Conţinutul articolelor
- 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
- 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
- 3. FORMA FARMACEUTICĂ
- 4. DATE CLINICE
- 4.1 Indicaţii terapeutice
- 4.2 Doze şi mod de administrare
- 4.3 Contraindicaţii
- 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
- 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
- 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
- 4.8 Reacţii adverse
- 4.9 Supradozaj
- 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
- 5.1 Proprietăţi farmacodinamice
- 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
- 5.3 Date preclinice de siguranţă
- 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
- 6.1 Lista excipienţilor
- 6.2 Incompatibilităţi
- 6.3 Perioada de valabilitate
- 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
- 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
- 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
- 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
- 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
- 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
- 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
- 3. FORMA FARMACEUTICĂ
- 4. DATE CLINICE
- 4.1 Indicaţii terapeutice
- 4.2 Doze şi mod de administrare
- 4.3 Contraindicaţii
- 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
- 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
- 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
- 4.8 Reacţii adverse
- 4.9 Supradozaj
- 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
- 5.1 Proprietăţi farmacodinamice
- 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
- 5.3 Date preclinice de siguranţă
- 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
- 6.1 Lista excipienţilor
- 6.2 Incompatibilităţi
- 6.3 Perioada de valabilitate
- 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
- 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
- 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
- 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
- 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
- 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Votubia 2,5 mg comprimate
Votubia 5 mg comprimate
Votubia 10 mg comprimate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Votubia 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 74 mg.
Votubia 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 149 mg.
Votubia 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 297 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Votubia 2,5 mg comprimate
Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „LCL” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
Votubia 5 mg comprimate
Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
Votubia 10 mg comprimate
Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „UHE” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
4.DATE CLINICE
4.1Indicaţii terapeutice
Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)
Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale) dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată.
Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului angiomiolipomului.
Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST), care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.
Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.
4.2Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.
Doze
Angiomiolipom renal asociat cu CST
Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
ASCG asociat cu CST
Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).
Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde
masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:
SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru a se obţine doza dorită.
Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita
Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 2,5 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:
Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)
Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 2,5 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 5 mg (o creștere de 2,5 mg față de doza zilnică curentă). În cazurile în care doza modificată nu este multiplu de 2,5 mg, aceasta trebuie rotunjită până la concentrația următoare care este disponibilă.
Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).
Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.
Odată ce
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau
întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).
Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia
Reacţie adversă | Severitate1 | Ajustarea dozei de Votubia |
Pneumonită | Gradul 2 | Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului |
neinfecţioasă |
| până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
|
| Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc |
|
| recuperarea în maximum 4 săptămâni. |
| Gradul 3 | Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia |
|
| simptomelor până la gradul ≤1. |
|
| Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o |
|
| doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică |
|
| administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se |
|
| va avea în vedere întreruperea tratamentului. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Stomatită | Gradul 2 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la |
|
| aceeaşi doză. |
|
| Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar |
|
| administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se |
|
| reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Alte toxicităţi | Gradul 2 | Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea |
| dozei. | |
(cu excepţia |
| Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară |
evenimentelor |
| a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se |
metabolice) |
| reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. |
|
| Dacă toxicitatea apare la gradul 2, întreruperea temporară a |
|
| administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe |
|
| administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai |
|
| mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. |
|
| Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o |
|
| doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică |
|
| administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se |
|
| va avea în vedere întreruperea tratamentului. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Evenimente | Gradul 2 | Nu este necesară ajustarea dozei. |
metabolice (de |
|
|
exemplu, |
|
|
hiperglicemie, |
|
|
dislipidemie) |
|
|
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a dozei. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |

Trombocitopenie | Gradul 2 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<75, ≥50x109/l) | revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la aceeaşi doză. |
| Gradul 3 & 4 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<50x109/l) | revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza |
|
| zilnică administrată anterior. |
Neutropenie | Gradul 2 | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| (≥1x109/l) |
|
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<1, ≥0,5x109/l) | revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la aceeaşi doză. |
| Gradul 4 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<0,5x109/l) | revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza |
|
| zilnică administrată anterior. |
Neutropenie | Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
febrilă |
| revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia |
|
| febrei. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
1Stabilirea gradelor
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge,
Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge,
Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Pacienţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST:
Insuficienţă hepatică uşoară
Insuficienţă hepatică moderată
Insuficienţă hepatică severă
dorit depăşeşte riscul. În acest caz, nu trebuie depăşită o doză de 2,5 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Ajustarea dozei trebuie făcută dacă stadiul hepatic
Pacienţi cu ASCG şi CST: Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:
Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG şi insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:
Insuficienţă hepatică uşoară
Insuficienţă hepatică moderată
Insuficienţă hepatică severă
funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație).
Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului sau după orice modificare a
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Votubia la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu angiomiolipom renal asociat cu CST în absenţa ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an cu CST şi ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.
Mod de administrare
Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Votubia trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu CST şi ASCG, care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul(ele) de Votubia pot fi dizolvate complet
Trecerea de la o formă farmaceutică la alta
Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată .
Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată laminimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).
4.3Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonită neinfecţioasă
Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus.
Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.
Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.
În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.
La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii
(carinii) (PPJ, PPC).
Infecţii
Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li
Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.
Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.
Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li
în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar
Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Ulceraţie bucală
Ulceraţii ale cavităţii bucale, stomatită şi mucozită bucală au fost observate la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). În asemenea cazuri, se recomandă tratamente locale, dar trebuie să se evite apele de gură care conţin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă
Hemoragie
Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.
Episoade de insuficienţă renală
Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.
Analize de laborator şi monitorizare
Funcţia renală
Glicemie
A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.
Lipide plasmatice
Parametri hematologici
Interacţiuni
Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.
Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:
cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă şi insuficienţă hepatică severă concomitentă
cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG şi insuficienţă hepatică concomitentă
C) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Vaccinări
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.
Complicaţii legate de vindecarea rănilor
Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al
Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi
Inhibitori ai CYP3A4 şi
Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau
Inductori ai CYP3A4 şi
Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau
Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus
Substanţă activă după | Interacţiune – Modificarea | Recomandări privind |
interacţiune | ASC/Cmax pentru everolimus | administrarea concomitentă |
| Raportul mediei geometrice |
|
| (interval observat) |
|
|
| |
Inhibitori puternici ai |
| |
Ketoconazol | ASC ↑ de 15,3 ori | Nu este recomandat tratamentul |
| (interval | concomitent cu Votubia şi inhibitori |
| Cmax ↑ de 4,1 ori | puternici. |
| (interval |
|
Itraconazol, posaconazol, | Nu există studii. Se anticipează o |
|
voriconazol | creştere mare a concentraţiei de |
|
Telitromicină, | everolimus. |
|
claritromicină |
|
|
Nefazodonă |
|
|
Ritonavir, atazanavir, |
|
|
saquinavir, darunavir, |
|
|
indinavir, nelfinavir |
|
|
|
| |
Inhibitori moderaţi ai |
| |
Eritromicină | ASC ↑de 4,4 ori | Se recomandă precauţie când nu |
| (interval | poate fi evitată administrarea |
| Cmax ↑ de 2,0 ori | concomitentă de inhibitori moderaţi |
| (interval | ai CYP3A4 sau inhibitori ai |
Imatinib | ASC ↑de 3,7 ori |
|
| Cmax ↑de 2,2 ori | Pentru pacienţii cu angiomiolipom |
Verapamil | ASC ↑de 3,5 ori | renal asociat cu CST: |
| (interval | Dacă pacienţii necesită administrarea |
| Cmax ↑de 2,3 ori | concomitentă a unui inhibitor |
| (interval | moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate |
Ciclosporină orală | ASC ↑de 2,7 ori | fi avută în vedere reducerea dozei la |
| (interval | 5 mg sau 2,5 mg zilnic. Cu toate |
| Cmax ↑de 1,8 ori | acestea, nu există date clinice cu |
| (interval | privire la această ajustare a dozei. Din |
Fluconazol | Nu există studii. Se anticipează o | cauza variabilităţii interindividuale, |

Diltiazem | expunere crescută. | este posibil ca ajustările recomandate |
Dronedaronă | Nu există studii. Se anticipează o | ale dozei să nu fie optime pentru toţi |
| expunere crescută. | subiecţii, ca urmare, se recomandă |
Amprenavir, | Nu există studii. Se anticipează o | monitorizarea atentă a reacţiilor |
fosamprenavir | expunere crescută. | adverse. Dacă se întrerupe |
|
| tratamentul cu inhibitorul moderat, se |
|
| va avea în vedere o perioadă de |
|
| eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile |
|
| (timpul mediu de eliminare pentru |
|
| inhibitorii moderaţi cel mai frecvent |
|
| folosiţi) înainte ca doza de Votubia să |
|
| revină la doza utilizată anterior |
|
| iniţierii administrării concomitente |
|
| (vezi şi Monitorizarea terapeutică a |
|
| medicamentului la pct. 4.2). |
|
| Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu |
|
| CST: |
|
| Dacă pacienţii necesită administrarea |
|
| concomitentă a unui inhibitor |
|
| moderat al CYP3A4 sau al |
|
| reduceţi doza cu aproximativ 50%. |
|
| Poate fi necesară reducerea |
|
| suplimentară a dozei pentru |
|
| rezolvarea reacţiilor adverse (vezi |
|
| pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime |
|
| de everolimus trebuie evaluate la |
|
| minimum 1 săptămână după |
|
| adăugarea unui inhibitor moderat al |
|
| CYP3A4 sau |
|
| administrarea inhibitorului moderat, |
|
| se va avea în vedere o perioadă de |
|
| eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile |
|
| (timpul mediu de eliminare pentru |
|
| inhibitorii moderaţi cel mai frecvent |
|
| folosiţi) înainte ca doza de Votubia să |
|
| revină la doza utilizată anterior |
|
| iniţierii administrării concomitente. |
|
| Concentraţiile de everolimus trebuie |
|
| evaluate la minimum 1 săptămână |
|
| mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4). |
Suc de grepfrut sau alte | Nu există studii. Se anticipează o | Trebuie evitate asocierile. |
alimente care afectează | expunere crescută (efectul |
|
înregistrează o variaţie mare). |
|
Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4
Rifampicină | ASC ↓63% | Trebuie evitată administrarea |
| (interval | concomitentă cu inductori puternici ai |
| Cmax ↓58% | CYP3A4. |
| (interval |
|
|
| Pentru pacienţii cu angiomiolipom |
|
| renal asociat cu CST: |
|
| Dacă pacienţii necesită administrarea |
|
| concomitentă a unui inhibitor |
|
| puternic al CYP3A4, trebuie avută în |
|
| vedere creşterea dozei de Votubia de |
|
| la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în |
|
| trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în |
|
| zilele 4 şi 8 de la începerea |
|
| administrării inductorului. Se |
|
| anticipează că această doză de |
|
| Votubia va modifica valoarea ASC |
|
| până la intervalul observat fără |
|
| inductori. Cu toate acestea, nu există |
|
| date clinice privind această |
|
| modificare a dozei. Dacă se întrerupe |
|
| tratamentul cu inductorul puternic, se |
|
| va avea în vedere o perioadă de |
|
| eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile |
|
| (perioada de timp rezonabilă pentru |
|
| deinducerea semnificativă a |
|
| enzimelor), înainte ca doza de |
|
| Votubia să revină la doza utilizată |
|
| anterior iniţierii administrării |
|
| concomitente (vezi şi Monitorizarea |
|
| terapeutică a medicamentului la |
|
| pct. 4.2). |
|
| Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu |
|
| CST: |
|
| La pacienţii la care li se |
|
| administrează concomitent inductori |
|
| puternici ai CYP3A4 poate fi |
|
| necesară o doză mai mare de Votubia |
|
| pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi |
|
| pacienţii cărora nu li se administrează |
|
| inductori puternici. Dozele trebuie |
|
| crescute treptat pentru a obţine |
|
| concentraţii de 5 până la 15 ng/ml. În |
|
| cazul în care concentraţiile sunt sub |
|
| 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută |
|
| cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, |
|
| verificând concentraţia şi evaluând |
|
| tolerabilitatea înainte de creşterea |
|
| dozei. |
|
| Este posibil ca adăugarea unui alt |
|
| inductor puternic să nu necesite o |
|
| ajustare suplimentară a dozei. Se va |
|
| evalua concentrația plasmatică a |
|
| everolimus la 2 săptămâni de la |
|
| inițierea administrării inductorului. |
|
|
|
Dexametazonă | Nu există studii. Se anticipează | Se va ajusta doza în trepte de 2,5 mg, |
| o reducere a expunerii. | după cum este necesar pentru a |
Antiepileptice | Nu există studii. Se anticipează | menține concentrația plasmatică țintă. |
(e.g. carbamazepină, | o reducere a expunerii. |
|
fenobarbital, fenitoină) |
| Este posibil ca întreruperea |
Efavirenz, nevirapină | Nu există studii. Se anticipează | administrării unuia dintre multiplii |
| o reducere a expunerii. | inductori potenți CYP3A4 să nu |
|
| necesite ajustarea suplimentară a |
|
| dozei. Se va evalua concentrația |
|
| plasmatică a everolimusului la |
|
| 2 săptămâni de la întreruperea unuia |
|
| dintre multiplii inductori potenți |
|
| CYP3A4. |
|
| Dacă se întrerupe administrarea |
|
| tuturor inductorilor puternici, se va |
|
| avea în vedere o perioadă de |
|
| purificare de cel puţin 3 până la 5 zile |
|
| (perioada de timp rezonabilă pentru |
|
| deinducerea semnificativă a |
|
| enzimelor), înainte ca doza de |
|
| Votubia să revină la doza utilizată |
|
| anterior iniţierii administrării |
|
| concomitente. Concentraţiile de |
|
| everolimus trebuie evaluate la |
|
| aproximativ 2 săptămâni până la |
|
| 4 săptămâni mai târziu deoarece |
|
| trebuie avută în vedere perioada de |
|
| degradare naturală a enzimelor induse |
|
| (vezi pct. 4.2 şi 4.4) |
Sunătoare (Hypericum | Nu există studii. Se anticipează | Preparatele care conţin sunătoare nu |
Perforatum) | o reducere a expunerii. | trebuie administrate în timpul |
|
| tratamentului cu everolimus. |
Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus
Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea
În
Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Vaccinări
Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu
Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul
4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.
Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).
4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Trei studii randomizate,
(interval 0,5 până la 37,9).
45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 săptămâni (interval 0,5 până la 63,9).
52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li
46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li
CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).
Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.
Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, rinofaringită, febră, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, cefalee, erupții cutanate tranzitorii, amenoree, acnee, menstruație neregulată, pneumonie, sinuzită, infecție a căilor urinare, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate și hipercolesterolemie.
Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul

Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 3 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li
în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 3 Reacţii adverse raportate studii CST
Infecţii şi infestări |
|
Foarte frecvente | Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, sinuzită, |
| infecție a căilor urinare, faringită |
Frecvente | Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită |
Mai puţin | Herpes zoster, sepsis,bronşită virală |
frecvente |
|
Tulburări hematologice şi limfatice | |
Frecvente | Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie |
Tulburări ale sistemului imunitar | |
Frecvente | Hipersensibilitate |
Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
Foarte frecvente | Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie |
Frecvente | Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie |
Tulburări psihice |
|
Frecvente | Insomnie, agresivitate, iritabilitate |
Tulburări ale sistemului nervos | |
Foarte frecvente | Cefalee |
Frecvente | Disgeuzie |
Tulburări vasculare |
|
Frecvente | Hipertensiune arterială, limfoedem |
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | |
Foarte frecvente | Tuse |
Frecvente | Epistaxis, pneumonită |
Tulburări | |
Foarte frecvente | Stomatită b, diaree, vărsături |
Frecvente | Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită |
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
Foarte frecvente | Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee |
Frecvente | Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie |
Mai puţin | Angioedem |
frecvente |
|
Tulburări | |
Mai puţin | Rabdomioliză |
frecvente |
|
Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
Frecvente | Proteinurie |

Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente | Amenoree d, menstruaţii neregulate d |
Frecvente | Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală |
Mai puțin | Menstruaţie întârziată d |
frecvente |
|
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
Foarte frecvente | Pirexie, fatigabilitate |
Investigaţii diagnostice | |
Frecvente | Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie |
| crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate |
Mai puţin | Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge |
frecvente | |
a | Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) |
| |
b | Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; |
| |
| (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) |
| durere gingivală, glosită. |
c | Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii |
| |
| eritematoase şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem,erupţii |
| |
d | Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă |
| |
| între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului. |
Descrierea anumitor reacţii adverse
În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.
În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
- Afinitor - everolimus
Medicamente prescrise enumerate. Substanţă: "Everolimus"
În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.
În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.
În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub
18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 46 dintre 137 pacienți (34%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 49 dintre 272 pacienți (18%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 24 dintre 203 pacienți (12%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta
<18 ani cărora li
Vârstnici
În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9Supradozaj
Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată.
Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).
Copii şi adolescenţi
Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE10
Mecanism de acţiune
Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o
Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor
Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul sclerozei tuberoase, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Angiomiolipom renal asociat cu CST
Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).
Criteriile secundare esenţiale au inclus timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns leziunilor cutanate.
A fost randomizat un total de 118 pacienţi, 79 pentru a li se administra Votubia 10 mg zilnic şi 39 pentru a li se administra placebo. Vârsta mediană a fost de 31 de ani (interval: 18 la 61 ani; 46,6% au avut vârsta de peste 30 de ani la înrolare), 33,9% au fost de sex masculin, iar 89,0% au fost caucazieni. Dintre pacienţii înrolaţi, 83,1% aveau angiomiolipoame ≥ 4 cm (28,8% ≥ 8 cm), 78,0% aveau angiomiolipoame bilaterale, iar 39,0% prezentau embolizare/nefrectomie renală anterioară; 96,6% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 44,1% aveau ASCH ţintă (cel puţin un ASCG
≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).
Rezultatele care au indicat criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului au fost conforme cu ratele celui mai bun răspuns general 41,8% (IÎ 95%: 30,8, 53,4) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (p<0,0001) (Tabelul 4).

Pacienților tratați inițial cu placebo li
La pacienții tratați cu everolimus în timpul studiului, nu au fost raportate cazuri de nefrectomie asociată angiomiolipomului. A fost raportat un singur caz de embolie renală.
Tabelul 4
| Analiză primară3 |
| Analiză | |
|
|
|
| finală4 |
| Votubia | Placebo | Valoare p | Votubia |
| n=79 | n=39 |
| n=112 |
|
|
|
|
|
Analiza primară |
|
|
|
|
Rată de răspuns la nivelul | 41,8 | < 0,0001 | 58,0 | |
angiomiolipomului1,2 – % |
|
|
|
|
IÎ 95% | 30,8, 53,4 | 0,0, 9,0 |
| 48,3, 67,3 |
Cel mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului – % |
|
| ||
Răspuns | 41,8 |
| 58,0 | |
Boală stabilă | 40,5 | 79,5 |
| 30,4 |
Progresie | 1,3 | 5,1 |
| 0,9 |
Neevaluabil | 16,5 | 15,4 |
| 10,7 |
1Conform evaluării radiologice centrale independente
2Răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a sumei volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1,0 cm cel mai mare diametru, plus absenţa creşterii volumului renal
> 20% din cea mai mică valoare, plus absenţa sângerării de grad ≥ 2 aferentă angiomiolipomului.
3Analiza primară pentru perioadă dublu oarbă
4Analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care
La analiza primară, reducerea volumului angiomiolipomului
Timpul median până la progresia angiomiolipomului a fost de 11,4 luni în braţul placebo şi nu a fost atins în braţul everolimus (RR 0,08%; IÎ 95%: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresiile au fost observate la 3,8% dintre pacienţi în braţul everolimus comparativ cu 20,5% în braţul placebo. Ratele estimate de absenţă a progresiei, la 6 luni, au fost 98,4% pentru braţul everolimus şi 83,4% pentru braţul placebo.
La analiza finală, nu

La analiza primară, au fost observate rate de răspuns privind leziunile cutanate de 26,0% (IÎ 95%: 16,6, 37,2) în cadrul braţului de tratament Votubia şi 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,5) în cadrul braţului de tratament pentru placebo (p=0,0002). La analiza finală, rata de răspuns la nivelul leziunilor cutanate crescuse la 68,2% (9IÎ 5%: 58,5, 76,9), un singur pacient raportând un răspuns clinic complet, confirmat, la nivelul leziunilor cutanate. Niciun pacient nu a prezentat progresia bolii la cel mai bun răspuns.
Analiza ulterioară a subgrupelor din cadrul
Tabelul 5
Categorie Cmin şi medie | Număr de | Rată de răspuns | Interval de încredere 95% |
de timp | pacienţi |
|
|
|
|
|
|
≤ 5 ng/ml | 0,300 | 0,099, 0,501 | |
> 5 ng/ml | 0,524 | 0,373, 0,675 | |
Diferenţa1 |
|
1 Diferenţa este „≤ 5 ng/ml” minus „> 5 ng/ml”
ASCG asociat cu CST
Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG
Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).
Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform
A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare.

Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).
Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li
Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 6). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular.
Pacienților tratați inițial cu placebo li
204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ 95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale.
Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu.
Tabelul 6
| Analiza primară3 |
| Analiza | |
|
|
|
| finală4 |
| Votubia | Placebo | valoarea p | Votubia |
| N=78 | N=39 |
| N=111 |
Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%) | 34,6 | <0,0001 | 57,7 | |
IÎ 95% | 24,2, 46,2 | 0,0, 9,0 |
| 47,9, 67,0 |
Cel mai bun răspuns general ASCG - (%) |
|
|
| |
Răspuns | 34,6 |
| 57,7 | |
Boală stabilă | 62,8 | 92,3 |
| 39,6 |
Progresie | 7,7 |
| ||
Neevaluabil | 2,6 |
| 2,7 |
1conform evaluării radiologice centrale independente
2răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG
3analiza primară pentru perioada
4analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care
În timpul perioadei
și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG.
La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care
77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus.
Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic.
Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament.
La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7).
Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG
Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu.
Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi
În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi
(46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral.
Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 7]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau
presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru
ASCG.

Tabelul 7 Modificarea volumului ASCG primar în timp
Volumul | Evaluare centrală independentă |
|
|
|
| ||
ASCG (cm3) |
|
|
|
|
|
|
|
| Volum | Luna 6 | Luna 12 | Luna 24 | Luna 36 | Luna 48 | Luna 60 |
| iniţial | n=27 | n=26 | n=24 | n=23 | n=24 | n=23 |
| n=28 |
|
|
|
|
|
|
Volumul iniţial al tumorii |
|
|
|
|
|
| |
Mediu (deviere | 2,45 | 1,33 | 1,26 | 1,19 | 1,26 | 1,16 | 1,24 |
standard) | (2,813) | (1,497) | (1,526) | (1,042) | (1,298) | (0,961) | (0,959) |
Median | 1,74 | 0,93 | 0,84 | 0,94 | 1,12 | 1,02 | 1,17 |
Interval | 0,49 - | 0,31 - | 0,29 - | 0,20 - 4,63 | 0,22 - | 0,18 – | 0,21 – |
| 14,23 | 7,98 | 8,18 |
| 6,52 | 4,19 | 4,39 |
Reducere faţă de volumul iniţial |
|
|
|
|
| ||
Mediu (deviere |
| 1,19 | 1,07 | 1,25 | 1,41 | 1,43 | 1,44 |
standard) |
| (1,433) | (1,276) | (1,994) | (1,814) | (2,267) | (2,230) |
Median |
| 0,83 | 0,85 | 0,71 | 0,71 | 0,83 | 0,50 |
Interval |
| 0,06 - | 0,02 - | 0,15 - | 0,00 - | ||
|
| 6,25 | 6,05 | 9,60 | 7,71 | 10,96 | 9,84 |
Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%)
≥50% | 9 (33,3) | 9 (34,6) | (50,0) | 10 (43,5) | (58,3) | (52,2) | |||
≥30% | 21 (77,8) | 20 (76,9) | (79,2) | 18 (78,3) | (79,2) | (60,9) | |||
>0% |
|
|
| ||||||
| (100,0) | (100,0) | (95,8) | (100,0) | (95,8) | (91,3) | |||
Fără |
| (4,2) |
| ||||||
modifica |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
re |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Creştere | (4,2) |
| (8,7) | ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de:
modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu
75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%.
modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001).
Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat.
Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu complexul sclerozei tuberoase (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse
Efectul alimentelor
La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%.
La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%.
Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului
Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă
În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă,
5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte.
În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa,
Distribuţie
Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.
Studiile
O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent
Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera
O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului
Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei
Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile
Metabolizare
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi
Eliminare
Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.
Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5%
Farmacocinetica la starea de echilibru
După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat,
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care
În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată
În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii
normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume
C).
Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de
Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Copii şi adolescenţi
La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2.
La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că
Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea,
O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că
Pacienţi vârstnici
În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu
Etnie
5.3Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă
Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care
În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care
În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din
Everolimus a traversat placenta şi
În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă.
Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1Lista excipienţilor
Hidroxitoluen butilat (E 321)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Crospovidonă tip A
Lactoză anhidră
6.2Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 comprimate.
Votubia 2,5 mg comprimate
Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate.
Votubia 5 mg comprimate
Cutii cu 30 sau 100 comprimate.
Votubia 10 mg comprimate
Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensia. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Marea Britanie
8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Votubia 2,5 mg comprimate
Votubia 5 mg comprimate
Votubia 10 mg comprimate
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 02 septembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2015
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală
Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală
Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut
- Rasilamlo - Novartis Europharm Ltd
- Onbrez breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
- Farydak - Novartis Europharm Ltd
- Dafiro - Novartis Europharm Ltd.
- Copalia - Novartis Europharm Ltd
- Entresto - Novartis Europharm Ltd
Medicamente prescrise enumerate. Producător: "Novartis Europharm Ltd"
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 1,96 mg.
Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 2,94 mg.
Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 4,90 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat pentru dispersie orală
Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D2” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D3” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.
4.DATE CLINICE
4.1Indicaţii terapeutice
Convulsii refractare asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST)
Votubia este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror convulsii refractare, cu debut parțial, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST).
Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)
Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST), care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.
Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.
4.2Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.
Doze
Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).
Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde
masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:
SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Doza inițială și concentrațiile țintă în ASCG asociat cu CST
Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienților cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru dispersie orală pentru a se obţine doza dorită.
Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).
Doza inițială și concentrațiile țintă în convulsii refractare asociate CST
Doza iniţială de Votubia recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în
Tabelul 1. Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de Votubia comprimate pentru dispersie orală.

Tabelul 1 Doza inițială de Votubia la pacienții cu Convulsii refractare asociate CST
Vârsta | Doza inițială fără | Doza inițială cu administrarea |
| administrarea concomitentă a | concomitentă a unui inductor |
| unui inductor CYP3A4/PgP | CYP3A4/PgP |
<6 ani | 6 mg/m2 | 9 mg/m2 |
≥6 ani | 5 mg/m2 | 8 mg/m2 |
Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică (vezi „Insuficiență hepatică” de mai jos și pct. 5.2).
Monitorizarea dozei
Concentrațiile plasmatice de everolimus în sângele integral trebuie să fie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații
plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.
Creşterea treptată a dozei
Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:
Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)
Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 4 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 8 mg (o creștere de
4 mg față de doza zilnică curentă).
Monitorizarea de lungă durată
La pacienții cu CST care au ASCG, volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.
La pacienții cu CST care au ASCG și pacienții cu CST și convulsii refractare, odată ce
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau
întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
Tabelul 2 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).
Tabelul 2 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia
Reacţie adversă | Severitate1 | Ajustarea dozei de Votubia |
Pneumonită | Gradul 2 | Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului |
neinfecţioasă |
| până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
|
| Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc |
|
| recuperarea în maximum 4 săptămâni. |
| Gradul 3 | Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia |
|
| simptomelor până la gradul ≤1. |
|
| Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o |
|
| doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică |
|
| administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se |
|
| va avea în vedere întreruperea tratamentului. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Stomatită | Gradul 2 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. |
|
| Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar |
|
| administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se |
|
| reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Alte toxicităţi | Gradul 2 | Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea |
| dozei. | |
(cu excepţia |
| Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară |
evenimentelor |
| a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se |
metabolice) |
| reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. |
|
| Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară |
|
| a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se |
|
| reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
|
| revenirea la grad ≤1. |
|
| Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o |
|
| doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică |
|
| administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se |
|
| va avea în vedere întreruperea tratamentului. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
Evenimente | Gradul 2 | Nu este necesară ajustarea dozei. |
metabolice (de |
|
|
exemplu, |
|
|
hiperglicemie, |
|
|
dislipidemie) |
|
|
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a dozei. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |

Trombocitopenie | Gradul 2 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<75, ≥50x109/l) | revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la aceeaşi doză. |
| Gradul 3 & 4 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<50x109/l) | revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza |
|
| zilnică administrată anterior. |
Neutropenie | Gradul 2 | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| (≥1x109/l) |
|
| Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<1, ≥0,5x109/l) | revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la aceeaşi doză. |
| Gradul 4 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
| (<0,5x109/l) | revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea |
|
| Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza |
|
| zilnică administrată anterior. |
Neutropenie | Gradul 3 | Întreruperea temporară a administrării dozei până la |
febrilă |
| revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia |
|
| febrei. |
|
| Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ |
|
| 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. |
1Stabilirea gradelor
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge,
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:
Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:
Insuficienţă hepatică uşoară
Insuficienţă hepatică moderată
Insuficienţă hepatică severă
Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după orice modificare a
Copii şi adolescenţi
Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an, cu CST, care au ASCG, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Siguranța, eficacitatea și profilul farmacocinetic al Votubia la copii cu vârsta sub 2 ani cu CST și convulsii refractare nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.
Mod de administrare
Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente
(vezi pct. 5.2).
Votubia comprimate pentru dispersie orală vor fi administrate numai sub formă de suspensie şi nu trebuie înghiţite întregi, mestecate sau sfărâmate. Suspensia poate fi pregătită fie
Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 60 minute de la preparare, suspensia trebuie aruncată. Se va utiliza numai apă pentru dizolvare.
Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.
Trecerea de la o formă farmaceutică la alta
Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată.
Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).
4.3Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonită neinfecţioasă
Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus.
Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.
Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.
În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.
La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii
(carinii) (PPJ, PPC).
Infecţii
Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li
Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.
Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.
Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar
Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Ulceraţie bucală
Ulceraţii ale cavităţii bucale, stomatită şi mucozită bucală au fost observate la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). În asemenea cazuri, se recomandă tratamente locale, dar trebuie să se evite apele de gură care conţin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă
Hemoragie
Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.
Episoade de insuficienţă renală
Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.
Analize de laborator şi monitorizare
Funcţia renală
Glicemie
A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.
Lipide plasmatice
Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.
Parametri hematologici
Interacţiuni
Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.
Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:
cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică severă concomitentă
cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică concomitentă
Vaccinări
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.
Complicaţii legate de vindecarea rănilor
Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la
4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al
Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi
Inhibitori ai CYP3A4 şi
Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau
Inductori ai CYP3A4 şi
Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau
Tabelul 3 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus
Substanţă activă după | Interacţiune – Modificarea | Recomandări privind |
interacţiune | ASC/Cmax pentru everolimus | administrarea concomitentă |
| Raportul mediei geometrice |
|
| (interval observat) |
|
|
| |
Inhibitori puternici ai |
| |
Ketoconazol | ASC ↑ de 15,3 ori | Nu este recomandat tratamentul |
| (interval | concomitent cu Votubia şi inhibitori |
| Cmax ↑ de 4,1 ori | puternici. |
| (interval |
|
Itraconazol, posaconazol, | Nu există studii. Se anticipează o |
|
voriconazol | creştere mare a concentraţiei de |
|
Telitromicină, | everolimus. |
|
claritromicină |
|
|
Nefazodonă |
|
|
Ritonavir, atazanavir, |
|
|
saquinavir, darunavir, |
|
|
indinavir, nelfinavir |
|
|
|
|
|

Inhibitori moderaţi ai
Eritromicină | ASC ↑de 4,4 ori | Se recomandă precauţie când nu | |
| (interval | poate fi evitată administrarea | |
| Cmax ↑ de 2,0 ori | concomitentă de inhibitori moderaţi | |
| (interval | ai CYP3A4 sau inhibitori ai | |
Imatinib | ASC ↑de 3,7 ori |
| |
| Cmax ↑de 2,2 ori | Dacă pacienţii necesită administrarea | |
Verapamil | ASC ↑de 3,5 ori | concomitentă a unui inhibitor | |
| (interval | moderat al CYP3A4 sau al | |
| Cmax ↑de 2,3 ori | reduceţi doza cu aproximativ 50%. | |
| (interval | Poate fi necesară reducerea | |
Ciclosporină orală | ASC ↑de 2,7 ori | suplimentară a dozei pentru | |
| (interval | rezolvarea reacţiilor adverse (vezi | |
| Cmax ↑de 1,8 ori | pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime | |
| (interval | de everolimus trebuie evaluate la | |
Fluconazol | Nu există studii. Se anticipează o | minimum 1 săptămână după | |
Diltiazem | expunere crescută. | adăugarea unui inhibitor moderat al | |
Dronedaronă | Nu există studii. Se anticipează o | CYP3A4 sau | |
administrarea inhibitorului moderat, | |||
| expunere crescută. | ||
|
| ||
Amprenavir, | Nu există studii. Se anticipează o | se va avea în vedere o perioadă de | |
eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile | |||
fosamprenavir | expunere crescută. | ||
(timpul mediu de eliminare pentru | |||
|
| ||
|
| inhibitorii moderaţi cel mai frecvent | |
|
| folosiţi) înainte ca doza de Votubia să | |
|
| revină la doza utilizată anterior | |
|
| iniţierii administrării concomitente. | |
|
| Concentraţiile de everolimus trebuie | |
|
| evaluate la minimum 1 săptămână | |
|
| mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4) | |
Suc de grepfrut sau alte | Nu există studii. Se anticipează o | Trebuie evitate asocierile. | |
alimente care afectează | expunere crescută (efectul |
| |
înregistrează o variaţie mare). |
|
Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4
Rifampicină | ASC ↓63% | Trebuie evitată administrarea |
| (interval | concomitentă cu inductori puternici ai |
| Cmax ↓58% | CYP3A4. |
| (interval |
|
|
| La pacienţii cu ASCG la care li se |
|
| administrează concomitent inductori |
|
| puternici ai CYP3A4 poate fi |
|
| necesară o doză mai mare de Votubia |
|
| pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi |
|
| pacienţii cărora nu li se administrează |
|
| inductori puternici. Dozele trebuie |
|
| crescute treptat pentru a obţine |
|
| concentraţii de 5 până la 15 ng/ml |
|
| conform informațiilor de mai jos. |
|
| Pacienţii cu convulsii cărora li se |
|
| administrează concomitent inductori |
|
| puternici ai CYP3A4 (de exemplu, |
|
| antiepileptice inductoare enzimatice, |
|
| carbamazepină, fenobarbital și |
|
| fenitoină), la începutul tratamentului |
|
| cu everolimus, necesită o doză inițială |
|
| crescută pentru a obţine concentraţii |
|
| de 5 până la 15 ng/ml (vezi |
|
| Tabelul 1). |
|
| La pacienții cărora nu li se |
|
| administrează concomitent inductori |
|
| puternici la începutul tratamentului |
|
| cu everolimus, administrarea |
|
| concomitentă poate necesita o doză |
|
| crescută Votubia. În cazul în care |
|
| concentrațiile sunt sub 5 ng/ml, doza |
|
| zilnică poate fi crescută în trepte de 1 |
|
| până la 4 mg, cu verificarea |
|
| concentrației plasmatice și evaluarea |
|
| tolerabilității înainte de creșterea |
|
| dozei. |
|
| Este posibil ca adăugarea unui alt |
|
| inductor puternic să nu necesite o |
|
| ajustare suplimentară a dozei. Se va |
|
| evalua concentrația plasmatică a |
|
| everolimus la 2 săptămâni de la |
|
| inițierea administrării inductorului. |
|
| Se va ajusta doza în trepte de 1 până |
|
| la 4 mg, după cum este necesar pentru |
|
| a menține concentrația plasmatică |
|
| țintă. |
|
| Este posibil ca întreruperea |
|
| administrării unuia dintre multiplii |
|
| inductori potenți CYP3A4 să nu |
|
| necesite ajustarea suplimentară a |
|
| dozei. Se va evalua concentrația |
|
| plasmatică a everolimusului la |
|
|
|
|
| 2 săptămâni de la întreruperea unuia |
Dexametazonă | Nu există studii. Se anticipează | dintre multiplii inductori potenți |
| o reducere a expunerii. | CYP3A4. |
Antiepileptice | Nu există studii. Se anticipează | Dacă se întrerupe administrarea |
(e.g. carbamazepină, | o reducere a expunerii. | tuturor inductorilor puternici, se va |
fenobarbital, fenitoină) |
| avea în vedere o perioadă de |
Efavirenz, nevirapină | Nu există studii. Se anticipează | eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile |
| o reducere a expunerii. | (perioada de timp rezonabilă pentru |
|
| deinducerea semnificativă a |
|
| enzimelor), înainte ca doza de |
|
| Votubia să revină la doza utilizată |
|
| anterior iniţierii administrării |
|
| concomitente. Concentraţiile de |
|
| everolimus trebuie evaluate la |
|
| aproximativ 2 săptămâni până la |
|
| 4 săptămâni mai târziu deoarece |
|
| trebuie avută în vedere perioada de |
|
| degradare naturală a enzimelor induse |
|
| (vezi pct. 4.2 şi 4.4) |
Sunătoare (Hypericum | Nu există studii. Se anticipează | Preparatele care conţin sunătoare nu |
Perforatum) | o reducere a expunerii. | trebuie administrate în timpul |
|
| tratamentului cu everolimus. |
Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus
Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea
În
Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Dietă ketogenică concomitentă
Efectul unei diete ketogenice poate fi mediat prin inhibarea mTOR. În absența datelor clinice, nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect supliment asupra reacțiilor adverse când everolimus este administrat în asociere cu o dietă ketogenică.
Vaccinări
Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu
Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul
4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.
Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).
4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu
4.8Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Trei studii randomizate,
<18 ani; durata mediană a expunerii de 27,4 luni [interval 0,5 până la 83,2]).
45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 luni (interval 0,5 până la 63,9).
52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li
46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li
CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).
Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.
Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, rinofaringită, febră, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, cefalee, erupții cutanate tranzitorii, amenoree, acnee, menstruație neregulată, pneumonie, sinuzită, infecție a căilor urinare, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate și hipercolesterolemie.
Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul

Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 4 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li
Tabelul 4 Reacţii adverse raportate studii CST
Infecţii şi infestări |
|
Foarte frecvente | Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, sinuzită, |
| infecție a căilor urinare, faringită |
Frecvente | Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită |
Mai puţin | Herpes zoster, sepsis, bronşită virală |
frecvente |
|
Tulburări hematologice şi limfatice | |
Frecvente | Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie |
Tulburări ale sistemului imunitar | |
Frecvente | Hipersensibilitate |
Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
Foarte frecvente | Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie |
Frecvente | Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie |
Tulburări psihice |
|
Frecvente | Insomnie, agresivitate, iritabilitate |
Tulburări ale sistemului nervos | |
Foarte frecvente | Cefalee |
Frecvente | Disgeuzie |
Tulburări vasculare |
|
Frecvente | Hipertensiune arterială, limfoedem |
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | |
Foarte frecvente | Tuse |
Frecvente | Epistaxis, pneumonită |
Tulburări | |
Foarte frecvente | Stomatită b, diaree, vărsături |
Frecvente | Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită |
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
Foarte frecvente | Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee |
Frecvente | Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie |
Mai puţin | Angioedem |
frecvente |
|
Tulburări | |
Mai puţin | Rabdomioliză |
frecvente |
|
Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
Frecvente | Proteinurie |

Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente | Amenoree d, menstruaţii neregulate d |
Frecvente | Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală |
Mai puțin | Menstruaţie întârziată d |
frecvente |
|
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
Foarte frecvente | Pirexie, fatigabilitate |
Investigaţii diagnostice | |
Frecvente | Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie |
| crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate |
Mai puţin | Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge |
frecvente | |
a | Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) |
| |
b | Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; |
| |
| (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) |
| durere gingivală, glosită. |
c | Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii |
| |
| eritematoase şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem, erupţii |
| |
d | Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă |
| |
| între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului. |
Descrierea anumitor reacţii adverse
În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.
În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.
În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.
În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub
18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 46 dintre 137 pacienți (34%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 49 dintre 272 pacienți (18%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 24 dintre 203 pacienți (12%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta
<18 ani cărora li
- Afinitor - L01XE10
Medicamente prescrise enumerate. Cod ATC: "L01XE10"
Vârstnici
În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9Supradozaj
Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată.
Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).
Copii şi adolescenţi
Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE10
Mecanism de acţiune
Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o
Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor
Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul sclerozei tuberoase, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul. Pe lângă modificările patologice la nivelul țesutului cerebral (cum sunt tuberculii corticali) care pot cauza crize epileptice, calea mTOR este, de asemenea, implicată în patogeneza epilepsiei în CST. mTOR reglează sinteza proteinelor și multiplele funcții celulare de tip downstream care pot influența excitabilitatea neuronală și epileptogeneza. Supraactivarea mTOR duce la displazie neuronală, axonogeneză aberantă și formarea aberantă a dendritelor, curenți sinaptici de excitație crescuți, mielinizare redusă și perturbarea structurii laminare corticale care determină anomalii ale dezvoltării și funcționării neuronale. Studiile preclinice la modele cu dereglare mTOR la nivel cerebral au demonstrat că tratamentul cu un inhibitor mTOR, cum este everolimus, poate prelungi supraviețuirea, suprima convulsiile, preveni apariția convulsiilor la debutul bolii și împiedica decesul prematur. Pe scurt, everolimus este extrem de activ în acest model neuronal al CST, acest beneficiu putând fi atribuit aparent efectelor inhibării mTORC1. Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în reducerea crizelor epileptice asociate cu CST nu este complet elucidat.
Siguranță și eficacitate clinică
Studiu de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare
Pacienții erau tratați cu o doză concomitentă și stabilă de 1 până la 3 antiepileptice înainte de înrolarea în studiu. Studiul a constat în trei faze: o fază observațională inițială, cu durata de
8 săptămâni; o fază principală de tip

Studiul a avut două criterii de evaluare primare independente diferite: 1) rata de răspuns definită ca o reducere cu minimum 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial în perioada de întreținere din cadrul fazei principale; și 2) reducerea procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial, în perioada de întreținere din cadrul fazei principale.
Criteriile de evaluare secundare au inclus absența crizelor epileptice, procentajul de pacienți cu o reducere cu >25% a frecvenței crizelor față de valoarea inițială, distribuția reducerii frecvenței crizelor față de valoarea inițială
Un total de 366 pacienți a fost randomizat în raport de 1:1.09:1 pentru a li se administra Votubia (n=117)
La momentul inițial, 19,4% dintre pacienți aveau convulsii focale, cu conștiență neafectată (senzorială, confirmată anterior la EEG, sau motorie), 45,1% au avut convulsii focale cu conștiență afectată (predominant
(67%) nu au răspuns la tratamentul cu 5 sau mai multe antiepileptice anterior studiului și 41,0% și
47,8% dintre pacienți au primit 2 și, respectiv, ≥3 antiepileptice în timpul studiului. Datele inițiale au indicat existența unui retard mintal ușor până la moderat la pacienții cu vârsta de
Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final principal sunt sintetizate în Tabelul 5.
Tabelul 5
| Votubia | Placebo | |
| Țintă LT de | Țintă HT de |
|
|
| ||
Date statistice | N=117 | N=130 | N=119 |
|
|
|
|
Pacienţi care au răspuns – n (%) | 33 (28,2) | 52 (40,0) | 18 (15,1) |
Rata de răspuns IÎ 95% a | 20,3, 37,3 | 31,5, 49,0 | 9,2, 22,8 |
Raportul cotelor (comparativ cu placebo) b | 2,21 | 3,93 |
|
IÎ 95% | 1,16, 4,20 | 2,10, 7,32 |
|
Valoare p (comparativ cu placebo) c | 0,008 | <0,001 |
|
Semnificativ din punct de vedere statistic | Da | Da |
|
conform procedurii |
|
|
|
Pacienţi care nu au răspuns – n (%) | 84 (71,8) | 78 (60,0) | 101 (84,9) |
aIÎ exact 95% obținut utilizând metoda
bRaportul cotelor și IÎ 95% aferent, utilizând regresia logistică, stratificată după subcategoria de vârstă. Raportul cotelor >1 favorizează brațul în care
cvalorile p calculate prin testul
dRată de eroare prin prisma eredității de 2,5%, unilaterală

Au fost identificate rezultate consecvente pentru analiza privind scăderea mediană procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor epileptice (alt criteriu final principal): 29,3% (IÎ 95%: 18,8, 41,9) în brațul de tratament în care
(LY) și <0,001 (HT).
Rata de absență a convulsiilor (procentul de pacienți care nu au prezentat crize în perioada de întreținere a etapei principale) a fost de 5,1% (IÎ 95%: 1,9, 10,8) și 3,8% (IÎ 95%: 1,3, 8,7) în brațele de tratament în care
Au fost evidențiate procentaje mai mari de respondenți din toate categoriile de răspuns în brațele de tratament în care
Figura 1 | |||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| Votubia |
| ||
|
|
|
|
|
|
| Votubia |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo |
|
| |
|
|
| 41.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| 35.0 |
|
|
|
|
|
|
|
| |
de pacienți |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
| 30.0 |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Procentaj |
|
|
| 23.9 | 22.7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| 20.2 |
|
|
| 20.8 |
|
|
|
|
| |
18.5 |
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
| 17.1 |
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
| 15.4 |
|
|
| ||
|
| 12.8 |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| 11.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 9.2 |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| 6.0 | 5.0 | 5.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3.8 |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0.8 | 0.8 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Exacerbare | Fără | 25% resp. | 50% resp. | 75% resp. |
| Fără | Lipsă | ||
|
| modificări | 25 la <50 | 50 la <75 | 75 la <100 | convulsii |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Reducerea frecvenței crizelor față de valoarea inițială (%)
Gastaut nu a fost studiat și nu este stabilit pentru crizele cu debut generalizat și subiecții fără tuberi corticali.

Tabelul 6
| Votubia | Placebo | |
| Ținta LT de | Ținta HT de |
|
|
| ||
Categoria de vârstă | N=117 | N=130 | N=119 |
<6 ani | n=33 | n=37 | n=34 |
Rata de răspuns (IÎ 95%) a | 30,3 (15,6, 48,7) | 59,5 (42,1, 75,2) | 17,6 (6,8, 34,5) |
6 la <12 ani | n=37 | n=39 | n=37 |
Rata de răspuns (IÎ 95%) a | 29,7 (15,9, 47,0) | 28,2 (15,0, 44,9) | 10,8 (3,0, 25,4) |
12 la <18 ani | n=26 | n=31 | n=25 |
Rata de răspuns (IÎ 95%) a | 23,1 (9,0, 43,6) | 32,3 (16,7, 51,4) | 16,0 (4,5, 36,1) |
≥18 ani b | n=21 | n=23 | n=23 |
Rata de răspuns (IÎ 95%) a | 28,6 (11,3, 52,2) | 39,1 (19,7, 61,5) | 17,4 (5,0, 38,8) |
aIÎ 95% exact obținut prin metoda
bNu sunt disponibile date privind eficacitatea la pacienții vârstnici.
La sfârșitul etapei principale, calitatea generală a vieții la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 până la <11 ani (măsurată după modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total al calității vieții
[scor total] în Chestionarul privind epilepsia infantilă/Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) a fost menținută în fiecare braț de tratament în care
Scăderea frecvenței convulsiilor a fost susținută pe o perioadă de evaluare de aproximativ 2 ani. Pe baza unei analize a sensibilității care a avut în vedere pacienți care au întrerupt definitiv administrarea everolimus, fiind nerespondenți, au fost observate rate de răspuns de 38,8% (IÎ 95%: 33,7, 44,1) și 41,0% (IÎ 95%: 34,6, 47,7) în Săptămânile 54, respectiv 102.
Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG
Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).
Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform
A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare.

Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).
Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li
Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 7). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular.
Pacienților tratați inițial cu placebo li
204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ
95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale.
Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu.
Tabelul 7
| Analiza primară3 |
| Analiza finală4 | |
| Votubia | Placebo | Votubia | |
| N=78 | N=39 |
| N=111 |
Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%) | 34,6 | <0,0001 | 57,7 | |
IÎ 95% | 24,2, 46,2 | 0.0, 9,0 |
| 47,9, 67,0 |
Cel mai bun răspuns general ASCG - (%) |
|
|
|
|
Răspuns | 34,6 |
| 57,7 | |
Boală stabilă | 62,.8 | 92,3 |
| 39,6 |
Progresie | 7,7 |
| ||
Neevaluabil | 2,6 |
| 2,7 |
1conform evaluării radiologice centrale independente
2răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG
3analiza primară pentru perioada
4analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care
În timpul perioadei
La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care
Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic.
Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament.
La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7).
Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG
Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu.
Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi
În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi
(46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral.
Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 8]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau
presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru
ASCG.

Tabelul 8 Modificarea volumului ASCG primar în timp
Volumul | Evaluare centrală independentă |
|
|
|
| ||
ASCG (cm3) |
|
|
|
|
|
|
|
| Volum | Luna 6 | Luna 12 | Luna 24 | Luna 36 | Luna 48 | Luna 60 |
| iniţial | n=27 | n=26 | n=24 | n=23 | n=24 | n=23 |
| n=28 |
|
|
|
|
|
|
Volumul iniţial al tumorii |
|
|
|
|
|
| |
Mediu (deviere | 2,45 | 1,33 | 1,26 | 1,19 | 1,26 | 1,16 | 1,24 |
standard) | (2,813) | (1,497) | (1,526) | (1,042) | (1,298) | (0,961) | (0,959) |
Median | 1,74 | 0,93 | 0,84 | 0,94 | 1,12 | 1,02 | 1,17 |
Interval | 0,49 - | 0,31 - | 0,29 - | 0,20 - 4,63 | 0,22 - | 0,18 – | 0,21 – |
| 14,23 | 7,98 | 8,18 |
| 6,52 | 4,19 | 4,39 |
Reducere faţă de volumul iniţial |
|
|
|
|
| ||
Mediu (deviere |
| 1,19 | 1,07 | 1,25 | 1,41 | 1,43 | 1,44 |
standard) |
| (1,433) | (1,276) | (1,994) | (1,814) | (2,267) | (2,230) |
Median |
| 0,83 | 0,85 | 0,71 | 0,71 | 0,83 | 0,50 |
Interval |
| 0,06 - | 0,02 - | 0,15 - | 0,00 - | ||
|
| 6,25 | 6,05 | 9,60 | 7,71 | 10,96 | 9,84 |
Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%)
≥50% | 9 (33,3) | 9 (34,6) | (50,0) | 10 (43,5) | (58,3) | (52,2) | |||
≥30% | 21 (77,8) | 20 (76,9) | (79,2) | 18 (78,3) | (79,2) | (60,9) | |||
>0% |
|
|
| ||||||
| (100,0) | (100,0) | (95,8) | (100,0) | (95,8) | (91,3) | |||
Fără |
| (4,2) |
| ||||||
modifica |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
re |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Creştere | (4,2) |
| (8,7) | ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de:
modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu 75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%.
modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001).
Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat.
Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu complexul sclerozei tuberoase (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse
Efectul alimentelor
La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%.
La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%.
Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului
Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă
În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă,
5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte.
În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa,
Distribuţie
Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.
Studiile
O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent
Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera
O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului
Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei
Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile
Metabolizare
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi
Eliminare
Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.
Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5%
Farmacocinetica la starea de echilibru
După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat,
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care
În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată
În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit, comparativ cu subiecţii
normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume
C).
Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de
Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Copii şi adolescenţi
La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2.
La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că
Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea,
O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că
La pacienții cu CST și convulsii refractare cărora li
Pacienţi vârstnici
În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu
Etnie
Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)
La pacienții cu CST și convulsii refractare, o analiză a regresiei logistice condiționale efectuată pe baza etapei principale a Studiului CRAD001M2304 pentru a se estima probabilitatea răspunsului convulsiilor comparativ cu Timpul normalizat/Time
2,172 (IÎ 95%: 1,339, 3,524) a probabilității unui răspuns al convusiilor în intervalele observate TN- Cmin de 0,97 ng/ml până la 16,40 ng/ml. Frecvența inițială a crizelor a constituit un factor semnificativ în ceea ce privește răspunsul convulsiilor (cu un raport al cotelor de 0,978 [IÎ 95%: 0,959, 0,998]). Acest rezultat a corepuns rezultatelor unui model de regresie liniară previzionând valoarea log a frecvenței absolute a crizelor în perioada de întreținere a fazei principale, ceea ce a indicat faptul că pentru o creștere de două ori a
5.3Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă
Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care
În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care
În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din
Everolimus a traversat placenta şi
În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă.
Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1Lista excipienţilor
Hidroxitoluen butilat (E 321)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Crospovidonă tip A
Manitol
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 comprimate pentru dispersie orală.
Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală
Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală.
Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală
Cutii cu 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală
Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală
Cutii cu 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea
Utilizarea unei seringi pentru administrare orală
Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală
10 ml, cu marcaje de câte 1 ml. Nu se depăşeşte un total de 10 mg Votubia comprimate pentru dispersie orală per seringă. Dacă este necesară o doză mai mare, trebuie preparată o seringă suplimentară. Comprimatele pentru dispersie orală nu trebuie rupte sau sfărâmate. Se extrag aproximativ 5 ml de apă şi 4 ml de aer în seringă. Se pune seringa umplută
Utilizarea unui pahar mic
Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală
Sunt furnizate instrucţiuni complete şi ilustrate la sfârşitul prospectului „Instrucţiuni de utilizare”.
Informaţii importante pentru aparţinători
Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensie. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei.
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Marea Britanie
8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală
Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală
Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 02 septembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2015
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
Comentarii