Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiWakix
Cod ATCN07XX11
Substanţăpitolisant
ProducătorBioprojet Pharma

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Wakix 4,5 mg comprimate filmate

Wakix 18 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Wakix 4,5 mg comprimat filmat

Fiecare comprimat conține clorhidrat de pitolisant 5 mg echivalent cu pitolisant 4,45 mg.

Wakix 18 mg comprimat filmat

Fiecare comprimat conține clorhidrat de pitolisant 20 mg echivalent cu pitolisant 17,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Wakix 4,5 mg comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare albă, rotund, biconvex, cu diametrul de 3,7 mm, inscripționat cu „5” pe una dintre fețe.

Wakix 18 mg comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare albă, rotund, biconvex, cu diametrul de 7,5 mm, inscripționat cu „20” pe una dintre fețe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Wakix este indicat la adulți pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie (vezi de asemenea pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de somn.

Doze

Wakix trebuie administrat în cea mai mică doză eficace, în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, conform unei scheme de creștere a dozei, fără a depăși doza de 36 mg/zi:

-Săptămâna 1: doza inițială este de 9 mg (două comprimate de 4,5 mg) pe zi.

-Săptămâna 2: doza poate fi crescută la 18 mg (un comprimat de 18 mg) pe zi sau redusă la 4,5 mg (un comprimat de 4,5 mg) pe zi.

-Săptămâna 3: doza poate fi crescută la 36 mg (două comprimate de 18 mg) pe zi.

Doza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment în funcție de evaluarea de către medic și răspunsul pacientului.

Doza totală zilnică trebuie administrată în doză unică dimineața, la micul dejun.

Menținerea eficacității

Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate (vezi pct. 5.1), eficacitatea continuă a tratamentului trebuie evaluată în mod regulat de către medic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La vârstnici sunt disponibile date limitate. Prin urmare, doza trebuie ajustată conform stării funcției renale și hepatice.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală, doza maximă zilnică trebuie să fie de 18 mg.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), după două săptămâni de la începerea tratamentului, doza zilnică poate fi crescută fără a depăși doza maximă de 18 mg (vezi pct. 5.2). Pitolisantul este contraindicat pacienților cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei.

Copii și adolescenți

Nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea pitolisantului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C).

Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Tulburări psihice

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări psihice precum anxietatea severă sau depresia severă cu risc de ideație suicidară.

Insuficiență hepatică sau renală

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), iar regimul de dozaj trebuie adaptat conform pct. 4.2.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate reacții de tipul tulburărilor gastrice la tratamentul cu pitolisant, prin urmare acesta trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tulburări gastrice asociate cu aciditatea (vezi pct. 4.8) sau atunci când se administrează concomitent cu iritanți gastrici precum corticosteroizi sau AINS.

Tulburări de nutriție

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu obezitate severă sau anorexie severă (vezi pct. 4.8). În cazul unei modificări semnificative a greutății, tratamentul trebuie reevaluat de către medic.

Tulburări cardiace

În două studii QT specifice, dozele supraterapeutice de pitolisant (de 3-6 ori doza terapeutică, mai exact între 108 mg și 216 mg) au determinat un efect de prelungire ușoară spre moderată a intervalului QTc (10-13 ms). În studiile clinice nu s-a identificat niciun semnal specific privind siguranța cardiacă la doze terapeutice de pitolisant. Cu toate acestea, pacienții cu afecțiuni cardiace cărora li se administrează concomitent alte medicamente care prelungesc intervalul QT sau despre care se cunoaște că sporesc riscul producerii tulburărilor de repolarizare, sau cei cărora li se administrează concomitent medicamente care cresc semnificativ Cmax și raportul ASC pentru pitolisant (vezi pct. 4.5) sau pacienții cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.4) trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.5).

Epilepsie

S-au raportat convulsii la doze mari administrate modelelor de animale (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, s-a raportat un caz de agravare a epilepsiei la un pacient epileptic. Trebuie manifestată prudență în cazul pacienților cu epilepsie severă.

Femei cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin până la 21 de zile după întreruperea tratamentului (în funcție de timpul de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Pitolisantul poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se folosească o metodă alternativă de contracepție eficace dacă pacienta utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Interacțiuni între medicamente

Se recomandă evitarea combinării pitolisantului cu substraturi de CYP3A4 și care au limite terapeutice reduse (vezi pct. 4.5).

Efectul de rebound

Nu s-a raportat niciun efect de rebound în timpul studiilor clinice. Cu toate acestea, este necesară monitorizare în cazul întreruperii tratamentului.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Antidepresive

Antidepresivele triciclice sau tetraciclice (de ex. imipramina, clomipramina, mirtazapina) pot afecta eficacitatea pitolisantului, deoarece acestea manifestă activitatea de antagonist pentru receptorii H1 ai histaminei și pot anula efectul histaminei endogene eliberate în creier în urma tratamentului.

Antihistaminice

Antihistaminicele (antagoniști ai receptorului H1) care traversează bariera hematoencefalică (de exemplu, maleat de feniramină, clorfeniramină, difenhidramină, prometazină, mepiramină) pot afecta eficacitatea pitolisantului.

Substanțele cu efect de prelungire a QT sau despre care se cunoaște că sporesc riscul de apariție al tulburărilor de repolarizare

Combinarea cu pitolisant trebuie supusă unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Medicamente care afectează metabolismul pitolisantului

-Inductori enzimatici

Administrarea de pitolisant concomitent cu rifampicină în doze repetate scade semnificativ Cmax mediu și raportul ASC mediu cu aproximativ 39% și, respectiv, 50%. Prin urmare, se recomandă prudență în administrarea de pitolisant concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină). În cazul sunătoarei (Hypericum perforatum), din cauza efectului său puternic inductor de CYP3A4, se recomandă prudență în administrarea concomitentă cu pitolisant. Este recomandată monitorizarea clinică atunci când se combină ambele substanțe active și, eventual, ajustarea dozei în perioada combinării și timp de o săptămână după tratamentul cu inductori.

-Inhibitori CYP2D6

Administrarea de pitolisant concomitent cu paroxetina crește semnificativ Cmax medie și raportul ASC0-72h mediu cu aproximativ 47% și, respectiv, 105%. Dată fiind creșterea de 2 ori a expunerii la pitolisant, se recomandă prudență la administrarea acestuia concomitent cu inhibitori de CYP2D6 (de exemplu, paroxetină, fluoxetină, venlafaxină, duloxetină, bupropionă, chinidină, terbinafină, cinacalcet). În cele din urmă, s-ar putea avea în vedere ajustarea dozei.

Medicamente al căror metabolism poate fi influențat de pitolisant

-Substraturi CYP3A4 și CYP2B6

Pe baza datelor in vitro, pitolisantul și principalii săi metaboliții pot induce CYP3A4 și CYP2B6 la concentrații terapeutice și prin extrapolare, CYP2C, UGT și P-gp. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la amploarea acestei interacțiuni. Prin urmare, se recomandă evitarea combinării pitolisantului cu substraturi de CYP3A4 și care au limite terapeutice reduse (de exemplu, imunosupresoare, docetaxel, inhibitori kinazici, cisapridă, pimozidă, halofantrină) (vezi pct. 4.4). La combinarea cu alte substraturi CYP3A4, CYP2B6 (de exemplu, efavirenz, bupropionă), CYP2C (de exemplu, repaglinidă, fenitoină, warfarină), P-gp (de exemplu, dabigatran, digoxină) și substraturi UGT (de exemplu, morfină, paracetamol, irinotecan) se recomandă prudență și monitorizarea clinică a eficacității acestora.

Combinarea pitolisantului cu contraceptive orale trebuie evitată și se folosește o altă metodă contraceptivă sigură.

-Substraturile OCT1

Pitolisantul prezintă un potenţial inhibitor mai mare de 50% asupra OCT1 (transportori de cationi organici 1) la 1,33 µM, iar valoarea extrapolată a CI50 a pitolisantului este de 0,795 µM.

Chiar dacă nu s-a stabilit relevanța clinică a acestui efect, se recomandă prudență atunci când se administrează pitolisant cu un substrat de OCT1 [de ex. metformina (biguanide)] (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin până la 21 de zile după întreruperea tratamentului (în funcție de timpul de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Pitolisantul/metaboliții poate/pot reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se folosească o metodă alternativă de contracepție eficace dacă pacienta utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea pitolisantului la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv teratogenitatea. La șobolani, s-a demonstrat că pitolisantul/metaboliții traversează placenta (vezi pct. 5.3).

Pitolisantul nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Studiul pe animale a arătat că pitolisantul/metaboliții se excretă în lapte. Prin urmare, este contraindicată alăptarea în timpul tratamentului cu pitolisant (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Studiile pe animale au demonstrat existența efectelor asupra parametrilor materialului seminal, fără un impact semnificativ asupra performanței de reproducere la masculi și reducerea procentului de feți vii la femelele tratate (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pitolisantul are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienții cu niveluri anormale de somnolență care utilizează pitolisant trebuie informați că este posibil ca nivelul stării lor de veghe să nu revină la normal. Pacienții cu somnolență excesivă în timpul zilei, inclusiv cei care utilizează pitolisant, trebuie supuși în mod frecvent unei reevaluări a gradului de somnolență și, dacă este cazul, acestora li se recomandă să evite conducerea vehiculelor sau orice altă activitate potențial periculoasă.

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) raportate în timpul tratamentului cu pitolisant au fost insomnie (8,4%), cefalee (7,7%), grețuri (4,8%), anxietate (2,1%), iritabilitate (1,8%), amețeli (1,4%), depresie (1,3%), tremor (1,2%), tulburări de somn (1,1%), oboseală (1,1%), vărsături (1,0%), vertij (1,0%), dispepsie (1,0%), creștere în greutate (0,9%), dureri în etajul abdominal superior (0,9%). Cele mai grave RAM sunt scăderea anormală în greutate (0,09%) și avortul spontan (0,09%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu pitolisant în timpul studiilor clinice la care s-au înscris peste 1094 de pacienți cu narcolepsie, precum și alte simptome, acestea fiind enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA pe aparate, sisteme și organe, precum și în funcție de frecvență; frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare

(<1/10000); în cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Rare

Infecții și infestări

 

Transpirație

 

Tulburări metabolice și de

 

Apetit scăzut

Anorexie

nutriție

 

Apetit crescut

Hiperfagie

 

 

Retenție hidrică

Tulburare de apetit

 

 

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

Agitație

Comportament anormal

 

Anxietate

Halucinație

Stare confuzională

 

Iritabilitate

Halucinație vizuală,

Stare depresivă

 

Depresie

auditivă

Excitabilitate

 

Tulburare de somn

Labilitate afectivă

Gânduri obsesive

 

 

Visuri anormale

Disforie

 

 

Dissomnie

Halucinație

 

 

Insomnie de mijloc

hipnopompică

 

 

Insomnie inițială

Simptom depresiv

 

 

Insomnie terminală

Halucinație hipnagogică

 

 

Nervozitate

Deteriorare mintală

 

 

Tensiune

 

 

 

Apatie

 

 

 

Coșmaruri

 

 

 

Neliniște

 

 

 

Atac de panică

 

 

 

Libido scăzut

 

 

 

Libido crescut

 

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Dischinezie

Pierderea cunoștinței

nervos

Amețeli

Tulburare de echilibru

Cefalee de tensiune

 

Tremor

Cataplexie

Deteriorare a memoriei

 

 

Tulburare de atenție

Calitate scăzută a

 

 

Distonie

somnului

 

 

Fenomen on-off

 

 

 

Hipersomnie

 

 

 

Migrenă

 

 

 

Hiperactivitate

 

 

 

psihomotorie

 

 

 

Sindrom al picioarelor

 

 

 

neliniștite

 

 

 

Somnolență

 

 

 

Epilepsie

 

 

 

Bradichinezie

 

 

 

Parestezie

 

Tulburări oculare

 

Acuitate vizuală redusă

 

 

 

Blefarospasm

 

 

 

 

 

Tulburări acustice și

Vertij

Tinitus

 

vestibulare

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Extrasistole

 

 

 

Bradicardie

 

Tulburări vasculare

 

Hipertensiune arterială

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

 

 

Bufeuri de căldură

 

Tulburări respiratorii,

 

Căscat

 

toracice și mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Grețuri

Xerostomie

Distensie abdominală

 

Vărsături

Dureri abdominale

Disfagie

 

Dispepsie

Diaree

Flatulență

 

 

Disconfort abdominal

Odinofagie

 

 

Dureri în etajul

Enterocolită

 

 

abdominal superior

 

 

 

Constipație

 

 

 

Boală de reflux

 

 

 

gastroesofagian

 

 

 

Gastrită

 

 

 

Dureri gastrointestinale

 

 

 

Hiperaciditate

 

 

 

Parestezie orală

 

 

 

Disconfort gastric

 

Afecțiuni cutanate și ale

 

Eritem

Erupție cutanată toxică

țesutului subcutanat

 

Prurit

Fotosensibilitate

 

 

Erupții cutanate

 

 

 

Hiperhidroză

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

Artralgie

Dureri la nivelul cefei

scheletice și ale țesutului

 

Dureri la nivelul

Dureri musculo-

conjunctiv

 

coloanei

scheletice la nivel

 

 

Rigiditate musculară

toracic

 

 

Slăbiciune musculară

 

 

 

Dureri musculo-

 

 

 

scheletice

 

 

 

Mialgie

 

 

 

Dureri la nivelul

 

 

 

extremităților

 

Tulburări renale şi ale

 

Polakiurie

 

căilor urinare

 

 

 

Condiţii în legătură cu

 

 

Avort spontan

sarcina, perioada puerperală

 

 

 

şi perinatală

 

 

 

Tulburări ale aparatului

 

Metroragie

 

genital și sânului

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la

Oboseală

Astenie

Dureri

nivelul locului de

 

Dureri toracice

Transpirații nocturne

administrare

 

Senzații anormale

Senzație de oprimare

 

 

Stare generală de rău

 

 

 

Edem

 

 

 

Edem periferic

 

 

 

 

 

Investigații diagnostice

 

Creștere în greutate

Valori crescute ale

 

 

Scădere în greutate

creatinfosfokinazei

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

enzimelor hepatice

 

 

 

QT prelungit pe

Stare fizică generală

 

 

electrocardiogramă

anormală

 

 

Creșterea frecvenţei

Anormalitate de

 

 

cardiace

repolarizare pe

 

 

Valori crescute ale

electrocardiogramă

 

 

gama-

Inversarea undei T pe

 

 

glutamiltransferazei

electrocardiogramă

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Cefalee și insomnie

În timpul studiilor clinice, au fost raportate episoade de cefalee și insomnie (între 7,7% și 8,4%). Majoritatea acestor reacții adverse au fost ușoare până la moderate. Dacă simptomele persistă, trebuie să se aibă în vedere reducerea dozei zilnice sau întreruperea tratamentului.

Tulburări gastrice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate tulburări gastrice provocate de hiperaciditate la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat pitolisant. Aceste efecte au fost predominant ușoare până la moderate. Dacă acestea persistă, ar putea fi inițiat un tratament corectiv cu inhibitori de pompă de protoni.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Simptomele provocate de supradozajul cu Wakix pot include cefalee, insomnie, iritabilitate, grețuri și dureri abdominale.

Gestionare

În caz de supradozaj, se recomandă spitalizarea și monitorizarea funcțiilor vitale. Nu există niciun antidot identificat în mod evident.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX11.

Mecanism de acțiune

Pitolisantul este un antagonist/agonist invers puternic și activ pe cale orală al receptorului histaminic H3, care prin efectul său de blocare a autoreceptorilor histaminici intensifică activitatea neuronilor histaminergici de la nivel cerebral, un sistem de stimulare majoră cu influențe ample asupra întregului creier. Pitolisantul modulează totodată diferite sisteme neurotransmițătoare, amplificând eliberarea de acetilcolină, noradrenalină și dopamină la nivel cerebral. Cu toate acestea, în cazul pitolisantului nu s- a evidențiat o creștere a eliberării de dopamină în corpii striați, inclusiv în nucleul accumbens.

Efecte farmacodinamice

La pacienții narcoleptici cu sau fără cataplexie, pitolisantul crește nivelul și durata stării de veghe și de vigilență în timpul zilei, care au fost evaluate prin criterii obiective de evaluare a capacității de a menține starea de veghe [de exemplu testul de menținere a stării de veghe (Maintenance of Wakefulness Test - MWT)] și atenția [de exemplu sarcina de menținere a atenției privind răspunsurile (Sustained Attention to Response Task - SART)].

Eficacitatea și siguranța clinică

Narcolepsia (cu sau fără cataplexie) este o afecțiune cronică. Eficacitatea pitolisantului în doză de până la 36 mg o dată pe zi în tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie a fost stabilit în cadrul a două studii principale, cu durata de 8 săptămâni, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (Harmony I și Harmony CTP). Harmony Ibis, un studiu cu un plan similar, a fost limitat la 18 mg o dată pe zi. Până în prezent există date limitate provenite dintr- un studiu în regim deschis privind eficacitatea pe termen lung a Wakix pentru această indicație.

Studiul pivot (Harmony 1), dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele pentru compararea cu placebo și modafinil (400 mg/zi), cu adaptarea flexibilă a dozei, a inclus 94 de pacienți (31 de pacienți tratați cu pitolisant, 30 cu placebo și 33 cu modafinil). S-a început cu o doză de 9 mg o dată pe zi, care a fost crescută, în funcție de răspunsul privind eficacitatea și toleranța, la 18 mg sau 36 mg o dată pe zi, la intervale de o săptămână. Majoritatea pacienților (60%) au ajuns la o doză de 36 mg o dată pe zi. Pentru a evalua eficacitatea pitolisantului asupra somnolenței diurne excesive (Excessive Daytime Sleepiness - EDS) s-a utilizat scorul scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) pe post de criteriu primar privind eficacitatea. În cazul pitolisant, rezultatele au fost semnificativ superioare față de cele din grupul cu placebo (diferența medie: -3,33; IÎ 95% [între -5,83 și -0,83]; p < 0,05), însă nu au fost semnificativ diferite față de rezultatele din grupul cu modafinil (diferența medie: 0,12; IÎ 95% [între -2,5 și 2,7]). Efectul asupra stării de veghe al celor două substanțe active a fost stabilit ca având rate similare (figura 1).

Figura 1: Modificările scorului scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (media ± ESM) din momentul inițial până în săptămâna 8, în studiul Harmony 1

Scorul ESS

Momentul inițial (MI) Săptămâna 2

Săptămâna 3

Săptămâna 7

Săptămâna 8

 

 

 

 

Efectul asupra scorului Epworth a fost confirmat de două teste de laborator privind vigilența și atenția (testul de menținere a stării de veghe (Maintenance of Wakefulness Test - MWT) (p=0,044) și sarcina de menținere a atenției privind răspunsurile (Sustained Attention to Response - SART) (p=0,053, aproape semnificativ, fără a fi semnificativ)).

Frecvența atacurilor de cataplexie la pacienții care prezentau acest simptom a scăzut semnificativ (p=0,034) în cazul pitolisantului (-65%) comparativ cu placebo (-10%). Rata zilnică de cataplexie (media geometrică) a fost de 0,52 în momentul inițial și 0,18 în momentul vizitei finale în cazul pitolisantului și 0,43 în momentul inițial și 0,39 în momentul vizitei finale pentru placebo, cu raportul ratelor rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

Cel de-al doilea studiu pivot (Harmony Ibis) a cuprins 165 pacienți (67 tratați cu pitolisant, 33 cu placebo și 65 cu modafinil). Planul studiului a fost similar celui al studiului Harmony I, cu excepția faptului că doza maximă pentru pitolisant atinsă de 75% dintre pacienți a fost de 18 mg o dată pe zi, în loc de 36 mg, așa cum a fost în Harmony I. Deoarece un dezechilibru important a dus la compararea

rezultatelor cu sau fără gruparea de agregare a centrelor de studiu, abordarea cea mai conservatoare a evidențiat o scădere nesemnificativă a scorului ESS în cazul pitolisantului în comparație cu placebo (pitolisant-placebo = -1,94 cu p=0,065). Rezultatele privind rata de cataplexie la 18 mg o dată pe zi nu au fost concordante cu cele ale primului studiu pivot (36 mg o dată pe zi).

Îmbunătățirea rezultatelor celor două teste obiective privind starea de veghe și atenția, MWT și SART, în cazul pitolisant a fost semnificativă în comparație cu placebo (p=0,009 și, respectiv, p=0,002) și nesemnificativă în comparație cu modafinil (p=0,713 și, respectiv, p=0,294).

Harmony CTP a fost un studiu clinic de susținere, dublu-orb, cu grupuri paralele pentru compararea pitolisantului cu placebo, conceput pentru a stabili eficacitatea pitolisantului la pacienți cu o frecvență mare a cataplexiei în narcolepsie. Criteriul primar de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de modificarea numărului mediu de atacuri de cataplexie pe săptămână între cele 2 săptămâni de după momentul inițial și cele 4 săptămâni de tratament stabil de la finalul studiului. Au fost incluși un număr de 105 de pacienți narcoleptici cu frecvență ridicată a ratei săptămânale de cataplexie în momentul inițial (54 de pacienți tratați cu pitolisant și 51 cu placebo). S-a început cu o doză de 4,5 mg o dată pe zi care a fost crescută, în funcție de răspunsul privind eficacitatea și de toleranța, la 9 mg, 18 mg sau 36 mg o dată pe zi la intervale de o săptămână. Majoritatea pacienților (65%) au ajuns la o doză de 36 mg o dată pe zi.

În ceea ce privește criteriul primar de evaluare privind eficacitatea, și anume rata săptămânală a episoadelor de cataplexie (Weekly Rate of Cataplexy - WRC), rezultatele în cazul pitolisantului au fost semnificativ superioare celor din grupul tratat cu placebo (p < 0,0001), cu o reducere progresivă de 64% de la momentul inițial până la finalul tratamentului (figura 2). În momentul inițial, media geometrică a WRC a fost de 7,31 (mediana=6,5 [4,5; 12]) și 9,15 (mediana=8,5 [5,5; 15,5]) în grupul cu placebo și, respectiv, cu pitolisant. În perioada stabilă (până la finalul tratamentului), media geometrică a WRC a scăzut la 6,79 (mediana=6 [3; 15]) și 3,28 (mediana=3 [1,3; 6]) în grupul cu placebo și, respectiv, cu pitolisant la pacienții care au prezentat cel puțin un episod de cataplexie. WRC observată în grupul cu pitolisant a fost aproximativ jumătate din WRC din grupul cu placebo. Amploarea efectului pitolisantului comparativ cu placebo a fost rezumată prin raportul ratelor rR(Pt/Pb), rR=0,512; IÎ 95% [între 0,435 și 0,603]; p < 0,0001). Amploarea efectului pitolisantului comparativ cu placebo, pe baza unui model pentru WRC bazat pe metoda observației din momentul inițial continuate (Baseline Observation Carried Forward - BOCF) având ca efect fix punctul central, a fost de 0,581, IÎ 95% [între 0,493 și 0,686]; p<0,0001.

Figura 2: Modificările episoadelor săptămânale de cataplexie (media geometrică) din momentul inițial până în săptămâna 7, în studiul Harmony CTP

Rata săptămânală de cataplexie

Momentul inițial Săptămâna 1 Săptămâna 2

Săptămâna 3 Săptămâna 4

Săptămâna 5

Săptămâna 5

Săptămâna 7

 

 

 

 

 

*p<0,0001 față de placebo

De asemenea, a fost evaluat efectul pitolisantului asupra EDS la această populație cu ajutorul scorului ESS. În grupul cu pitolisant, ESS a scăzut semnificativ între momentul inițial și finalul tratamentului în comparație cu tratamentul cu placebo, cu o modificare medie observată de -1,9 ± 4,3 și -5,4 ± 4,3 (media ± DS) pentru placebo și, respectiv, pitolisant (p<0,0001) (figura 3). Acest efect asupra EDS a fost confirmat de rezultatele testului de menținere a stării de veghe (Maintenance of Wakefulness Test

- MWT). Media geometrică a raporturilor (MWTfinal/MWTdin momentul inițial) a fost de 1,8 (IÎ 95% 1,19; 2,71, p=0,005). Valoarea MWT în grupul cu pitolisant a fost cu 80% mai mare decât în grupul cu

placebo.

Figura 3: Modificările scorului scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (media ± ESM) din momentul inițial până în săptămâna 7, în studiul Harmony CTP

Scorul ESS

Momentul (ΜΙ)

Săptămâna 2

Săptămâna 3

Săptămâna 6

Săptămâna 7

 

 

 

 

 

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Wakix la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu narcolepsie cu sau fără cataplexie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Expunerea la pitolisant în cazul voluntarilor sănătoși a fost evaluată în cadrul studiilor care au cuprins peste 200 de subiecți cărora li s-a administrat pitolisant în doză unică de maxim 216 mg pentru o perioadă de maxim 28 de zile.

Absorbție

Pitolisantul se absoarbe rapid și bine, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ trei ore de la administrare.

Distribuție

Pitolisantul are un grad ridicat de legare de proteinele serice (>90%) și o distribuție aproximativ egală în hematii și plasmă.

Metabolizare

Metabolizarea pitolisantului la om nu este descrisă în totalitate. Datele disponibile arată că principalii metaboliți neconjugați sunt derivați hidroxilați în mai multe poziții. Acidul 5-aminovaleric este principalul metabolit inactiv din faza I și este prezent în urină și ser. Acesta se formează sub acțiunea CYP3A4 și CYP2D6. Au fost identificați mai mulți metaboliți conjugați, dintre care principalii

(inactivi) sunt un conjugat glicinic al metabolitului acid al pitolisantului O-dezalchilat desaturat și un glucuronid al metabolitului cetonic al pitolisantului monohidroxid desaturat.

La nivelul microzomilor hepatici, pitolisantul nu inhibă semnificativ activitățile citocromilor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 sau CYP3A4 și nici ale izoformelor UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7 ale uridin difosfat glucuronoziltransferazei până la concentrația maximă de 13,3 µM, un nivel semnificativ mai ridicat decât nivelurile atinse cu doza terapeutică. Pitolisantul este un inhibitor al CYP2D6 cu putere moderată (CI50 = 2,6 µM).

Pitolisantul induce CYP3A4, CYP1A2 și CYP2B6 in vitro. Sunt preconizate interacțiuni relevante clinic cu substraturile CYP3A4 și CYP2B6 și, prin extrapolare, cu substraturile UGT, CYP2C și P-gp (vezi pct. 4.5).

Studiile in vitro indică faptul că pitolisantul nu este nici substrat, nici inhibitor al glicoproteinei P umane și nici al proteinei de rezistență la cancerul de sân (breast cancer resistance protein - BCRP). Pitolisantul nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3. Pitolisantul nu este un inhibitor semnificativ al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 sau MATE2K la concentrația testată. Pitolisantul prezintă un potenţial inhibitor mai mare de 50% asupra OCT1 (transportori de cationi organici 1) la 1,33 µM, iar valoarea extrapolată a CI50 a pitolisantului este de 0,795 µM (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Timpul de înjumătățire pentru pitolisant în plasmă este de 10-12 ore. În cazul administrării repetate, starea de echilibru este atinsă după 5-6 zile de administrare, ducând la o creștere a nivelului seric de aproximativ 100%. Variabilitatea interindividuală este destul de mare, unii voluntari prezentând un profil ridicat de valori excepționale (fără probleme de tolerabilitate).

Eliminarea se realizează preponderent prin urină (aproximativ 63%) sub forma unui metabolit inactiv neconjugat (BP2.951) și un metabolit conjugat cu glicina. 25% din doză se excretă prin aerul expirat și o fracțiune mică (<3%) s-a regăsit în fecale, unde cantitatea de pitolisant sau BP2.951 a fost neglijabilă.

Liniaritate/non-liniaritate

Atunci când doza de pitolisant este dublată de la 27 la 54 mg, ASC0-∞ crește de aproximativ 2,3 ori.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Parametrii farmacocinetici ai pitolisantului nu sunt diferiți în cazul pacienților cu vârsta cuprinsă între 68 și 80 de ani în comparație cu pacienții mai tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 de ani). La pacienții cu vârsta peste 80 de ani, cinetica arată o variație ușoară, fără relevanță clinică. La vârstnici sunt disponibile date limitate. Prin urmare, doza trebuie ajustată conform stării funcției lor renale și hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală (de la stadiul 2 la 4 conform clasificării internaționale a bolii renale cronice, mai exact cu un clearance al creatininei între 15 și 89 ml/min), Cmax și ASC au avut tendința de creștere cu un factor de 2,5 fără nicio influență asupra timpului de înjumătățire (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A), nu au existat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici comparativ cu voluntarii sănătoși normali. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), valoarea ASC a crescut cu un factor de 2,4, iar timpul de înjumătățire s-a dublat (vezi pct. 4.2). Parametrii farmacocinetici ai pitolisantului după administrarea repetată la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost încă evaluați.

Rasa

Efectul rasei asupra metabolismului pitolisantului nu a fost încă evaluat.

5.3Date preclinice de siguranță

După administrare timp de 1 lună la șoareci, 6 luni la șobolani și 9 luni la maimuțe, nivelul la care nu s-au observat reacții adverse (no adverse effect level - NOAEL) a fost de 75, 30 și, respectiv, 12 mg/kg/zi, p.o., stabilindu-se marje de siguranță de 9, 1 și, respectiv, 0,4 comparativ cu expunerea la medicament în doza terapeutică la om. La șobolani, au apărut episoade de convulsii tranzitorii reversibile la Tmax, care pot fi puse pe seama unui metabolit abundent la această specie, dar nu și la om. La maimuțe, la cele mai mari doze, au fost raportate semne clinice tranzitorii asociate sistemului nervos central, inclusiv vărsături, tremor și convulsii. La cele mai mari doze, nu s-au înregistrat modificări histopatologice la maimuțe, iar la șobolani s-au produs câteva modificări histopatologice în anumite organe (ficat, duoden, timus, glanda suprarenală și plămâni).

Pitolisantul nu a fost genotoxic și nici carcinogen.

Efectul teratogen al pitolisantului a fost observat la doze toxice pentru mamă (marje de siguranță pentru teratogenitate < 1 la șobolani și la iepuri). La doze mari, pitolisantul a indus anomalii morfologice ale spermatozoizilor și a scăzut motilitatea acestora, fără niciun efect semnificativ asupra indicilor de fertilitate la șobolani masculi, a redus procentul produșilor de concepție vii și a crescut numărul de pierderilor de sarcină post-implantare la șobolanii femele (marjă de siguranță de 1). Acesta a cauzat o întârziere a dezvoltării postnatale (marjă de siguranță de 1).

La animale, s-a demonstrat că pitolisantul/metaboliții traversează bariera fetoplacentară.

Studiile privind toxicitatea juvenilă la șobolani au evidențiat faptul că administrarea pitolisantului în doze mari a indus o mortalitate dependentă de doză și un episod de convulsii care poate fi pus pe seama unui metabolit abundent la șobolani, dar nu și la om.

Pitolisantul a blocat canalul hERG la concentrații terapeutice care au depășit CI50 și a indus o ușoară prelungire a intervalului QTc la câini.

În cadrul studiilor preclinice, s-au realizat studii privind responsabilitatea legată de dependența de medicamente și abuzul de medicamente la șoareci, maimuțe și șobolani. Cu toate acestea, nu s-a putut ajunge la o concluzie definitivă din studiile privind toleranța, dependența și autoadministrarea.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Înveliș

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Wakix 4,5 mg comprimat 30 luni

Wakix 18 mg comprimat 3 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu capac din polipropilenă, cu filet, de siguranță, securizat pentru copii, prevăzut cu desicant (silicagel).

Flacon cu 30 de comprimate filmate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Franța

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate