Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votubia (everolimus) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiVotubia
Cod ATCL01XE10
Substanţăeverolimus
ProducătorNovartis Europharm Ltd

Conţinutul articolelor

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Votubia 2,5 mg comprimate

Votubia 5 mg comprimate

Votubia 10 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Votubia 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 74 mg.

Votubia 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 149 mg.

Votubia 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 297 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Votubia 2,5 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „LCL” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 5 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 10 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „UHE” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale) dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului angiomiolipomului.

Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST), care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.

Doze

Angiomiolipom renal asociat cu CST

Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

ASCG asociat cu CST

Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).

Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde

masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:

SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru a se obţine doza dorită.

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă, pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.

Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 2,5 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:

Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)

Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 2,5 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 5 mg (o creștere de 2,5 mg față de doza zilnică curentă). În cazurile în care doza modificată nu este multiplu de 2,5 mg, aceasta trebuie rotunjită până la concentrația următoare care este disponibilă.

Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).

Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.

Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu suprafaţă corporală stabilă.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse

Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau

întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia

Reacţie adversă

Severitate1

Ajustarea dozei de Votubia

Pneumonită

Gradul 2

Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului

neinfecţioasă

 

până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

 

Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc

 

 

recuperarea în maximum 4 săptămâni.

 

Gradul 3

Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia

 

 

simptomelor până la gradul ≤1.

 

 

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o

 

 

doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică

 

 

administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se

 

 

va avea în vedere întreruperea tratamentului.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Stomatită

Gradul 2

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la

 

 

aceeaşi doză.

 

 

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar

 

 

administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se

 

 

reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Alte toxicităţi

Gradul 2

Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea

non-hematologice

 

dozei.

(cu excepţia

 

Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară

evenimentelor

 

a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se

metabolice)

 

reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

 

 

Dacă toxicitatea apare la gradul 2, întreruperea temporară a

 

 

administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe

 

 

administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai

 

 

mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1.

 

 

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o

 

 

doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică

 

 

administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se

 

 

va avea în vedere întreruperea tratamentului.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Evenimente

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

metabolice (de

 

 

exemplu,

 

 

hiperglicemie,

 

 

dislipidemie)

 

 

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a dozei.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Trombocitopenie

Gradul 2

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<75, ≥50x109/l)

revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la aceeaşi doză.

 

Gradul 3 & 4

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<50x109/l)

revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza

 

 

zilnică administrată anterior.

Neutropenie

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

(≥1x109/l)

 

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<1, ≥0,5x109/l)

revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la aceeaşi doză.

 

Gradul 4

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<0,5x109/l)

revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza

 

 

zilnică administrată anterior.

Neutropenie

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

febrilă

 

revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia

 

 

febrei.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

1Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI).

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi „Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2).

Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST (vezi pct. 5.1) după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi pct 5.2).

Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pacienţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST:

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): doza recomandată este de 5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul

dorit depăşeşte riscul. În acest caz, nu trebuie depăşită o doză de 2,5 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi

5.2).

Ajustarea dozei trebuie făcută dacă stadiul hepatic (Child-Pugh) al pacientului se modifică în timpul tratamentului.

Pacienţi cu ASCG şi CST: Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:

Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG şi insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în

funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație).

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Votubia la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu angiomiolipom renal asociat cu CST în absenţa ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an cu CST şi ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.

Mod de administrare

Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Votubia trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu CST şi ASCG, care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul(ele) de Votubia pot fi dizolvate complet într-un pahar cu aproximativ 30 ml de apă, amestecând uşor până când comprimatul(ele) s-a(u) dizolvat complet (aproximativ 7 minute), chiar înainte de a bea amestecul. După ce soluţia a fost înghiţită, orice cantitate de medicament rămasă trebuie diluată din nou în acelaşi volum apă şi înghiţită (vezi pct. 5.2).

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta

Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată .

Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată laminimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.

În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii

(carinii) (PPJ, PPC).

Infecţii

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele dintre aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis [inclusiv șoc septic], insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute

în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Ulceraţie bucală

Ulceraţii ale cavităţii bucale, stomatită şi mucozită bucală au fost observate la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). În asemenea cazuri, se recomandă tratamente locale, dar trebuie să se evite apele de gură care conţin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Hemoragie

Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţia renală

S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Glicemie

A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Interacţiuni

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, ajustări ale dozei de Votubia pot fi necesare (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:

cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child-Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi

C) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Vaccinări

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus

Substanţă activă după

Interacţiune – Modificarea

Recomandări privind

interacţiune

ASC/Cmax pentru everolimus

administrarea concomitentă

 

Raportul mediei geometrice

 

 

(interval observat)

 

 

 

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P

 

Ketoconazol

ASC ↑ de 15,3 ori

Nu este recomandat tratamentul

 

(interval 11,2-22,5)

concomitent cu Votubia şi inhibitori

 

Cmax ↑ de 4,1 ori

puternici.

 

(interval 2,6-7,0)

 

Itraconazol, posaconazol,

Nu există studii. Se anticipează o

 

voriconazol

creştere mare a concentraţiei de

 

Telitromicină,

everolimus.

 

claritromicină

 

 

Nefazodonă

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P

 

Eritromicină

ASC ↑de 4,4 ori

Se recomandă precauţie când nu

 

(interval 2,0-12,6)

poate fi evitată administrarea

 

Cmax ↑ de 2,0 ori

concomitentă de inhibitori moderaţi

 

(interval 0,9-3,5)

ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P.

Imatinib

ASC ↑de 3,7 ori

 

 

Cmax ↑de 2,2 ori

Pentru pacienţii cu angiomiolipom

Verapamil

ASC ↑de 3,5 ori

renal asociat cu CST:

 

(interval 2,2-6,3)

Dacă pacienţii necesită administrarea

 

Cmax ↑de 2,3 ori

concomitentă a unui inhibitor

 

(interval 1,3-3,8)

moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate

Ciclosporină orală

ASC ↑de 2,7 ori

fi avută în vedere reducerea dozei la

 

(interval 1,5-4,7)

5 mg sau 2,5 mg zilnic. Cu toate

 

Cmax ↑de 1,8 ori

acestea, nu există date clinice cu

 

(interval 1,3-2,6)

privire la această ajustare a dozei. Din

Fluconazol

Nu există studii. Se anticipează o

cauza variabilităţii interindividuale,

Diltiazem

expunere crescută.

este posibil ca ajustările recomandate

Dronedaronă

Nu există studii. Se anticipează o

ale dozei să nu fie optime pentru toţi

 

expunere crescută.

subiecţii, ca urmare, se recomandă

Amprenavir,

Nu există studii. Se anticipează o

monitorizarea atentă a reacţiilor

fosamprenavir

expunere crescută.

adverse. Dacă se întrerupe

 

 

tratamentul cu inhibitorul moderat, se

 

 

va avea în vedere o perioadă de

 

 

eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile

 

 

(timpul mediu de eliminare pentru

 

 

inhibitorii moderaţi cel mai frecvent

 

 

folosiţi) înainte ca doza de Votubia să

 

 

revină la doza utilizată anterior

 

 

iniţierii administrării concomitente

 

 

(vezi şi Monitorizarea terapeutică a

 

 

medicamentului la pct. 4.2).

 

 

Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu

 

 

CST:

 

 

Dacă pacienţii necesită administrarea

 

 

concomitentă a unui inhibitor

 

 

moderat al CYP3A4 sau al gp-P,

 

 

reduceţi doza cu aproximativ 50%.

 

 

Poate fi necesară reducerea

 

 

suplimentară a dozei pentru

 

 

rezolvarea reacţiilor adverse (vezi

 

 

pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime

 

 

de everolimus trebuie evaluate la

 

 

minimum 1 săptămână după

 

 

adăugarea unui inhibitor moderat al

 

 

CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe

 

 

administrarea inhibitorului moderat,

 

 

se va avea în vedere o perioadă de

 

 

eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile

 

 

(timpul mediu de eliminare pentru

 

 

inhibitorii moderaţi cel mai frecvent

 

 

folosiţi) înainte ca doza de Votubia să

 

 

revină la doza utilizată anterior

 

 

iniţierii administrării concomitente.

 

 

Concentraţiile de everolimus trebuie

 

 

evaluate la minimum 1 săptămână

 

 

mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Suc de grepfrut sau alte

Nu există studii. Se anticipează o

Trebuie evitate asocierile.

alimente care afectează

expunere crescută (efectul

 

CYP3A4/gp-P

înregistrează o variaţie mare).

 

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină

ASC ↓63%

Trebuie evitată administrarea

 

(interval 0-80%)

concomitentă cu inductori puternici ai

 

Cmax ↓58%

CYP3A4.

 

(interval 10-70%)

 

 

 

Pentru pacienţii cu angiomiolipom

 

 

renal asociat cu CST:

 

 

Dacă pacienţii necesită administrarea

 

 

concomitentă a unui inhibitor

 

 

puternic al CYP3A4, trebuie avută în

 

 

vedere creşterea dozei de Votubia de

 

 

la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în

 

 

trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în

 

 

zilele 4 şi 8 de la începerea

 

 

administrării inductorului. Se

 

 

anticipează că această doză de

 

 

Votubia va modifica valoarea ASC

 

 

până la intervalul observat fără

 

 

inductori. Cu toate acestea, nu există

 

 

date clinice privind această

 

 

modificare a dozei. Dacă se întrerupe

 

 

tratamentul cu inductorul puternic, se

 

 

va avea în vedere o perioadă de

 

 

eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile

 

 

(perioada de timp rezonabilă pentru

 

 

deinducerea semnificativă a

 

 

enzimelor), înainte ca doza de

 

 

Votubia să revină la doza utilizată

 

 

anterior iniţierii administrării

 

 

concomitente (vezi şi Monitorizarea

 

 

terapeutică a medicamentului la

 

 

pct. 4.2).

 

 

Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu

 

 

CST:

 

 

La pacienţii la care li se

 

 

administrează concomitent inductori

 

 

puternici ai CYP3A4 poate fi

 

 

necesară o doză mai mare de Votubia

 

 

pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi

 

 

pacienţii cărora nu li se administrează

 

 

inductori puternici. Dozele trebuie

 

 

crescute treptat pentru a obţine

 

 

concentraţii de 5 până la 15 ng/ml. În

 

 

cazul în care concentraţiile sunt sub

 

 

5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută

 

 

cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni,

 

 

verificând concentraţia şi evaluând

 

 

tolerabilitatea înainte de creşterea

 

 

dozei.

 

 

Este posibil ca adăugarea unui alt

 

 

inductor puternic să nu necesite o

 

 

ajustare suplimentară a dozei. Se va

 

 

evalua concentrația plasmatică a

 

 

everolimus la 2 săptămâni de la

 

 

inițierea administrării inductorului.

 

 

 

Dexametazonă

Nu există studii. Se anticipează

Se va ajusta doza în trepte de 2,5 mg,

 

o reducere a expunerii.

după cum este necesar pentru a

Antiepileptice

Nu există studii. Se anticipează

menține concentrația plasmatică țintă.

(e.g. carbamazepină,

o reducere a expunerii.

 

fenobarbital, fenitoină)

 

Este posibil ca întreruperea

Efavirenz, nevirapină

Nu există studii. Se anticipează

administrării unuia dintre multiplii

 

o reducere a expunerii.

inductori potenți CYP3A4 să nu

 

 

necesite ajustarea suplimentară a

 

 

dozei. Se va evalua concentrația

 

 

plasmatică a everolimusului la

 

 

2 săptămâni de la întreruperea unuia

 

 

dintre multiplii inductori potenți

 

 

CYP3A4.

 

 

Dacă se întrerupe administrarea

 

 

tuturor inductorilor puternici, se va

 

 

avea în vedere o perioadă de

 

 

purificare de cel puţin 3 până la 5 zile

 

 

(perioada de timp rezonabilă pentru

 

 

deinducerea semnificativă a

 

 

enzimelor), înainte ca doza de

 

 

Votubia să revină la doza utilizată

 

 

anterior iniţierii administrării

 

 

concomitente. Concentraţiile de

 

 

everolimus trebuie evaluate la

 

 

aproximativ 2 săptămâni până la

 

 

4 săptămâni mai târziu deoarece

 

 

trebuie avută în vedere perioada de

 

 

degradare naturală a enzimelor induse

 

 

(vezi pct. 4.2 şi 4.4)

Sunătoare (Hypericum

Nu există studii. Se anticipează

Preparatele care conţin sunătoare nu

Perforatum)

o reducere a expunerii.

trebuie administrate în timpul

 

 

tratamentului cu everolimus.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Vaccinări

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu

Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.

Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia.

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta <18 ani; durata mediană a expunerii de 27,4 luni [interval 0,5 până la 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de

9-15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 20,8 săptămâni

(interval 0,5 până la 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi

45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 săptămâni (interval 0,5 până la 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de

52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi

46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3).

CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).

Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, rinofaringită, febră, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, cefalee, erupții cutanate tranzitorii, amenoree, acnee, menstruație neregulată, pneumonie, sinuzită, infecție a căilor urinare, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate și hipercolesterolemie.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, celulita și hipofosfatemia. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE.

Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s-a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie

în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate studii CST

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente

Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, sinuzită,

 

infecție a căilor urinare, faringită

Frecvente

Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită

Mai puţin

Herpes zoster, sepsis,bronşită virală

frecvente

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie

Frecvente

Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie, agresivitate, iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Disgeuzie

Tulburări vasculare

 

Frecvente

Hipertensiune arterială, limfoedem

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

Tuse

Frecvente

Epistaxis, pneumonită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Stomatită b, diaree, vărsături

Frecvente

Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee

Frecvente

Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie

Mai puţin

Angioedem

frecvente

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin

Rabdomioliză

frecvente

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Proteinurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente

Amenoree d, menstruaţii neregulate d

Frecvente

Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală

Mai puțin

Menstruaţie întârziată d

frecvente

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Pirexie, fatigabilitate

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie

 

crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate

Mai puţin

Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge

frecvente

a

Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)

 

b

Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă;

 

 

(frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent)

 

durere gingivală, glosită.

c

Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii

 

 

eritematoase şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem,erupţii

 

maculo-papulare, erupţii maculare.

d

Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă

 

 

între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.

În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub

18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 46 dintre 137 pacienți (34%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 49 dintre 272 pacienți (18%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 24 dintre 203 pacienți (12%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta

<18 ani cărora li s-a administrat everolimus.

Vârstnici

În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă.

Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).

Copii şi adolescenţi

Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE10

Mecanism de acţiune

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treoninkinază esenţială, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi proteinei de legare a factorulului de elongaţie eucariotă 4E

(4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus poate reduce concentraţiile factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). La pacienţii cu CST, tratamentul cu everolimus creşte valorile VEGF-A şi scade valorile VEGF-D. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo.

Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor tuberin-scleroză 1 şi 2 (CST1, CST2). Pierderea CST1 sau CST2 determină niveluri crescute ale rheb-GTP, o GTP-ază a familiei ras, care interacţionează cu complexul mTORC1 pentru a determina activarea acestuia.

Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul sclerozei tuberoase, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Angiomiolipom renal asociat cu CST

EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), un studiu randomizat, controlat, de fază III, a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa Votubia la pacienţii cu CST plus angiomiolipom renal. Pentru înrolarea în studiu a fost necesară prezenţa a minimum un angiomiolipom ≥ 3 cm cu cel mai mare diametru, utilizând CT/MRI (pe baza evaluării radiologice).

Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).

Criteriile secundare esenţiale au inclus timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns leziunilor cutanate.

A fost randomizat un total de 118 pacienţi, 79 pentru a li se administra Votubia 10 mg zilnic şi 39 pentru a li se administra placebo. Vârsta mediană a fost de 31 de ani (interval: 18 la 61 ani; 46,6% au avut vârsta de peste 30 de ani la înrolare), 33,9% au fost de sex masculin, iar 89,0% au fost caucazieni. Dintre pacienţii înrolaţi, 83,1% aveau angiomiolipoame ≥ 4 cm (28,8% ≥ 8 cm), 78,0% aveau angiomiolipoame bilaterale, iar 39,0% prezentau embolizare/nefrectomie renală anterioară; 96,6% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 44,1% aveau ASCH ţintă (cel puţin un ASCG

≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).

Rezultatele care au indicat criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului au fost conforme cu ratele celui mai bun răspuns general 41,8% (IÎ 95%: 30,8, 53,4) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (p<0,0001) (Tabelul 4).

Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la everolimus la momentul progresiei angiomiolipomului și la recunoașterea faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior tratamentului cu placebo. La momentul analizei finale (4 ani de la randomizarea ultimului pacient), durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni (interval 2 la 278). Rata celui mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului crescuse la 58,0% (IÎ 95%: 48,3, 67,3), cu o rată a bolii stabile de 30,4% (Tabelul 4).

La pacienții tratați cu everolimus în timpul studiului, nu au fost raportate cazuri de nefrectomie asociată angiomiolipomului. A fost raportat un singur caz de embolie renală.

Tabelul 4 EXIST-2 – Răspuns la nivelul angiomiolipomului

 

Analiză primară3

 

Analiză

 

 

 

 

finală4

 

Votubia

Placebo

Valoare p

Votubia

 

n=79

n=39

 

n=112

 

 

 

 

 

Analiza primară

 

 

 

 

Rată de răspuns la nivelul

41,8

< 0,0001

58,0

angiomiolipomului1,2 – %

 

 

 

 

IÎ 95%

30,8, 53,4

0,0, 9,0

 

48,3, 67,3

Cel mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului – %

 

 

Răspuns

41,8

 

58,0

Boală stabilă

40,5

79,5

 

30,4

Progresie

1,3

5,1

 

0,9

Neevaluabil

16,5

15,4

 

10,7

1Conform evaluării radiologice centrale independente

2Răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a sumei volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1,0 cm cel mai mare diametru, plus absenţa creşterii volumului renal

> 20% din cea mai mică valoare, plus absenţa sângerării de grad ≥ 2 aferentă angiomiolipomului.

3Analiza primară pentru perioadă dublu oarbă

4Analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni

S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, vârstă şi rasă) la analiza primară a eficacității.

La analiza primară, reducerea volumului angiomiolipomului s-a îmbunătățit direct proporțional cu durata de administrare a tratamentului cu Votubia. În săptămânile 12, 96 și 192, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥ 30% la 75,0%, 80,6% și 85,2% dintre pacienții tratați. În mod similar, în aceleaşi intervale de timp, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥50% la 44,2%, 63,3% și 68,9% dintre pacienții tratați.

Timpul median până la progresia angiomiolipomului a fost de 11,4 luni în braţul placebo şi nu a fost atins în braţul everolimus (RR 0,08%; IÎ 95%: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresiile au fost observate la 3,8% dintre pacienţi în braţul everolimus comparativ cu 20,5% în braţul placebo. Ratele estimate de absenţă a progresiei, la 6 luni, au fost 98,4% pentru braţul everolimus şi 83,4% pentru braţul placebo.

La analiza finală, nu s-a atins timpul median până la progresia angiomiolipomului. Progresii ale angiomiolipomului au fost observate la 14,3% dintre pacienți. Ratele estimate fără progresie a angiomiolipomului la 24 luni și 48 luni au fost de 91,6%, respectiv 83,1%.

La analiza primară, au fost observate rate de răspuns privind leziunile cutanate de 26,0% (IÎ 95%: 16,6, 37,2) în cadrul braţului de tratament Votubia şi 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,5) în cadrul braţului de tratament pentru placebo (p=0,0002). La analiza finală, rata de răspuns la nivelul leziunilor cutanate crescuse la 68,2% (9IÎ 5%: 58,5, 76,9), un singur pacient raportând un răspuns clinic complet, confirmat, la nivelul leziunilor cutanate. Niciun pacient nu a prezentat progresia bolii la cel mai bun răspuns.

Într-o analiză exploratorie a pacienților cu CST cu angiomiolipom, care aveau și ASCG, rata de răspuns a ASCG (proporția de pacienți cu o reducere de ≥50% față de valoarea inițială a volumelor țintă ale leziunilor în absența progresiei) a fost de 10,3% în brațul de tratament cu everolimus în analiza primară (comparativ cu lipsa răspunsurilor raportate la 13 pacienți randomizați pentru a li se administra placebo, cu o leziune ASCG la momentul inițial) și a crescut la 48,0% la analiza finală.

Analiza ulterioară a subgrupelor din cadrul EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), efectuate la momentul analizei primare, a demonstrat că rata de răspuns privind angiomiolipomul a scăzut sub pragul de 5 ng/ml (Tabelul 5).

Tabelul 5 EXIST-2 – Rate de răspuns privind angiomiolipomul după criteriul categoriei Cmin şi medie de timp, la analiza primară

Categorie Cmin şi medie

Număr de

Rată de răspuns

Interval de încredere 95%

de timp

pacienţi

 

 

 

 

 

 

≤ 5 ng/ml

0,300

0,099, 0,501

> 5 ng/ml

0,524

0,373, 0,675

Diferenţa1

 

-0,224

-0,475, 0,027

1 Diferenţa este „≤ 5 ng/ml” minus „> 5 ng/ml”

ASCG asociat cu CST

Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG

EXIST-1 (Studiul CRAD001M2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Votubia comparativ cu placebo, a fost derulat la pacienţi cu ASCG, indiferent de vârstă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Votubia, fie placebo. Pentru participarea la studiu, a fost necesară prezenţa a cel puţin o leziune ASCG ≥ 1,0 cm în diametrul cel mai mare, folosindu-se RMN (pe baza evaluării radiologice locale). Suplimentar, pentru participarea la studiu, au fost necesare dovezi radiologice seriale ale creşterii ASCG, prezenţa unei noi leziuni ASCG ≥ 1 cm în diametrul cel mai mare sau hidroencefalie nou apărută sau agravată.

Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).

Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform EEG-ului la 24 ore de la momentul iniţial la săptămâna 24, timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns a leziunilor cutanate.

A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare.

Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).

Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi de 8,3 luni (interval: 3,2 până la 18,3) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 6). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular.

Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la administrare de everolimus la momentul progresiei ASCG și la momentul recunoașterii faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior celui cu placebo. Toți pacienții cărora li s-a administrat minimum o doză de everolimus au fost urmăriți până la întreruperea definitivă a administrării medicamentului sau până la finalizarea studiului. La momentul analizei finale, durata mediană a expunerii la acești pacienți a fost de

204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ 95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale.

Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu.

Tabelul 6 EXIST-1 – Răspunsul ASCG

 

Analiza primară3

 

Analiza

 

 

 

 

finală4

 

Votubia

Placebo

valoarea p

Votubia

 

N=78

N=39

 

N=111

Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%)

34,6

<0,0001

57,7

IÎ 95%

24,2, 46,2

0,0, 9,0

 

47,9, 67,0

Cel mai bun răspuns general ASCG - (%)

 

 

 

Răspuns

34,6

 

57,7

Boală stabilă

62,8

92,3

 

39,6

Progresie

7,7

 

Neevaluabil

2,6

 

2,7

1conform evaluării radiologice centrale independente

2răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG non-ţintă, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1 cm cel mai mare diametru, plus absenţa hidroencefaliei nou apărute sau agravate

3analiza primară pentru perioada dublu-oarbă

4analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană a expunerii la everolimus de 204,9 săptămâni

S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, şi vârstă) la analiza primară.

În timpul perioadei dublu-oarbe, reducerea volumului ASCG a fost evidentă în primele 12 săptămâni de tratament cu Votubia: 29,7% (22/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% ale volumului

și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG.

La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo, răspunsul tumoral, începând cu o perioadă de administrare a everolimusului de 12 săptămâni, a fost susținut la momente ulterioare. Procentul de pacienți care au prezentat reduceri de 50% ale volumului ASCG a fost de 45,9% (45/98) și 62,1% (41/66) în săptămânile 96 și 192 după începerea tratamentului cu everolimus. În mod similar, procentul de pacienți care au prezentat reduceri de minimum 30% ale volumului ASCG a fost de 71,4% (70/98) și

77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus.

Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic.

Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament. S-a observat progresie numai în braţul de tratament cu placebo (15,4%; p=0,0002). Ratele estimate a absenţei progresiei la 6 luni au fost de 100% pentru braţul Votubia şi 85,7% pentru braţul placebo. Urmărirea de lungă durată a pacienților randomizați pentru a li se administra everolimus și a pacienților randomizați pentru a li se administra placebo, care ulterior au trecut la everolimus, au demonstrat răspunsuri durabile.

La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7).

Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG

Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu.

Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi într-o extensie a studiului în care volumul ASCG a fost evaluat la fiecare 6 luni.

În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi

(46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral.

Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 7]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau

presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru

ASCG.

Tabelul 7 Modificarea volumului ASCG primar în timp

Volumul

Evaluare centrală independentă

 

 

 

 

ASCG (cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Volum

Luna 6

Luna 12

Luna 24

Luna 36

Luna 48

Luna 60

 

iniţial

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

 

n=28

 

 

 

 

 

 

Volumul iniţial al tumorii

 

 

 

 

 

 

Mediu (deviere

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

standard)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Median

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Interval

0,49 -

0,31 -

0,29 -

0,20 - 4,63

0,22 -

0,18 –

0,21 –

 

14,23

7,98

8,18

 

6,52

4,19

4,39

Reducere faţă de volumul iniţial

 

 

 

 

 

Mediu (deviere

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

standard)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Median

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Interval

 

0,06 -

0,02 -

-0,55 -

0,15 -

0,00 -

-0,74

 

 

6,25

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Fără

 

(4,2)

 

modifica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Creştere

(4,2)

 

(8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de:

modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu

75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%.

modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001).

Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat.

Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu complexul sclerozei tuberoase (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră după administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii de repaus alimentar sau cu o gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P.

Efectul alimentelor

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%.

La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%.

Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie, la 24 ore de la administrarea dozei, indiferent de forma de dozare.

Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă

În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă, ASC0-inf a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, la administrarea acestora sub formă de suspensie în apă, a fost echivalentă cu cea a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, administrate sub formă de comprimate intacte, iar Cmax al

5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte.

În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa, ASC0-inf al unui comprimat 5 mg pentru dispersie orală, la administrarea sub formă de suspensie în apă, a fost echivalent cu cea a 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus, iar Cmax al comprimatului 5 mg pentru dispersie în apă sub formă de suspensie a reprezentat 64% din cel al 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus.

Distribuţie

Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din sânge se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Votubia 10 mg pe zi.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Studiile non-clinice efectuate la şobolan indică:

O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent

Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera creier-sânge

O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului

Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei creier-sânge.

Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile non-clinice la şobolan au demonstrat distribuţia la nivelul creierului în urma administrării atât intravenoase, cât şi pe cale orală.

Metabolizare

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. După administrarea orală, everolimus este principala componentă circulantă din sânge la om. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sânge la om, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi produşi de hidroliză cu inel deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale folosite în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.

Eliminare

Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materiile fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după două săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Votubia comprimate la 8 şi 34 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii

normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh

C).

Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală posttransplant (clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 11-107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant.

Copii şi adolescenţi

La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2.

La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că clearance-ul everolimusului a fost mai mare la pacienţii mai tineri. Date limitate la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (n=13) indică faptul că clearance-ul normalizat în funcţie de MS este aproximativ dublu la pacienţii cu o MS redusă (MS de 0,556 m2) faţă de adulţi. Prin urmare, se presupune că starea de echilibru poate fi atinsă mai devreme la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele).

Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea, s-a raportat că activitatea CYP3A4 este redusă la naștere și crește în timpul primului an de viață, ceea ce ar putea afecta clearance-ul la această categorie de pacienți.

O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că clearance-ul normalizat în funcție de SC este, în general, mai mare la pacienții mai tineri. Simulările de modele farmacocinetice populaționale au arătat că ar fi necesară o doză inițială de 7 mg/m2 pentru a obține Cmin situat în intervalul 5 până la 15 ng/ml la pacienții cu vârste sub 3 ani. Prin urmare, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani cu ASCG (vezi pct. 4.2), este recomandată o doză inițială mai mare de 7 mg/m2.

Pacienţi vârstnici

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.

Etnie

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer de origine japoneză şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant.

5.3Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă non-clinică al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolani. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, creşteri ale incidenţei hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri de expunere inferioare celei terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care s-au aflat în intervalul de expunere terapeutică şi care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg), au determinat creşteri ale pierderii pre-implant.

Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolani, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la un nivel de expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă.

Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Hidroxitoluen butilat (E 321)

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Crospovidonă tip A

Lactoză anhidră

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 comprimate.

Votubia 2,5 mg comprimate

Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate.

Votubia 5 mg comprimate

Cutii cu 30 sau 100 comprimate.

Votubia 10 mg comprimate

Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensia. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Votubia 2,5 mg comprimate

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg comprimate

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg comprimate

EU/1/11/710/006-008

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală

Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală

Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 1,96 mg.

Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 3 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 2,94 mg.

Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 4,90 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat pentru dispersie orală

Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D2” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D3” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Convulsii refractare asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST)

Votubia este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror convulsii refractare, cu debut parțial, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST).

Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST), care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.

Doze

Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).

Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde

masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:

SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Doza inițială și concentrațiile țintă în ASCG asociat cu CST

Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienților cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru dispersie orală pentru a se obţine doza dorită.

Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).

Doza inițială și concentrațiile țintă în convulsii refractare asociate CST

Doza iniţială de Votubia recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în

Tabelul 1. Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de Votubia comprimate pentru dispersie orală.

Tabelul 1 Doza inițială de Votubia la pacienții cu Convulsii refractare asociate CST

Vârsta

Doza inițială fără

Doza inițială cu administrarea

 

administrarea concomitentă a

concomitentă a unui inductor

 

unui inductor CYP3A4/PgP

CYP3A4/PgP

<6 ani

6 mg/m2

9 mg/m2

≥6 ani

5 mg/m2

8 mg/m2

Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică (vezi „Insuficiență hepatică” de mai jos și pct. 5.2).

Monitorizarea dozei

Concentrațiile plasmatice de everolimus în sângele integral trebuie să fie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații

plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.

Creşterea treptată a dozei

Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:

Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)

Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 4 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 8 mg (o creștere de

4 mg față de doza zilnică curentă).

Monitorizarea de lungă durată

La pacienții cu CST care au ASCG, volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.

La pacienții cu CST care au ASCG și pacienții cu CST și convulsii refractare, odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu suprafaţă corporală stabilă.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse

Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau

întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.

Tabelul 2 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 2 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia

Reacţie adversă

Severitate1

Ajustarea dozei de Votubia

Pneumonită

Gradul 2

Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului

neinfecţioasă

 

până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

 

Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc

 

 

recuperarea în maximum 4 săptămâni.

 

Gradul 3

Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia

 

 

simptomelor până la gradul ≤1.

 

 

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o

 

 

doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică

 

 

administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se

 

 

va avea în vedere întreruperea tratamentului.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Stomatită

Gradul 2

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1.

 

 

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar

 

 

administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se

 

 

reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Alte toxicităţi

Gradul 2

Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea

non-hematologice

 

dozei.

(cu excepţia

 

Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară

evenimentelor

 

a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se

metabolice)

 

reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

 

 

Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară

 

 

a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se

 

 

reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

 

revenirea la grad ≤1.

 

 

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o

 

 

doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică

 

 

administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se

 

 

va avea în vedere întreruperea tratamentului.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Evenimente

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

metabolice (de

 

 

exemplu,

 

 

hiperglicemie,

 

 

dislipidemie)

 

 

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a dozei.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Trombocitopenie

Gradul 2

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<75, ≥50x109/l)

revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la aceeaşi doză.

 

Gradul 3 & 4

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<50x109/l)

revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza

 

 

zilnică administrată anterior.

Neutropenie

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

(≥1x109/l)

 

 

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<1, ≥0,5x109/l)

revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la aceeaşi doză.

 

Gradul 4

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

 

(<0,5x109/l)

revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

 

 

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza

 

 

zilnică administrată anterior.

Neutropenie

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la

febrilă

 

revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia

 

 

febrei.

 

 

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ

 

 

50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

 

Gradul 4

Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

1Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI).

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi „Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2). Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse. Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:

Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): nerecomandată

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh). Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an, cu CST, care au ASCG, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Siguranța, eficacitatea și profilul farmacocinetic al Votubia la copii cu vârsta sub 2 ani cu CST și convulsii refractare nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.

Mod de administrare

Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente

(vezi pct. 5.2).

Votubia comprimate pentru dispersie orală vor fi administrate numai sub formă de suspensie şi nu trebuie înghiţite întregi, mestecate sau sfărâmate. Suspensia poate fi pregătită fie într-o seringă pentru administrare orală, fie într-un pahar mic. Trebuie să se asigure administrarea dozei întregi.

Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 60 minute de la preparare, suspensia trebuie aruncată. Se va utiliza numai apă pentru dizolvare.

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta

Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată.

Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.

În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii

(carinii) (PPJ, PPC).

Infecţii

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele dintre aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis [inclusiv șoc septic], insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Ulceraţie bucală

Ulceraţii ale cavităţii bucale, stomatită şi mucozită bucală au fost observate la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). În asemenea cazuri, se recomandă tratamente locale, dar trebuie să se evite apele de gură care conţin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Hemoragie

Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţia renală

S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Glicemie

A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau

Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Interacţiuni

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, ajustări ale dozei de Votubia pot fi necesare (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:

cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child-Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi C) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Vaccinări

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 3 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 3 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus

Substanţă activă după

Interacţiune – Modificarea

Recomandări privind

interacţiune

ASC/Cmax pentru everolimus

administrarea concomitentă

 

Raportul mediei geometrice

 

 

(interval observat)

 

 

 

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P

 

Ketoconazol

ASC ↑ de 15,3 ori

Nu este recomandat tratamentul

 

(interval 11,2-22,5)

concomitent cu Votubia şi inhibitori

 

Cmax ↑ de 4,1 ori

puternici.

 

(interval 2,6-7,0)

 

Itraconazol, posaconazol,

Nu există studii. Se anticipează o

 

voriconazol

creştere mare a concentraţiei de

 

Telitromicină,

everolimus.

 

claritromicină

 

 

Nefazodonă

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P

Eritromicină

ASC ↑de 4,4 ori

Se recomandă precauţie când nu

 

(interval 2,0-12,6)

poate fi evitată administrarea

 

Cmax ↑ de 2,0 ori

concomitentă de inhibitori moderaţi

 

(interval 0,9-3,5)

ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P.

Imatinib

ASC ↑de 3,7 ori

 

 

Cmax ↑de 2,2 ori

Dacă pacienţii necesită administrarea

Verapamil

ASC ↑de 3,5 ori

concomitentă a unui inhibitor

 

(interval 2,2-6,3)

moderat al CYP3A4 sau al gp-P,

 

Cmax ↑de 2,3 ori

reduceţi doza cu aproximativ 50%.

 

(interval 1,3-3,8)

Poate fi necesară reducerea

Ciclosporină orală

ASC ↑de 2,7 ori

suplimentară a dozei pentru

 

(interval 1,5-4,7)

rezolvarea reacţiilor adverse (vezi

 

Cmax ↑de 1,8 ori

pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime

 

(interval 1,3-2,6)

de everolimus trebuie evaluate la

Fluconazol

Nu există studii. Se anticipează o

minimum 1 săptămână după

Diltiazem

expunere crescută.

adăugarea unui inhibitor moderat al

Dronedaronă

Nu există studii. Se anticipează o

CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe

administrarea inhibitorului moderat,

 

expunere crescută.

 

 

Amprenavir,

Nu există studii. Se anticipează o

se va avea în vedere o perioadă de

eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile

fosamprenavir

expunere crescută.

(timpul mediu de eliminare pentru

 

 

 

 

inhibitorii moderaţi cel mai frecvent

 

 

folosiţi) înainte ca doza de Votubia să

 

 

revină la doza utilizată anterior

 

 

iniţierii administrării concomitente.

 

 

Concentraţiile de everolimus trebuie

 

 

evaluate la minimum 1 săptămână

 

 

mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

Suc de grepfrut sau alte

Nu există studii. Se anticipează o

Trebuie evitate asocierile.

alimente care afectează

expunere crescută (efectul

 

CYP3A4/gp-P

înregistrează o variaţie mare).

 

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină

ASC ↓63%

Trebuie evitată administrarea

 

(interval 0-80%)

concomitentă cu inductori puternici ai

 

Cmax ↓58%

CYP3A4.

 

(interval 10-70%)

 

 

 

La pacienţii cu ASCG la care li se

 

 

administrează concomitent inductori

 

 

puternici ai CYP3A4 poate fi

 

 

necesară o doză mai mare de Votubia

 

 

pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi

 

 

pacienţii cărora nu li se administrează

 

 

inductori puternici. Dozele trebuie

 

 

crescute treptat pentru a obţine

 

 

concentraţii de 5 până la 15 ng/ml

 

 

conform informațiilor de mai jos.

 

 

Pacienţii cu convulsii cărora li se

 

 

administrează concomitent inductori

 

 

puternici ai CYP3A4 (de exemplu,

 

 

antiepileptice inductoare enzimatice,

 

 

carbamazepină, fenobarbital și

 

 

fenitoină), la începutul tratamentului

 

 

cu everolimus, necesită o doză inițială

 

 

crescută pentru a obţine concentraţii

 

 

de 5 până la 15 ng/ml (vezi

 

 

Tabelul 1).

 

 

La pacienții cărora nu li se

 

 

administrează concomitent inductori

 

 

puternici la începutul tratamentului

 

 

cu everolimus, administrarea

 

 

concomitentă poate necesita o doză

 

 

crescută Votubia. În cazul în care

 

 

concentrațiile sunt sub 5 ng/ml, doza

 

 

zilnică poate fi crescută în trepte de 1

 

 

până la 4 mg, cu verificarea

 

 

concentrației plasmatice și evaluarea

 

 

tolerabilității înainte de creșterea

 

 

dozei.

 

 

Este posibil ca adăugarea unui alt

 

 

inductor puternic să nu necesite o

 

 

ajustare suplimentară a dozei. Se va

 

 

evalua concentrația plasmatică a

 

 

everolimus la 2 săptămâni de la

 

 

inițierea administrării inductorului.

 

 

Se va ajusta doza în trepte de 1 până

 

 

la 4 mg, după cum este necesar pentru

 

 

a menține concentrația plasmatică

 

 

țintă.

 

 

Este posibil ca întreruperea

 

 

administrării unuia dintre multiplii

 

 

inductori potenți CYP3A4 să nu

 

 

necesite ajustarea suplimentară a

 

 

dozei. Se va evalua concentrația

 

 

plasmatică a everolimusului la

 

 

 

 

 

2 săptămâni de la întreruperea unuia

Dexametazonă

Nu există studii. Se anticipează

dintre multiplii inductori potenți

 

o reducere a expunerii.

CYP3A4.

Antiepileptice

Nu există studii. Se anticipează

Dacă se întrerupe administrarea

(e.g. carbamazepină,

o reducere a expunerii.

tuturor inductorilor puternici, se va

fenobarbital, fenitoină)

 

avea în vedere o perioadă de

Efavirenz, nevirapină

Nu există studii. Se anticipează

eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile

 

o reducere a expunerii.

(perioada de timp rezonabilă pentru

 

 

deinducerea semnificativă a

 

 

enzimelor), înainte ca doza de

 

 

Votubia să revină la doza utilizată

 

 

anterior iniţierii administrării

 

 

concomitente. Concentraţiile de

 

 

everolimus trebuie evaluate la

 

 

aproximativ 2 săptămâni până la

 

 

4 săptămâni mai târziu deoarece

 

 

trebuie avută în vedere perioada de

 

 

degradare naturală a enzimelor induse

 

 

(vezi pct. 4.2 şi 4.4)

Sunătoare (Hypericum

Nu există studii. Se anticipează

Preparatele care conţin sunătoare nu

Perforatum)

o reducere a expunerii.

trebuie administrate în timpul

 

 

tratamentului cu everolimus.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4)

În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Dietă ketogenică concomitentă

Efectul unei diete ketogenice poate fi mediat prin inhibarea mTOR. În absența datelor clinice, nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect supliment asupra reacțiilor adverse când everolimus este administrat în asociere cu o dietă ketogenică.

Vaccinări

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu

Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.

Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia.

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta

<18 ani; durata mediană a expunerii de 27,4 luni [interval 0,5 până la 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de

9-15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 20,8 luni (interval 0,5 până la 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi

45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 luni (interval 0,5 până la 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de

52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi

46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3).

CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).

Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, rinofaringită, febră, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, cefalee, erupții cutanate tranzitorii, amenoree, acnee, menstruație neregulată, pneumonie, sinuzită, infecție a căilor urinare, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate și hipercolesterolemie.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, celulita și hipofosfatemia. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE.

Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 4 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s-a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Reacţii adverse raportate studii CST

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente

Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, sinuzită,

 

infecție a căilor urinare, faringită

Frecvente

Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită

Mai puţin

Herpes zoster, sepsis, bronşită virală

frecvente

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie

Frecvente

Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie, agresivitate, iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Disgeuzie

Tulburări vasculare

 

Frecvente

Hipertensiune arterială, limfoedem

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

Tuse

Frecvente

Epistaxis, pneumonită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Stomatită b, diaree, vărsături

Frecvente

Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee

Frecvente

Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie

Mai puţin

Angioedem

frecvente

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin

Rabdomioliză

frecvente

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Proteinurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente

Amenoree d, menstruaţii neregulate d

Frecvente

Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală

Mai puțin

Menstruaţie întârziată d

frecvente

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Pirexie, fatigabilitate

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie

 

crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate

Mai puţin

Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge

frecvente

a

Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)

 

b

Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă;

 

 

(frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent)

 

durere gingivală, glosită.

c

Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii

 

 

eritematoase şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem, erupţii

 

maculo-papulare, erupţii maculare.

d

Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă

 

 

între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului.

Descrierea anumitor reacţii adverse

În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.

În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub

18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 46 dintre 137 pacienți (34%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 49 dintre 272 pacienți (18%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 24 dintre 203 pacienți (12%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta

<18 ani cărora li s-a administrat everolimus.

Vârstnici

În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă.

Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).

Copii şi adolescenţi

Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE10

Mecanism de acţiune

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treoninkinază esenţială, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi proteinei de legare a factorulului de elongaţie eucariotă 4E (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus poate reduce concentraţiile factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). La pacienţii cu CST, tratamentul cu everolimus creşte valorile VEGF-A şi scade valorile VEGF-D. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo.

Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor tuberin-scleroză 1 şi 2 (CST1, CST2). Pierderea CST1 sau CST2 determină niveluri crescute ale rheb-GTP, o GTP-ază a familiei ras, care interacţionează cu complexul mTORC1 pentru a determina activarea acestuia.

Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul sclerozei tuberoase, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul. Pe lângă modificările patologice la nivelul țesutului cerebral (cum sunt tuberculii corticali) care pot cauza crize epileptice, calea mTOR este, de asemenea, implicată în patogeneza epilepsiei în CST. mTOR reglează sinteza proteinelor și multiplele funcții celulare de tip downstream care pot influența excitabilitatea neuronală și epileptogeneza. Supraactivarea mTOR duce la displazie neuronală, axonogeneză aberantă și formarea aberantă a dendritelor, curenți sinaptici de excitație crescuți, mielinizare redusă și perturbarea structurii laminare corticale care determină anomalii ale dezvoltării și funcționării neuronale. Studiile preclinice la modele cu dereglare mTOR la nivel cerebral au demonstrat că tratamentul cu un inhibitor mTOR, cum este everolimus, poate prelungi supraviețuirea, suprima convulsiile, preveni apariția convulsiilor la debutul bolii și împiedica decesul prematur. Pe scurt, everolimus este extrem de activ în acest model neuronal al CST, acest beneficiu putând fi atribuit aparent efectelor inhibării mTORC1. Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în reducerea crizelor epileptice asociate cu CST nu este complet elucidat.

Siguranță și eficacitate clinică

Studiu de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare

EXIST-3 (Studiul CRAD001M2304), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, cu trei brațe paralele de tratament, privind Votubia comparativ cu placebo, ca terapie adjuvantă, a fost efectuat la pacienți cu CST cu convulsii refractare, cu debut parțial. În studiu, convulsiile parțiale au fost definite ca toate crizele epileptice senzoriale confirmate prin electroencefalogramă (EEG) sau crizele epileptice motorii în care nu a fost demonstrat un debut generalizat la un EEG anterior.

Pacienții erau tratați cu o doză concomitentă și stabilă de 1 până la 3 antiepileptice înainte de înrolarea în studiu. Studiul a constat în trei faze: o fază observațională inițială, cu durata de

8 săptămâni; o fază principală de tip dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-a administrat tratament, cu durata de 18 săptămâni (care a inclus perioade de titrare a dozei și o perioadă de menținere) și o fază de extindere cu durata de ≥48 săptămâni în care tuturor pacienților li s-a administrat Votubia.

Studiul a avut două criterii de evaluare primare independente diferite: 1) rata de răspuns definită ca o reducere cu minimum 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial în perioada de întreținere din cadrul fazei principale; și 2) reducerea procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial, în perioada de întreținere din cadrul fazei principale.

Criteriile de evaluare secundare au inclus absența crizelor epileptice, procentajul de pacienți cu o reducere cu >25% a frecvenței crizelor față de valoarea inițială, distribuția reducerii frecvenței crizelor față de valoarea inițială (≤-25%, >-25% la <25%; ≥25% la <50%; ≥50% la <75%; ≥75% la <100%; 100%), evaluarea pe termen lung a frecvenței crizelor și calității generale a vieții.

Un total de 366 pacienți a fost randomizat în raport de 1:1.09:1 pentru a li se administra Votubia (n=117) într-un interval de expunere redusă (LT) (3 la 7 ng/ml), Votubia (n=130) într-un interval de expunere ridicată (HT) (9 la 15 ng/ml) sau placebo (n=119). Vârsta mediană pentru populația totală a fost de 10,1 ani (interval: 2,2-56,3; 28,4% <6 ani, 30,9% 6 la <12 ani, 22,4% 12 la <18 ani și 18,3% >18 ani). Durata mediană a tratamentului a fost de 18 săptămâni pentru toate cele trei brațe de tratament în etapa principală și 90 săptămâni (21 luni) când s-au avut în vedere atât etapa principală, cât și faza de extindere.

La momentul inițial, 19,4% dintre pacienți aveau convulsii focale, cu conștiență neafectată (senzorială, confirmată anterior la EEG, sau motorie), 45,1% au avut convulsii focale cu conștiență afectată (predominant non-motorie), 69,1% au avut convulsii motorii focale (și anume, crize epileptice motorii focale, cu afectarea conștienței și/sau crize epileptice generalizate secundare) și 1,6% au prezentat convulsii generalizate de debut (confirmate anterior prin EEG). Frecvența mediană inițială a crizelor epileptice în brațele de tratament a fost de 35, 38 și 42 de crize la 28 zile pentru grupurile în care s-a administrat Votubia LT, Votubia HT, respectiv placebo. Cei mai mulți pacienți

(67%) nu au răspuns la tratamentul cu 5 sau mai multe antiepileptice anterior studiului și 41,0% și

47,8% dintre pacienți au primit 2 și, respectiv, ≥3 antiepileptice în timpul studiului. Datele inițiale au indicat existența unui retard mintal ușor până la moderat la pacienții cu vârsta de 6-18 ani (punctaje de 60-70 pentru Comportament adaptativ și comunicare, Abilități zilnice și Socializare).

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final principal sunt sintetizate în Tabelul 5.

Tabelul 5 EXIST-3 – Rata de răspuns prin prisma frecvenței crizelor epileptice (criteriu final principal)

 

Votubia

Placebo

 

Țintă LT de

Țintă HT de

 

 

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

 

Date statistice

N=117

N=130

N=119

 

 

 

 

Pacienţi care au răspuns – n (%)

33 (28,2)

52 (40,0)

18 (15,1)

Rata de răspuns IÎ 95% a

20,3, 37,3

31,5, 49,0

9,2, 22,8

Raportul cotelor (comparativ cu placebo) b

2,21

3,93

 

IÎ 95%

1,16, 4,20

2,10, 7,32

 

Valoare p (comparativ cu placebo) c

0,008

<0,001

 

Semnificativ din punct de vedere statistic

Da

Da

 

conform procedurii Bonferroni-Holm d

 

 

 

Pacienţi care nu au răspuns – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

aIÎ exact 95% obținut utilizând metoda Clopper-Pearson

bRaportul cotelor și IÎ 95% aferent, utilizând regresia logistică, stratificată după subcategoria de vârstă. Raportul cotelor >1 favorizează brațul în care s-a administrat everolimus.

cvalorile p calculate prin testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificate după subcategoria de vârstă

dRată de eroare prin prisma eredității de 2,5%, unilaterală

Au fost identificate rezultate consecvente pentru analiza privind scăderea mediană procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor epileptice (alt criteriu final principal): 29,3% (IÎ 95%: 18,8, 41,9) în brațul de tratament în care s-a administrat Votubia LT, 39,6% (IÎ 95%: 35,0, 48,7) în brațul de tratament în care s-a administrat Votubia HT și 14,9% (IÎ 95%: 0,1, 21,7) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Valorile p pentru superioritate comparativ cu placebo au fost de 0,003

(LY) și <0,001 (HT).

Rata de absență a convulsiilor (procentul de pacienți care nu au prezentat crize în perioada de întreținere a etapei principale) a fost de 5,1% (IÎ 95%: 1,9, 10,8) și 3,8% (IÎ 95%: 1,3, 8,7) în brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT, respectiv HT, comparativ cu 0,8% (IÎ 95%: 0,0, 4,6) dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo.

Au fost evidențiate procentaje mai mari de respondenți din toate categoriile de răspuns în brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT and HT comparativ cu placebo (Figura 1). Mai mult, aproape de două ori mai mulți pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat placebo au prezentat o exacerbare a convusiilor comparativ cu brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT și HT.

Figura 1

EXIST-3 – Distribuția reducerii frecvenței convulsiilor față de valoarea inițială

 

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 3-7 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 9-15 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

41.2

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

35.0

 

 

 

 

 

 

 

 

de pacienți

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentaj

 

 

 

23.9

22.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20.2

 

 

 

20.8

 

 

 

 

 

18.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

17.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15.4

 

 

 

 

 

12.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.0

5.0

5.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exacerbare

Fără

25% resp.

50% resp.

75% resp.

 

Fără

Lipsă

 

 

≤-25

modificări

25 la <50

50 la <75

75 la <100

convulsii

 

 

 

 

>-25 la <25

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea frecvenței crizelor față de valoarea inițială (%)

S-a observat un efect omogen și constant al everolimus în toate subgrupele evaluate pentru obiectivele primare de eficacitate după: categorii de vârstă (Tabelul 6), sex, rasă și etnie, tipuri de convulsii, frecvența crizelor la momentul inițial, numărul și denumirea antiepilepticelor administrate concomitent și caracteristicile CST (angiomiolipom, ASCG, statusul tuberilor corticali). Efectul everolimus asupra spasmelor infantile/epileptice sau asupra crizelor asociate cu sindromul Lennox-

Gastaut nu a fost studiat și nu este stabilit pentru crizele cu debut generalizat și subiecții fără tuberi corticali.

Tabelul 6 EXIST-3 – Rata de răspuns a frecvenței crizelor epileptice după vârstă

 

Votubia

Placebo

 

Ținta LT de

Ținta HT de

 

 

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

 

Categoria de vârstă

N=117

N=130

N=119

<6 ani

n=33

n=37

n=34

Rata de răspuns (IÎ 95%) a

30,3 (15,6, 48,7)

59,5 (42,1, 75,2)

17,6 (6,8, 34,5)

6 la <12 ani

n=37

n=39

n=37

Rata de răspuns (IÎ 95%) a

29,7 (15,9, 47,0)

28,2 (15,0, 44,9)

10,8 (3,0, 25,4)

12 la <18 ani

n=26

n=31

n=25

Rata de răspuns (IÎ 95%) a

23,1 (9,0, 43,6)

32,3 (16,7, 51,4)

16,0 (4,5, 36,1)

≥18 ani b

n=21

n=23

n=23

Rata de răspuns (IÎ 95%) a

28,6 (11,3, 52,2)

39,1 (19,7, 61,5)

17,4 (5,0, 38,8)

aIÎ 95% exact obținut prin metoda Clopper-Pearson

bNu sunt disponibile date privind eficacitatea la pacienții vârstnici.

La sfârșitul etapei principale, calitatea generală a vieții la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 până la <11 ani (măsurată după modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total al calității vieții

[scor total] în Chestionarul privind epilepsia infantilă/Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) a fost menținută în fiecare braț de tratament în care s-a administrat Votubia, ca și în brațul în care s-a administrat placebo.

Scăderea frecvenței convulsiilor a fost susținută pe o perioadă de evaluare de aproximativ 2 ani. Pe baza unei analize a sensibilității care a avut în vedere pacienți care au întrerupt definitiv administrarea everolimus, fiind nerespondenți, au fost observate rate de răspuns de 38,8% (IÎ 95%: 33,7, 44,1) și 41,0% (IÎ 95%: 34,6, 47,7) în Săptămânile 54, respectiv 102.

Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG

EXIST-1 (Studiul CRAD001M2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Votubia comparativ cu placebo, a fost derulat la pacienţi cu ASCG, indiferent de vârstă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Votubia, fie placebo. Pentru participarea la studiu, a fost necesară prezenţa a cel puţin o leziune ASCG ≥ 1,0 cm în diametrul cel mai mare, folosindu-se RMN (pe baza evaluării radiologice locale). Suplimentar, pentru participarea la studiu, au fost necesare dovezi radiologice seriale ale creşterii ASCG, prezenţa unei noi leziuni ASCG ≥ 1 cm în diametrul cel mai mare sau hidroencefalie nou apărută sau agravată.

Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).

Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform EEG-ului la 24 ore de la momentul iniţial la săptămâna 24, timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns a leziunilor cutanate.

A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare.

Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).

Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi de 8,3 luni (interval: 3,2 până la 18,3) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 7). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular.

Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la administrare de everolimus la momentul progresiei ASCG și la momentul recunoașterii faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior celui cu placebo. Toți pacienții cărora li s-a administrat minimum o doză de everolimus au fost urmăriți până la întreruperea definitivă a administrării medicamentului sau până la finalizarea studiului. La momentul analizei finale, durata mediană a expunerii la acești pacienți a fost de

204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ

95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale.

Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu.

Tabelul 7 EXIST-1 – Răspunsul ASCG

 

Analiza primară3

 

Analiza finală4

 

Votubia

Placebo

p-value

Votubia

 

N=78

N=39

 

N=111

Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%)

34,6

<0,0001

57,7

IÎ 95%

24,2, 46,2

0.0, 9,0

 

47,9, 67,0

Cel mai bun răspuns general ASCG - (%)

 

 

 

 

Răspuns

34,6

 

57,7

Boală stabilă

62,.8

92,3

 

39,6

Progresie

7,7

 

Neevaluabil

2,6

 

2,7

1conform evaluării radiologice centrale independente

2răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG non-ţintă, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1 cm cel mai mare diametru, plus absenţa hidroencefaliei nou apărute sau agravate

3analiza primară pentru perioada dublu-oarbă

4analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană a expunerii la everolimus de 204,9 săptămâni

S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, şi vârstă) la analiza primară.

În timpul perioadei dublu-oarbe, reducerea volumului ASCG a fost evidentă în primele 12 săptămâni de tratament cu Votubia: 29,7% (22/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% ale volumului și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG.

La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo, răspunsul tumoral, începând cu o perioadă de administrare a everolimusului de 12 săptămâni, a fost susținut la momente ulterioare. Procentul de pacienți care au prezentat reduceri de 50% ale volumului ASCG a fost de 45,9% (45/98) și 62,1% (41/66) în săptămânile 96 și 192 după începerea tratamentului cu everolimus. În mod similar, procentul de pacienți care au prezentat reduceri de minimum 30% ale volumului ASCG a fost de 71,4% (70/98) și 77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus.

Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic.

Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament. S-a observat progresie numai în braţul de tratament cu placebo (15,4%; p=0,0002). Ratele estimate a absenţei progresiei la 6 luni au fost de 100% pentru braţul Votubia şi 85,7% pentru braţul placebo. Urmărirea de lungă durată a pacienților randomizați pentru a li se administra everolimus și a pacienților randomizați pentru a li se administra placebo, care ulterior au trecut la everolimus, au demonstrat răspunsuri durabile.

La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7).

Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG

Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu.

Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi într-o extensie a studiului în care volumul ASCG a fost evaluat la fiecare 6 luni.

În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi

(46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral.

Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 8]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau

presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru

ASCG.

Tabelul 8 Modificarea volumului ASCG primar în timp

Volumul

Evaluare centrală independentă

 

 

 

 

ASCG (cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Volum

Luna 6

Luna 12

Luna 24

Luna 36

Luna 48

Luna 60

 

iniţial

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

 

n=28

 

 

 

 

 

 

Volumul iniţial al tumorii

 

 

 

 

 

 

Mediu (deviere

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

standard)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Median

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Interval

0,49 -

0,31 -

0,29 -

0,20 - 4,63

0,22 -

0,18 –

0,21 –

 

14,23

7,98

8,18

 

6,52

4,19

4,39

Reducere faţă de volumul iniţial

 

 

 

 

 

Mediu (deviere

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

standard)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Median

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Interval

 

0,06 -

0,02 -

-0,55 -

0,15 -

0,00 -

-0,74

 

 

6,25

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Fără

 

(4,2)

 

modifica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Creştere

(4,2)

 

(8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de:

modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu 75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%.

modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001).

Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat.

Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu complexul sclerozei tuberoase (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră după administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii de repaus alimentar sau cu o gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P.

Efectul alimentelor

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%.

La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%.

Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie, la 24 ore de la administrarea dozei, indiferent de forma de dozare.

Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă

În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă, ASC0-inf a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, la administrarea acestora sub formă de suspensie în apă, a fost echivalentă cu cea a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, administrate sub formă de comprimate intacte, iar Cmax al

5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte.

În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa, ASC0-inf al unui comprimat 5 mg pentru dispersie orală, la administrarea sub formă de suspensie în apă, a fost echivalent cu cea a 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus, iar Cmax al comprimatului 5 mg pentru dispersie în apă sub formă de suspensie a reprezentat 64% din cel al 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus.

Distribuţie

Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din sânge se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Votubia 10 mg pe zi.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Studiile non-clinice efectuate la şobolan indică:

O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent

Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera creier-sânge

O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului

Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei creier-sânge.

Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile non-clinice la şobolan au demonstrat distribuţia la nivelul creierului în urma administrării atât intravenoase, cât şi pe cale orală.

Metabolizare

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. După administrarea orală, everolimus este principala componentă circulantă din sânge la om. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sânge la om, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi produşi de hidroliză cu inel deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale folosite în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.

Eliminare

Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materiile fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după două săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Votubia comprimate la 8 şi 34 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit, comparativ cu subiecţii

normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh

C).

Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală posttransplant (clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 11-107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant.

Copii şi adolescenţi

La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2.

La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că clearance-ul everolimusului a fost mai mare la pacienţii mai tineri. Date limitate la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (n=13) indică faptul că clearance-ul normalizat în funcţie de MS este aproximativ dublu la pacienţii cu o MS redusă (MS de 0,556 m2) faţă de adulţi. Prin urmare, se presupune că starea de echilibru poate fi atinsă mai devreme la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele).

Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea, s-a raportat că activitatea CYP3A4 este redusă la naștere și crește în timpul primului an de viață, ceea ce ar putea afecta clearance-ul la această categorie de pacienți.

O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că clearance-ul normalizat în funcție de SC este, în general, mai mare la pacienții mai tineri. Simulările de modele farmacocinetice populaționale au arătat că ar fi necesară o doză inițială de 7 mg/m2 pentru a obține Cmin situat în intervalul 5 până la 15 ng/ml la pacienții cu vârste sub 3 ani. Prin urmare, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani cu ASCG (vezi pct. 4.2), este recomandată o doză inițială mai mare de 7 mg/m2.

La pacienții cu CST și convulsii refractare cărora li s-au administrat Votubia comprimate cu dispersie orală, s-a observat o tendință către o valoare Cmin mai mică, normalizată în funcție de doză (în mg/m2) la pacienții mai tineri. Valoarea mediană Cmin normalizată la doza în mg/m2 a fost mai mică pentru grupele de vârstă mai mică, ceea ce indică faptul că clearance-ul everolimus (normalizat la suprafața corporală) a fost mai mare la pacienții mai tineri.

Pacienţi vârstnici

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.

Etnie

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer de origine japoneză şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant.

Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

La pacienții cu CST și convulsii refractare, o analiză a regresiei logistice condiționale efectuată pe baza etapei principale a Studiului CRAD001M2304 pentru a se estima probabilitatea răspunsului convulsiilor comparativ cu Timpul normalizat/Time Normalized(TN)-Cmin stratificat după subcategoria de vârstă a indicat faptul că o creștere dublă a TN-Cmin a fost asociată cu o creștere de

2,172 (IÎ 95%: 1,339, 3,524) a probabilității unui răspuns al convusiilor în intervalele observate TN- Cmin de 0,97 ng/ml până la 16,40 ng/ml. Frecvența inițială a crizelor a constituit un factor semnificativ în ceea ce privește răspunsul convulsiilor (cu un raport al cotelor de 0,978 [IÎ 95%: 0,959, 0,998]). Acest rezultat a corepuns rezultatelor unui model de regresie liniară previzionând valoarea log a frecvenței absolute a crizelor în perioada de întreținere a fazei principale, ceea ce a indicat faptul că pentru o creștere de două ori a TN-Cmin a existat o reducere statistic semnificativă de 28% (IÎ 95%: 12%, 42%) a frecvenței absolute a crizelor. Frecvența inițială a crizelor și valoarea TN-Cmin au reprezentat ambele factori semnificativi (α=0,05) în previzionarea frecvenței absolute a crizelor în modelul de regresie liniară.

5.3Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă non-clinică al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolani. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, creşteri ale incidenţei hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri de expunere inferioare celei terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care s-au aflat în intervalul de expunere terapeutică şi care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg), au determinat creşteri ale pierderii pre-implant.

Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolani, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la un nivel de expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă.

Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Hidroxitoluen butilat (E 321)

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Crospovidonă tip A

Manitol

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 comprimate pentru dispersie orală.

Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală

Cutii cu 10, 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală.

Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală

Cutii cu 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală

Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală

Cutii cu 30 sau 100 comprimate pentru dispersie orală

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea

Utilizarea unei seringi pentru administrare orală

Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală într-o seringă de dozare de

10 ml, cu marcaje de câte 1 ml. Nu se depăşeşte un total de 10 mg Votubia comprimate pentru dispersie orală per seringă. Dacă este necesară o doză mai mare, trebuie preparată o seringă suplimentară. Comprimatele pentru dispersie orală nu trebuie rupte sau sfărâmate. Se extrag aproximativ 5 ml de apă şi 4 ml de aer în seringă. Se pune seringa umplută într-un recipient (cu vârful în sus) timp de 3 minute, până când Votubia comprimate pentru dispersie orală este în suspensie. Se întoarce uşor seringa de 5 ori în sus şi în jos înainte de administrare. După administrarea suspensiei preparate, se extrag aproximativ 5 ml de apă şi 4 ml de aer în aceeaşi seringă şi se agită conţinutul pentru a obţine o suspensie din particulele rămase. Se administrează întreg conţinutul seringii.

Utilizarea unui pahar mic

Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală într-un pahar mic (volum maxim 100 ml), conţinând aproximativ 25 ml de apă. Nu se depăşeşte un total de 10 mg de Votubia comprimate pentru dispersie orală per pahar. Dacă este necesară o doză mai mare, se prepară un al doilea pahar. Comprimatele pentru dispersie orală nu trebuie rupte sau sfărâmate. Se lasă 3 minute pentru a se forma suspensia. Se amestecă uşor cu o lingură şi se administrează imediat. După administrarea suspensiei preparate, se adaugă 25 ml de apă şi se amestecă cu aceeaşi lingură pentru a obţine o suspensie din particulele rămase. Se administrează întreg conţinutul paharului.

Sunt furnizate instrucţiuni complete şi ilustrate la sfârşitul prospectului „Instrucţiuni de utilizare”.

Informaţii importante pentru aparţinători

Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensie. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/11/710/009-011

Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/11/710/012-013

Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/11/710/014-015

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate