Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
Cod ATCL01BB02
Substanţă6-mercaptopurine monohydrate
ProducătorNova Laboratories Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xaluprine 20 mg/ml suspensie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de suspensie conţine de mercaptopurină 20 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Un ml de suspensie conţine aspartam 3 mg, metil-hidroxibenzoat 1 mg (sub formă de sare de sodiu), etil-hidroxibenzoat 0,5 mg (sub formă de sare de sodiu) şi zaharoză (cantităţi neglijabile).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensia are culoare roz până la brun.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Xaluprine este indicat pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la adulţi, adolescenţi şi copii.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Xaluprine trebuie monitorizat de către un medic sau alți profesioniști din domeniul sănătăţii, cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu LLA.

Doze

Doza este determinată de hematotoxicitatea monitorizată cu prudenţă şi trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de fiecare pacient în parte, în conformitate cu protocolul terapeutic utilizat. În funcţie de faza de tratament, dozele iniţiale sau ţintă variază, în general, între 25 şi 75 mg/m2 suprafaţă corporală (ASC) pe zi, dar trebuie să fie mai mici la pacienţii cu activitate redusă sau absentă a enzimei tiopurin-metil-transferază (TPMT) (vezi pct. 4.4).

 

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

 

75 mg/m2

 

ASC (m2)

 

Doză

Volum

ASC (m2)

 

Doză

Volum

ASC (m2)

 

Doză

Volum

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

 

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

 

0,8

0,30 - 0,36

 

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

 

1,0

0,37 - 0,43

 

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

 

1,2

0,44 - 0,51

 

0,6

0,30 - 0,33

 

0,8

0,35 - 0,39

 

1,4

0,52 - 0,60

 

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

 

1,6

0,61 - 0,68

 

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

 

1,8

0,69 - 0,75

 

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

 

2,0

0,76 - 0,84

 

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

 

2,2

0,85 - 0,99

 

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

 

2,4

1,0 - 1,16

 

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

 

2,6

1,17 - 1,33

 

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

 

2,8

1,34 - 1,49

 

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

 

3,0

1,50 - 1,64

 

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

 

3,2

1,65 - 1,73

 

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

 

3,4

 

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 - 0,97

 

3,6

 

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

 

3,8

 

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

 

4,0

 

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

 

4,2

 

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

 

4,4

 

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

 

4,6

 

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

 

4,8

 

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

 

5,0

 

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

 

5,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

 

5,4

 

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

 

5,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

 

5,8

 

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

 

6,0

 

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

 

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

 

6,4

6-mercaptopurina este metabolizată de enzima TPMT polimorfă. Pacienţii cu activitate TPMT congenitală limitată sau absentă prezintă un risc crescut de toxicitate severă la doze uzuale de mercaptopurină şi necesită, în general, o reducere substanţială a dozei. Genotiparea sau fenotiparea TPMT poate fi utilizată pentru a identifica pacienţii cu activitate TPMT absentă sau redusă. Testarea TPMT nu poate înlocui monitorizarea hematologică la pacienţii trataţi cu Xaluprine. Doza de iniţiere optimă pentru pacienţii cu deficit homozigot nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la vârstnici. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice la aceşti pacienţi şi, în cazul în care există insuficienţă, trebuie să se aibă în vedere reducerea dozei de Xaluprine.

Insuficienţă renală

Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă renală, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că insuficienţa renală poate determina eliminarea mai lentă a mercaptopurinei şi a metaboliţilor acesteia şi, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avută în vedere administrarea unor doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei.

Insuficienţă hepatică

Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că există posibilitatea eliminării scăzute a mercaptopurinei, trebuie avute în vedere doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4).

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orală şi invers

6-mercaptopurina este disponibilă şi sub formă de comprimate. Suspensia orală şi comprimatele de 6-mecaptopurină nu sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă şi, prin urmare, se recomandă monitorizarea hematologică mai atentă a pacientului la trecerea de la o formă farmaceutică la alta (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai xantinoxidazei

Alopurinolul şi alţi inhibitori ai xantinoxidazei scad viteza de catabolizare a 6–mercaptopurinei. Atunci când alopurinolul şi 6-mercaptopurină sunt administrate concomitent, este esenţial să se administreze doar un sfert din doza uzuală de 6-mercaptopurină. Trebuie evitată administrarea altor inhibitori ai xantinoxidazei (vezi pct. 4.5).

Pacienții cu variantă a NUDT15

Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genotipică a variantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu 6-mercaptopurină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mod de administrare

Xaluprine este destinată utilizării pe cale orală şi necesită redispersare (prin agitare puternică timp de cel puţin 30 secunde) înainte de administrare.

Două seringi dozatoare (o seringă de culoare violet gradată la 1 ml şi o seringă de culoare albă gradată la 5 ml) sunt furnizate pentru măsurarea cu precizie a dozei de suspensie orală prescrise. Se recomandă ca personalul medical să instruiască pacientul sau însoţitorul cu privire la seringa care trebuie utilizată pentru a asigura administrarea volumului corect.

Xaluprine poate fi administrat cu alimente sau în condiţii de repaus alimentar, dar pacienţii trebuie să îşi standardizeze modul de administrare. Doza nu trebuie administrată împreună cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Xaluprine trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după consumul de lapte sau produse lactate.

6-mercaptopurina prezintă o variaţie diurnă a farmacocineticii şi eficacităţii. Administrarea seara, comparativ cu administrarea dimineaţa, poate scădea riscul de recidivă. Prin urmare, doza zilnică de Xaluprine trebuie administrată seara.

Pentru ca doza care ajunge în stomac să fie exactă şi constantă, după fiecare doză de Xaluprine administrată trebuie consumată apă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare concomitentă cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5)

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Citotoxicitate şi monitorizare hematologică

Tratamentul cu 6-mercaptopurină provoacă supresia măduvei hematogene, determinând leucopenie şi trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, anemie. În timpul tratamentului trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici. Numărul de leucocite şi trombocite continuă să scadă după oprirea tratamentului; ca urmare, la primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestor celule, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Supresia măduvei hematogene este reversibilă dacă întreruperea administrării 6-mercaptopurinei se face suficient de devreme.

Există persoane cu deficit congenital al activităţii enzimei TPMT, care sunt foarte sensibile la efectul mielosupresiv al 6-mercaptopurinei şi predispuse la apariţia rapidă a supresiei măduvei hematogene după iniţierea tratamentului cu 6-mercaptopurină. Această problemă ar putea fi exacerbată de administrarea concomitentă de substanţe active care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Unele laboratoare oferă posibilitatea screening-ului deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste identifică toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. În general, sunt necesare reduceri substanţiale ale dozei la pacienţii cu deficit homozigot de TPMT pentru a evita apariţia mielosupresiei care poate pune viaţa în pericol.

O posibilă asociere între activitatea TPMT diminuată şi leucemiile şi mielodisplazia secundare a fost raportată la persoane la care s-a administrat 6-mercaptopurină în asociere cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8).

Imunosupresie

Imunizarea cu vaccinuri vii poate cauza infecţii la persoanele imunocompromise cărora le sunt administrate. Prin urmare, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii.

Hepatotoxicitate

Xaluprine este hepatotoxic, ca urmare, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. Monitorizarea mai frecventă poate fi recomandabilă la persoanele cu afecţiuni hepatice preexistente sau cărora li se administrează alte tratamente potenţial hepatotoxice. Pacientul trebuie instruit să întrerupă imediat tratamentul cu Xaluprine dacă apar manifestări de icter (vezi

pct. 4.8).

Toxicitate renală

În timpul inducţiei remisiei, când se produce liza celulară rapidă, trebuie monitorizate concentraţiile de acid uric din sânge şi urină deoarece pot apărea hiperuricemie şi/sau hiperuricozurie, cu risc de nefropatie urică. Hidratarea şi alcalinizarea urinei pot reduce la minimum potenţialele complicaţii renale.

Pancreatită în tratamentul în afara indicaţiilor al pacienţilor cu boală inflamatorie intestinală Pancreatita a fost raportată cu o frecvenţă ≥ 1/100 şi < 1/10 („frecventă”) la pacienţii trataţi pentru indicația neautorizată de boală inflamatorie intestinală.

Mutagenitate şi carcinogenitate

Pacienţii cărora li se administrează terapie imunosupresivă, incluzând terapia cu mercaptopurină, sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative şi alte tulburări maligne, în special neoplasm cutanat (melanom şi non-melanom), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) şi neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei. S-a raportat că întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială a tulburării limfoproliferative.

Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care conţine mai multe substanţe imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie făcută cu atenţie, deoarece poate duce la apariţia de tulburări limfoproliferative, unele ducând chiar la decese raportate. Administrarea concomitentă a unei asocieri de mai multe substanţe imunosupresive creşte riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB).

Au fost observate creşteri ale numărului de aberaţii cromozomiale în limfocitele periferice ale pacienţilor cu leucemie, la un pacient cu carcinom cu celule renale la care s-a administrat o doză nemenţionată de 6-mercaptopurină şi la pacienţii cu boală renală cronică trataţi cu doze de

0,4 - 1,0 mg/kg şi zi.

Având în vederea acţiunea acesteia asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN) celular, 6-mercaptopurina este potenţial cancerigenă şi trebuie să se acorde atenţie riscului teoretic de carcinogeneză asociat cu acest tratament.

Limfomul hepatosplenic cu celule T a fost raportat la pacienţi cu boală intestinală inflamatorie* trataţi cu azatioprină (precursorul medicamentos al 6-mercaptopurinei) sau 6-mercaptopurină, cu sau fără tratament concomitent cu anticorpi anti-TNF alfa. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie agresivă şi este, de obicei, letal (vezi şi pct. 4.8).

*boala intestinală inflamatorie (BII) este o indicaţie neautorizată.

Sindrom de activare macrofagică.

Sindromul de activare macrofagică este o afecţiune cunoscută, care poate pune în pericol viaţa şi care poate apărea în asociere cu bolile autoimune, în special cu boala inflamatorie intestinală (BII) (indicaţie neautorizată); ar putea exista o posibilă susceptibilitate crescută de dezvoltare a acestei afecţiuni în asociere cu utilizarea mercaptopurinei. Dacă apare sindromul de activare macrofagică sau dacă este suspectat, evaluarea şi terapia trebuie începute cât mai curând posibil, iar tratamentul cu mercaptopurină trebuie oprit. Medicii trebuie să fie atenţi la simptomele de infecţie, cum sunt infecţiile cu VEB şi citomegalovirus (CMV), întrucât aceştia sunt factori declanşatori cunoscuţi pentru sindromul de activare macrofagică.

Infecții

Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi, au prezentat o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, incluzând infecție severă sau atipică, și reactivare virală. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați.

Expunerea prealabilă la sau infecția în antecedente cu virusul varicelo-zosterian trebuie avută în vedere înainte de începerea tratamentului. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, dacă este necesar. Analiza serologică înainte de începerea tratamentului trebuie avută în vedere cu privire la prezența virusului hepatitei B. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, pentru cazurile care au fost confirmate drept pozitive prin analiză serologică. Au fost raportate cazuri de septicemie neutropenică la pacienți care au primit 6-mercaptopurină pentru LLA.

Pacienții cu variantă a NUDT15

Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de 6-mercaptopurină, cum ar fi leucopenie și alopecie în stadiu incipient, în urma unor doze convenționale de tratament cu tiopurine. Aceștia au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în

special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C>T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni și 0% la africani. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Copii şi adolescenţi

Cazuri de hipoglicemie simptomatică au fost raportate la copii cu LLA trataţi cu 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri raportate au fost la copii cu vârsta sub şase ani sau cu un indice de masă corporală scăzut.

Interacţiuni

Atunci când se administrează anticoagulante orale concomitent cu 6-mercaptopurină, se recomandă monitorizarea mai atentă a INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Acest medicament conţine aspartam (E 951), o sursă de fenilalanină. Poate dăuna persoanelor cu fenilcetonurie.

De asemenea, conţine metil-parahidroxibenzoat de sodiu şi etil-parahidroxibenzoat de sodiu, care pot cauza reacţii alergice (posibil întârziate).

Deoarece acest medicament conţine zaharoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. Utilizarea de lungă durată creşte riscul de apariţie a cariilor dentare; ca urmare, este esenţială menţinerea unei igiene dentare corespunzătoare.

Manipularea în siguranţă a suspensiei

Părinţii şi însoţitorii trebuie să evite contactul tegumentelor sau mucoaselor cu Xaluprine. Dacă suspensia intră în contact cu pielea sau mucoasele, zona expusă trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă (vezi pct. 6.6).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea 6-mercaptopurinei împreună cu alimente poate scădea uşor expunerea sistemică, dar este puţin probabil ca aceasta să prezinte semnificaţie clinică. Prin urmare, Xaluprine poate fi administrat cu alimente sau în condiţii de repaus alimentar, dar pacienţii trebuie să îşi standardizeze modul de administrare. Doza nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate deoarece acestea conţin xantinoxidază, o enzimă care metabolizează 6-mercaptopurina şi, ca urmare, ar putea determina concentraţii plasmatice reduse de mercaptopurină.

Efecte ale mercaptopurinei asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene este contraindicată, din cauza riscului de boală letală la pacienţi imunocompromişi (vezi pct. 4.3).

Imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată la persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.4).

A fost raportată inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, în cazul administrării concomitente cu 6-mercaptopurină. Se recomandă monitorizarea valorii INR (International Normalised Ratio) în timpul administrării concomitente cu anticoagulante orale.

Medicamentele citotoxice pot scădea absorbţia intestinală a fenitoinei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de fenitoină. Este posibil să fie modificate, de asemenea, concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice. Concentraţiile serice ale medicamentelor antiepileptice trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului cu Xaluprine, cu efectuarea ajustărilor dozei, în funcţie de necesităţi.

Efecte ale altor medicamente asupra mercaptopurinei

Atunci când alopurinolul şi Xaluprine se administrează concomitent, este esenţial să se utilizeze doar un sfert din doza uzuală de Xaluprine deoarece alopurinolul scade viteza de metabolizare a 6-mercaptopurinei prin intermediul xantinoxidazei. Şi alţi inhibitori de xantinoxidază, precum febuxostat, pot diminua metabolizarea mercaptopurinei; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă deoarece nu există suficiente date pentru a stabili o reducere adecvată a dozei.

Deoarece există dovezi in vitro potrivit cărora derivaţii de acid aminosalicilic (de exemplu olsalazină, mesalazină sau sulfasalazină) inhibă enzima TPMT care metabolizează 6-mercaptopurina, aceştia trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu Xaluprine (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Dovezile privind teratogenitatea 6-mercaptopurinei la om sunt neclare. Atât bărbaţii, cât şi femeile cu viaţă sexuală activă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni de la administrarea ultimei doze. Studiile la animale indică efecte embriotoxice şi embrioletale (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Xaluprine nu trebuie administrat pacientelor gravide sau la care există posibilitatea să rămână gravide, în absenţa unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu.

S-au raportat cazuri de naşteri premature şi greutate redusă la naştere în urma expunerii materne la 6-mercaptopurină. De asemenea, s-au raportat cazuri de malformaţii congenitale şi avort spontan în urma expunerii materne sau paterne. Anomalii congenitale multiple au fost raportate în urma tratamentului matern cu 6-mercatopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice.

Un raport epidemiologic mai recent sugerează că nu există niciun risc crescut de naşteri înainte de termen, greutate redusă a nou-născuţilor la termen sau malformaţii congenitale la nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii.

Se recomandă ca nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii să fie monitorizaţi pentru depistarea tulburărilor hematologice şi ale sistemului imunitar.

Alăptarea

6-mercaptopurina a fost identificată în colostrul şi în laptele femeilor care au urmat tratament cu azatioprină şi, prin urmare, femeile tratate cu Xaluprine nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Efectul terapiei cu 6-mercaptopurină asupra fertilităţii la om nu este cunoscut, dar s-au raportat cazuri reuşite de concepţie paternă/maternă tratamentul în copilărie sau adolescenţă. S-a raportat oligospermie profundă tranzitorie după expunerea la 6-mercaptopurină în asociere cu corticosteroizi.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu se pot anticipa efectele adverse asupra acestor activităţi pe baza farmacologiei substanţei active.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Principala reacţie adversă a tratamentului cu 6-mercaptopurină este supresia măduvei hematogene, care determină leucopenie şi trombocitopenie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

În cazul mercaptopurinei nu există date clinice curente care pot ajuta la determinarea cu precizie a frecvenţei reacţiilor adverse.

Următoarele evenimente adverse au fost identificate drept reacţii adverse. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă

Reacţie adversă

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente

Infecții bacteriene și virale,

 

infecții asociate cu neutropenia

 

 

 

 

 

 

Tumori, inclusiv tulburări

 

 

 

limfoproliferative, neoplasm

 

 

Rare

cutanat (melanom și non-

 

Tumori benigne, maligne şi

melanom), sarcoame (Kaposi și

 

 

non-Kaposi) și neoplasm

 

nespecificate (incluzând

 

cervical uterin in situ (vezi

 

chisturi şi polipi)

 

pct. 4.4).

 

Foarte rare

Leucemie secundară şi

 

 

 

 

mielodisplazie

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Limfom hepatosplenic cu

 

 

celule T* (vezi pct. 4.4)

 

 

 

 

 

Foarte frecvente

Supresie a măduvei

 

Tulburări hematologice şi

hematogene, leucopenie şi

 

limfatice

 

trombocitopenie

 

 

Frecvente

Anemie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente

Artralgie, erupţii cutanate,

 

febră medicamentoasă

 

imunitar

 

 

Rare

Edem facial

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Anorexie

 

nutriţie

 

 

 

Cu frecvenţă necunoscută

Hipoglicemie

 

 

Frecvente

Stomatită, diaree, vărsături,

 

 

greaţă

 

Tulburări gastrointestinale

 

 

Mai puţin frecvente

Pancreatită, ulceraţie orală

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte rare

Ulceraţie intestinală

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Stază biliară, hepatotoxicitate

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

Necroză hepatică

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Rare

Alopecie

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută

Reacţie de fotosensibilitate

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Rare

Oligospermie tranzitorie

 

genital şi sânului

*La

 

 

pacienţi cu boală intestinală inflamatorie (BII), o indicaţie neautorizată.

La copii şi adolescenţi.

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

6–mercaptopurina este hepatotoxică la animale şi om. Constatările histologice la om au indicat necroză hepatică şi stază biliară.

Incidenţa hepatotoxicităţii variază considerabil şi se poate produce la orice doză, dar mai frecvent atunci când se depăşeşte doza recomandată.

Monitorizarea testelor funcţionale hepatice poate permite detectarea precoce a hepatotoxicităţii. Aceasta este, de regulă, reversibilă dacă tratamentul cu 6-mercaptopurină este întrerupt suficient de repede, dar s-au produs leziuni hepatice letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome şi semne

Efectele gastrointestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, şi anorexie, pot fi simptome precoce ale producerii unui supradozaj. Principalul efect toxic se manifestă la nivelul măduvei hematogene, determinând mielosupresie. Toxicitatea hematologică este cu mai mare probabilitate mai profundă în cazul supradozajului cronic decât în cazul ingestiei unei doze unice de Xaluprine. S-ar putea să apară, de asemenea, disfuncţie hepatică şi gastroenterită.

Riscul de supradozaj este, de asemenea, crescut atunci când se administrează inhibitori de xantinoxidază concomitent cu 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.5).

Abordare terapeutică

Deoarece nu există un antidot cunoscut, tabloul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie şi trebuie instituite măsuri de susţinere generale, alături de transfuzii corespunzătoare de sânge, dacă este necesar. Este posibil ca măsurile active (cum sunt utilizarea de cărbune activat sau lavajul gastric) să nu fie eficace în caz de supradozaj cu 6-mercaptopurină, cu excepţia cazului în care procedura poate fi realizată în decurs de 60 de minute de la ingestie.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB02.

Mecanism de acţiune

6-mercaptopurina este un precursor inactiv care acţionează ca antagonist al purinei, dar care necesită captare celulară şi anabolizare intracelulară la nucleotidele tioguaninice pentru citotoxicitate. Metaboliţii 6-mercaptopurinei inhibă sinteza de novo a purinei şi interconversiile nucleotidelor purinice. De asemenea, nucleotidele tioguaninice sunt încorporate în acizi nucleici, iar acest lucru contribuie la efectele citotoxice ale substanţei active.

De regulă, există o rezistenţă încrucişată între 6-mercaptopurină şi 6-tioguanină.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea 6-mercaptopurinei orale prezintă variabilitate interindividuală considerabilă, care rezultă probabil din metabolizarea sa la primul pasaj hepatic. În cazul administrării orale în doză de 75 mg/m2 la 7 copii şi adolescenţi, biodisponibilitatea a fost, în medie, de 16% din doza administrată, cu valori cuprinse între 5 şi 37%.

Într-un studiu de biodisponibilitate comparativ la voluntari adulţi sănătoşi (n = 60), s-a demonstrat că o doză de 50 mg de Xaluprine suspensie orală este bioechivalentă cu comprimatul corespunzător de

50 mg pentru ASC, dar nu şi pentru Cmax. Valoarea medie a Cmax (IÎ 90%) în cazul suspensiei orale a fost cu 39% (22% - 58%) mai mare decât a comprimatului, deşi a existat o mai mică variabilitate între

subiecţi (%C.V) în cazul suspensiei orale (46%) decât în cazul comprimatului (69%).

Metabolizare

Anabolizarea intracelulară a 6-merpactopurinei este catalizat de mai multe enzime, pentru a forma în cele din urmă nucleotide de 6-tioguanină (TGN), însă o varietate de TGN intermediare se formează pe parcursul sintezei TGN. Prima etapă este catalizată de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferază, producând tioinozina monofosfat (TIMP). 6-mercaptopurina este supusă, de asemenea, S-metilării de către enzima tiopurin S-metiltransferază (TPMT), producând metilmercaptopurina, care este inactivă. Cu toate acestea, TPMT catalizează şi S-metilarea principalului metabolit nucleotidic, TIMP, formând metiltioinozina monofosfat (mTIMP). Atât TIMP, cât şi mTIMP sunt inhibitori ai fosforibozil pirofosfat amidotransferazei, o enzimă importantă în sinteza de novo a purinei. Xantinoxidaza este principala enzimă catabolică şi converteşte 6-mercaptopurina în metabolitul inactiv, acidul 6-tiouric. Acesta se elimină în urină. Aproximativ 7% dintr-o doză orală se elimină sub formă de 6-mercaptopurină nemodificată în decurs de 12 ore de la administrare.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al 6–mercaptopurinei este de 90 ± 30 minute, dar metaboliţii activi au un timp de înjumătăţire mai lung (aproximativ 5 ore) decât compusul părinte. Clearance-ul total aparent este de 4832 ± 2562 ml/min şi m2. 6-mercaptopurina pătrunde în cantitate mică în lichidul cefalorahidian.

Principala cale de eliminare a 6-mercaptopurinei este prin metabolizare.

5.3Date preclinice de siguranţă

Genotoxicitate

Similar altor antimetaboliţi, 6-mercaptopurina este mutagenă şi cauzează aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo la şoareci şi şobolani.

Carcinogenitate

Având în vedere potenţialul său genotoxic, 6-mercaptopurina este posibil cancerigenă.

Teratogenitate

6-mercaptopurina cauzează embrioletalitate şi efecte teratogene severe la şoarece, şobolan, hamster şi iepure la doze care nu sunt maternotoxice. La toate speciile, gradul de embriotoxicitate şi tipul de malformaţii depind de doză şi de stadiul de gestaţie în momentul administrării.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Gumă xantan

Aspartam (E 951)

Suc de zmeură concentrat

Zaharoză

Metil-parahidroxibenzoat de sodiu (E 219)

Etil-parahidroxibenzoat de sodiu (E 215)

Sorbat de potasiu (E 202)

Hidroxid de sodiu

Apă purificată

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

1 an

După prima deschidere: 56 zile.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Păstraţi flaconul închis etanş (vezi pct. 6.6).

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de tip III, cu dispozitiv de închidere securizat pentru copii (PEÎD cu strat din polietilenă expandată) ce conţine 100 ml de suspensie orală.

Fiecare ambalaj conţine un flacon, un adaptor pentru flacon din PEÎD şi 2 seringi dozatoare din polietilenă (o seringă de culoare violet gradată la 1 ml şi o seringă de culoare albă gradată la 5 ml).

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipularea în siguranţă

Persoanele care manipulează Xaluprine trebuie să se spele pe mâini înainte şi după administrarea unei doze. Pentru a reduce riscul de expunere, părinţii şi însoţitorii trebuie să poarte mănuşi de unică folosinţă atunci când manipulează Xaluprine.

Trebuie evitat contactul Xaluprine cu tegumentele sau mucoasele. Dacă Xaluprine intră în contact cu pielea sau mucoasa, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă. Medicamentul vărsat trebuie curăţat imediat.

Gravidele, femeile care intenţionează să rămână gravide sau cele care alăptează nu trebuie să manipuleze Xaluprine.

Părinţii/însoţitorii şi pacienţii trebuie sfătuiţi să nu lase Xaluprine la îndemâna şi vederea copiilor şi să păstreze medicamentul într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Păstraţi flaconul închis etanş pentru a proteja integritate produsului şi reduce la minimum riscul de a-l vărsa accidental.

Flaconul trebuie agitat puternic timp de cel puţin 30 secunde pentru a asigura că suspensia orală este bine omogenizată.

Eliminarea reziduurilor

Xaluprine este un medicament citotoxic. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/727/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 09 martie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate