cu silodosin duce la o scădere a cantităţii de spermă ejaculată în timpul orgasmului, care poate afecta temporar fertilitatea masculină. Acest efect dispare după întreruperea tratamentului cu silodosin (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Silodosinul este metabolizat extensiv, în principal prin intermediul CYP3A4, alcool dehidrogenazei şi UGT2B7. Silodosinul este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Substanţele care au efect inhibitor (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină) sau efect inductor (cum sunt rifampicină, barbiturice, carbamazepină, fenitoină) asupra acestor enzime şi transportori pot influenţa concentraţiile plasmatice ale silodosinului şi metabolitului activ al acestuia.

Alfa-blocante

Informaţiile existente cu privire la utilizarea în condiţii de siguranţă a silodosinului în asociere cu alţi antagonişti ai receptorilor α-adrenergici sunt insuficiente. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai receptorilor α-adrenergici.

Inhibitorii CYP3A4

Într-un studiu privind interacţiunile s-a observat o creştere de 3,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime ale silodosinului şi de 3,1 ori a expunerii la silodosin (adică, ASC), când s-a administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 400 mg). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină).

Când silodosin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 cu potenţă moderată, cum este diltiazem, s-a observat o creştere a ASC a silodosinului cu aproximativ 30%, dar Cmax şi timpul de înjumătăţire plasmatică nu au fost influenţate. Această modificare nu este relevantă din punct de vedere clinic şi ajustarea dozei nu este necesară.

Inhibitori de PDE-5 (fosfodiesterază de tip 5)

În cazul administrării concomitente de silodosin şi doze maxime de sildenafil sau tadalafil s-au observat interacţiuni farmacodinamice minime. Într-un studiu controlat cu placebo, la 24 subiecţi cu vârste cuprinse între 45-78 ani, cărora li s-a administrat silodosin, administrarea concomitentă a sildenafilului 100 mg sau a tadalafilului 20 mg nu a indus în medie scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale sistolice sau diastolice, evaluate prin teste ortostatice (în ortostatism faţă de poziţia supină). La subiecţii cu vârste peste 65 ani, scăderile medii în diferite momente au fost cuprinse între 5 şi 15 mmHg (tensiune arterială sistolică) şi 0 şi 10 mmHg (tensiune arterială diastolică). Testele ortostatice pozitive au fost doar uşor mai frecvente în timpul administrării concomitente; cu toate acestea, nu au apărut hipotensiune arterială ortostatică simptomatică sau ameţeli. Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai PDE-5 concomitent cu silodosin trebuie monitorizaţi în vederea posibilelor reacţii adverse.

Medicamente antihipertensive

În programul studiului clinic, mulţi pacienţi au fost trataţi concomitent cu medicamente antihipertensive (în majoritate, medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante beta-adrenergice, antagonişti de calciu şi diuretice) fără să prezinte o creştere a incidenţei hipotensiunii arteriale ortostatice. Cu toate acestea, se impune precauţie când se începe administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive şi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea reacţiilor adverse posibile.

Digoxina

La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale digoxinei, un substrat al glicoproteinei-P, nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă cu silodosin 8 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina şi alăptarea

Nu este cazul, deoarece silodosinul este indicat numai pacienţilor de sex masculin.

Fertilitatea

În timpul tratamentului cu silodosin, în cadrul studiilor clinice, s-a observat apariţia ejaculării cu spermă redusă sau absentă (vezi pct. 4.8), din cauza proprietăţilor farmacodinamice ale silodosinului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacientul trebuie informat despre faptul că poate apărea acest efect, care afectează temporar fertilitatea masculină.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Urorec are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea apariţiei simptomelor legate de hipotensiunea arterială posturală (cum sunt ameţelile) şi trebuie avertizaţi să ia măsuri de precauţie cu privire la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până când cunosc modul în care administrarea silodosinului îi afectează.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranţa silodosinului a fost evaluată în patru studii clinice controlate, de fază II-III, dublu-orb (care au inclus 931 pacienţi cărora li s-a administrat silodosin 8 mg o dată pe zi şi 733 pacienţi cărora li s-a administrat placebo) şi în două studii deschise, pe termen lung, în fază de extensie. În total, s-a administrat silodosin în doză de 8 mg o dată pe zi la 1581 pacienţi, dintre care 961 pacienţi au fost expuşi timp de cel puţin 6 luni şi 384 pacienţi au fost expuşi timp de 1 an.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării silodosinului în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în timpul utilizării pe termen lung au fost tulburările de ejaculare, cum sunt ejacularea retrogradă şi anejacularea (volumul ejaculării redus sau absent), cu o frecvenţă de 23%. Aceasta poate afecta temporar fertilitatea masculină. Efectul este reversibil după câteva zile de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial, pentru care există o legătură cauzală rezonabilă sunt enumerate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse observate sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii de tip

 

sistemului

 

 

 

 

alergic,

 

imunitar

 

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

 

 

edem facial,

 

 

 

 

 

 

umflare la

 

 

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

limbii şi

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

faringian1

 

Tulburări

 

 

Scăderea

 

 

 

psihice

 

 

libidou-lui

 

 

 

Tulburări ale

 

Ameţeli

 

Sincopă

 

 

sistemului

 

 

 

Pierdere a

 

 

nervos

 

 

 

conştienţei1

 

 

Tulburări

 

 

Tahicardie1

Palpitaţii1

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipotensiune

Hipotensiune

 

 

 

vasculare

 

arterială

arterială1

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

 

 

Tulburări

 

Congestie

 

 

 

 

respiratorii,

 

nazală

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Diaree

Greaţă

 

 

 

gastro-

 

 

Xerostomie

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Valori

 

 

 

hepato-biliare

 

 

anormale ale

 

 

 

 

 

 

testelor

 

 

 

 

 

 

funcţiei

 

 

 

 

 

 

hepatice1

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Erupţie

 

 

 

cutanate şi ale

 

 

cutanată

 

 

 

ţesutului

 

 

tranzitorie1

 

 

 

subcutanat

 

 

Prurit1

 

 

 

 

 

 

Urticarie1

 

 

 

 

 

 

Erupţie

 

 

 

 

 

 

determinată

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

medicament1

 

 

 

Tulburări ale

Modificări

 

Disfuncţie

 

 

 

aparatului

ale ejaculării,

 

erectilă

 

 

 

genital şi

inclusiv

 

 

 

 

 

sânului

ejaculare

 

 

 

 

 

 

retrogradă

 

 

 

 

 

 

Anejaculare

 

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

 

 

Sindrom de

intoxicaţii şi

 

 

 

 

 

iris flasc

complicaţii

 

 

 

 

 

intraoperator

legate de

 

 

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

 

1 -reacţii adverse provenite din raportările spontane în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial (frecvenţele sunt calculate pe baza evenimentelor raportate în studiile clinice de fază I-IV şi în studiile non-intervenţionale).

Descrierea anumitor reacții adverse

Hipotensiune ortostatică

În studiile clinice controlate cu placebo, frecvenţa hipotensiunii arteriale ortostatice a fost de 1,2% în cazul administrării silodosinului şi de 1,0% în cazul administrării unui placebo. Hipotensiunea arterială ortostatică poate duce ocazional la sincopă (vezi pct. 4.4).

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

În timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă s-a raportat apariţia SIFI (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Silodosinul a fost evaluat în doze de până la 48 mg pe zi la subiecţi sănătoşi de sex masculin. Reacţia adversă limitantă de doză a fost hipotensiunea arterială posturală. Dacă ingestia este recentă, pot fi luate în considerare provocarea de vărsături sau lavajul gastric. În cazul în care supradozajul cu silodosin determină hipotensiune arterială, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei sistemului cardiovascular. Este puţin probabil ca dializa să aibă un beneficiu semnificativ, deoarece silodosinul este legat de proteine în procent crescut (96,6%).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA04.

Mecanism de acţiune

Silodosinul prezintă selectivitate crescută pentru receptorii α1A-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice. Blocarea acestor receptori α1A-adrenergici provoacă relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor ţesuturi, în acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta contractilitatea muşchiului neted detrusor. Aceasta provoacă atât ameliorarea simptomelor de acumulare (iritative), cât şi a celor de evacuare (obstructive) (simptomele tractului urinar inferior, STUI), asociate cu hiperplazia prostatică benignă.

Silodosinul are o afinitate substanţial mai mică pentru receptorii α1B-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul sistemului cardiovascular. S-a demonstrat in vitro că raportul de legare la nivelul α1A1B în cazul silodosinului (162:1) este extrem de crescut.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Într-un studiu clinic de fază II, de stabilire a dozei, dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-au administrat doze de silodosin 4 mg sau 8 mg o dată pe zi, s-a observat o îmbunătăţire mai accentuată a punctajului indicelui simptomelor, calculat conform American Urologic Association (AUA) în cazul administrării dozei de silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) şi a dozei de silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355), în comparaţie cu administrarea de placebo (-4,0±5,5, n=83).

În două studii clinice de fază III, controlate cu placebo, desfăşurate în Statele Unite şi într-un studiu clinic controlat cu placebo şi comparator activ, desfăşurat în Europa, s-a administrat doza de silodosin 8 mg o dată pe zi la peste 800 pacienţi cu simptome moderate până la severe de HPB (punctajul internaţional al simptomelor prostatei, PISP, valoare iniţială ≥13). În toate studiile, pacienţii care nu au răspuns la administrarea de placebo în timpul fazei de preselecţie cu durata de 4 săptămâni, în care s-a administrat placebo, au fost randomizaţi pentru a li se administra medicamentul din cadrul studiului. În toate studiile, pacienţii cărora li s-a administrat silodosin au prezentat o scădere mai mare atât a simptomelor de acumulare (iritative) cât şi a celor de evacuare (obstructive) ale HPB, în comparaţie cu placebo, conform evaluării efectuate după 12 săptămâni de tratament. Datele fiecărui studiu, observate la populaţiile de pacienţi în intenţie de tratament sunt prezentate mai jos:

 

 

 

PISP

 

 

PISP

 

PISP

 

 

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

Scor total

 

 

Simptome iritative

 

 

 

 

 

obstructive

 

Braţ de

Nr. de

 

 

 

 

 

 

Studiu

 

 

Modifi-

Diferenţă

Modifi-

Diferenţă

Modifi-

Diferenţă

tratament

pacienţi

Valoare

 

care faţă

(IÎ 95%)

care faţă

(IÎ 95%)

care faţă

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

iniţială

 

de mo-

faţă de

de mo-

faţă de

de mo-

faţă de

 

 

 

(±DS)

 

mentul

placebo

mentul

placebo

mentul

placebo

 

 

 

 

 

iniţial

 

iniţial

 

iniţial

 

US-1

Silodosin

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

 

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 faţă de placebo; ° p =0,002 faţă de placebo

În studiul clinic controlat activ, desfăşurat în Europa, silodosinul în doză de 8 mg o dată pe zi s-a dovedit a nu fi inferior tamsulosinului în doză de 0,4 mg o dată pe zi: diferenţa medie ajustată (IÎ 95%) a scorului total PISP între tratamente, la populaţia corespunzătoare fiecărui protocol, a fost de 0,4 (-0,4 şi 1,1). Rata de răspuns (însemnând îmbunătăţirea scorului total PISP cu cel puţin 25%) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia s-a administrat silodosin (68%) şi tamsulosin (65%), în comparaţie cu placebo (53%).

În faza deschisă, pe termen lung, de extensie, a acestor studii controlate, pacienţilor li s-a administrat silodosin timp de până la 1 an, iar ameliorarea simptomelor produsă de silodosin după 12 săptămâni de tratament s-a menţinut timp de peste 1 an.

Într-un studiu clinic de fază IV, desfăşurat în Europa, cu o valoare medie iniţială a scorului total PISP de 18,9 puncte, 77,1%, au răspuns la tratamentul cu silodosin (evaluarea s-a bazat pe modificarea scorului total PISP faţă de valoarea iniţială cu cel puţin 25%). Comparativ cu momentul iniţial, aproximativ jumătate dintre pacienţi a raportat o ameliorare a majorităţii simptomelor deranjante (adică nicturie, frecvenţă crescută a micţiunilor, jet redus, nevoie imperioasă de a urina, dificultate în oprirea jetului urinar şi golire incompletă a vezicii urinare), evaluarea având la bază scorul chestionarului ICS (International Continence Society).

În toate studiile clinice efectuate cu silodosin nu s-a observat o reducere semnificativă a presiunii sanguine în poziţie supină.

Silodosin 8 mg şi 24 mg administrat zilnic nu a avut un efect semnificativ statistic asupra intervalelor ECG sau asupra repolarizării cardiace, în comparaţie cu placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Urorec la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în HPB (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica silodosinului şi a metaboliţilor principali ai acestuia a fost evaluată la subiecţi adulţi de sex masculin, cu sau fără HPB, după administrări unice şi repetate de doze variind de la 0,1 mg la 48 mg zilnic. Farmacocinetica silodosinului este liniară pentru întregul interval de doze.

Expunerea la principalul metabolit plasmatic, silodosin glucuronoconjugatul (KMD-3213G), la starea de echilibru, este de aproximativ 3 ori mai mare decât cea a substanței părinte. Silodosinul şi metabolitul acestuia ating starea de echilibru după 3, respectiv 5 zile de tratament.

Absorbţie

Silodosinul administrat pe cale orală este bine absorbit şi absorbţia este proporţională cu doza. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 32%.

Un studiu efectuat in vitro pe celulele Caco-2 a arătat că silodosinul este un substrat pentru glicoproteina P.

Alimentele scad Cmax cu aproximativ 30%, cresc tmax cu aproximativ 1 oră şi au un efect mic asupra ASC.

La subiecţii sănătoşi de sex masculin, aflaţi în intervalul de vârstă ţintă (n=16, vârsta medie 55±8 ani) după administrarea orală, o dată pe zi, a dozei de 8 mg, imediat după micul dejun, timp de 7 zile, s-au obţinut următorii parametrii farmacocinetici: Cmax 87±51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (interval 1,0-3,0), ASC 433±286 ng • oră/ml.

Distribuţie

Silodosinul prezintă un volum de distribuţie de 0,81 l/kg şi este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 96,6%. Nu se distribuie în celulele sanguine.

Legarea silodosinului glucuronoconjugat de proteine este de 91%.

Metabolizare

Silodosinul este supus unei metabolizări extensive prin intermediul glucuronoconjugării (UGT2B7), alcool –dehidrogenazei şi aldehid-dehidrogenazei şi al căilor metabolice oxidative, în principal CYP3A4. Metabolitul principal în plasmă, conjugatul glucuronoconjugat al silodosinului (KMD-3213G), care s-a dovedit a fi activ in vitro, are un timp de înjumătăţire prelungit (aproximativ 24 ore) şi atinge concentraţii plasmatice de aproximativ patru ori mai mari decât cele ale silodosinului. Datele in vitro indică faptul că silodosinul nu are potenţial inhibitor sau inductor asupra sistemului enzimatic al citocromului P450.

Eliminare

După administrarea orală a silodosinului marcat cu 14C, radioactivitatea a fost recuperată după 7 zile în procent de aproximativ 33,5% în urină şi 54,9% în materii fecale. Clearance-ul silodosinului la nivelul corpului a fost de aproximativ 0,28 l/oră/kg. Silodosinul este eliminat în principal sub formă de metaboliţi, cantităţi foarte mici din medicamentul nemodificat fiind recuperate în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului părinte şi al glucuronoconjugatului acestuia este de aproximativ 11, respectiv 18 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Expunerea la silodosin şi metaboliţii principali ai acestuia nu se modifică semnificativ cu vârsta, chiar şi la pacienţi cu vârsta peste 75 ani.

Copii şi adolescenţi

Silodosinul nu a fost evaluat la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienţa hepatică

Într-un studiu cu doză unică, farmacocinetica silodosinului nu s-a modificat la nouă pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (punctaje Child-Pugh 7 - 9), în comparaţie cu nouă voluntari sănătoşi. Rezultatele obţinute din acest studiu trebuie interpretate cu precauţie, deoarece pacienţii înrolaţi au avut valori normale ale parametrilor biochimici, indicând o funcţie metabolică normală şi au fost clasificaţi ca având insuficienţă hepatică moderată pe baza prezenţei ascitei şi a encefalopatiei hepatice.

Nu s-a studiat farmacocinetica silodosinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală

Într-un studiu cu doză unică, expunerea la silodosin (sub formă liberă) la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (n=8) şi moderată (n=8) a determinat, în medie, o creştere a Cmax (de 1,6 ori) şi a ASC (de 1,7 ori) în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=8). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=5), creşterea expunerii a fost de 2,2 ori pentru Cmax şi de 3,7 ori pentru ASC. Expunerea la metaboliţii principali, silodosin glucuronoconjugatul şi KMD-3293, a fost, de asemenea, crescută.

În comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=155), monitorizarea concentraţiilor plasmatice într-un studiu de fază III a arătat concentraţii ale silodosinului total nemodificate după 4 săptămâni de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (n=70), şi concentraţii în medie duble la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (n=7).

O revizuire a datelor privind siguranţa la pacienţii înrolaţi în toate studiile clinice nu a indicat faptul că insuficienţa renală uşoară (n=487) prezintă un risc suplimentar privind siguranţa în timpul terapiei cu silodosin (cum este creşterea frecvenţei ameţelilor sau hipotensiunii arteriale ortostatice) în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=955). În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Întrucât experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală moderată este limitată (n=35), se recomandă o doză iniţială mai mică, de 4 mg. Nu se recomandă administrarea Urorec la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, carcinogenitatea, mutagenitatea şi teratogenitatea. Au fost observate efecte la animale (afectarea glandei tiroide la rozătoare) numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. La şobolanii masculi, s-a observat fertilitate scăzută după expuneri de aproximativ două ori mai mari decât doza maximă recomandată la om. Efectul observat a fost reversibil.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb)

Manitol (E421)

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Capsulele sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/folii din aluminiu, ambalate în cutii.

Ambalaje de 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irlanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29/01/2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18/09/2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Urorec 8 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine silodosin 8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsulă de culoare galbenă, opacă, din gelatină, de mărimea 0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul semnelor şi simptomelor hiperplaziei prostatice benigne (HPB) la bărbați adulți.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de o capsulă de Urorec 8 mg zilnic. Pentru grupurile speciale de pacienţi se recomandă o capsulă de Urorec 4 mg zilnic (vezi mai jos).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCR ≥50 şi ≤80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCR ≥30 şi <50 ml/min) se recomandă o doză iniţială de 4 mg o dată pe zi, care poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi, după o săptămână de tratament, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCR <30 ml/min) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Urorec nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia menţionată.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsula trebuie administrată împreună cu alimente, de preferinţă la aceeaşi oră în fiecare zi. Capsula nu trebuie sfărâmată sau mestecată ci înghiţită întreagă, de preferinţă cu un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

SIFI (o variantă a sindromului de pupilă mică) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu α1-blocante sau care fuseseră trataţi anterior cu α1-blocante. Acesta poate duce la complicaţii procedurale crescute în timpul intervenţiilor chirurgicale. Nu se recomandă iniţierea terapiei cu silodosin la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă. S-a recomandat întreruperea tratamentului cu α1-blocante cu 1-2 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, dar beneficiul şi durata încetării tratamentului înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă nu au fost stabilite încă.

În timpul evaluării preoperatorii, medicii chirurgi şi echipele de oftalmologi trebuie să ia în considerare dacă pacienţii programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă sunt sau au fost trataţi cu silodosin, pentru a se asigura că măsurile corespunzătoare pentru abordarea terapeutică a SIFI în timpul intervenţiei chirurgicale sunt disponibile.

Efecte ortostatice

Frecvenţa efectelor ortostatice în cazul administrării silodosinului este foarte mică. Cu toate acestea, la unii pacienţi poate apărea o scădere a tensiunii arteriale, care duce în cazuri rare la sincopă. La primele semne de hipotensiune arterială ortostatică (cum sunt ameţelile posturale), pacientul trebuie să se aşeze pe un scaun sau să se întindă pe pat până la dispariţia simptomelor. Tratamentul cu silodosin nu este recomandat la pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică.

Insuficienţă renală

Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCR <30 ml/min) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Carcinom de prostată

Deoarece HPB şi carcinomul de prostată pot prezenta aceleaşi simptome şi pot exista concomitent, pacienţii suspectaţi de HPB trebuie examinaţi înaintea începerii terapiei cu silodosin, pentru a exclude prezenţa carcinomului de prostată. Înaintea tratamentului şi ulterior, la intervale periodice, trebuie efectuată examinarea digitală rectală şi, când este necesar, determinarea antigenului specific prostatic (PSA).

Tratamentul cu silodosin duce la o scădere a cantităţii de spermă ejaculată în timpul orgasmului, care poate afecta temporar fertilitatea masculină. Acest efect dispare după întreruperea tratamentului cu silodosin (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Silodosinul este metabolizat extensiv, în principal prin intermediul CYP3A4, alcool dehidrogenazei şi UGT2B7. Silodosinul este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Substanţele care au efect inhibitor (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină) sau efect inductor (cum sunt rifampicină, barbiturice, carbamazepină, fenitoină) asupra acestor enzime şi transportori pot influenţa concentraţiile plasmatice ale silodosinului şi metabolitului activ al acestuia.

Alfa-blocante

Informaţiile existente cu privire la utilizarea în condiţii de siguranţă a silodosinului în asociere cu alţi antagonişti ai receptorilor α-adrenergici sunt insuficiente. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai receptorilor α-adrenergici.

Inhibitorii CYP3A4

Într-un studiu privind interacţiunile s-a observat o creştere de 3,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime ale silodosinului şi de 3,1 ori a expunerii la silodosin (adică, ASC), când s-a administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 400 mg). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină).

Când silodosin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 cu potenţă moderată, cum este diltiazem, s-a observat o creştere a ASC a silodosinului cu aproximativ 30%, dar Cmax şi timpul de înjumătăţire plasmatică nu au fost influenţate. Această modificare nu este relevantă din punct de vedere clinic şi ajustarea dozei nu este necesară.

Inhibitori de PDE-5 (fosfodiesterază de tip 5)

În cazul administrării concomitente de silodosin şi doze maxime de sildenafil sau tadalafil s-au observat interacţiuni farmacodinamice minime. Într-un studiu controlat cu placebo, la 24 subiecţi cu vârste cuprinse între 45-78 ani, cărora li s-a administrat silodosin, administrarea concomitentă a sildenafilului 100 mg sau a tadalafilului 20 mg nu a indus în medie scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale sistolice sau diastolice, evaluate prin teste ortostatice (în ortostatism faţă de poziţia supină). La subiecţii cu vârste peste 65 ani, scăderile medii în diferite momente au fost cuprinse între 5 şi 15 mmHg (tensiune arterială sistolică) şi 0 şi 10 mmHg (tensiune arterială diastolică). Testele ortostatice pozitive au fost doar uşor mai frecvente în timpul administrării concomitente; cu toate acestea, nu au apărut hipotensiune arterială ortostatică simptomatică sau ameţeli. Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai PDE-5 concomitent cu silodosin trebuie monitorizaţi în vederea posibilelor reacţii adverse.

Medicamente antihipertensive

În programul studiului clinic, mulţi pacienţi au fost trataţi concomitent cu medicamente antihipertensive (în majoritate, medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante beta-adrenergice, antagonişti de calciu şi diuretice) fără să prezinte o creştere a incidenţei hipotensiunii arteriale ortostatice. Cu toate acestea, se impune precauţie când se începe administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive şi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea reacţiilor adverse posibile.

Digoxina

La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale digoxinei, un substrat al glicoproteinei-P, nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă cu silodosin 8 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina şi alăptarea

Nu este cazul, deoarece silodosinul este indicat numai pacienţilor de sex masculin.

Fertilitatea

În timpul tratamentului cu silodosin, în cadrul studiilor clinice, s-a observat apariţia ejaculării cu spermă redusă sau absentă (vezi pct. 4.8), din cauza proprietăţilor farmacodinamice ale silodosinului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacientul trebuie informat despre faptul că poate apărea acest efect, care afectează temporar fertilitatea masculină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Urorec are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea apariţiei simptomelor legate de hipotensiunea arterială posturală (cum sunt ameţelile) şi trebuie avertizaţi să ia măsuri de precauţie cu privire la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până când cunosc modul în care administrarea silodosinului îi afectează.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranţa silodosinului a fost evaluată în patru studii clinice controlate, de fază II-III, dublu-orb (care au inclus 931 pacienţi cărora li s-a administrat silodosin 8 mg o dată pe zi şi 733 pacienţi cărora li s-a administrat placebo) şi în două studii deschise, pe termen lung, în fază de extensie. În total, s-a administrat silodosin în doză de 8 mg o dată pe zi la 1581 pacienţi, dintre care 961 pacienţi au fost expuşi timp de cel puţin 6 luni şi 384 pacienţi au fost expuşi timp de 1 an.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării silodosinului în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în timpul utilizării pe termen lung au fost tulburările de ejaculare, cum sunt ejacularea retrogradă şi anejacularea (volumul ejaculării redus sau absent), cu o frecvenţă de 23%. Aceasta poate afecta temporar fertilitatea masculină. Efectul este reversibil după câteva zile de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial, pentru care există o legătură cauzală rezonabilă sunt enumerate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse observate sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Reacţii de tip

 

sistemului

 

 

 

 

alergic,

 

imunitar

 

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

 

 

edem facial,

 

 

 

 

 

 

umflare la

 

 

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

limbii şi

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

faringian1

 

Tulburări

 

 

Scădere a

 

 

 

psihice

 

 

libidou-lui

 

 

 

Tulburări ale

 

Ameţeli

 

Sincopă

 

 

sistemului

 

 

 

Pierdere a

 

 

nervos

 

 

 

conştienţei1

 

 

Tulburări

 

 

Tahicardie1

Palpitaţii1

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipotensiune

Hipotensiune

 

 

 

vasculare

 

arterială

arterială1

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

 

 

Tulburări

 

Congestie

 

 

 

 

respiratorii,

 

nazală

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Diaree

Greaţă

 

 

 

gastro-

 

 

Xerostomie

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Valori

 

 

 

hepato-biliare

 

 

anormale ale

 

 

 

 

 

 

testelor

 

 

 

 

 

 

funcţiei

 

 

 

 

 

 

hepatice1

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

frecvente

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Erupţie

 

 

 

cutanate şi ale

 

 

cutanată

 

 

 

ţesutului

 

 

tranzitorie1

 

 

 

subcutanat

 

 

Prurit1

 

 

 

 

 

 

Urticarie1

 

 

 

 

 

 

Erupţie

 

 

 

 

 

 

determinată

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

medicament1

 

 

 

Tulburări ale

Modificări

 

Disfuncţie

 

 

 

aparatului

ale ejaculării,

 

erectilă

 

 

 

genital şi

inclusiv

 

 

 

 

 

sânului

ejaculare

 

 

 

 

 

 

retrogradă

 

 

 

 

 

 

Anejaculare

 

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

 

 

Sindrom de

intoxicaţii şi

 

 

 

 

 

iris flasc

complicaţii

 

 

 

 

 

intraoperator

legate de

 

 

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

 

1 -reacţii adverse provenite din raportările spontane în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial (frecvenţele sunt calculate pe baza evenimentelor raportate în studiile clinice de fază I-IV şi în studiile non-intervenţionale).

Descrierea anumitor reacții adverse

Hipotensiune ortostatică:

În studiile clinice controlate cu placebo, frecvenţa hipotensiunii arteriale ortostatice a fost de 1,2% în cazul administrării silodosinului şi de 1,0% în cazul administrării unui placebo. Hipotensiunea arterială ortostatică poate duce ocazional la sincopă (vezi pct. 4.4).

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI):

În timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă s-a raportat apariţia SIFI (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Silodosinul a fost evaluat în doze de până la 48 mg pe zi la subiecţi sănătoşi de sex masculin. Reacţia adversă limitantă de doză a fost hipotensiunea arterială posturală. Dacă ingestia este recentă, pot fi luate în considerare provocarea de vărsături sau lavajul gastric. În cazul în care supradozajul cu silodosin determină hipotensiune arterială, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei sistemului cardiovascular. Este puţin probabil ca dializa să aibă un beneficiu semnificativ, deoarece silodosinul este legat de proteine în procent crescut (96,6%).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA04.

Mecanism de acţiune

Silodosinul prezintă selectivitate crescută pentru receptorii α1A-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice. Blocarea acestor receptori α1A-adrenergici provoacă relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor ţesuturi, în acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta contractilitatea muşchiului neted detrusor. Aceasta provoacă atât ameliorarea simptomelor de acumulare (iritative), cât şi a celor de evacuare (obstructive) (simptomele tractului urinar inferior, STUI), asociate cu hiperplazia prostatică benignă.

Silodosinul are o afinitate substanţial mai mică pentru receptorii α1B-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul sistemului cardiovascular. S-a demonstrat in vitro că raportul de legare la nivelul α1A1B în cazul silodosinului (162:1) este extrem de crescut.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Într-un studiu clinic de fază II, de stabilire a dozei, dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-au administrat doze de silodosin 4 mg sau 8 mg o dată pe zi, s-a observat o îmbunătăţire mai accentuată a punctajului indicelui simptomelor, calculat conform American Urologic Association (AUA) în cazul administrării dozei de silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) şi a dozei de silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355), în comparaţie cu administrarea de placebo (-4,0±5,5, n=83).

În două studii clinice de fază III, controlate cu placebo, desfăşurate în Statele Unite şi într-un studiu clinic controlat cu placebo şi comparator activ, desfăşurat în Europa, s-a administrat doza de silodosin 8 mg o dată pe zi la peste 800 pacienţi cu simptome moderate până la severe de HPB (punctajul internaţional al simptomelor prostatei, PISP, valoare iniţială ≥13). În toate studiile, pacienţii care nu au răspuns la administrarea de placebo în timpul fazei de preselecţie cu durata de 4 săptămâni, în care s-a administrat placebo, au fost randomizaţi pentru a li se administra medicamentul din cadrul studiului. În toate studiile, pacienţii cărora li s-a administrat silodosin au prezentat o scădere mai mare atât a simptomelor de acumulare (iritative) cât şi a celor de evacuare (obstructive) ale HPB, în comparaţie cu placebo, conform evaluării efectuate după 12 săptămâni de tratament. Datele fiecărui studiu, observate la populaţiile de pacienţi în intenţie de tratament sunt prezentate mai jos:

 

 

 

PISP

 

 

PISP

 

PISP

 

 

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

Scor total

 

 

Simptome iritative

 

 

 

 

 

obstructive

 

Braţ de

Nr. de

 

 

 

 

 

 

Studiu

 

 

Modifi-

Diferenţă

Modifi-

Diferenţă

Modifi-

Diferenţă

tratament

pacienţi

Valoare

 

care faţă

(IÎ 95%)

care faţă

(IÎ 95%)

care faţă

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

iniţială

 

de mo-

faţă de

de mo-

faţă de

de mo-

faţă de

 

 

 

(±DS)

 

mentul

placebo

mentul

placebo

mentul

placebo

 

 

 

 

 

iniţial

 

iniţial

 

iniţial

 

US-1

Silodosin

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

 

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 faţă de placebo; ° p =0,002 faţă de placebo

În studiul clinic controlat activ, desfăşurat în Europa, silodosinul în doză de 8 mg o dată pe zi s-a dovedit a nu fi inferior tamsulosinului în doză de 0,4 mg o dată pe zi: diferenţa medie ajustată (IÎ 95%) a scorului total PISP între tratamente, la populaţia corespunzătoare fiecărui protocol, a fost de 0,4 (-0,4 şi 1,1). Rata de răspuns (însemnând îmbunătăţirea scorului total PISP cu cel puţin 25%) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia s-a administrat silodosin (68%) şi tamsulosin (65%), în comparaţie cu placebo (53%).

În faza deschisă, pe termen lung, de extensie, a acestor studii controlate, pacienţilor li s-a administrat silodosin timp de până la 1 an, iar ameliorarea simptomelor produsă de silodosin după 12 săptămâni de tratament s-a menţinut timp de peste 1 an.

Într-un studiu clinic de fază IV, desfăşurat în Europa, cu o valoare medie iniţială a scorului total PISP de 18,9 puncte, 77,1%, au răspuns la tratamentul cu silodosin (evaluarea s-a bazat pe modificarea scorului total PISP faţă de valoarea iniţială cu cel puţin 25%). Comparativ cu momentul iniţial, aproximativ jumătate dintre pacienţi a raportat o ameliorare a majorităţii simptomelor deranjante (adică nicturie, frecvenţă crescută a micţiunilor, jet redus, nevoie imperioasă de a urina, dificultate în oprirea jetului urinar şi golire incompletă a vezicii urinare), evaluarea având la bază scorul chestionarului ICS (International Continence Society).

În toate studiile clinice efectuate cu silodosin nu s-a observat o reducere semnificativă a presiunii sanguine în poziţie supină.

Silodosin 8 mg şi 24 mg administrat zilnic nu a avut un efect semnificativ statistic asupra intervalelor ECG sau asupra repolarizării cardiace, în comparaţie cu placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Urorec la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în HPB (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica silodosinului şi a metaboliţilor principali ai acestuia a fost evaluată la subiecţi adulţi de sex masculin, cu sau fără HPB, după administrări unice şi repetate de doze variind de la 0,1 mg la 48 mg zilnic. Farmacocinetica silodosinului este liniară pentru întregul interval de doze.

Expunerea la principalul metabolit plasmatic, silodosin glucuronoconjugatul (KMD-3213G), la starea de echilibru, este de aproximativ 3 ori mai mare decât cea a substanței părinte. Silodosinul şi metabolitul acestuia ating starea de echilibru după 3, respectiv 5 zile de tratament.

Absorbţie

Silodosinul administrat pe cale orală este bine absorbit şi absorbţia este proporţională cu doza. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 32%.

Un studiu efectuat in vitro pe celulele Caco-2 a arătat că silodosinul este un substrat pentru glicoproteina P.

Alimentele scad Cmax cu aproximativ 30%, cresc tmax cu aproximativ 1 oră şi au un efect mic asupra ASC.

La subiecţii sănătoşi de sex masculin, aflaţi în intervalul de vârstă ţintă (n=16, vârsta medie 55±8 ani) după administrarea orală, o dată pe zi, a dozei de 8 mg, imediat după micul dejun, timp de 7 zile, s-au obţinut următorii parametrii farmacocinetici: Cmax 87±51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (interval 1,0-3,0), ASC 433±286 ng • oră/ml.

Distribuţie

Silodosinul prezintă un volum de distribuţie de 0,81 l/kg şi este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 96,6%. Nu se distribuie în celulele sanguine.

Legarea silodosinului glucuronoconjugat de proteine este de 91%.

Metabolizare

Silodosinul este supus unei metabolizări extensive prin intermediul glucuronoconjugării (UGT2B7), alcool –dehidrogenazei şi aldehid-dehidrogenazei şi al căilor metabolice oxidative, în principal CYP3A4. Metabolitul principal în plasmă, conjugatul glucuronoconjugat al silodosinului (KMD-3213G), care s-a dovedit a fi activ in vitro, are un timp de înjumătăţire prelungit (aproximativ 24 ore) şi atinge concentraţii plasmatice de aproximativ patru ori mai mari decât cele ale silodosinului. Datele in vitro indică faptul că silodosinul nu are potenţial inhibitor sau inductor asupra sistemului enzimatic al citocromului P450.

Eliminare

După administrarea orală a silodosinului marcat cu 14C, radioactivitatea a fost recuperată după 7 zile în procent de aproximativ 33,5% în urină şi 54,9% în materii fecale. Clearance-ul silodosinului la nivelul corpului a fost de aproximativ 0,28 l/oră/kg. Silodosinul este eliminat în principal sub formă de metaboliţi, cantităţi foarte mici din medicamentul nemodificat fiind recuperate în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului părinte şi al glucuronoconjugatului acestuia este de aproximativ 11, respectiv 18 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Expunerea la silodosin şi metaboliţii principali ai acestuia nu se modifică semnificativ cu vârsta, chiar şi la pacienţi cu vârsta peste 75 ani.

Copii şi adolescenţi

Silodosinul nu a fost evaluat la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienţa hepatică

Într-un studiu cu doză unică, farmacocinetica silodosinului nu s-a modificat la nouă pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (punctaje Child-Pugh 7 - 9), în comparaţie cu nouă voluntari sănătoşi. Rezultatele obţinute din acest studiu trebuie interpretate cu precauţie, deoarece pacienţii înrolaţi au avut valori normale ale parametrilor biochimici, indicând o funcţie metabolică normală şi au fost clasificaţi ca având insuficienţă hepatică moderată pe baza prezenţei ascitei şi a encefalopatiei hepatice.

Nu s-a studiat farmacocinetica silodosinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală

Într-un studiu cu doză unică, expunerea la silodosin (sub formă liberă) la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (n=8) şi moderată (n=8) a determinat, în medie, o creştere a Cmax (de 1,6 ori) şi a ASC (de 1,7 ori) în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=8). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=5), creşterea expunerii a fost de 2,2 ori pentru Cmax şi de 3,7 ori pentru ASC. Expunerea la metaboliţii principali, silodosin glucuronoconjugatul şi KMD-3293, a fost, de asemenea, crescută.

În comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=155), monitorizarea concentraţiilor plasmatice într-un studiu de fază III a arătat concentraţii ale silodosinului total nemodificate după 4 săptămâni de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (n=70), şi concentraţii în medie duble la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (n=7).

O revizuire a datelor privind siguranţa la pacienţii înrolaţi în toate studiile clinice nu a indicat faptul că insuficienţa renală uşoară (n=487) prezintă un risc suplimentar privind siguranţa în timpul terapiei cu silodosin (cum este creşterea frecvenţei ameţelilor sau hipotensiunii arteriale ortostatice) în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n=955). În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Întrucât experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală moderată este limitată (n=35), se recomandă o doză iniţială mai mică, de 4 mg. Nu se recomandă administrarea Urorec la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, carcinogenitatea, mutagenitatea şi teratogenitatea. Au fost observate efecte la animale (afectarea glandei tiroide la rozătoare) numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. La şobolanii masculi, s-a observat fertilitate scăzută după expuneri de aproximativ două ori mai mari decât doza maximă recomandată la om. Efectul observat a fost reversibil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb)

Manitol (E421)

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Capsulele sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/folii din aluminiu, ambalate în cutii.

Ambalaje de 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29/01/2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18/09/2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate