Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiValdoxan
Cod ATCN06AX22
Substanţăagomelatine
ProducătorLes Laboratoires Servier

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Valdoxan 25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine agomelatină 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză 61,84 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, cu lungime de 9,5 mm şi lăţime de 5,1 mm, de culoare galben-portocalie, cu sigla companiei imprimată în albastru, pe una din feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul episoadelor depresive majore.

Valdoxan este indicat la adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 25 mg odată pe zi, administrată oral, seara la culcare.

Dacă după două săptămâni de tratament nu apare nici o ameliorare a simptomelor, doza poate fi crescută la 50 mg odată pe zi, adică două comprimate de 25 mg administrate împreună, seara la culcare.

Decizia de creştere a dozei trebuie să ia în considerare şi riscul mai mare de creştere a transaminazelor. Orice creştere a dozei la 50 mg trebuie efectuată pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient şi cu respectarea strictă a monitorizării funcţiei hepatice.

Trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice tuturor pacienţilor înainte de începerea tratamentului. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă valorile transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4). Pe parcursul tratamentului, valorile transaminazelor trebuie monitorizate periodic, după aproximativ 3 săptămâni, 6 săptămâni (sfârşitul perioadei acute), 12 săptămâni şi 24 săptămâni (sfârşitul perioadei de întreţinere), iar apoi de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (vezi şi pct.4.4).Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

La creşterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funcţiei hepatice, cu aceeaşi frecvenţă ca în cazul iniţierii tratamentului.

Durata tratamentului

Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de cel puţin 6 luni, pentru a fi siguri de dispariţia simptomelor.

Înlocuirea tratamentului cu un antidepresiv din clasa SSRI/SNRI cu agomelatină

Pacienții pot prezenta simptome de întrerupere după oprirea tratamentului cu un medicament antidepresiv din clasa SSRI/SNRI.

Pentru a evita acest lucru, trebuie consultat rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentelor actuale din clasa SSRI/SNRI pentru informații privind întreruperea tratamentului. Tratamentul cu agomelatină poate fi început imediat, odată cu scăderea treptată a dozei de medicament din clasa SSRI/SNRI (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului

Pentru a întrerupe tratamentul nu este necesară reducerea treptată a dozei.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Eficacitatea şi siguranţa agomelatinei (25–50 mg pe zi) au fost stabilite la pacienţii vârstnici cu depresie (< 75 ani). Nu există efect confirmat la pacienţii ≥ 75 ani. Prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată la pacienţii din această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.1). Nu este necesară ajustarea dozei în corelaţie cu vârsta (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai agomelatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, sunt disponibile doar date clinice limitate privind utilizarea Valdoxan la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă şi episoade depresive majore. Prin urmare, se recomandă precauţie la prescrierea Valdoxan acestor pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Valdoxan este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Valdoxan la copii cu vârsta peste 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4).

Valdoxan nu este indicat la copiii nou-născuţi până la vârsta de 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore.

Mod de administrare

Administrare orală.

Valdoxan comprimate filmate se poate administra cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză sau boală hepatică activă) sau valori ale transaminazelor care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct.4.2 şi 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Monitorizarea funcţiei hepatice

La pacienţii trataţi cu Valdoxan după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică (în mod excepţional, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacienţii cu factori de risc pentru afectare hepatică), creşterea enzimelor hepatice cu mai mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au apărut pe parcursul primei luni de tratament. Afectarea hepatică este predominant de tip hepatocelular cu valori ale transaminazelor care revin de obicei la normal după întreruperea tratamentului cu Valdoxan.

Se recomandă precauție înainte de începerea tratamentului și trebuie efectuată supravegherea atentă a tuturor pacienților pe parcursul tratamentului, în special dacă sunt prezenți factori de risc pentru afectare hepatică sau dacă se utilizează concomitent medicamente asociate cu riscul de afectare hepatică.

Înainte de începerea tratamentului

Tratamentul cu Valdoxan trebuie prescris numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor pentru pacienții cu factori de risc pentru afectare hepatică, de exemplu:

-pacienți obezi/supraponderali/cu steatoză hepatică non-alcoolică, pacienți cu diabet zaharat,

-pacienți cu tulburare determinată de consumul de alcool etilic și/sau pacienți care consumă

cantități excesive de alcool etilic

sau pacienți care sunt tratați concomitent cu medicamente asociate cu riscul de afectare hepatică. Trebuie efectuate teste inițiale pentru evaluarea funcției hepatice tuturor pacienților, iar tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori inițiale ale ALT și/sau AST > 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauție atunci când Valdoxan este administrat pacienților cu valori crescute ale transaminazelor înainte de tratament (> limita superioară a valorilor normale și ≤ de 3 ori limita superioară a valorilor normale).

Frecvența testării funției hepatice

-înainte de inițierea tratamentului

-și apoi:

-după aproximativ trei săptămâni

-după aproximativ șase săptămâni (sfârșitul perioadei acute)

-după aproximativ douăsprezece săptămâni și douăzeci și patru săptămâni (sfârșitul perioadei de întreținere)

-ulterior, de câte ori este indicat din punct de vedere clinic

-la creșterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funției hepatice, cu aceeași

frecvență ca în cazul inițierii tratamentului.

Pentru fiecare pacient cu valori crescute ale transaminazelor trebuie repetată testarea funcției hepatice

în decurs de 48 ore.

În timpul tratamentului

Tratamentul cu Valdoxan trebuie întrerupt imediat:

-dacă pacientul prezintă simptome sau semne care sugerează disfuncție hepatică (cum sunt urină hipercromă, scaune decolorate, icter cutanat/al conjunctivelor, durere la nivelul etajului abdominal superior drept, fatigabilitate nou-apărută susținută și inexplicabilă).

-dacă creșterea valorilor transaminazelor depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale.

Ulterior întreruperii tratamentului cu Valdoxan, testarea funcției hepatice trebuie repetată până când valorile transaminazelor revin la normal.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Valdoxan nu este recomandat pentru tratamentul depresiei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea Valdoxan nu au fost stabilite la acest grup de vârstă. În studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu alte antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitatea (predominant agresivitatea, comportamentul contrastant şi furia) au fost observate mai frecvent comparativ cu cei trataţi cu placebo (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Efectul agomelatinei nu este confirmat pentru pacienţii ≥ 75 ani, prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată de către pacienţii din această grupă de vârstă (vezi şi pct. 4.2 şi 5.1).

Utilizarea la vârstnici cu demenţă

Valdoxan nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţii vârstnici cu demenţă, deoarece siguranţa şi eficacitatea Valdoxan nu au fost stabilite la această categorie de pacienţi.

Tulburarea bipolară/mania/hipomania

Valdoxan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric de tulburare bipolară, manie sau hipomanie, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă pacienţii prezintă simptome maniacale (vezi pct. 4.8).

Suicidul/ideile suicidare

Depresia este asociată cu un risc crescut de idei suicidare, autovătămare şi suicid (comportament suicidar). Riscul persistă până la ameliorarea semnificativă a simptomelor. Deoarece este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape până la obţinerea ameliorării. Experienţa clinică a demonstrat că riscul de suicid poate creşte în primele stadii ale însănătoşirii.

Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau cei care exprimă idei suicidare semnificative anterior începerii tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc crescut de idei suicidare sau tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani trataţi cu antidepresive, comparativ cu cei trataţi cu placebo.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi în special a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul mai ales la începutul acestuia şi după fiecare modificare a dozelor. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi despre necesitatea urmăririi oricărei agravări a stării clinice, a comportamentului suicidar sau ideilor suicidare şi a oricărei modificări neobişnuite de comportament, şi sfătuiţi să solicite imediat ajutor medical dacă apar aceste simptome.

Asocierea cu inhibitori CYP1A2 (vezi pct.4.3 şi 4.5)

Se recomandă precauţie la prescrierea Valdoxan în asociere cu inhibitori moderaţi de CYP1A2 (cum ar fi propranolol, enoxacină) deoarece poate creşte expunerea agomelatinei.

Intoleranţa la lactoză

Valdoxan conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni care pot afecta agomelatina

Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către CYP2C9/19 (10%). Medicamentele care interacţionează cu aceste izoenzime pot creşte sau scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fluvoxamina, un inhibitor puternic al CYP1A2 şi inhibitor moderat al CYP2C9, inhibă semnificativ metabolismul agomelatinei ducând la o creştere de 60 ori (pe o scară între 12-412) a expunerii la agomelatină.

Prin urmare, administrarea concomitentă de Valdoxan şi inhibitori puternici de CYP1A2 (cum ar fi fluvoxamina şi ciprofloxacina) este contraindicată.

Administrarea concomitentă a agomelatinei cu estrogeni (inhibitori moderaţi ai CYP1A2) duce la o creştere de câteva ori a expunerii la agomelatină. Deşi nu a existat nici un semnal de alarmă specific la cei 800 pacienţi trataţi concomitent cu estrogeni, se recomandă precauţie la prescrierea concomitentă de agomelatină şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP1A2 (cum ar fi propranolol, enoxacină), până la apariţia unor date suplimentare (vezi pct.4.4).

Rifampicina, un inductor al tuturor celor trei citocromi implicaţi în metabolizarea agomelatinei, poate scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fumatul induce citocromul CYP1A2 şi s-a demonstrat că scade biodisponibilitatea agomelatinei, în special la fumătorii înrăiţi (≥ 15 ţigări/zi) (vezi pct. 5.2).

Efectul potenţial al agomelatinei asupra altor medicamente

In vivo, agomelatina nu induce izoenzimele CYP450. Agomelatina nu inhibă CYP1A2 in vivo şi nici celelalte izoenzime ale CYP450 in vitro. Prin urmare, agomelatina nu va modifica expunerea la medicamentele metabolizate de către CYP450.

Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice

Agomelatina nu modifică concentraţiile fracţiilor libere ale medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sau vice versa.

Alte medicamente

Pe parcursul studiilor clinice de fază I nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu medicamente care ar putea fi administrate în asociere cu Valdoxan, la populaţia ţintă: benzodiazepine, litiu, paroxetină, fluconazol şi teofilină.

Alcool

Nu se recomandă consumul de alcool în timpul tratamentului cu Valdoxan.

Terapia electroconvulsivantă (TEC)

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea concomitentă de agomelatină şi TEC. Studiile la animale nu au demonstrat proprietăţi proconvulsivante (vezi pct. 5.3). Prin urmare, consecinţele clinice ale tratamentului TEC administrat concomitent cu agomelatina sunt considerate puţin probabile.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea agomelatinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Valdoxan în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă agomelatina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia agomelatinei/metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Valdoxan având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile privind reproducerea la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte ale agomelatinei asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, având în vedere că ameţelile şi somnolenţa reprezintă reacţii adverse frecvente, pacienţii trebuie atenţionaţi în privinţa capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice, mai mult de 8000 pacienţi cu depresie au primit Valdoxan.

În general, reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi au apărut în primele două săptămâni de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea, greaţa şi ameţelile.

Aceste reacţii adverse au fost de regulă tranzitorii şi, în general, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo și în studiile cu control activ.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţa nu a fost corectată pentru placebo.

Clasificare

pe aparate,

Frecvenţă

 

Termen utilizat

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Frecvente

 

Anxietate

 

 

 

 

 

 

 

Vise neobişnuite*

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Idei suicidare sau comportament suicidar

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

 

 

 

 

 

Agitaţie şi simptome asociate* (cum sunt

 

 

 

 

iritabilitatea şi neliniştea)

 

 

 

 

 

 

Agresivitate*

 

 

 

 

 

 

Coşmaruri*

 

 

 

 

 

 

 

Manie/hipomanie*

 

 

 

 

 

 

Aceste simptome pot fi cauzate de

 

 

 

 

asemenea şi de afecţiuni subiacente (vezi

 

 

 

 

pct. 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Stare confuzională*

 

 

 

 

Rare

 

Halucinaţii*

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente

 

Cefalee

 

 

 

nervos

 

Frecvente

 

Ameţeli

 

 

 

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

 

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

Migrene

 

 

 

 

 

 

 

Parestezii

 

 

 

 

 

 

 

Sindromul picioarelor neliniștite*

 

 

 

Rare

 

Acatizie

 

 

 

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de vedere

 

 

Tulburări

acustice și

Mai puțin frecvente

 

Tinitus*

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

gastro-

Frecvente

 

Greaţă

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diaree

 

 

 

 

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

 

 

Dureri abdominale

 

 

 

 

 

 

Vărsături*

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

 

Valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT (în

 

 

 

 

studiile clinice, au fost observate creşteri >3

 

 

 

 

ori limita superioară a valorilor normale

 

 

 

 

pentru ALAT şi/sau ASAT la 1,42% dintre

 

 

 

 

pacienţii cu agomelatină 25 mg pe zi şi la

 

 

 

 

2,6% dintre pacienţii cu agomelatină 50 mg

 

 

 

 

pe zi comparativ cu 0,5% pentru placebo).

 

 

Mai puțin frecvente

 

Valori

crescute

ale

gamma-

 

 

 

 

glutamiltransferazei* (GGT) (>3 ori limita

 

 

 

 

superioară a valorilor normale)

 

 

 

Rare

 

Hepatită

 

 

 

 

 

 

 

Valori crescute ale fosfatazei alcaline* (>3

 

 

 

 

ori limita superioară a valorilor normale)

 

 

 

 

Insuficienţă hepatică*(1)

 

 

 

 

 

 

Icter*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Mai puţin frecvente

 

Eczeme

ţesutului subcutanat

 

 

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

 

Prurit*

 

 

 

 

 

Urticarie*

 

 

 

Rare

 

Erupţii eritematoase

 

 

 

 

 

Edem facial şi angioedem*

Tulburări

musculo-

Frecvente

 

Dureri lombare

scheletice

şi

ale

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări

renale și

ale

Rare

 

Retenție urinară*

căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Frecvente

 

Fatigabilitate

nivelul

locului

de

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

 

Creştere a greutăţii corporale*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mai puțin frecvente

 

Scădere a greutăţii corporale*

*Frecvenţa calculată

din

studii clinice pentru

evenimentele adverse semnalate în urma raportării

spontane

(1) În mod excepţional, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacienţii cu factori de risc hepatici.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Datele privind supradozajul cu agomelatină sunt limitate. Experienţa privind supradozajul cu agomelatină a evidenţiat că au fost raportate epigastralgii, somnolenţă, fatigabilitate, agitaţie, anxietate, stare de tensiune, ameţeli, cianoză sau stare de indispoziţie.

O persoană care a ingerat agomelatină 2450 mg s-a recuperat spontan, fără modificări cardiovasculare şi biologice.

Abordare terapeutică

Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru agomelatină. Abordarea supradozajului constă în tratarea simptomelor clinice şi supravegherea de rutină. Se recomandă monitorizarea pacientului într-o secţie de specialitate.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX22.

Mecanism de acţiune

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5- HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nicio afinitate faţă de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor.

Agomelatina resincronizează ritmul circadian la modelele animale care prezintă afectarea ritmului circadian.

Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină.

Efecte farmacodinamice

Agomelatina a demonstrat un efect de tip antidepresiv la modelele animale de depresie (testul de neajutorare învăţată, testul de disperare, testul de stres cronic uşor), precum şi la modelele cu ritm circadian desincronizat şi la cele legate de stres şi anxietate.

La om, Valdoxan are proprietăţi pozitive asupra schimbării fazelor; induce o fază avansată de somn, favorizează scăderea temperaturii corporale şi secreţia de melatonină.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa Valdoxan în cazul episoadelor depresive majore au fost studiate în cadrul unui program clinic care a inclus 7900 pacienţi trataţi cu Valdoxan.

S-au efectuat 10 studii clinice, controlate placebo, pentru a investiga eficacitatea pe termen scurt a

Valdoxan în tulburările depresive majore la adulţi, cu doze fixe şi/sau cu creşterea treptată a dozelor. La sfârşitul tratamentului (peste 6 sau 8 săptămâni), s-a demonstrat eficacitatea semnificativă a agomelatinei 25-50 mg în 6 dintre cele 10 studii pe termen scurt, dublu-orb, controlate placebo. Obiectivul primar a fost modificarea scorului HAMD-17 faţă de momentul iniţial. În 2 dintre studii, agomelatina nu a reuşit să se diferenţieze de placebo, dar paroxetina sau fluoxetina, comparatorii activi, au demonstrat sensibilitatea analizei. Agomelatina nu a fost comparată direct cu paroxetina şi fluoxetina deoarece aceşti comparatori au fost adăugaţi pentru a se asigura sensibilitatea analizei studiilor. În alte 2 studii nu s-a putut trage nici o concluzie, deoarece comparatorii activi, paroxetina sau fluoxetina, nu au reuşit să se diferenţieze de placebo. Cu toate acestea, în studiile respective, nu a fost permisă creşterea dozei iniţiale de agomelatină, paroxetină sau fluoxetină, chiar dacă răspunsul la tratament nu a fost corespunzător.

De asemenea, eficacitatea a fost observată la pacienţi cu depresie mai severă (HAM-D iniţial ≥ 25) în toate studiile controlate placebo pozitive.

Din punct de vedere statistic, rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru Valdoxan comparativ cu placebo.

Superioritatea (2 studii) sau non-inferioritatea (4 studii) faţă de SSRI/SNRI (sertralină, escitalopram, fluoxetină, venlafaxină sau duloxetină) a fost demonstrată în 6 dintre cele 7 studii de eficacitate, la grupe heterogene de pacienţi adulţi cu depresie. Efectul antidepresiv a fost evaluat cu ajutorul scorului HAMD-17, atât ca obiectiv primar cât şi secundar.

Menţinerea eficacităţii antidepresive a fost demonstrată într-un studiu de prevenire a recăderii. Pacienţii dintr-un studiu clinic deschis cu Valdoxan 25-50 mg o dată pe zi, care au răspuns după 8/10 săptămâni de tratament acut, au fost randomizaţi fie pentru tratament cu Valdoxan 25-50 mg o dată pe zi, fie pentru tratament cu placebo, pentru următoarele 6 luni. Valdoxan 25-50 mg o dată pe zi a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p=0,0001) în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, prevenirea reapariţiei depresiei măsurată ca intervalul de timp până la reapariţia bolii. În acest studiu clinic dublu-orb, incidenţa reapariţiei bolii pe parcursul celor 6 luni de urmărire a fost de 22% pentru Valdoxan şi de 47% pentru placebo.

La voluntarii sănătoşi, Valdoxan nu influenţează vigilenţa diurnă sau memoria. La pacienţii cu depresie, tratamentul cu Valdoxan 25 mg a crescut somnul cu unde lente fără modificarea cantităţii de somn REM (Rapid Eye Movement) sau a latenţei REM. De asemenea, Valdoxan 25 mg a redus timpul până la instalarea somnului şi atingerea frecvenţei cardiace minime. Conform aprecierii pacienţilor, instalarea somnului şi calitatea acestuia au fost îmbunătăţite semnificativ din prima săptămână de tratament, fără alterarea capacităţilor diurne.

Într-un studiu comparativ specific care a evaluat disfuncţia sexuală la pacienţii depresivi aflaţi în remisiune, s-a înregistrat o tendinţă numerică (nesemnificativă statistic) către mai puţine disfuncţii sexuale emergente pentru Valdoxan comparativ cu venlafaxina, conform evaluării pe scala Sex Effects Scale (SEXFX) pentru excitare şi orgasm. Analiza combinată a studiilor care au folosit scala Arizona Sexual Experience (ASEX) a arătat că Valdoxan nu a fost asociat cu disfuncţii sexuale. La voluntarii sănătoşi, Valdoxan a păstrat funcţia sexuală comparativ cu paroxetina.

În studiile clinice, Valdoxan a avut efect neutru asupra frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale.

Într-un studiu de evaluare a simptomelor de întrerupere cu ajutorul listei Discontinuation Emergent

Signs and Symptoms (DESS) efectuat la pacienţii cu depresie în remisiune, Valdoxan nu a indus sindromul de întrerupere după întreruperea bruscă a tratamentului.

Valdoxan nu induce dependenţă, conform măsurătorilor efectuate la voluntari sănătoşi pe o scală analog vizuală specifică sau pe lista 49 a Addiction Research Center Inventory (ARCI).

Un studiu cu durata de 8 săptămâni, controlat placebo, efectuat cu agomelatină 25-50 mg pe zi la pacienţi vârstnici cu depresie (≥ 65 ani, N=222, dintre care 151 cu agomelatină), a demonstrat o diferenţă semnificativă statistic de 2,67 puncte a scorului HAM-D total, rezultatul primar. Analiza ratei de răspuns a fost în favoarea agomelatinei. Nu s-a observat nicio îmbunătăţire la pacienţii foarte vârstnici (≥ 75 ani, N=69, dintre care 48 cu agomelatină). Tolerabilitatea agomelatinei la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea observată la adulţii mai tineri.

Un studiu cu durata de 3 săptămâni, controlat, specific, a fost efectuat la pacienți cu tulburare depresivă majoră insuficient ameliorată în urma tratamentului cu paroxetină (un SSRI) sau venlafaxină

(un SNRI). Atunci când aceste antidepresive au fost înlocuite cu agomelatină, au apărut simptome de

întrerupere după oprirea tratamentului cu SSRI sau SNRI, atât în cazul întreruperii bruște cât și în cazul scăderii treptate a tratamentului anterior. Aceste simptome de întrerupere pot fi confundate cu absența efectului terapeutic precoce al agomelatinei.

Procentul pacienților care au avut cel puțin un simptom de întrerupere la o săptămână după oprirea tratamentului cu SSRI/SNRI a fost mai mic în grupul cu perioadă lungă de scădere a dozei

(întreruperea treptată a SSRI/SNRI anterior în decurs de 2 săptămâni) decât în grupul cu perioadă scurtă de scădere a dozei (întreruperea treptată a SSRI/SNRI anterior în decurs de 1 săptămână) și în grupul cu substituție bruscă (întrerupere bruscă a tratamentului): 56,1%, 62,6% și, respectiv, 79,8%.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Valdoxan la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul episoadelor depresive majore (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi biodisponibilitate

Agomelatina este rapid şi bine absorbită (≥ 80%) după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este mică (< 5% la doze terapeutice orale), iar variabilitatea interindividuală este semnificativă. Biodisponibilitatea este mai mare la femei decât la bărbaţi. Biodisponibilitatea creşte la administrarea de contraceptive orale şi scade la fumat.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore de la administrare.

În intervalul dozelor terapeutice, expunerea sistemică la agomelatină creşte proporţional cu doza. La doze mai mari apare o saturare a efectului de prim pasaj hepatic.

Ingestia de alimente (alimente standard sau alimente bogate în grăsimi) nu modifică biodisponibilitatea sau rata absorbţiei. Variabilitatea creşte cu consumul de alimente bogate în grăsimi.

Distribuţie

Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 35 l; legarea de proteinele plasmatice este de 95% indiferent de concentraţie şi nu se modifică cu vârsta sau la pacienţii cu insuficienţă renală, însă fracţia liberă este dublă la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Biotransformare

După administrare orală, agomelatina este metabolizată rapid în principal de către citocromul hepatic CYP1A2; izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19 au o contribuţie minoră în metabolizare.

Principalii metaboliţi, agomelatina hidroxilată şi demetilată, nu sunt activi şi sunt rapid conjugaţi şi eliminaţi prin urină.

Eliminare

Eliminarea este rapidă; timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este între 1 şi 2 ore, iar clearance-ul este crescut (aproximativ 1100 ml/min) şi esenţial metabolic.

Excreţia se face în principal pe calea urinară (80%) sub formă de metaboliţi, în timp ce excreţia urinară a compusului nemodificat este neglijabilă.

Cinetica nu se modifică după administrare repetată.

Insuficienţă renală

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=8, doză unică de 25 mg), dar se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă deoarece la această grupă de pacienţi datele clinice disponibile sunt limitate (vezi pct.4.2).

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu specific efectuat la pacienţi cirotici cu insuficienţă hepatică cronică uşoară (Child-Pugh tip A) sau moderată (Child-Pugh tip B), expunerea la agomelatină 25 mg a fost semnificativ crescută (de 70 ori şi, respectiv, de 140 ori) comparativ cu voluntarii-pereche (ca vârstă, greutate, obiceiul de a fuma) cu funcţie hepatică normală (vezi pct.4.2, 4.3 şi 4.4).

Vârstnici

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) s-a demonstrat că, la doza de

25 mg, ASC medie şi Cmax medie au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, 13 ori mai mari pentru pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani. Numărul total al pacienţilor

care au primit doza de 50 mg a fost prea mic pentru a putea trage o concluzie. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Grupe etnice

Nu există date privind influenţa rasei asupra farmacocineticii agomelatinei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Efectele sedative au fost observate la şoareci, şobolani şi maimuţe, după administrare unică şi repetată

în doze mari.

La rozătoare s-a observat o inducţie marcată a CYP2B şi o inducţie moderată a CYP1A şi CYP3A începând de la 125 mg/kg şi zi, în timp ce la maimuţe inducţia a fost mai uşoară pentru CYP2B şi CYP3A la 375 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate după doză repetată nu s-a evidenţiat hepatotoxicitate la rozătoare şi maimuţe.

Agomelatina traversează placenta şi se regăseşte la fetuşii femelelor de şobolani gestante. Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi iepuri nu au demonstrat niciun efect al agomelatinei asupra fertilităţii, dezvoltării embrio-fetale şi dezvoltării pre- şi post-natale.

O serie de evaluări standard in vivo şi in vitro privind genotoxicitatea au evidenţiat lipsa potenţialului mutagen sau clastogen al agomelatinei.

În studiile de carcinogenitate, agomelatina a indus o creştere a incidenţei tumorilor hepatice la şobolan şi la şoarece, la o doză de cel puţin 110 ori mai mare decât doza terapeutică la om. Tumorile hepatice sunt, cel mai probabil, legate de inducţia enzimatică specifică a rozătoarelor. Frecvenţa fibroadenoamelor mamare benigne observate la şobolani a crescut odată cu creşterea epunerii (de 60 ori faţă de expunerea la doză terapeutică), dar s-a menţinut la nivelul celei din grupul de control.

Studiile farmacologice de siguranţă au demonstrat absenţa efectelor agomelatinei asupra curentului hERG (human Ether à-go-go Related Gene) sau a potenţialului de acţiune al celulelor Purkinje la câine. Agomelatina nu a demonstrat proprietăţi proconvulsivante la doze intraperitoneale de până la 128 mg/kg la şoareci şi şobolani.

Nu s-au observat efecte ale agomelatinei asupra performanţelor comportamentale, a funcţiei vizuale şi de reproducere la animalele tinere. S-au înregistrat scăderi uşoare ale greutăţii corporale independente

de doză, corelate cu proprietăţile farmacologice şi unele efecte minore asupra aparatului reproducător la masculi, fără afectarea performanţelor de reproducere.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă K 30

Amidonglicolat de sodiu tip A

Acid stearic

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film:

Hipromeloză

Oxid galben de fer (E172)

Glicerol

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Cerneală de inscripţionare care conţine şelac, propilenglicol şi lac de aluminiu-indigotină (E132).

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Al/PVC ambalate în cutii de carton (calendar).

Cutii conţinând 7, 14, 28, 42, 56, 84 şi 98 comprimate filmate.

Cutii conţinând 100 comprimate filmate pentru uz spitalicesc.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/499/001-008

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Febuarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 Noiembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate