Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiVipidia
Cod ATCA10BH04
Substanţăalogliptin
ProducătorTakeda Pharma A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vipidia 6,25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin echivalent cu alogliptin 6,25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare roz deschis, de formă ovală (aproximativ cu lungime de 9,1 mm şi lăţime de 5,1 mm), biconvexe, inscripţionate cu „TAK” şi „ALG-6.25”, cu cerneală gri, pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Vipidia este indicat la adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulina, atunci când acestea, împreună cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile referitoare la diferitele asocieri).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru diferite scheme de tratament, Vipidia este disponibil în concentraţii de 25 mg, 12,5 mg şi 6,25 mg, sub formă de comprimate filmate.

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani)

Doza recomandată de alogliptin este de un comprimat a 25 mg o dată pe zi, ca tratament adjuvant la metformin, o tiazolidindionă, o sulfoniluree sau insulină, sau în cadrul terapiei triple, în asociere cu metformin şi o tiazolidindionă sau insulină.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu metformin şi/sau o tiazolidindionă, doza de metformin şi/sau de tiazolidindionă trebuie menţinută, iar Vipidia trebuie administrat concomitent.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudență atunci când se administrează alogliptin în asociere cu metformin și cu o tiazolidindionă, deoarece s-a observat un risc crescut de hipoglicemie în cazul utilizării terapiei triple

(vezi pct. 4.4). În caz de hipoglicemie, poate fi luată în considerare administrarea unei doze mai mici de tiazolidindionă sau metformin.

Siguranţa şi eficacitatea alogliptinului, în condiţiile utilizării în cadrul terapiei triple alături de metformin şi o sulfoniluree, nu au fost stabilite complet.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Totuşi, stabilirea dozelor de alogliptin trebuie să se facă în mod conservator la pacienţii cu vârstă înaintată datorită potenţialului de scădere a funcţiei renale la această grupă de pacienți.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 50 şi ≤ 80 ml/min), nu este necesară nicio ajustare a dozei de alogliptin (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 până la

≤ 50 ml/min), trebuie administrată jumătate din doza de alogliptin recomandată (12,5 mg o dată pe zi; vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă, trebuie administrat un sfert din doza de alogliptin recomandată (6,25 mg o dată pe zi). Alogliptin poate fi administrat indiferent de programul şedinţelor de dializă. Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Se recomandă o evaluare adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi, periodic după aceea (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Vipidia la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Vipidia se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie severă de hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem, la orice inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Vipidia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Vipidia nu este un înlocuitor de insulină la pacienţii care necesită tratament cu insulină.

Utilizarea împreună cu alte medicamente antihiperglicemice şi hipoglicemia

Din cauza riscului crescut de hipoglicemie în cazul combinaţiei cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici din aceste medicamente pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când aceste medicamente sunt utilizate în combinaţie cu alogliptin (vezi pct. 4.2).

Asocieri nestudiate

Alogliptinul nu a fost studiat în asociere cu inhibitori de co-transportor 2 de sodiu/glucoză (SGLT-2) sau cu analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi nici formal ca tratament triplu, împreună cu metformin şi o sulfoniluree.

Insuficienţă renală

Întrucât există necesitatea unei ajustări a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, se recomandă evaluarea adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu alogliptin şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2).

Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Alogliptin nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă cardiacă

Există o experienţă limitată referitoare la tratamentul cu alogliptin la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă aflaţi în clasele funcţionale III şi IV conform New York Heart Association (NYHA) si de aceea administrarea la acesti pacienti se face cu precautie .

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, angioedem şi afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi eritemul polimorf, au fost observate în cazul inhibitorilor de DPP-4 şi au fost raportate spontan în cazul alogliptinului, ulterior punerii pe piaţă. În studiile clinice cu alogliptin, incidenţa reacţiilor anafilactice raportate a fost mică.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor de DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. În cadrul unei analize cumulate a datelor provenite din 13 studii, ratele globale ale cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, medicaţie de control activă sau placebo au fost de 2, 1, 1 şi respectiv 0 evenimente la 1000 pacient-ani. În cadrul studiului privind efectele cardiovasculare, frecvenţa cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu alogliptin sau placebo au fost de 3 sau, respectiv, 2 evenimente la 1000 pacient-ani. Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate în mod spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie să fie informaţi în privinţa simptomului caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă, care

poate radia în direcţie posterioară. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, tratamentul cu Vipidia trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu Vipidia nu trebuie reluat. Trebuie acționat cu prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Efecte hepatice

Au fost primite raportări ulterioare punerii pe piaţă de disfuncţie hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală. Pacienţii trebuie observaţi îndeaproape pentru a detecta posibilele anomalii hepatice. Efectuaţi cu promptitudine testele de evaluare a funcţiei hepatice la pacienţii care prezintă simptome sugestive de afectare hepatică. Dacă este găsită o anomalie şi nu poate fi stabilită o etiologie alternativă, luaţi în considerare întreruperea tratamentului cu alogliptin.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra alogliptinului

Alogliptinul este, în principal, excretat în formă nemodificată în urină, metabolizarea sa de către sistemul enzimatic al citocromului (CYP) P450 fiind neglijabilă (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu inhibitorii CYP.

Rezultatele studiilor clinice privind interacţiunile demonstrează, de asemenea, că nu există efecte relevante clinic ale gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8/9), fluconazolului (un inhibitor al CYP2C9), ketoconazolului (un inhibitor al CYP3A4), ciclosporinei (un inhibitor al glicoproteinei-p), voglibozei (un inhibitor al alfa-glucozidazei), digoxinei, metforminului, cimetidinei, pioglitazonei sau atorvastatinei asupra farmacocineticii alogliptinului.

Efectul alogliptinului asupra altor medicamente

Studiile in vitro sugerează faptul că alogliptinul nu inhibă, nici nu induce izoformele CYP 450 la concentraţiile atinse utilizând doza recomandată de 25 mg alogliptin (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu substraturile izoformelor CYP 450. În cadrul studiilor

in vitro, s-a constatat că alogliptinul nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor esenţiali asociaţi cu eliminarea medicamentului pe cale renală: transportorul-1 de anioni organici, transportorul-3 de anioni organici sau transportorul-2 de cationi organici (OCT2). În plus, datele clinice nu sugerează existenţa unei interacţiuni cu inhibitorii sau substraturile glicoproteinei-p.

În cadrul studiilor clinice, alogliptinul nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii cafeinei, (R)-warfarinei, pioglitazonei, gliburidei, tolbutamidei, (S)-warfarinei, dextrometorfanului, atorvastatinei, midazolamului şi contraceptivelor orale (noretindronă şi etinil-estradiol), digoxinei, fexofenadinei, metforminului sau cimetidinei, furnizând astfel dovezi in vivo privind o tendinţă scăzută de a cauza interacţiuni cu substraturile CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteinei-p şi OCT2.

La subiecţii sănătoşi, alogliptinul nu a avut niciun efect asupra timpului de protrombină sau asupra Raportului Internaţional Normalizat (INR) în cazul administrării concomitente cu warfarina.

Asocierea cu alte medicamente antidiabetice

Rezultatele provenite din studiile cu metformin, pioglitazonă (tiazolidindionă), vogliboză (inhibitor de alfa-glucozidază) şi gliburidă (sulfoniluree) nu au arătat existenţa unor interacţiuni farmacocinetice relevante clinic.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alogliptinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea alogliptin în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alogliptinul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia alogliptinului în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu alogliptin având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu alogliptin pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul alogliptinului asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vipidia nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul de hipoglicemie, în special în cazul tratamentului combinat cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Informaţiile furnizate se bazează pe un total de 9405 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 3750 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin, care au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 12 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă. Pe lângă acestea, un studiu al efectelor cardiovasculare cu 5380 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi un eveniment recent de sindrom coronarian acut a fost efectuat la 2701 pacienţi randomizaţi pentru alogliptin şi 2679 pacienţi randomizaţi pentru placebo. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinului asupra controlului glicemic și siguranța sa în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale evenimentelor adverse, evenimentelor adverse grave şi evenimentelor adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită la pacienţii trataţi cu alogliptin 25 mg a fost cefaleea.

Siguranţa utilizării alogliptinului a fost similară la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) şi pacienți mai tineri (cu vârsta < 65 ani).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin

frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3, efectuate cu alogliptin în monoterapie sau ca tratament adjuvant asociat, care au inclus 5659 pacienţi, sunt prezentate mai jos (Tabelul 1).

Tabelul 1: Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

Nasofaringită

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Durere abdominală

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit

Frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii

Frecvente

Experienţa după punerea pe piaţă

În Tabelul 2 sunt prezentate reacţiile adverse suplimentare care au fost raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului.

Tabelul 2: Reacţiile adverse la alogliptin raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

 

Pancreatită acută

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare

 

Disfuncţie hepatică incluzând insuficienţa

Cu frecvenţă necunoscută

hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând

 

sindromul Stevens-Johnson

Cu frecvenţă necunoscută

Eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Cele mai mari doze de alogliptin administrate în cadrul studiilor clinice au fost dozele unice de

800 mg, administrate la subiecţi sănătoşi şi doze de 400 mg o dată pe zi, administrate timp de 14 zile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (echivalente cu doze de 32 de ori, respectiv de 16 ori mai mari decât doza zilnică recomandată pentru alogliptin, de 25 mg).

Gestionarea tratamentului

În caz de supradozaj trebuie să fie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare, conform stării clinice a pacientului.

Prin hemodializă sunt îndepărtate cantităţi minime de alogliptin (în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din substanţă). De aceea, beneficiul clinic adus de hemodializă este modest în caz de supradozaj. Nu se cunoaşte dacă alogliptin este eliminat prin dializă peritoneală.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet; inhibitori de dipeptidil peptidază 4 (DPP- 4), codul ATC: A10BH04.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Alogliptin este un inhibitor potent şi cu selectivitate înaltă al DPP-4, >10000 de ori mai mare pentru DPP-4 decât pentru alte enzime înrudite, incluzând DPP-8 şi DPP-9. DPP-4 este principala enzimă implicată în degradarea rapidă a hormonilor de tip incretin, peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi GIP (polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză), care sunt eliberate de către intestin, valorile fiind crescute ca răspuns la consumarea unei mese. GLP-1 şi GIP cresc biosinteza de insulină şi secreţia acesteia din celulele beta pancreatice, în timp ce GLP-1 inhibă, de asemenea, secreţia de glucagon şi producţia hepatică de glucoză. Prin urmare, alogliptin îmbunătăţeşte controlul glicemic prin intermediul unui mecanism dependent de glucoză, prin care eliberarea de insulină este amplificată iar concentrațiile de glucagon sunt inhibate atunci când valorile glucozei sunt mari.

Eficacitate clinică

Alogliptin a fost studiat în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Administrarea a 25 mg de alogliptin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a determinat un nivel maxim al inhibării DPP-4 în decurs de 1 până la 2 ore, ajungând să depăşească nivelul de 93%, atât prin administrarea unei doze unice de 25 mg, cât şi după o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi, timp de 14 zile. Nivelul de inhibare a DPP-4 s-a menţinut peste 81% la 24 de ore de la încheierea schemei de tratament de 14 zile. Prin calcularea unei medii a valorii glicemiei postprandiale la 4 ore după micul dejun, prânz şi cină, tratamentul cu 25 mg de alogliptin timp 14 zile a determinat o reducere medie, corectată faţă de placebo, faţă de momentul iniţial, de 35,2 mg/dl.

Doza de 25 mg de alogliptin, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a demonstrat o scădere semnificativă a glicemiei postprandiale şi a glucagonului postprandial, crescând în mod semnificativ valorile postprandiale ale GLP-1 active la săptămâna 16, comparativ cu placebo (p<0,05). În plus, doza de 25 mg de alogliptin, în monoterapie sau în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a determinat scăderi semnificative statistic (p<0,001) ale trigliceridelor totale la săptămâna 16, după cum o indică modificarea ASC(0-8) postprandiale incrementale faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo.

Un total de 14779 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 6448 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 13 (incluzând studiul efectelor cardiovasculare) studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă, efectuate pentru a evalua efectele alogliptinului asupra controlului glicemic, precum şi siguranţa acestuia. În aceste studii, 2257 de pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 65 ani şi 386 pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 75 ani. Studiile au inclus

5744 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 1290 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 82 de pacienţi cu insuficienţă renală severă / boală renală în stadiu terminal, trataţi cu alogliptin.

În general, tratamentul cu doza zilnică recomandată de 25 mg de alogliptin a îmbunătăţit controlul glicemic în condiţiile administrării în monoterapie sau ca tratament asociat, iniţial sau adjuvant. Acest lucru a fost determinat prin constatarea unor reduceri relevante clinic şi semnificative statistic ale hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu medicaţia de control, de la momentul iniţial până la îndeplinirea criteriului final al studiului. Reducerile HbA1c au fost similare la diferitele subgrupuri de pacienţi care au inclus gradul de insuficienţă renală, vârsta, sexul şi indicele de masă corporală (IMC), în timp ce diferenţele între rase (de exemplu, pacienți albi faţă de pacienți de altă culoare) au fost mici. De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu medicaţia de control, indiferent de tratamentul de fond de la momentul iniţial. Valorile mai mari ale HbA1c la momentul iniţial au fost asociate cu o reducere mai mare a HbA1c. În general, efectele alogliptinului asupra masei corporale şi lipidelor au fost neutre.

Monoterapia cu alogliptin

Tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemia în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3).

Alogliptin ca tratament adjuvant la metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1847 mg) a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin

(44,4%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,3%) la săptămâna 26 (p<0,001).

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1835 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de valoarea iniţiala ale HbA1c în Săptămâna 52 şi în Săptămâna 104. În Săptămâna 52, reducerea nivelului HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,76%, Tabelul 4) a fost similară cu cea produsă de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,2 mg) plus clorhidrat de metformin (doza medie

= 1824 mg, -0,73%). În Săptămâna 104, reducerea valorilor HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,72%, Tabelul 4) a fost mai mare decât cea produsă de glipizidă plus metformin (-0,59%). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la săptămâna 52 determinată de tratamentul cu alogliptin şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu glipizidă şi metformin (p<0,001). Până în

Săptămâna 104, media modificărilor faţă de momentul iniţial a valorii glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar pentru tratamentul cu 25 mg de alogliptin şi metformin a fost de -3.2 mg/dl comparativ cu 5,4 mg/dl pentru glipizidă şi metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin şi metformin (48,5%) au obţinut valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat glipizidă şi metformin (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o sulfoniluree

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu gliburidă (doza medie = 12,2 mg) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, la săptămâna 26, determinată de tratamentul cu alogliptin 25 mg a constat dintr-o reducere de 8,4 mg/dl, comparativ cu o creştere de 2,2 mg/dl în cazul placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (34,8%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,2%), la săptămâna 26 (p=0,002).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu pioglitazonă (doza medie = 35,0 mg, cu sau fără metformin sau o sulfoniluree) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la Săptămâna 26 (Tabelul 2). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin sau sulfoniluree. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (49,2%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (34,0%), la săptămâna 26 (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă cu metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu 30 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1867,9 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c, la săptămâna 52, rezultate care şi-au dovedit atât non-inferioritatea, cât şi superioritatea statistică faţă de cele determinate de tratamentul cu 45 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1847,6 mg, Tabelul 4). Reducerile semnificative ale HbA1c observate în cazul tratamentului cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin au fost constante pe întreaga durată a tratamentului de 52 de săptămâni, comparativ cu cele ale tratamentului cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001 la toate reperele de timp). În plus, modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la

săptămâna 52, determinată de tratamentul cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin (33,2%) au atins valorile ţintă

pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat 45 mg de pioglitazonă şi metformin (21,3%) la săptămâna 52 (p<0,001).

Alogliptin ca tratament adjuvant la insulină (cu sau fără metformin)

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu insulină (doza

medie = 56,5 UI, cu sau fără metformin) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin (7,8%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (0,8%), la săptămâna 26.

Tabelul 3: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin la săptămâna 26 în studii controlate cu placebo (FAS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie a

Modificarea

Modificarea

 

HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul

iniţial, corectată

 

 

iniţial

faţă de placebo (IÎ

 

 

(ES)

95% bilateral)

Studiu cu monoterapie, controlat cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Studii cu tratament adjuvant asociat, controlate cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

7,93

-0,59

-0,48*

metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,09

-0,52

-0,53*

o sulfoniluree

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,01

-0,80

-0,61*

o tiazolidindionă ± metformin sau

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

o sulfoniluree

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

9,27

-0,71

-0,59*

insulină ± metformin

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = set complet de analiză

LOCF = ultima observaţie extrapolată

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

* p<0,001 comparativ cu placebo sau cu placebo+tratament asociat

Tabelul 4: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin

în studiu controlat cu medicaţie activă (PPS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie

Modificarea

Modificarea

 

a HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul iniţial

iniţial, corectată

 

 

 

(ES)

faţă de tratament

 

 

 

 

(IÎ unilateral)

Studii cu tratament adjuvant asociat

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

 

 

 

 

metformin faţă de o sulfoniluree +

 

 

 

 

metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 52

7,61

 

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

 

(0,027)

(-infinit, 0,059)

Modificare la Săptămâna 104

7,61

 

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

 

(0,037)

(-infinit, -0,006)

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu o

 

 

 

 

tiazolidindionă + metformin faţă

 

 

 

 

de o tiazolidindionă cu doză

 

 

 

 

stabilită prin titrare + metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 26

8,25

 

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

 

(0,042)

(-infinit, -0,35)

Modificare la săptămâna 52

8,25

 

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

 

(0,048)

(-infinit, -0,28)

PPS = set per protocol

 

 

 

 

LOCF = ultima observație extrapolată

 

 

 

 

*Non-inferioritate și superioritate demonstrate statistic

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

Pacienţi cu insuficienţă renală

Eficacitatea şi siguranţa dozelor de alogliptin recomandate au fost investigate separat la un subgrup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală severă/boală renală în stadiu terminal în cadrul unui studiu controlat faţă de placebo (59 pacienţi cu alogliptin şi 56 pacienţi cu placebo timp de 6 luni) şi s-a constatat că acestea sunt concordante cu profilul obţinut la pacienţi cu funcţie renală normală.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Eficacitatea alogliptinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și vârsta ≥ 65 ani, conform unei analize cumulate care a inclus cinci studii controlate cu placebo, cu durata de 26 de săptămâni, a fost concordantă cu cea constatată la pacienții cu vârsta < 65 ani.

În plus, tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c la săptămâna 52, care au fost similare celor determinate de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,4 mg). Un aspect important este acela că, deși alogliptinul și glipizida au determinat modificări similare ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, episoadele de hipoglicemie au fost semnificativ mai puţin frecvente la pacienţii care au utilizat 25 mg de alogliptin (5,4%) comparativ cu cei care au utilizat glipizidă (26,0%).

Siguranţă clinică

Siguranţă cardiovasculară

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale decesului de cauză cardiovasculară, ale infarctului miocardic non-letal şi ale accidentului vascular cerebral non-letal au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Pe lângă acestea, un studiu de siguranţă prospectiv randomizat al efectelor cardiovasculare a fost efectuat la 5380 de pacienţi cu risc cardiovascular subiacent crescut pentru a investiga efectul alogliptinului comparat cu placebo (administrat adiţional faţă de standardul terapeutic) asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM), incluzând timpul până la prima apariţie a unui eveniment care se încadrează în parametrul de evaluare compus al decesului de cauză cardiovasculară, infarctului miocardic non-letal şi accidentului vascular cerebral non-letal, la pacienţi cu un eveniment coronarian acut recent (în ultimele 15 până la 90 de zile). La momentul iniţial, pacienţii prezentau o medie de vârstă de 61 de ani, o medie a duratei diabetului de 9,2 ani, şi o medie a valorii HbA1c de 8,0%.

Studiul a demonstrat că alogliptinul nu a crescut riscul apariţiei unui eveniment ECAM, comparativ cu placebo [indicele de risc: 0,96; intervalul de încredere unilateral de 99%: 0-1,16]. În grupul cu alogliptin, 11,3% dintre pacienţi au prezentat un ECAM, faţă de 11,8% dintre pacienţii din grupul cu placebo.

Tabelul 5. ECAM raportate în studiul efectelor cardiovasculare

 

Numărul de pacienţi (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

 

Parametrul de evaluare principal compus

 

 

 

[primul eveniment de deces de cauză CV,

305 (11,3)

(11,8)

IM non-letal şi AVC non-letal]

 

 

 

Deces de cauză cardiovasculară*

89 (3,3)

(4,1)

Infarct miocardic non-letal

187 (6,9)

(6,5)

Accident vascular cerebral non-letal

29 (1,1)

32 (1,2)

*Per total au fost 153 de subiecţi (5,7%) în grupul cu alogliptin şi 173 de subiecţi (6,5%)

în grupul cu placebo care au decedat (deces din orice cauză)

Au existat 703 pacienţi care au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM (primul eveniment de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non- letal, accident vascular cerebral non-letal şi revascularizare urgentă datorată anginei instabile). În grupul cu alogliptin, 12,7% (344 de subiecţi) au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM, faţă de 13,4% (359 de subiecţi) în grupul cu placebo [indicele de risc = 0,95; interval de încredere unilateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemie

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost mai mică la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin decât la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% şi 6.2%, respectiv). Majoritatea acestor episoade au fost de intensitate uşoară sau moderată. Incidenţa globală a episoadelor de hipoglicemie severă a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin şi la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, fiind mai mică decât incidenţa constatată la pacienţii trataţi cu substanţă activă de control sau placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% şi 0,4%, respectiv). În studiul prospectiv, randomizat, controlat, al efectelor cardiovasculare, investigatorul a raportat că evenimentele hipoglicemice au fost similare la pacienţii care au utilizat placebo (6,5%) şi la pacienţii care au utilizat alogliptin (6,7%) ca tratament adiţional pe lângă standardul terapeutic.

Într-un studiu clinic efectuat cu alogliptin în monoterapie, incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu cea din cazul placebo, fiind mai mică decât în cazul placebo în cadrul unui alt studiu în care alogliptin a fost utilizat ca tratament adjuvant la o sulfoniluree.

Au fost observate frecvenţe mai crescute ale hipoglicemiei în cazul tratamentului triplu, împreună cu o tiazolidindionă şi metformin, precum şi în cazul asocierii cu insulina, decât în cazul altor inhibitori ai DPP-4.

Se consideră că pacienţii (cu vârsta ≥ 65 ani) cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o susceptibilitate mai crescută de apariţie a episoadelor de hipoglicemie decât pacienţii cu vârsta < 65 ani. Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost similară la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani trataţi cu 25 mg de alogliptin (3,8%) cu cea constatată la pacienţii cu vârsta < 65 ani (3,6%).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vipidia la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

S-a constatat că farmacocinetica alogliptinului este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a alogliptinului este de aproximativ 100%.

Administrarea în timpul unei mese cu conţinut ridicat de grăsimi nu a influenţat expunerea totală şi pe cea maximă la alogliptin. Prin urmare, Vipidia poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea de doze orale unice de până la 800 mg la subiecţi sănătoşi, alogliptinul a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse după 1 până la 2 ore (valoarea mediană a Tmax) după administrarea dozei.

Nu a fost observată o acumulare relevantă clinic după administrarea de doze multiple, nici la subiecţii sănătoşi, nici la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Expunerea totală şi cea maximă la alogliptin au crescut în mod direct proporţional cu creşterea dozelor unice de la 6,25 mg la 100 mg de alogliptin (acoperind intervalul dozelor terapeutice). Coeficientul de variaţie între subiecţi pentru ASC a alogliptinului a fost mic (17%).

Distribuţie

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 12,5 mg de alogliptin la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie în cursul fazei terminale a fost de 417 l, indicând faptul că medicamentul este bine distribuit în ţesuturi.

Alogliptinul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie de 20-30%.

Metabolizare

Alogliptinul nu este metabolizat într-o proporție foarte mare, 60-70% din doză se excretă în urină în formă nemodificată.

Au fost detectaţi doi metaboliţi minori în urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, alogliptin N-demetilat, M-I (< 1% din compusul inițial) şi alogliptin N-acetilat, M-II (< 6% din compusul inițial). M-I este un metabolit activ şi acţionează ca un inhibitor cu selectivitate înaltă al DPP-4, similar cu alogliptinul; M-II nu prezintă nicio activitate de inhibare a DPP-4 sau altor enzime înrudite cu DPP. Datele in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 contribuie la metabolizarea limitată a alogliptinului.

Studiile in vitro indică faptul că alogliptinul nu induce CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 și nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 la concentrațiile care se obțin prin administrarea dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin. Studiile in-vitro au arătat că alogliptin este un inductor slab al CYP3A4, dar nu s-a constatat inducţia CYP3A4 de către alogliptin în cadrul studiilor in-vivo.

În cadrul studiilor in-vitro, alogliptin nu s-a manifestat ca inhibitor pentru următorii transportori renali: OAT1, OAT3 şi OCT2.

Alogliptin există în principal sub formă de enantiomer (R) (> 99%), iar în condiţii in vivo este supus unei conversii chirale reduse sau nu este supus nici unei conversii la enantiomerul (S). Enantiomerul

(S) nu este detectabil la doze terapeutice.

Eliminare

Alogliptinul a fost eliminat cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) de aproximativ 21 de ore.

În urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, 76% din radioactivitatea totală a fost eliminată prin urină şi 13% a fost recuperată din fecale.

Valoarea medie a clearance-ului renal al alogliptinului (170 ml/min) a fost mai mare decât valoarea medie estimată a ratei de filtrare glomerulară (aproximativ 120 ml/min), ceea ce sugerează existenţa unei anumite excreţii renale active.

Dependenţa de timp

Expunerea totală (ASC(0-inf)) la alogliptin în urma administrării unei doze unice a fost similară cu expunerea constatată în intervalul de administrare a unei doze (ASC(0-24)) după 6 zile de administrare a unei doze pe zi. Aceasta indică absenţa unei dependenţe de timp privind cinetica alogliptinului după administrarea de doze multiple.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

O doză unică de 50 mg de alogliptin a fost administrată la 4 grupe de pacienţi cu insuficienţă renală aflată în stadii diferite (clearance-ul creatininei (CrCl) folosind formula Cockcroft-Gault):

uşoară (CrCl = > 50 şi≤ 80 ml/min), moderată (CrCl = ≥ 30 şi ≤ 50 ml/min),

severă (CrCl = < 30 ml/min) şi boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară a fost observată o creştere de aproximativ 1,7 ori ASC pentru alogliptin. Cu toate acestea, întrucât distribuţia valorilor ASC pentru alogliptin la aceşti pacienţi s-a situat în acelaşi interval ca şi cele ale subiecţilor de control, nu este necesară o ajustare a dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau cu boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă, a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori şi, respectiv, 4 ori a expunerii sistemice la alogliptin. (Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal au fost supuşi unei şedinţe de hemodializă imediat după administrarea alogliptinului. Conform concentraţiilor medii din dializat, în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din

medicament.) Prin urmare, pentru a menţine expunerea sistemică la alogliptin la niveluri similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală, trebuie utilizate doze mai mici de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la cei cu boală renală în stadiu terminal necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Expunerea totală la alogliptin a fost cu aproximativ 10% mai mică, iar expunerea maximă a fost cu aproximativ 8% mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu subiecţii de control sănătoşi. Mărimea acestor reduceri nu a fost considerată ca fiind clinic relevantă. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh, vezi pct. 4.2).

Vârstă, sex, rasă, greutate corporală

Vârsta (65-81 ani), sexul, rasa (albă, neagră şi asiatică) şi greutatea corporală nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii alogliptinului. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi

pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica alogliptinului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea.

Concentrațiile plasmatice care nu au cauzat nicio reacţie adversă observabilă (NOAEL) în cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, cu durata de până la 26 şi, respectiv, 39 de săptămâni, au generat marje de expunere de aproximativ 147 şi, respectiv, 227 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi genotoxic în cadrul unei baterii standard de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi carcinogen în cadrul studiilor cu durată de 2 ani, efectuate la şobolan şi şoarece. S-a observat hiperplazie celulară tranzitorie, de grad minim până la moderat, la nivelul vezicii urinare la masculii de șobolani, la administrarea celei mai scăzute doze utilizate (de 27 ori expunerea la om), fără stabilirea unei valori NOEL clare (valoare la care nu se observă efecte).

Nu au fost observate reacţii adverse determinate de alogliptin asupra fertilităţii, performanţei reproductive sau dezvoltării embrionice timpurii la şobolan, până la valori ale expunerii sistemice mult mai mari decât valorile sistemice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate. Cu toate că fertilitatea nu a fost afectată, a fost observată o creştere uşoară, semnificativă statistic, a numărului spermatozoizilor anormali la masculi, în urma expunerii la o concentrație mult mai mare decât concentrația plasmatică la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate.

La şobolan are loc transferul placentar al alogliptinului.

Alogliptin nu a fost teratogen la şobolan sau iepure în condiţiile expunerii sistemice la valori ale NOAEL mult mai mari decât valorile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate. Dozele mai mari de alogliptin nu au fost teratogene, dar au cauzat toxicitate maternă şi au fost asociate cu întârzierea şi/sau absenţa osificării oaselor şi cu scăderea greutăţii corporale fetale.

În cadrul studiilor de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, concentrațiile plasmatice de expunere mult mai mari decât concentrațiile plasmatice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate nu au fost dăunătoare pentru embrionul aflat în dezvoltare şi nici nu au afectat creşterea şi dezvoltarea puilor. Dozele mai mari de alogliptin au determinat scăderea greutăţii corporale a puilor şi au exercitat anumite efecte asupra dezvoltării, considerate ca fiind secundare greutăţii corporale scăzute.

Studiile la femele de şobolan în lactaţie au indicat faptul că alogliptinul se excretă în lapte.

Nu au fost observate efecte legate de alogliptin la şobolanii tineri în urma administrării de doze repetate, timp de 4 şi 8 săptămâni.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloza sodică

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Macrogol 8000

Cerneala de inscripţionare

Şelac

Oxid negru de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/clorură de polivinil (PVC) cu folie de aluminiu de acoperire, perforabilă prin apăsarea comprimatului. Ambalaje cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/844/001-009, 028

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Septembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vipidia 12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin echivalent cu alogliptin 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare galbenă, de formă ovală (aproximativ cu lungime de 9,1 mm şi lăţime de 5,1 mm), biconvexe, inscripţionate cu „TAK” şi „ALG-12.5”, cu cerneală gri, pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vipidia este indicat la adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulina, atunci când acestea, împreună cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile referitoare la diferitele asocieri).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru diferite scheme de tratament, Vipidia este disponibil în concentraţii de 25 mg, 12,5 mg şi 6,25 mg, sub formă de comprimate filmate.

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani)

Doza recomandată de alogliptin este de un comprimat a 25 mg o dată pe zi, ca tratament adjuvant la metformin, o tiazolidindionă, o sulfoniluree sau insulină, sau în cadrul terapiei triple, în asociere cu metformin şi o tiazolidindionă sau insulină.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu metformin şi/sau o tiazolidindionă, doza de metformin şi/sau de tiazolidindionă trebuie menţinută, iar Vipidia trebuie administrat concomitent.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudență atunci când se administrează alogliptin în asociere cu metformin și cu o tiazolidindionă, deoarece s-a observat un risc crescut de hipoglicemie în cazul utilizării terapiei triple

(vezi pct. 4.4). În caz de hipoglicemie, poate fi luată în considerare administrarea unei doze mai mici de tiazolidindionă sau metformin.

Siguranţa şi eficacitatea alogliptinului, în condiţiile utilizării în cadrul terapiei triple alături de metformin şi o sulfoniluree, nu au fost stabilite complet.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Totuşi, stabilirea dozelor de alogliptin trebuie să se facă în mod conservator la pacienţii cu vârstă înaintată datorită potenţialului de scădere a funcţiei renale la această grupă de pacienți.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 50 şi ≤ 80 ml/min), nu este necesară nicio ajustare a dozei de alogliptin (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 până la

≤ 50 ml/min), trebuie administrată jumătate din doza de alogliptin recomandată (12,5 mg o dată pe zi; vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă, trebuie administrat un sfert din doza de alogliptin recomandată (6,25 mg o dată pe zi). Alogliptin poate fi administrat indiferent de programul şedinţelor de dializă. Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Se recomandă o evaluare adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi, periodic după aceea (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Vipidia la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Vipidia se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie severă de hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem, la orice inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Vipidia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Vipidia nu este un înlocuitor de insulină la pacienţii care necesită tratament cu insulină.

Utilizarea împreună cu alte medicamente antihiperglicemice şi hipoglicemia

Din cauza riscului crescut de hipoglicemie în cazul combinaţiei cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici din aceste medicamente pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când aceste medicamente sunt utilizate în combinaţie cu alogliptin (vezi pct. 4.2).

Asocieri nestudiate

Alogliptinul nu a fost studiat în asociere cu inhibitori de co-transportor 2 de sodiu/glucoză (SGLT-2) sau cu analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi nici formal ca tratament triplu, împreună cu metformin şi o sulfoniluree.

Insuficienţă renală

Întrucât există necesitatea unei ajustări a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, se recomandă evaluarea adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu alogliptin şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2).

Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Alogliptin nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă cardiacă

Există o experienţă limitată referitoare la tratamentul cu alogliptin la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă aflaţi în clasele funcţionale III şi IV conform New York Heart Association (NYHA) si de aceea administrarea la acesti pacienti se face cu precautie.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, angioedem şi afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi eritemul polimorf, au fost observate în cazul inhibitorilor de DPP-4 şi au fost raportate spontan în cazul alogliptinului, ulterior punerii pe piaţă. În studiile clinice cu alogliptin, incidenţa reacţiilor anafilactice raportate a fost mică.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor de DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. În cadrul unei analize cumulate a datelor provenite din 13 studii, ratele globale ale cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, medicaţie de control activă sau placebo au fost de 2, 1, 1 şi respectiv 0 evenimente la 1000 pacient-ani. În cadrul studiului privind efectele cardiovasculare, frecvenţa cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu alogliptin sau placebo au fost de 3 sau, respectiv, 2 evenimente la 1000 pacient-ani. Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate în mod spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie să fie informaţi în privinţa simptomului caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă, care

poate radia în direcţie posterioară. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, tratamentul cu Vipidia trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu Vipidia nu trebuie reluat. Trebuie acționat cu prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Efecte hepatice

Au fost primite raportări ulterioare punerii pe piaţă de disfuncţie hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală. Pacienţii trebuie observaţi îndeaproape pentru a detecta posibilele anomalii hepatice. Efectuaţi cu promptitudine testele de evaluare a funcţiei hepatice la pacienţii care prezintă simptome sugestive de afectare hepatică. Dacă este găsită o anomalie şi nu poate fi stabilită o etiologie alternativă, luaţi în considerare întreruperea tratamentului cu alogliptin.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra alogliptinului

Alogliptinul este, în principal, excretat în formă nemodificată în urină, metabolizarea sa de către sistemul enzimatic al citocromului (CYP) P450 fiind neglijabilă (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu inhibitorii CYP.

Rezultatele studiilor clinice privind interacţiunile demonstrează, de asemenea, că nu există efecte relevante clinic ale gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8/9), fluconazolului (un inhibitor al CYP2C9), ketoconazolului (un inhibitor al CYP3A4), ciclosporinei (un inhibitor al glicoproteinei-p), voglibozei (un inhibitor al alfa-glucozidazei), digoxinei, metforminului, cimetidinei, pioglitazonei sau atorvastatinei asupra farmacocineticii alogliptinului.

Efectul alogliptinului asupra altor medicamente

Studiile in vitro sugerează faptul că alogliptinul nu inhibă, nici nu induce izoformele CYP 450 la concentraţiile atinse utilizând doza recomandată de 25 mg alogliptin (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu substraturile izoformelor CYP 450. În cadrul studiilor

in vitro, s-a constatat că alogliptinul nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor esenţiali asociaţi cu eliminarea medicamentului pe cale renală: transportorul-1 de anioni organici, transportorul-3 de anioni organici sau transportorul-2 de cationi organici (OCT2). În plus, datele clinice nu sugerează existenţa unei interacţiuni cu inhibitorii sau substraturile glicoproteinei-p.

În cadrul studiilor clinice, alogliptinul nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii cafeinei, (R)-warfarinei, pioglitazonei, gliburidei, tolbutamidei, (S)-warfarinei, dextrometorfanului, atorvastatinei, midazolamului şi contraceptivelor orale (noretindronă şi etinil-estradiol), digoxinei, fexofenadinei, metforminului sau cimetidinei, furnizând astfel dovezi in vivo privind o tendinţă scăzută de a cauza interacţiuni cu substraturile CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteinei-p şi OCT2.

La subiecţii sănătoşi, alogliptinul nu a avut niciun efect asupra timpului de protrombină sau asupra Raportului Internaţional Normalizat (INR) în cazul administrării concomitente cu warfarina.

Asocierea cu alte medicamente antidiabetice

Rezultatele provenite din studiile cu metformin, pioglitazonă (tiazolidindionă), vogliboză (inhibitor de alfa-glucozidază) şi gliburidă (sulfoniluree) nu au arătat existenţa unor interacţiuni farmacocinetice relevante clinic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alogliptinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea alogliptin în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alogliptinul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia alogliptinului în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu alogliptin având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu alogliptin pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul alogliptinului asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vipidia nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul de hipoglicemie, în special în cazul tratamentului combinat cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Informaţiile furnizate se bazează pe un total de 9405 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 3750 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin, care au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 12 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă. Pe lângă acestea, un studiu al efectelor cardiovasculare cu 5380 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi un eveniment recent de sindrom coronarian acut a fost efectuat la 2701 pacienţi randomizaţi pentru alogliptin şi 2679 pacienţi randomizaţi pentru placebo. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinului asupra controlului glicemic și siguranța sa în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale evenimentelor adverse, evenimentelor adverse grave şi evenimentelor adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită la pacienţii trataţi cu alogliptin 25 mg a fost cefaleea.

Siguranţa utilizării alogliptinului a fost similară la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) şi pacienți mai tineri (cu vârsta < 65 ani).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin

frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3, efectuate cu alogliptin în monoterapie sau ca tratament adjuvant asociat, care au inclus 5659 pacienţi, sunt prezentate mai jos (Tabelul 1).

Tabelul 1: Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

Nasofaringită

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Durere abdominală

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit

Frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii

Frecvente

Experienţa după punerea pe piaţă

În Tabelul 2 sunt prezentate reacţiile adverse suplimentare care au fost raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului.

Tabelul 2: Reacţiile adverse la alogliptin raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

 

Pancreatită acută

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare

 

Disfuncţie hepatică incluzând insuficienţa

Cu frecvenţă necunoscută

hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând

 

sindromul Stevens-Johnson

Cu frecvenţă necunoscută

Eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Cele mai mari doze de alogliptin administrate în cadrul studiilor clinice au fost dozele unice de

800 mg, administrate la subiecţi sănătoşi şi doze de 400 mg o dată pe zi, administrate timp de 14 zile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (echivalente cu doze de 32 de ori, respectiv de 16 ori mai mari decât doza zilnică recomandată pentru alogliptin, de 25 mg).

Gestionarea tratamentului

În caz de supradozaj trebuie să fie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare, conform stării clinice a pacientului.

Prin hemodializă sunt îndepărtate cantităţi minime de alogliptin (în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din substanţă). De aceea, beneficiul clinic adus de hemodializă este modest în caz de supradozaj. Nu se cunoaşte dacă alogliptin este eliminat prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet; inhibitori de dipeptidil peptidază 4 (DPP- 4), codul ATC: A10BH04.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Alogliptin este un inhibitor potent şi cu selectivitate înaltă al DPP-4, >10000 de ori mai mare pentru DPP-4 decât pentru alte enzime înrudite, incluzând DPP-8 şi DPP-9. DPP-4 este principala enzimă implicată în degradarea rapidă a hormonilor de tip incretin, peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi GIP (polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză), care sunt eliberate de către intestin, valorile fiind crescute ca răspuns la consumarea unei mese. GLP-1 şi GIP cresc biosinteza de insulină şi secreţia acesteia din celulele beta pancreatice, în timp ce GLP-1 inhibă, de asemenea, secreţia de glucagon şi producţia hepatică de glucoză. Prin urmare, alogliptin îmbunătăţeşte controlul glicemic prin intermediul unui mecanism dependent de glucoză, prin care eliberarea de insulină este amplificată iar concentrațiile de glucagon sunt inhibate atunci când valorile glucozei sunt mari.

Eficacitate clinică

Alogliptin a fost studiat în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Administrarea a 25 mg de alogliptin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a determinat un nivel maxim al inhibării DPP-4 în decurs de 1 până la 2 ore, ajungând să depăşească nivelul de 93%, atât prin administrarea unei doze unice de 25 mg, cât şi după o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi, timp de 14 zile. Nivelul de inhibare a DPP-4 s-a menţinut peste 81% la 24 de ore de la încheierea schemei de tratament de 14 zile. Prin calcularea unei medii a valorii glicemiei postprandiale la 4 ore după micul dejun, prânz şi cină, tratamentul cu 25 mg de alogliptin timp 14 zile a determinat o reducere medie, corectată faţă de placebo, faţă de momentul iniţial, de 35,2 mg/dl.

Doza de 25 mg de alogliptin, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a demonstrat o scădere semnificativă a glicemiei postprandiale şi a glucagonului postprandial, crescând în mod semnificativ valorile postprandiale ale GLP-1 active la săptămâna 16, comparativ cu placebo (p<0,05). În plus, doza de 25 mg de alogliptin, în monoterapie sau în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a determinat scăderi semnificative statistic (p<0,001) ale trigliceridelor totale la săptămâna 16, după cum o indică modificarea ASC(0-8) postprandiale incrementale faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo.

Un total de 14779 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 6448 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 13 (incluzând studiul efectelor cardiovasculare) studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă, efectuate pentru a evalua efectele alogliptinului asupra controlului glicemic, precum şi siguranţa acestuia. În aceste studii, 2257 de pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 65 ani şi 386 de pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 75 ani. Studiile au inclus

5744 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 1290 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 82 de pacienţi cu insuficienţă renală severă / boală renală în stadiu terminal, trataţi cu alogliptin.

În general, tratamentul cu doza zilnică recomandată de 25 mg de alogliptin a îmbunătăţit controlul glicemic în condiţiile administrării în monoterapie sau ca tratament asociat, iniţial sau adjuvant. Acest lucru a fost determinat prin constatarea unor reduceri relevante clinic şi semnificative statistic ale hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu medicaţia de control, de la momentul iniţial până la îndeplinirea criteriului final al studiului. Reducerile HbA1c au fost similare la diferitele subgrupuri de pacienţi care au inclus gradul de insuficienţă renală, vârsta, sexul şi indicele de masă corporală (IMC), în timp ce diferenţele între rase (de exemplu, pacienți albi faţă de pacienți de altă culoare) au fost mici. De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu medicaţia de control, indiferent de tratamentul de fond de la momentul iniţial. Valorile mai mari ale HbA1c la momentul iniţial au fost asociate cu o reducere mai mare a HbA1c. În general, efectele alogliptinului asupra masei corporale şi lipidelor au fost neutre.

Monoterapia cu alogliptin

Tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemia în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3).

Alogliptin ca tratament adjuvant la metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1847 mg) a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin

(44,4%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,3%) la săptămâna 26 (p<0,001).

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1835 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de valoarea iniţiala ale HbA1c în Săptămâna 52 şi în Săptămâna 104. În Săptămâna 52, reducerea nivelului HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,76%, Tabelul 4) a fost similară cu cea produsă de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,2 mg) plus clorhidrat de metformin (doza medie

= 1824 mg, -0,73%). În Săptămâna 104, reducerea valorilor HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,72%, Tabelul 4) a fost mai mare decât cea produsă de glipizidă plus metformin (-0,59%). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la săptămâna 52 determinată de tratamentul cu alogliptin şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu glipizidă şi metformin (p<0,001). Până în

Săptămâna 104, media modificărilor faţă de momentul iniţial a valorii glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar pentru tratamentul cu 25 mg de alogliptin şi metformin a fost de -3.2 mg/dl comparativ cu 5,4 mg/dl pentru glipizidă şi metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin şi metformin (48,5%) au obţinut valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat glipizidă şi metformin (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o sulfoniluree

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu gliburidă (doza medie = 12,2 mg) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, la săptămâna 26, determinată de tratamentul cu alogliptin 25 mg a constat dintr-o reducere de 8,4 mg/dl, comparativ cu o creştere de 2,2 mg/dl în cazul placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (34,8%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,2%), la săptămâna 26 (p=0,002).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu pioglitazonă (doza medie = 35,0 mg, cu sau fără metformin sau o sulfoniluree) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la Săptămâna 26 (Tabelul 2). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin sau sulfoniluree. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (49,2%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (34,0%), la săptămâna 26 (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă cu metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu 30 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1867,9 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c, la săptămâna 52, rezultate care şi-au dovedit atât non-inferioritatea, cât şi superioritatea statistică faţă de cele determinate de tratamentul cu 45 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1847,6 mg, Tabelul 4). Reducerile semnificative ale HbA1c observate în cazul tratamentului cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin au fost constante pe întreaga durată a tratamentului de 52 de săptămâni, comparativ cu cele ale tratamentului cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001 la toate reperele de timp). În plus, modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la

săptămâna 52, determinată de tratamentul cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin (33,2%) au atins valorile ţintă

pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat 45 mg de pioglitazonă şi metformin (21,3%) la săptămâna 52 (p<0,001).

Alogliptin ca tratament adjuvant la insulină (cu sau fără metformin)

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu insulină (doza

medie = 56,5 UI, cu sau fără metformin) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin (7,8%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (0,8%), la săptămâna 26.

Tabelul 3: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin la săptămâna 26 în studii controlate cu placebo (FAS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie a

Modificarea

Modificarea

 

HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul

iniţial, corectată

 

 

iniţial

faţă de placebo (IÎ

 

 

(ES)

95% bilateral)

Studiu cu monoterapie, controlat cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Studii cu tratament adjuvant asociat, controlate cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

7,93

-0,59

-0,48*

metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,09

-0,52

-0,53*

o sulfoniluree

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,01

-0,80

-0,61*

o tiazolidindionă ± metformin sau

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

o sulfoniluree

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

9,27

-0,71

-0,59*

insulină ± metformin

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = set complet de analiză

LOCF = ultima observaţie extrapolată

+Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

* p<0,001 comparativ cu placebo sau cu placebo+tratament asociat

Tabelul 4: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin

în studiu controlat cu medicaţie activă (PPS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie

Modificarea

Modificarea

 

a HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul iniţial

iniţial, corectată

 

 

 

(ES)

faţă de tratament

 

 

 

 

(IÎ unilateral)

Studii cu tratament adjuvant asociat

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

 

 

 

 

metformin faţă de o sulfoniluree +

 

 

 

 

metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 52

7,61

 

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

 

(0,027)

(-infinit, 0,059)

Modificare la Săptămâna 104

7,61

 

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

 

(0,037)

(-infinit, -0,006)

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu o

 

 

 

 

tiazolidindionă + metformin faţă

 

 

 

 

de o tiazolidindionă cu doză

 

 

 

 

stabilită prin titrare + metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 26

8,25

 

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

 

(0,042)

(-infinit, -0,35)

Modificare la săptămâna 52

8,25

 

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

 

(0,048)

(-infinit, -0,28)

PPS = set per protocol

 

 

 

 

LOCF = ultima observație extrapolată

 

 

 

 

*Non-inferioritate și superioritate demonstrate statistic

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

Pacienţi cu insuficienţă renală

Eficacitatea şi siguranţa dozelor de alogliptin recomandate au fost investigate separat la un subgrup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală severă/boală renală în stadiu terminal în cadrul unui studiu controlat faţă de placebo (59 pacienţi cu alogliptin şi 56 pacienţi cu placebo timp de 6 luni) şi s-a constatat că acestea sunt concordante cu profilul obţinut la pacienţi cu funcţie renală normală.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Eficacitatea alogliptinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și vârsta ≥ 65 ani, conform unei analize cumulate care a inclus cinci studii controlate cu placebo, cu durata de 26 de săptămâni, a fost concordantă cu cea constatată la pacienții cu vârsta < 65 ani.

În plus, tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c la săptămâna 52, care au fost similare celor determinate de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,4 mg). Un aspect important este acela că, deși alogliptinul și glipizida au determinat modificări similare ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, episoadele de hipoglicemie au fost semnificativ mai puţin frecvente la pacienţii care au utilizat 25 mg de alogliptin (5,4%) comparativ cu cei care au utilizat glipizidă (26,0%).

Siguranţă clinică

Siguranţă cardiovasculară

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale decesului de cauză cardiovasculară, ale infarctului miocardic non-letal şi ale accidentului vascular cerebral non-letal au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Pe lângă acestea, un studiu de siguranţă prospectiv randomizat al efectelor cardiovasculare a fost efectuat la 5380 de pacienţi cu risc cardiovascular subiacent crescut pentru a investiga efectul alogliptinului comparat cu placebo (administrat adiţional faţă de standardul terapeutic) asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM), incluzând timpul până la prima apariţie a unui eveniment care se încadrează în parametrul de evaluare compus al decesului de cauză cardiovasculară, infarctului miocardic non-letal şi accidentului vascular cerebral non-letal, la pacienţi cu un eveniment coronarian acut recent (în ultimele 15 până la 90 de zile). La momentul iniţial, pacienţii prezentau o medie de vârstă de 61 de ani, o medie a duratei diabetului de 9,2 ani, şi o medie a valorii HbA1c de 8,0%.

Studiul a demonstrat că alogliptinul nu a crescut riscul apariţiei unui eveniment ECAM, comparativ cu placebo [indicele de risc: 0,96; intervalul de încredere unilateral de 99%: 0-1,16]. În grupul cu alogliptin, 11,3% dintre pacienţi au prezentat un ECAM, faţă de 11,8% dintre pacienţii din grupul cu placebo.

Tabelul 5. ECAM raportate în studiul efectelor cardiovasculare

 

Numărul de pacienţi (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

 

Parametrul de evaluare principal compus

 

 

 

[primul eveniment de deces de cauză CV,

305 (11,3)

(11,8)

IM non-letal şi AVC non-letal]

 

 

 

Deces de cauză cardiovasculară*

89 (3,3)

(4,1)

Infarct miocardic non-letal

187 (6,9)

(6,5)

Accident vascular cerebral non-letal

29 (1,1)

32 (1,2)

*Per total au fost 153 de subiecţi (5,7%) în grupul cu alogliptin şi 173 de subiecţi (6,5%)

în grupul cu placebo care au decedat (deces din orice cauză)

Au existat 703 pacienţi care au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM (primul eveniment de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non- letal, accident vascular cerebral non-letal şi revascularizare urgentă datorată anginei instabile). În grupul cu alogliptin, 12,7% (344 de subiecţi) au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM, faţă de 13,4% (359 de subiecţi) în grupul cu placebo [indicele de risc = 0,95; interval de încredere unilateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemie

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost mai mică la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin decât la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% şi 6.2%, respectiv). Majoritatea acestor episoade au fost de intensitate uşoară sau moderată. Incidenţa globală a episoadelor de hipoglicemie severă a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin şi la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, fiind mai mică decât incidenţa constatată la pacienţii trataţi cu substanţă activă de control sau placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% şi 0,4%, respectiv). În studiul prospectiv, randomizat, controlat, al efectelor cardiovasculare, investigatorul a raportat că evenimentele hipoglicemice au fost similare la pacienţii care au utilizat placebo (6,5%) şi la pacienţii care au utilizat alogliptin (6,7%) ca tratament adiţional pe lângă standardul terapeutic.

Într-un studiu clinic efectuat cu alogliptin în monoterapie, incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu cea din cazul placebo, fiind mai mică decât în cazul placebo în cadrul unui alt studiu în care alogliptin a fost utilizat ca tratament adjuvant la o sulfoniluree.

Au fost observate frecvenţe mai crescute ale hipoglicemiei în cazul tratamentului triplu, împreună cu o tiazolidindionă şi metformin, precum şi în cazul asocierii cu insulina, decât în cazul altor inhibitori ai DPP-4.

Se consideră că pacienţii (cu vârsta ≥ 65 ani) cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o susceptibilitate mai crescută de apariţie a episoadelor de hipoglicemie decât pacienţii cu vârsta < 65 ani. Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost similară la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani trataţi cu 25 mg de alogliptin (3,8%) cu cea constatată la pacienţii cu vârsta < 65 ani (3,6%).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vipidia la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a constatat că farmacocinetica alogliptinului este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a alogliptinului este de aproximativ 100%.

Administrarea în timpul unei mese cu conţinut ridicat de grăsimi nu a influenţat expunerea totală şi pe cea maximă la alogliptin. Prin urmare, Vipidia poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea de doze orale unice de până la 800 mg la subiecţi sănătoşi, alogliptinul a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse după 1 până la 2 ore (valoarea mediană a Tmax) după administrarea dozei.

Nu a fost observată o acumulare relevantă clinic după administrarea de doze multiple, nici la subiecţii sănătoşi, nici la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Expunerea totală şi cea maximă la alogliptin au crescut în mod direct proporţional cu creşterea dozelor unice de la 6,25 mg la 100 mg de alogliptin (acoperind intervalul dozelor terapeutice). Coeficientul de variaţie între subiecţi pentru ASC a alogliptinului a fost mic (17%).

Distribuţie

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 12,5 mg de alogliptin la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie în cursul fazei terminale a fost de 417 l, indicând faptul că medicamentul este bine distribuit în ţesuturi.

Alogliptinul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie de 20-30%.

Metabolizare

Alogliptinul nu este metabolizat într-o proporție foarte mare, 60-70% din doză se excretă în urină în formă nemodificată.

Au fost detectaţi doi metaboliţi minori în urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, alogliptin N-demetilat, M-I (< 1% din compusul inițial) şi alogliptin N-acetilat, M-II (< 6% din compusul inițial). M-I este un metabolit activ şi acţionează ca un inhibitor cu selectivitate înaltă al DPP-4, similar cu alogliptinul; M-II nu prezintă nicio activitate de inhibare a DPP-4 sau altor enzime înrudite cu DPP. Datele in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 contribuie la metabolizarea limitată a alogliptinului.

Studiile in vitro indică faptul că alogliptinul nu induce CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 și nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 la concentrațiile care se obțin prin administrarea dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin. Studiile in-vitro au arătat că alogliptin este un inductor slab al CYP3A4, dar nu s-a constatat inducţia CYP3A4 de către alogliptin în cadrul studiilor in-vivo.

În cadrul studiilor in-vitro, alogliptin nu s-a manifestat ca inhibitor pentru următorii transportori renali: OAT1, OAT3 şi OCT2.

Alogliptin există în principal sub formă de enantiomer (R) (> 99%), iar în condiţii in vivo este supus unei conversii chirale reduse sau nu este supus nici unei conversii la enantiomerul (S). Enantiomerul

(S) nu este detectabil la doze terapeutice.

Eliminare

Alogliptinul a fost eliminat cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) de aproximativ 21 de ore.

În urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, 76% din radioactivitatea totală a fost eliminată prin urină şi 13% a fost recuperată din fecale.

Valoarea medie a clearance-ului renal al alogliptinului (170 ml/min) a fost mai mare decât valoarea medie estimată a ratei de filtrare glomerulară (aproximativ 120 ml/min), ceea ce sugerează existenţa unei anumite excreţii renale active.

Dependenţa de timp

Expunerea totală (ASC(0-inf)) la alogliptin în urma administrării unei doze unice a fost similară cu expunerea constatată în intervalul de administrare a unei doze (ASC(0-24)) după 6 zile de administrare a unei doze pe zi. Aceasta indică absenţa unei dependenţe de timp privind cinetica alogliptinului după administrarea de doze multiple.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

O doză unică de 50 mg de alogliptin a fost administrată la 4 grupe de pacienţi cu insuficienţă renală aflată în stadii diferite (clearance-ul creatininei (CrCl) folosind formula Cockcroft-Gault):

uşoară (CrCl = > 50 şi≤ 80 ml/min), moderată (CrCl = ≥ 30 şi ≤ 50 ml/min),

severă (CrCl = < 30 ml/min) şi boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară a fost observată o creştere de aproximativ 1,7 ori ASC pentru alogliptin. Cu toate acestea, întrucât distribuţia valorilor ASC pentru alogliptin la aceşti pacienţi s-a situat în acelaşi interval ca şi cele ale subiecţilor de control, nu este necesară o ajustare a dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau cu boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă, a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori şi, respectiv, 4 ori a expunerii sistemice la alogliptin. (Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal au fost supuşi unei şedinţe de hemodializă imediat după administrarea alogliptinului. Conform concentraţiilor medii din dializat, în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din

medicament.) Prin urmare, pentru a menţine expunerea sistemică la alogliptin la niveluri similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală, trebuie utilizate doze mai mici de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la cei cu boală renală în stadiu terminal necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Expunerea totală la alogliptin a fost cu aproximativ 10% mai mică, iar expunerea maximă a fost cu aproximativ 8% mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu subiecţii de control sănătoşi. Mărimea acestor reduceri nu a fost considerată ca fiind clinic relevantă. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh, vezi pct. 4.2).

Vârstă, sex, rasă, greutate corporală

Vârsta (65-81 ani), sexul, rasa (albă, neagră şi asiatică) şi greutatea corporală nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii alogliptinului. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi

pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica alogliptinului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea.

Concentrațiile plasmatice care nu au cauzat nicio reacţie adversă observabilă (NOAEL) în cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, cu durata de până la 26 şi, respectiv, 39 de săptămâni, au generat marje de expunere de aproximativ 147 şi, respectiv, 227 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi genotoxic în cadrul unei baterii standard de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi carcinogen în cadrul studiilor cu durată de 2 ani, efectuate la şobolan şi şoarece. S-a observat hiperplazie celulară tranzitorie, de grad minim până la moderat, la nivelul vezicii urinare la masculii de șobolani, la administrarea celei mai scăzute doze utilizate (de 27 ori expunerea la om), fără stabilirea unei valori NOEL clare (valoare la care nu se observă efecte).

Nu au fost observate reacţii adverse determinate de alogliptin asupra fertilităţii, performanţei reproductive sau dezvoltării embrionice timpurii la şobolan, până la valori ale expunerii sistemice mult mai mari decât valorile sistemice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate. Cu toate că fertilitatea nu a fost afectată, a fost observată o creştere uşoară, semnificativă statistic, a numărului spermatozoizilor anormali la masculi, în urma expunerii la o concentrație mult mai mare decât concentrația plasmatică la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate.

La şobolan are loc transferul placentar al alogliptinului.

Alogliptin nu a fost teratogen la şobolan sau iepure în condiţiile expunerii sistemice la valori ale NOAEL mult mai mari decât valorile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate. Dozele mai mari de alogliptin nu au fost teratogene, dar au cauzat toxicitate maternă şi au fost asociate cu întârzierea şi/sau absenţa osificării oaselor şi cu scăderea greutăţii corporale fetale.

În cadrul studiilor de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, concentrațiile plasmatice de expunere mult mai mari decât concentrațiile plasmatice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate nu au fost dăunătoare pentru embrionul aflat în dezvoltare şi nici nu au afectat creşterea şi dezvoltarea puilor. Dozele mai mari de alogliptin au determinat scăderea greutăţii corporale a puilor şi au exercitat anumite efecte asupra dezvoltării, considerate ca fiind secundare greutăţii corporale scăzute.

Studiile la femele de şobolan în lactaţie au indicat faptul că alogliptinul se excretă în lapte.

Nu au fost observate efecte legate de alogliptin la şobolanii tineri în urma administrării de doze repetate, timp de 4 şi 8 săptămâni.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloza sodică

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol 8000

Cerneala de inscripţionare

Şelac

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/clorură de polivinil (PVC) cu folie de aluminiu de acoperire, perforabilă prin apăsarea comprimatului. Ambalaje cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vipidia 25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine benzoat de alogliptin echivalent cu alogliptin 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare roşu deschis, de formă ovală (aproximativ cu lungime de 9,1 mm şi lăţime de 5,1 mm), biconvexe, inscripţionate cu „TAK” şi „ALG-25”, cu cerneală gri, pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vipidia este indicat la adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulina, atunci când acestea, împreună cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile referitoare la diferitele asocieri).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru diferite scheme de tratament, Vipidia este disponibil în concentraţii de 25 mg, 12,5 mg şi 6,25 mg, sub formă de comprimate filmate.

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani)

Doza recomandată de alogliptin este de un comprimat a 25 mg o dată pe zi, ca tratament adjuvant la metformin, o tiazolidindionă, o sulfoniluree sau insulină, sau în cadrul terapiei triple, în asociere cu metformin şi o tiazolidindionă sau insulină.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu metformin şi/sau o tiazolidindionă, doza de metformin şi/sau de tiazolidindionă trebuie menţinută, iar Vipidia trebuie administrat concomitent.

Atunci când alogliptin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudență atunci când se administrează alogliptin în asociere cu metformin și cu o tiazolidindionă, deoarece s-a observat un risc crescut de hipoglicemie în cazul utilizării terapiei triple

(vezi pct. 4.4). În caz de hipoglicemie, poate fi luată în considerare administrarea unei doze mai mici de tiazolidindionă sau metformin.

Siguranţa şi eficacitatea alogliptinului, în condiţiile utilizării în cadrul terapiei triple alături de metformin şi o sulfoniluree, nu au fost stabilite complet.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Totuşi, stabilirea dozelor de alogliptin trebuie să se facă în mod conservator la pacienţii cu vârstă înaintată datorită potenţialului de scădere a funcţiei renale la această grupă de pacienți.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 50 şi ≤ 80 ml/min), nu este necesară nicio ajustare a dozei de alogliptin (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 până la

≤ 50 ml/min), trebuie administrată jumătate din doza de alogliptin recomandată (12,5 mg o dată pe zi; vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă, trebuie administrat un sfert din doza de alogliptin recomandată (6,25 mg o dată pe zi). Alogliptin poate fi administrat indiferent de programul şedinţelor de dializă. Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Se recomandă o evaluare adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi, periodic după aceea (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Vipidia la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Vipidia se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie severă de hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem, la orice inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Vipidia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Vipidia nu este un înlocuitor de insulină la pacienţii care necesită tratament cu insulină.

Utilizarea împreună cu alte medicamente antihiperglicemice şi hipoglicemia

Din cauza riscului crescut de hipoglicemie în cazul combinaţiei cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin, poate fi avută în vedere utilizarea unei doze mai mici din aceste medicamente pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când aceste medicamente sunt utilizate în combinaţie cu alogliptin (vezi pct. 4.2).

Asocieri nestudiate

Alogliptinul nu a fost studiat în asociere cu inhibitori de co-transportor 2 de sodiu/glucoză (SGLT-2) sau cu analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi nici formal ca tratament triplu, împreună cu metformin şi o sulfoniluree.

Insuficienţă renală

Întrucât există necesitatea unei ajustări a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, se recomandă evaluarea adecvată a funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu alogliptin şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2).

Experienţa la pacienţii care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienţii care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Alogliptin nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh), prin urmare utilizarea sa nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă cardiacă

Există o experienţă limitată referitoare la tratamentul cu alogliptin la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă aflaţi în clasele funcţionale III şi IV conform New York Heart Association (NYHA) si de aceea administrarea la acesti pacienti se face cu precautie.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, angioedem şi afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi eritemul polimorf, au fost observate în cazul inhibitorilor de DPP-4 şi au fost raportate spontan în cazul alogliptinului, ulterior punerii pe piaţă. În studiile clinice cu alogliptin, incidenţa reacţiilor anafilactice raportate a fost mică.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor de DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. În cadrul unei analize cumulate a datelor provenite din 13 studii, ratele globale ale cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, medicaţie de control activă sau placebo au fost de 2, 1, 1 şi respectiv 0 evenimente la 1000 pacient-ani. În cadrul studiului privind efectele cardiovasculare, frecvenţa cazurilor de pancreatită raportate la pacienţii trataţi cu alogliptin sau placebo au fost de 3 sau, respectiv, 2 evenimente la 1000 pacient-ani. Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate în mod spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie să fie informaţi în privinţa simptomului caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă, care

poate radia în direcţie posterioară. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, tratamentul cu Vipidia trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu Vipidia nu trebuie reluat. Trebuie acționat cu prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Efecte hepatice

Au fost primite raportări ulterioare punerii pe piaţă de disfuncţie hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală. Pacienţii trebuie observaţi îndeaproape pentru a detecta posibilele anomalii hepatice. Efectuaţi cu promptitudine testele de evaluare a funcţiei hepatice la pacienţii care prezintă simptome sugestive de afectare hepatică. Dacă este găsită o anomalie şi nu poate fi stabilită o etiologie alternativă, luaţi în considerare întreruperea tratamentului cu alogliptin.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra alogliptinului

Alogliptinul este, în principal, excretat în formă nemodificată în urină, metabolizarea sa de către sistemul enzimatic al citocromului (CYP) P450 fiind neglijabilă (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu inhibitorii CYP.

Rezultatele studiilor clinice privind interacţiunile demonstrează, de asemenea, că nu există efecte relevante clinic ale gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8/9), fluconazolului (un inhibitor al CYP2C9), ketoconazolului (un inhibitor al CYP3A4), ciclosporinei (un inhibitor al glicoproteinei-p), voglibozei (un inhibitor al alfa-glucozidazei), digoxinei, metforminului, cimetidinei, pioglitazonei sau atorvastatinei asupra farmacocineticii alogliptinului.

Efectul alogliptinului asupra altor medicamente

Studiile in vitro sugerează faptul că alogliptinul nu inhibă, nici nu induce izoformele CYP 450 la concentraţiile atinse utilizând doza recomandată de 25 mg alogliptin (vezi pct. 5.2). Astfel, nu sunt de aşteptat şi nu s-au constatat interacţiuni cu substraturile izoformelor CYP 450. În cadrul studiilor

in vitro, s-a constatat că alogliptinul nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor esenţiali asociaţi cu eliminarea medicamentului pe cale renală: transportorul-1 de anioni organici, transportorul-3 de anioni organici sau transportorul-2 de cationi organici (OCT2). În plus, datele clinice nu sugerează existenţa unei interacţiuni cu inhibitorii sau substraturile glicoproteinei-p.

În cadrul studiilor clinice, alogliptinul nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii cafeinei, (R)-warfarinei, pioglitazonei, gliburidei, tolbutamidei, (S)-warfarinei, dextrometorfanului, atorvastatinei, midazolamului şi contraceptivelor orale (noretindronă şi etinil-estradiol), digoxinei, fexofenadinei, metforminului sau cimetidinei, furnizând astfel dovezi in vivo privind o tendinţă scăzută de a cauza interacţiuni cu substraturile CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteinei-p şi OCT2.

La subiecţii sănătoşi, alogliptinul nu a avut niciun efect asupra timpului de protrombină sau asupra Raportului Internaţional Normalizat (INR) în cazul administrării concomitente cu warfarina.

Asocierea cu alte medicamente antidiabetice

Rezultatele provenite din studiile cu metformin, pioglitazonă (tiazolidindionă), vogliboză (inhibitor de alfa-glucozidază) şi gliburidă (sulfoniluree) nu au arătat existenţa unor interacţiuni farmacocinetice relevante clinic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alogliptinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea alogliptin în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alogliptinul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia alogliptinului în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu alogliptin având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu alogliptin pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul alogliptinului asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vipidia nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul de hipoglicemie, în special în cazul tratamentului combinat cu o sulfoniluree, insulină, sau în cazul terapiei combinate cu tiazolidindionă plus metformin.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Informaţiile furnizate se bazează pe un total de 9405 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 3750 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin, care au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 12 studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă. Pe lângă acestea, un studiu al efectelor cardiovasculare cu 5380 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi un eveniment recent de sindrom coronarian acut a fost efectuat la 2701 pacienţi randomizaţi pentru alogliptin şi 2679 pacienţi randomizaţi pentru placebo. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinului asupra controlului glicemic și siguranța sa în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale evenimentelor adverse, evenimentelor adverse grave şi evenimentelor adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită la pacienţii trataţi cu alogliptin 25 mg a fost cefaleea.

Siguranţa utilizării alogliptinului a fost similară la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) şi pacienți mai tineri (cu vârsta < 65 ani).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin

frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3, efectuate cu alogliptin în monoterapie sau ca tratament adjuvant asociat, care au inclus 5659 pacienţi, sunt prezentate mai jos (Tabelul 1).

Tabelul 1: Reacţiile adverse observate conform rezultatelor cumulate ale studiilor pivotale controlate, de fază 3

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente

Nasofaringită

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Tulburări gastrointestinale

 

Durere abdominală

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian

Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit

Frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii

Frecvente

Experienţa după punerea pe piaţă

În Tabelul 2 sunt prezentate reacţiile adverse suplimentare care au fost raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului.

Tabelul 2: Reacţiile adverse la alogliptin raportate spontan, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa reacţiilor adverse

Reacţii adverse

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

 

Pancreatită acută

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare

 

Disfuncţie hepatică incluzând insuficienţa

Cu frecvenţă necunoscută

hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Afecţiuni exfoliative ale pielii, incluzând

 

sindromul Stevens-Johnson

Cu frecvenţă necunoscută

Eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută

Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Cele mai mari doze de alogliptin administrate în cadrul studiilor clinice au fost dozele unice de

800 mg, administrate la subiecţi sănătoşi şi doze de 400 mg o dată pe zi, administrate timp de 14 zile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (echivalente cu doze de 32 de ori, respectiv de 16 ori mai mari decât doza zilnică recomandată pentru alogliptin, de 25 mg).

Gestionarea tratamentului

În caz de supradozaj trebuie să fie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare, conform stării clinice a pacientului.

Prin hemodializă sunt îndepărtate cantităţi minime de alogliptin (în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din substanţă). De aceea, beneficiul clinic adus de hemodializă este modest în caz de supradozaj. Nu se cunoaşte dacă alogliptin este eliminat prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet; inhibitori de dipeptidil peptidază 4 (DPP- 4), codul ATC: A10BH04.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Alogliptin este un inhibitor potent şi cu selectivitate înaltă al DPP-4, >10000 de ori mai mare pentru DPP-4 decât pentru alte enzime înrudite, incluzând DPP-8 şi DPP-9. DPP-4 este principala enzimă implicată în degradarea rapidă a hormonilor de tip incretin, peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi GIP (polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză), care sunt eliberate de către intestin, valorile fiind crescute ca răspuns la consumarea unei mese. GLP-1 şi GIP cresc biosinteza de insulină şi secreţia acesteia din celulele beta pancreatice, în timp ce GLP-1 inhibă, de asemenea, secreţia de glucagon şi producţia hepatică de glucoză. Prin urmare, alogliptin îmbunătăţeşte controlul glicemic prin intermediul unui mecanism dependent de glucoză, prin care eliberarea de insulină este amplificată iar concentrațiile de glucagon sunt inhibate atunci când valorile glucozei sunt mari.

Eficacitate clinică

Alogliptin a fost studiat în cazul monoterapiei, în cazul tratamentului iniţial asociat cu metformin sau o tiazolidindionă şi în cazul tratamentului adjuvant la metformin, sau o sulfoniluree, sau o tiazolidindionă (cu sau fără metformin sau o sulfoniluree), sau insulină (cu sau fără metformin).

Administrarea a 25 mg de alogliptin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a determinat un nivel maxim al inhibării DPP-4 în decurs de 1 până la 2 ore, ajungând să depăşească nivelul de 93%, atât prin administrarea unei doze unice de 25 mg, cât şi după o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi, timp de 14 zile. Nivelul de inhibare a DPP-4 s-a menţinut peste 81% la 24 de ore de la încheierea schemei de tratament de 14 zile. Prin calcularea unei medii a valorii glicemiei postprandiale la 4 ore după micul dejun, prânz şi cină, tratamentul cu 25 mg de alogliptin timp 14 zile a determinat o reducere medie, corectată faţă de placebo, faţă de momentul iniţial, de 35,2 mg/dl.

Doza de 25 mg de alogliptin, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a demonstrat o scădere semnificativă a glicemiei postprandiale şi a glucagonului postprandial, crescând în mod semnificativ valorile postprandiale ale GLP-1 active la săptămâna 16, comparativ cu placebo (p<0,05). În plus, doza de 25 mg de alogliptin, în monoterapie sau în asociere cu 30 mg de pioglitazonă, a determinat scăderi semnificative statistic (p<0,001) ale trigliceridelor totale la săptămâna 16, după cum o indică modificarea ASC(0-8) postprandiale incrementale faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo.

Un total de 14779 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 6448 pacienţi trataţi cu 25 mg alogliptin şi 2476 pacienţi trataţi cu 12,5 mg alogliptin au participat la un studiu clinic de fază 2 sau 13 (incluzând studiul efectelor cardiovasculare) studii clinice de fază 3, cu regim dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanţă activă, efectuate pentru a evalua efectele alogliptinului asupra controlului glicemic, precum şi siguranţa acestuia. În aceste studii, 2257 de pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 65 ani şi 386 de pacienţi trataţi cu alogliptin au avut vârsta ≥ 75 ani. Studiile au inclus

5744 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 1290 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 82 de pacienţi cu insuficienţă renală severă / boală renală în stadiu terminal, trataţi cu alogliptin.

În general, tratamentul cu doza zilnică recomandată de 25 mg de alogliptin a îmbunătăţit controlul glicemic în condiţiile administrării în monoterapie sau ca tratament asociat, iniţial sau adjuvant. Acest lucru a fost determinat prin constatarea unor reduceri relevante clinic şi semnificative statistic ale hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu medicaţia de control, de la momentul iniţial până la îndeplinirea criteriului final al studiului. Reducerile HbA1c au fost similare la diferitele subgrupuri de pacienţi care au inclus gradul de insuficienţă renală, vârsta, sexul şi indicele de masă corporală (IMC), în timp ce diferenţele între rase (de exemplu, pacienți albi faţă de pacienți de altă culoare) au fost mici. De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu medicaţia de control, indiferent de tratamentul de fond de la momentul iniţial. Valorile mai mari ale HbA1c la momentul iniţial au fost asociate cu o reducere mai mare a HbA1c. În general, efectele alogliptinului asupra masei corporale şi lipidelor au fost neutre.

Monoterapia cu alogliptin

Tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemia în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3).

Alogliptin ca tratament adjuvant la metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1847 mg) a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin

(44,4%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,3%) la săptămâna 26 (p<0,001).

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu clorhidrat de metformin (doza medie = 1835 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de valoarea iniţiala ale HbA1c în Săptămâna 52 şi în Săptămâna 104. În Săptămâna 52, reducerea nivelului HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,76%, Tabelul 4) a fost similară cu cea produsă de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,2 mg) plus clorhidrat de metformin (doza medie

= 1824 mg, -0,73%). În Săptămâna 104, reducerea valorilor HbA1c sub efectul tratamentului cu 25 mg de alogliptin plus metformin (-0,72%, Tabelul 4) a fost mai mare decât cea produsă de glipizidă plus metformin (-0,59%). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la săptămâna 52 determinată de tratamentul cu alogliptin şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu glipizidă şi metformin (p<0,001). Până în

Săptămâna 104, media modificărilor faţă de momentul iniţial a valorii glucozei plasmatice în condiţii de repaus alimentar pentru tratamentul cu 25 mg de alogliptin şi metformin a fost de -3.2 mg/dl comparativ cu 5,4 mg/dl pentru glipizidă şi metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin şi metformin (48,5%) au obţinut valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat glipizidă şi metformin (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o sulfoniluree

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu gliburidă (doza medie = 12,2 mg) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). Modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, la săptămâna 26, determinată de tratamentul cu alogliptin 25 mg a constat dintr-o reducere de 8,4 mg/dl, comparativ cu o creştere de 2,2 mg/dl în cazul placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (34,8%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (18,2%), la săptămâna 26 (p=0,002).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu pioglitazonă (doza medie = 35,0 mg, cu sau fără metformin sau o sulfoniluree) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la Săptămâna 26 (Tabelul 2). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin sau sulfoniluree. Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin (49,2%) au atins

valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (34,0%), la săptămâna 26 (p=0,004).

Alogliptin ca tratament adjuvant la o tiazolidindionă cu metformin

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu 30 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1867,9 mg) a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c, la săptămâna 52, rezultate care şi-au dovedit atât non-inferioritatea, cât şi superioritatea statistică faţă de cele determinate de tratamentul cu 45 mg de pioglitazonă şi clorhidrat de metformin (doza medie = 1847,6 mg, Tabelul 4). Reducerile semnificative ale HbA1c observate în cazul tratamentului cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin au fost constante pe întreaga durată a tratamentului de 52 de săptămâni, comparativ cu cele ale tratamentului cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001 la toate reperele de timp). În plus, modificarea medie a glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial la

săptămâna 52, determinată de tratamentul cu asocierea a 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin a fost semnificativ mai mare decât cea determinată de tratamentul cu asocierea a 45 mg de pioglitazonă şi metformin (p<0,001). Semnificativ mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de alogliptin plus 30 mg de pioglitazonă şi metformin (33,2%) au atins valorile ţintă

pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat 45 mg de pioglitazonă şi metformin (21,3%) la săptămâna 52 (p<0,001).

Alogliptin ca tratament adjuvant la insulină (cu sau fără metformin)

Adăugarea tratamentului cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, la tratamentul cu insulină (doza

medie = 56,5 UI, cu sau fără metformin) a determinat îmbunătăţiri statistic semnificative ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar, faţă de momentul iniţial, comparativ cu adăugarea placebo, la săptămâna 26 (Tabelul 3). De asemenea, în cazul dozei de 25 mg de alogliptin au fost observate reduceri semnificative clinic ale HbA1c, comparativ cu placebo, indiferent de faptul că pacienţii au utilizat sau nu tratament concomitent cu metformin. Mai mulţi pacienţi care au utilizat 25 mg de

alogliptin (7,8%) au atins valorile ţintă pentru HbA1c, adică ≤ 7,0%, comparativ cu cei care au utilizat placebo (0,8%), la săptămâna 26.

Tabelul 3: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin la săptămâna 26 în studii controlate cu placebo (FAS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie a

Modificarea

Modificarea

 

HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul

iniţial, corectată

 

 

iniţial

faţă de placebo (IÎ

 

 

(ES)

95% bilateral)

Studiu cu monoterapie, controlat cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Studii cu tratament adjuvant asociat, controlate cu placebo

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

7,93

-0,59

-0,48*

metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,09

-0,52

-0,53*

o sulfoniluree

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

8,01

-0,80

-0,61*

o tiazolidindionă ± metformin sau

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

o sulfoniluree

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

9,27

-0,71

-0,59*

insulină ± metformin

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = set complet de analiză

LOCF = ultima observaţie extrapolată

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

* p<0,001 comparativ cu placebo sau cu placebo+tratament asociat

Tabelul 4: Modificarea HbA1c (%) faţă de momentul iniţial, cu 25 mg alogliptin

în studiu controlat cu medicaţie activă (PPS, LOCF)

Studiu

Valoarea medie

Modificarea

Modificarea

 

a HbA1c (%) la

medie a HbA1c

HbA1c (%)faţă

 

momentul iniţial

(%)faţă de

de momentul

 

(AS)

momentul iniţial

iniţial, corectată

 

 

 

(ES)

faţă de tratament

 

 

 

 

(IÎ unilateral)

Studii cu tratament adjuvant asociat

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu

 

 

 

 

metformin faţă de o sulfoniluree +

 

 

 

 

metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 52

7,61

 

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

 

(0,027)

(-infinit, 0,059)

Modificare la Săptămâna 104

7,61

 

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

 

(0,037)

(-infinit, -0,006)

Alogliptin 25 mg o dată pe zi cu o

 

 

 

 

tiazolidindionă + metformin faţă

 

 

 

 

de o tiazolidindionă cu doză

 

 

 

 

stabilită prin titrare + metformin

 

 

 

 

Modificare la săptămâna 26

8,25

 

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

 

(0,042)

(-infinit, -0,35)

Modificare la săptămâna 52

8,25

 

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

 

(0,048)

(-infinit, -0,28)

PPS = set per protocol

 

 

 

 

LOCF = ultima observație extrapolată

 

 

 

 

*Non-inferioritate și superioritate demonstrate statistic

Media celor mai mici pătrate ajustată față de statusul terapiei antihiperglicemice anterioare și de valorile la momentul inițial

Pacienţi cu insuficienţă renală

Eficacitatea şi siguranţa dozelor de alogliptin recomandate au fost investigate separat la un subgrup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală severă/boală renală în stadiu terminal în cadrul unui studiu controlat faţă de placebo (59 pacienţi cu alogliptin şi 56 pacienţi cu placebo timp de 6 luni) şi s-a constatat că acestea sunt concordante cu profilul obţinut la pacienţi cu funcţie renală normală.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

Eficacitatea alogliptinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și vârsta ≥ 65 ani, conform unei analize cumulate care a inclus cinci studii controlate cu placebo, cu durata de 26 de săptămâni, a fost concordantă cu cea constatată la pacienții cu vârsta < 65 ani.

În plus, tratamentul cu 25 mg de alogliptin, o dată pe zi, a determinat îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale HbA1c la săptămâna 52, care au fost similare celor determinate de tratamentul cu glipizidă (doza medie = 5,4 mg). Un aspect important este acela că, deși alogliptinul și glipizida au determinat modificări similare ale HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de momentul iniţial, episoadele de hipoglicemie au fost semnificativ mai puţin frecvente la pacienţii care au utilizat 25 mg de alogliptin (5,4%) comparativ cu cei care au utilizat glipizidă (26,0%).

Siguranţă clinică

Siguranţă cardiovasculară

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 13 studii, incidenţele globale ale decesului de cauză cardiovasculară, ale infarctului miocardic non-letal şi ale accidentului vascular cerebral non-letal au fost comparabile la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo.

Pe lângă acestea, un studiu de siguranţă prospectiv randomizat al efectelor cardiovasculare a fost efectuat la 5380 de pacienţi cu risc cardiovascular subiacent crescut pentru a investiga efectul alogliptinului comparat cu placebo (administrat adiţional faţă de standardul terapeutic) asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM), incluzând timpul până la prima apariţie a unui eveniment care se încadrează în parametrul de evaluare compus al decesului de cauză cardiovasculară, infarctului miocardic non-letal şi accidentului vascular cerebral non-letal, la pacienţi cu un eveniment coronarian acut recent (în ultimele 15 până la 90 de zile). La momentul iniţial, pacienţii prezentau o medie de vârstă de 61 de ani, o medie a duratei diabetului de 9,2 ani, şi o medie a valorii HbA1c de 8,0%.

Studiul a demonstrat că alogliptinul nu a crescut riscul apariţiei unui eveniment ECAM, comparativ cu placebo [indicele de risc: 0,96; intervalul de încredere unilateral de 99%: 0-1,16]. În grupul cu alogliptin, 11,3% dintre pacienţi au prezentat un ECAM, faţă de 11,8% dintre pacienţii din grupul cu placebo.

Tabelul 5. ECAM raportate în studiul efectelor cardiovasculare

 

Numărul de pacienţi (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

 

Parametrul de evaluare principal compus

 

 

 

[primul eveniment de deces de cauză CV,

305 (11,3)

(11,8)

IM non-letal şi AVC non-letal]

 

 

 

Deces de cauză cardiovasculară*

89 (3,3)

(4,1)

Infarct miocardic non-letal

187 (6,9)

(6,5)

Accident vascular cerebral non-letal

29 (1,1)

32 (1,2)

*Per total au fost 153 de subiecţi (5,7%) în grupul cu alogliptin şi 173 de subiecţi (6,5%)

în grupul cu placebo care au decedat (deces din orice cauză)

Au existat 703 pacienţi care au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM (primul eveniment de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non- letal, accident vascular cerebral non-letal şi revascularizare urgentă datorată anginei instabile). În grupul cu alogliptin, 12,7% (344 de subiecţi) au prezentat un eveniment în cadrul criteriului final secundar compus al evenimentelor ECAM, faţă de 13,4% (359 de subiecţi) în grupul cu placebo [indicele de risc = 0,95; interval de încredere unilateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemie

Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost mai mică la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin decât la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, substanţă activă de control sau placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% şi 6.2%, respectiv). Majoritatea acestor episoade au fost de intensitate uşoară sau moderată. Incidenţa globală a episoadelor de hipoglicemie severă a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu 25 mg de alogliptin şi la cei trataţi cu 12,5 mg de alogliptin, fiind mai mică decât incidenţa constatată la pacienţii trataţi cu substanţă activă de control sau placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% şi 0,4%, respectiv). În studiul prospectiv, randomizat, controlat, al efectelor cardiovasculare, investigatorul a raportat că evenimentele hipoglicemice au fost similare la pacienţii care au utilizat placebo (6,5%) şi la pacienţii care au utilizat alogliptin (6,7%) ca tratament adiţional pe lângă standardul terapeutic.

Într-un studiu clinic efectuat cu alogliptin în monoterapie, incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu cea din cazul placebo, fiind mai mică decât în cazul placebo în cadrul unui alt studiu în care alogliptin a fost utilizat ca tratament adjuvant la o sulfoniluree.

Au fost observate frecvenţe mai crescute ale hipoglicemiei în cazul tratamentului triplu, împreună cu o tiazolidindionă şi metformin, precum şi în cazul asocierii cu insulina, decât în cazul altor inhibitori ai DPP-4.

Se consideră că pacienţii (cu vârsta ≥ 65 ani) cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o susceptibilitate mai crescută de apariţie a episoadelor de hipoglicemie decât pacienţii cu vârsta < 65 ani. Într-o analiză cumulată a datelor provenite din 12 studii, incidenţa globală a oricărui episod de hipoglicemie a fost similară la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani trataţi cu 25 mg de alogliptin (3,8%) cu cea constatată la pacienţii cu vârsta < 65 ani (3,6%).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vipidia la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a constatat că farmacocinetica alogliptinului este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a alogliptinului este de aproximativ 100%.

Administrarea în timpul unei mese cu conţinut ridicat de grăsimi nu a influenţat expunerea totală şi pe cea maximă la alogliptin. Prin urmare, Vipidia poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea de doze orale unice de până la 800 mg la subiecţi sănătoşi, alogliptinul a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse după 1 până la 2 ore (valoarea mediană a Tmax) după administrarea dozei.

Nu a fost observată o acumulare relevantă clinic după administrarea de doze multiple, nici la subiecţii sănătoşi, nici la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Expunerea totală şi cea maximă la alogliptin au crescut în mod direct proporţional cu creşterea dozelor unice de la 6,25 mg la 100 mg de alogliptin (acoperind intervalul dozelor terapeutice). Coeficientul de variaţie între subiecţi pentru ASC a alogliptinului a fost mic (17%).

Distribuţie

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 12,5 mg de alogliptin la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie în cursul fazei terminale a fost de 417 l, indicând faptul că medicamentul este bine distribuit în ţesuturi.

Alogliptinul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie de 20-30%.

Metabolizare

Alogliptinul nu este metabolizat într-o proporție foarte mare, 60-70% din doză se excretă în urină în formă nemodificată.

Au fost detectaţi doi metaboliţi minori în urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, alogliptin N-demetilat, M-I (< 1% din compusul inițial) şi alogliptin N-acetilat, M-II (< 6% din compusul inițial). M-I este un metabolit activ şi acţionează ca un inhibitor cu selectivitate înaltă al DPP-4, similar cu alogliptinul; M-II nu prezintă nicio activitate de inhibare a DPP-4 sau altor enzime înrudite cu DPP. Datele in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 contribuie la metabolizarea limitată a alogliptinului.

Studiile in vitro indică faptul că alogliptinul nu induce CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 și nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 la concentrațiile care se obțin prin administrarea dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin. Studiile in-vitro au arătat că alogliptin este un inductor slab al CYP3A4, dar nu s-a constatat inducţia CYP3A4 de către alogliptin în cadrul studiilor in-vivo.

În cadrul studiilor in-vitro, alogliptin nu s-a manifestat ca inhibitor pentru următorii transportori renali: OAT1, OAT3 şi OCT2.

Alogliptin există în principal sub formă de enantiomer (R) (> 99%), iar în condiţii in vivo este supus unei conversii chirale reduse sau nu este supus nici unei conversii la enantiomerul (S). Enantiomerul

(S) nu este detectabil la doze terapeutice.

Eliminare

Alogliptinul a fost eliminat cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) de aproximativ 21 de ore.

În urma administrării unei doze orale de [14C] alogliptin, 76% din radioactivitatea totală a fost eliminată prin urină şi 13% a fost recuperată din fecale.

Valoarea medie a clearance-ului renal al alogliptinului (170 ml/min) a fost mai mare decât valoarea medie estimată a ratei de filtrare glomerulară (aproximativ 120 ml/min), ceea ce sugerează existenţa unei anumite excreţii renale active.

Dependenţa de timp

Expunerea totală (ASC(0-inf)) la alogliptin în urma administrării unei doze unice a fost similară cu expunerea constatată în intervalul de administrare a unei doze (ASC(0-24)) după 6 zile de administrare a unei doze pe zi. Aceasta indică absenţa unei dependenţe de timp privind cinetica alogliptinului după administrarea de doze multiple.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

O doză unică de 50 mg de alogliptin a fost administrată la 4 grupe de pacienţi cu insuficienţă renală aflată în stadii diferite (clearance-ul creatininei (CrCl) folosind formula Cockcroft-Gault):

uşoară (CrCl = > 50 şi≤ 80 ml/min), moderată (CrCl = ≥ 30 şi ≤ 50 ml/min),

severă (CrCl = < 30 ml/min) şi boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară a fost observată o creştere de aproximativ 1,7 ori ASC pentru alogliptin. Cu toate acestea, întrucât distribuţia valorilor ASC pentru alogliptin la aceşti pacienţi s-a situat în acelaşi interval ca şi cele ale subiecţilor de control, nu este necesară o ajustare a dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, sau cu boală renală în stadiu terminal necesitând hemodializă, a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori şi, respectiv, 4 ori a expunerii sistemice la alogliptin. (Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal au fost supuşi unei şedinţe de hemodializă imediat după administrarea alogliptinului. Conform concentraţiilor medii din dializat, în urma unei şedinţe de hemodializă cu durata de 3 ore a fost îndepărtat aproximativ 7% din

medicament.) Prin urmare, pentru a menţine expunerea sistemică la alogliptin la niveluri similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală, trebuie utilizate doze mai mici de alogliptin la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la cei cu boală renală în stadiu terminal necesitând dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Expunerea totală la alogliptin a fost cu aproximativ 10% mai mică, iar expunerea maximă a fost cu aproximativ 8% mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu subiecţii de control sănătoşi. Mărimea acestor reduceri nu a fost considerată ca fiind clinic relevantă. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scoruri de la 5 la 9 pe scala Child-Pugh). Alogliptinul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor > 9 pe scala Child-Pugh, vezi pct. 4.2).

Vârstă, sex, rasă, greutate corporală

Vârsta (65-81 ani), sexul, rasa (albă, neagră şi asiatică) şi greutatea corporală nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii alogliptinului. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi

pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica alogliptinului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea.

Concentrațiile plasmatice care nu au cauzat nicio reacţie adversă observabilă (NOAEL) în cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, cu durata de până la 26 şi, respectiv, 39 de săptămâni, au generat marje de expunere de aproximativ 147 şi, respectiv, 227 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate, de 25 mg de alogliptin.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi genotoxic în cadrul unei baterii standard de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

Alogliptinul nu s-a dovedit a fi carcinogen în cadrul studiilor cu durată de 2 ani, efectuate la şobolan şi şoarece. S-a observat hiperplazie celulară tranzitorie, de grad minim până la moderat, la nivelul vezicii urinare la masculii de șobolani, la administrarea celei mai scăzute doze utilizate (de 27 ori expunerea la om), fără stabilirea unei valori NOEL clare (valoare la care nu se observă efecte).

Nu au fost observate reacţii adverse determinate de alogliptin asupra fertilităţii, performanţei reproductive sau dezvoltării embrionice timpurii la şobolan, până la valori ale expunerii sistemice mult mai mari decât valorile sistemice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate. Cu toate că fertilitatea nu a fost afectată, a fost observată o creştere uşoară, semnificativă statistic, a numărului spermatozoizilor anormali la masculi, în urma expunerii la o concentrație mult mai mare decât concentrația plasmatică la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate.

La şobolan are loc transferul placentar al alogliptinului.

Alogliptin nu a fost teratogen la şobolan sau iepure în condiţiile expunerii sistemice la valori ale NOAEL mult mai mari decât valorile plasmatice la care este expus omul, în condiţiile administrării dozei recomandate. Dozele mai mari de alogliptin nu au fost teratogene, dar au cauzat toxicitate maternă şi au fost asociate cu întârzierea şi/sau absenţa osificării oaselor şi cu scăderea greutăţii corporale fetale.

În cadrul studiilor de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, concentrațiile plasmatice de expunere mult mai mari decât concentrațiile plasmatice înregistrate la om, în condiţiile administrării dozei recomandate nu au fost dăunătoare pentru embrionul aflat în dezvoltare şi nici nu au afectat creşterea şi dezvoltarea puilor. Dozele mai mari de alogliptin au determinat scăderea greutăţii corporale a puilor şi au exercitat anumite efecte asupra dezvoltării, considerate ca fiind secundare greutăţii corporale scăzute.

Studiile la femele de şobolan în lactaţie au indicat faptul că alogliptinul se excretă în lapte.

Nu au fost observate efecte legate de alogliptin la şobolanii tineri în urma administrării de doze repetate, timp de 4 şi 8 săptămâni.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloza sodică

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Macrogol 8000

Cerneala de inscripţionare

Şelac

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/clorură de polivinil (PVC) cu folie de aluminiu de acoperire, perforabilă prin apăsarea comprimatului. Ambalaje cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate