Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiVimpat
Cod ATCN03AX18
Substanţălacosamide
ProducătorUCB Pharma SA

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 50 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare roz, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte ‘50’.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu Lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnică cu câte 200 mg/săptămână).

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție.

La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreţinere de 250 mg/zi . La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi pentru prima săptămână. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamid să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză.

Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid este crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost

uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4). Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepileptice

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic

în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea

să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament(1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(`1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate şi

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică

toxică(1)

Tulburări musculo-

Spasme musculare

scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Tulburări generale

Tulburări de mers

şi la nivelul locului

Astenie

de administrare

Fatigabilitate

 

Iritabilitate

 

Senzaţie de

 

ebrietate

Leziuni, intoxicaţii

Cădere

şi complicaţii legate

Laceraţii cutanate

de procedurile

Contuzie

utilizate

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

Rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină

CR.

Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții

adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.

Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversia la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, din cauza reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal.

Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenoc (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.

Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizezeformarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo. Nu s-a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă

renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară , cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace.

La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză

hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru

crospovidonă (poliplasdonă XL- grad farmaceutic 10)

stearat de magneziu

Filmul comprimatului alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc

dioxid de titan (E 171) oxid roşu de fer (E172) oxid negru de fer (E172)

lac de aluminiu indigo carmin (E132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 14, 28, 56 şi 168 comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu. Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVDC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galben închis, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte ‘100’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnică cu câte 200 mg/săptămână).

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție.

La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreținere de 250 mg/zi. La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi pentru prima săptămână. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamid să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost

uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4). Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea

să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţia atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

toxică(1)

Tulburări musculo-

Spasme musculare

scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Tulburări generale

Tulburări de mers

şi la nivelul locului

Astenie

de administrare

Fatigabilitate

 

Iritabilitate

 

Senzaţie de

 

ebrietate

Leziuni, intoxicaţii

Cădere

şi complicaţii legate

Laceraţii cutanate

de procedurile

Contuzie

utilizate

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie ce a comparat lacosamidul cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

Rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină

CR.

Fibrilaţia atrială sau flutter-ul nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi

similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament. Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversie la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe

cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.

Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minorăConcentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală

în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară , cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară.

În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză

hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru

crospovidonă (poliplasdonă XL-grad farmaceutic 10) stearat de magneziu

Filmul comprimatului alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc

dioxid de titan (E 171) oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 14, 28, 56 şi 168 comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu. Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVDC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 150 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare somon, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte

‘150’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnică cu câte 200 mg/săptămână).

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreținere de 250 mg/zi. La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi

pentru prima săptămână.La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid

administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4).

Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

toxică(1)

Tulburări musculo-

 

Spasme musculare

 

 

scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Tulburări generale

Tulburări de mers

şi la nivelul locului

Astenie

de administrare

Fatigabilitate

 

Iritabilitate

 

Senzaţie de

 

ebrietate

Leziuni, intoxicaţii

Cădere

şi complicaţii legate

Laceraţii cutanate

de procedurile

Contuzie

utilizate

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

În studiile clinice, rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.

Fibrilaţia atrială sau flutter-ul nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă

crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament. Ratele estimate de absenţă a convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR, utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier, la 12 luni, fără convulsii, au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversie la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în

aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.

Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea

farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară , cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară.

În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză

hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru

crospovidonă (poliplasdonă XL-10 grad farmaceutical 10) stearat de magneziu

Filmul comprimatului

alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc

dioxid de titan (E 171)

oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 14, 28 şi 56 comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu.

Ambalajele multiple conţin 168 (3 cutii a câte 56) comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu.

Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVDC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albastră, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte

‘200’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la interval de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnică cu câte

200 mg/săptămână).

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreținere de 250 mg/zi. La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi

pentru prima săptămână. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost

uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4).

Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea

să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

toxică(1)

Tulburări musculo-

Spasme musculare

scheletice şi ale

 

ţesutului conjunctiv

 

Tulburări generale

Tulburări de mers

şi la nivelul locului

Astenie

de administrare

Fatigabilitate

 

Iritabilitate

 

Senzaţie de

 

ebrietate

Leziuni, intoxicaţii

Cădere

şi complicaţii legate

Laceraţii cutanate

de procedurile

Contuzie

utilizate

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie). În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

În studiile clinice, rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.

Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă

crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.

Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversie la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este

400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în

aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.

Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea

farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară , cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace.

La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză

hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru

crospovidonă (poliplasdonă XL-grad farmaceutic 10) stearat de magneziu

Filmul comprimatului

alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc

dioxid de titan (E 171)

lac de aluminium indigo carmin (E132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 14, 28 şi 56 comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu.

Ambalajele multiple conţin 168 (3 cutii a câte 56) comprimate filmate în blistere din PVC-PVDC/folie de aluminiu.

Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat fimat în blistere perforate din PVC-PVDC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/23

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pachetul de iniţiere a tratamentului

Vimpat 50 mg comprimate filmate

Vimpat 100 mg comprimate filmate

Vimpat 150 mg comprimate filmate

Vimpat 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 150 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lacosamid 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat 50 mg:

Comprimate filmate de culoare roz, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte ‘50’.

100 mg:

Comprimate filmate de culoare galben închis, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte ‘100’.

150 mg:

Comprimate filmate de culoare somon, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte

‘150’. 200 mg:

Comprimate filmate de culoare albastră, oval, având inscripţionate pe o parte ‘SP’ şi pe cealaltă parte

‘200’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament

antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi, la interval de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnică cu câte

200 mg/săptămână).

Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Vimpat conţine 4 cutii diferite (câte una pentru fiecare concentraţie a comprimatului), fiecare cu câte 14 comprimate, pentru primele 2 până la 4 săptămâni de tratament, în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea pacientului. Pachetele sunt inscripţionate cu ‘săptămâna 1 (2, 3 sau 4)’.

În prima zi a tratamentului pacientul începe cu Vimpat 50 mg comprimate de două ori pe zi. Pe parcursul celei de a doua săptămâni, pacientul ia Vimpat 100 mg comprimate de două ori pe zi.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, Vimpat 150 mg comprimate poate fi administrat de două ori pe zi pe parcursul celei de a treia săptămâni şi Vimpat 200 mg comprimate de două ori pe zi în cea de-a patra săptămână.

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min). Se recomandă o doză maximă de 250 mg/zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCR ≤ 30 ml/min) şi la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

În cazul tuturor pacienţilor cu insuficienţă renală, ajustarea dozelor trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa

renală concomitentă preexistentă. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se

va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar cmax a midazolam a fost uşor crescut (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4).

Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi

puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţia atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică

 

 

 

 

toxică(1)

Tulburări musculo-

 

Spasme musculare

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări generale

 

Tulburări de mers

 

 

şi la nivelul locului

 

Astenie

 

 

de administrare

 

Fatigabilitate

 

 

 

 

Iritabilitate

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

ebrietate

 

 

Leziuni, intoxicaţii

 

Cădere

 

 

şi complicaţii legate

 

Laceraţii cutanate

 

 

de procedurile

 

Contuzie

 

 

utilizate

 

 

 

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

În studiile clinice, rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.

Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversia la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi

gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.

Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară , cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară.

În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză

hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru

crospovidonă (poliplasdonă XL-grad farmaceutic 10) stearat de magneziu

Filmul comprimatului alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc

dioxid de titan (E 171)

Comprimatele de 50 mg: oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Comprimatele de 100 mg: oxid galben de fer (E172)

Comprimatele de 150 mg: oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172)

Comprimatele de 200 mg: lac de aluminium indigo carmin (E132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Folie din PVC-PVDC/aluminiu.

Pachetul de iniţiere a tratamentului conţine 4 cutii, fiecare cutie a câte 14 comprimate de 50 mg, 100 mg, 150 mg şi 200 mg.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 10 mg/ml sirop

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml sirop conţine lacosamid 10 mg.

1 flacon de 200 ml conţine lacosamid 2000 mg.

1 flacon de 465 ml conţine lacosamid 4650 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml de Vimpat sirop conţine sorbitol (E420) 187 mg, metilparahidroxibenzoat de sodiu (E219) 2,60 mg, aspartam (E951) 0,032 mg şi sodiu 1,42 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Sirop.

Lichid uşor vâscos, clar, de la incolor la galben-maroniu.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de douǎ ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de douǎ ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de douǎ ori pe zi, la interval de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnicǎ maximă recomandată de 400 mg (200 mg de douǎ ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţǎ cu practicile clinice actuale, dacǎ trebuie întrerupt tratamentul cu Vimpat,se recomandă ca acesta sǎ fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnicǎ cu câte 200 mg pe sǎptǎmânǎ).

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție.

La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreţinere de 250 mg/zi. La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi pentru prima săptămână. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renalǎ în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datoritǎ experienţei clinice limitate şi datoritǎ acumulǎrii de metabolit (fǎrǎ activitate farmacologicǎ cunoscutǎ).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Lacosamid sirop este administrat pe cale orală.

Flaconul care conţine Vimpat sirop trebuie agitat bine înainte de utilizare.

Pentru dozarea de Vimpat sirop 10 mg/ml trebuie utilizată numai măsura dozatoare furnizată în acest ambalaj.

Fiecare linie de marcaj (5 ml) a măsurii dozatoare corespunde la 50 mg lacosamid. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Bloc atrioventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

Vimpat sirop conţine metilparahidroxibenzoat de sodiu (E219), care poate determina reacţii alergice (posibil întârziate). El conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Siropul conţine aspartam (E951), o sursă de fenilalanină, care poate fi dǎunǎtoare la pacienţii cu fenilcetonurie. Elconţine sodiu. Acesta trebuie luat în considerare la pacienţii cu dietă hiposodată.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la

care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4). Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepinǎ şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune, au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate antiepileptice s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub

tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 81,0% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 64,3% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse medicamentoase raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse medicamentoase la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastrointestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala.

Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% până la < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

Valori anormale

 

biliare

 

ale testelor

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

Creșterea

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

şi ale ţesutului

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

Necroliza

 

 

 

epidermică

 

 

 

toxică(1)

Tulburări musculo-

Spasme musculare

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale

Tulburări de mers

 

 

şi la nivelul locului

Astenie

 

 

de administrare

Fatigabilitate

 

 

 

Iritabilitate

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

ebrietate

 

 

Leziuni, intoxicaţii

Cădere

 

 

şi complicaţii legate

Laceraţii cutanate

 

 

de procedurile

Contuzie

 

 

utilizate

 

 

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat nici un caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

În studiile clinice, rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializǎ (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid

funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente,determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modelele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.

Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversia la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid de 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal.

Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale

necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea dupǎ administrarea orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat. Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. Dupǎ 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe percursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bǎrbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei u se consideră a fi necesară, cu excepţia cazului când este indicatǎ datoritǎ insuficienţei renale

(vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace.

La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică.

Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicităţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera

placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

glicerol (E422) carmeloză sodică

sorbitol lichid (cristalizabil) (E420) polietilenglicol

clorură de sodiu acid citric, anhidru

acesulfam de potasiu (E950) metilparahidroxibenzoat de sodiu (E219)

aromǎ de căpşuni (conţine polietilenglicol, maltol)

aromǎ de mascare (conţine polietilenglicol, aspartam (E951), acesulfam de potasiu (E950), maltol, apǎ deionizatǎ)

apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschidere: 4 săptămâni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la frigider.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip III sau din polietilenă, a 200 ml şi 465 ml, cu capac cu filet din polipropilenă şi măsură dozatoare.

Fiecare linie de marcaj (5 ml) a măsurii dozatoare corespunde la 50 mg (de exemplu 2 linii de marcaj corespund la 100 mg).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/018-019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizării: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vimpat 10 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml soluţie perfuzabilă conţine lacosamid 10 mg.

Fiecare flacon de 20 ml soluţie perfuzabilă conţine lacosamid 200 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 2,99 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie clară, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vimpat este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi (16-18 ani) cu epilepsie

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat prin administrare orală sau prin administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă este o alternativă pentru pacienţii la care administrarea orală nu este temporar posibilă. Durata totală a tratamentului cu lacosamid administrat i.v. este decisă de medicul curant; experienţa din studii clinice în ceea ce priveşte administrarea perfuzabilă de două ori pe zi este de maxim 5 zile în terapia adjuvantă. Monitorizați atent pacienții cu probleme de conducere cardiacă cunoscute, cu privire la medicamentele administrate concomitent care prelungesc intervalul PR, sau cu boli cardiace grave (de exemplu, ischemie miocardică, insuficiență cardiacă), atunci când doza de lacosamid este mai mare de 400 mg/zi (vezi Mod de administrare de mai jos și pct. 4.4).

Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara).

Monoterapie

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).

La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de douǎ ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de douǎ ori pe zi după o săptămână.

În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de douǎ ori pe zi, la interval de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnicǎ maximă recomandată de 400 mg (200 mg de douǎ ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare

Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de

încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului

În concordanţǎ cu practicile clinice actuale, dacǎ trebuie întrerupt tratamentul cu Vimpat, se recomandă ca acesta sǎ fie întrerupt gradat (de exemplu se reduce doza zilnicǎ cu câte 200 mg/sǎptǎmânǎ).

Conversia la sau de la administrarea orală sau administrarea intravenoasă poate fi efectuată direct, fără ajustarea dozei. Doza zilnică totală şi administrarea în două prize pe zi trebuie menţinute.

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de întreţinere de 250 mg/zi. La acești pacienți, creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi

pentru prima săptămână. La pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. Poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea suplimentară a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea lacosamidului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă

stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Soluţia perfuzabilă care conţine particule materiale sau prezintă modificări de culoare nu trebuie folosită. Soluţia perfuzabilă se administrează într-o perioadă de 15 până la 60 minute de două ori pe zi. Se preferă o durată a perfuziei de cel puțin 30 de minute pentru administrare > 200 mg per perfuzie

(adică > 400 mg/zi).Vimpat soluţie perfuzabilă poate fi administrat pe cale i.v. fără a fi diluat sau poate fi diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluţie perfuzabilă Ringer lactat.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Bloc atrio-ventricular ( AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări de conducere cunoscute, boală cardiacă severă (de exemplu, istoric de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă), la pacienţii vârstnici, sau când este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR.

La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid va fi crescută treptat până la starea de echilibru.

Cazuri de bloc AV de grad doi sau mai mare au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomelor în caz de apariţie a unui bloc AV de gradul doi sau mai mare (de exemplu puls slab sau neregulat, senzaţie de ameţeală şi leşin) şi care sunt simptomelor în caz de fibrilaţie atrială şi flutter atrial (de exemplu palpitaţii, puls rapid sau neregulat, scurtarea respiraţiei). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei oricăreia dintre aceste simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sodiu 2,6 mmoli (sau 59,8 mg) per flacon. Aceasta trebuie luatǎ în considerare la pacienţii cu dietă hiposodată.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (de exemplu carbamazepină, lamotrigină, eslicarbazepină, pregabalină) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, analiza subgrupului nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, 2B6 şi 2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 şi 2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi 3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu afecteazǎ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost uşor crescută (30%). Lacosamid nu afecteazǎ farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi 3A4).

Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determină o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.

Antiepilepticele

În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamayepinǎ şi acidul valproic. O analiză farmacocinetică populaţională a estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la laosamid cu 25%.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrat concomitent.

Altele

Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic, cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie, aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul datorat lacosamidului

Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au arătat că lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţǎ micǎ până la moderatǎ, asupra capacitǎţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.

Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastrointestinal (GI) a scăzut de obicei în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% până la < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la < 1%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă

MedDRA pe

frecvente

 

 

necunoscută

aparate, sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Agranulocitoză(1)

hematologice şi

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Hipersensibilitate

Reacţie

sistemului imunitar

 

 

la medicament (1)

medicamentoasă

 

 

 

 

însoţită de

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Tulburări psihice

 

Depresie

Agresivitate(1)

 

 

 

Stare de confuzie

Agitaţie(1)

 

 

 

Insomnie(1)

Stare de euforie(1)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

psihotice(1)

 

 

 

 

Tentativă de

 

 

 

 

suicid(1)

 

 

 

 

Ideaţie suicidară(1)

 

 

 

 

Halucinaţii(1)

 

Tulburări ale

Ameţeli

Tulburări de

Sincopă(2)

 

sistemului nervos

Cefalee

echilibru

 

 

 

 

Coordonare

 

 

 

 

anormală

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

memorie

 

 

 

 

Tulburări cognitive

 

 

 

 

Somnolenţă

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezie

 

 

 

 

Dizartrie

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

atenţie

 

 

 

 

Parestezie

 

 

Tulburări oculare

Diplopie

Vedere neclară

 

 

Tulburări acustice şi

 

Vertij

 

 

vestibulare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Bloc atrio-

 

 

 

 

ventricular(1,2)

 

 

 

 

Bradicardie(1,2)

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială(1,2)

 

 

 

 

Flutter atrial(1,2)

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Vărsături

 

 

intestinale

 

Constipaţie

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

 

 

 

Diaree

 

 

Tulburări hepato-

 

 

Valori anormale

 

biliare

 

 

ale testelor

 

 

 

 

hepatice(2)

 

 

 

 

Creșterea

 

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

 

(> 2x LSN)(1)

 

Afecţiuni cutanate şi

 

Prurit

Angioedem(1)

Sindrom Stevens-

ale ţesutului

 

Erupţii cutanate(1)

Urticarie(1)

Johnson (SSJ)(1)

subcutanat

 

 

 

Necroliza

 

 

 

 

epidermică toxică(1)

Tulburări musculo-

 

Spasme musculare

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări generale

 

Tulburări de mers

Eritem(3)

 

şi la nivelul locului

 

Astenie

 

 

de administrare

 

Fatigabilitate

 

 

 

 

Iritabilitate

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

ebrietate

 

 

 

 

Durere sau senzaţie

 

 

 

 

de disconfort la

 

 

 

 

locul injectării(3)

 

 

 

 

Iritaţie(3)

 

 

Leziuni, intoxicaţii

 

Cădere

 

 

şi complicaţii legate

 

Laceraţii cutanate

 

 

de procedurile

 

Contuzie

 

 

utilizate

 

 

 

 

(1)reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

(2)vezi descrierea anumitor reacţii adverse.

(3)reacţii adverse locale asociate administrării intravenoase.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrioventricular, sincopă, bradicardie).

În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate de tipul blocurilor AV de grad întâi este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat nici un caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.

În studiile clinice, rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de

după punerea pe piaţă.

Tulburări ale testelor de laborator

În studii clinice controlate la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severiatatea reacţiilor adverse la adolescenţi cu vârsta 16-18 ani se preconizează să fie la fel ca la adulţi. Siguranţa lacosamid la copii cu vârsta sub 16 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Vârstnici

În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.

Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.

Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializǎ (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune

Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.

Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet.

Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice

În studiile efectuate la modelele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.

În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Monoterapie

Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.

Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.

Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele de asemenea, au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Conversia la monoterapie

Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă

Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a

tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, datorită reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi.. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric

de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrare i.v., Cmax este atinsă la sfârşitul perfuziei. Concentraţia plasmatică creşte proporţional cu doza după administrarea orală (100 – 800 mg) şi intravenoasă (50 – 300 mg).

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.

Metabolizare

95% din doză se excretă în urină ca medicament şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat. Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid, în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).

O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină.

Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo.Nu s- a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră.

Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare

Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului sub formă nemodificată este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Sexul

Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală

ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.

Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. În urma unui tratament cu 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică

Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale

lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la

pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamid nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri. Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale

(vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului, obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.

Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace.

La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică.

Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii

corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza pe deplin potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.

Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

apă pentru preparate injectabile clorură de sodiu

acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperatura camerei pentru medicamentul amestecat cu solvenţii menţionaţi la pct. 6.6 şi păstrat în ambalaje de PVC sau sticlă.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2 şi 8°C, cu excepţia situaţiilor în care diluţia a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului diluat, a se vedea pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Un flacon din sticlă tip I, incoloră, închis cu un dop din cauciuc de clorbutil învelit cu un capac din fluoropolimer.

Cutii cu 1 flacon a 20 ml şi 5 flacoane a 20 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Acest medicament este pentru o singură utilizare. Orice soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată. Vimpat soluţie perfuzabilă este compatibilă din punct de vedere fizic şi stabilă chimic timp de cel puţin 24 ore atunci când este amestecată cu următorii solvenţi şi păstrată în ambalaje de sticlă sau PVC la temperaturi sub 25°C.

Solvenţi:

soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)

soluţie perfuzabilă Ringer lactat

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/470/016-017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament puteţi găsi la adresa web a Agenţiei Europene a

Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate