Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeristar (duloxetine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiXeristar
Cod ATCN06AX21
Substanţăduloxetine
ProducătorEli Lilly Nederland B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeristar 30 mg capsule gastrorezistente.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă poate să conţină zahăr până la 56 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă gastrorezistentă.

Corp alb opac, imprimat cu ‘30 mg’ şi un capac albastru opac, imprimat cu ‘9543’.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul tulburării depresive majore.

Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.

Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

Xeristar este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Tulburarea depresivă majoră

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.

Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.

După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile.

La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.

Tulburarea de anxietate generalizată

Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.

La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).

În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.

După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita recăderile.

Durerea din neuropatia diabetică periferică

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu se recomandă nici o ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de 120 mg pe zi Xeristar pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Xeristar nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30 până la 80 ml/min). Xeristar nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă

(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Xeristar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Xeristar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Xeristar nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu Xeristar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Manie şi crize comiţiale

Xeristar trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.

Midriaza

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea Xeristar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă

La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

Insuficienţa renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.

Sindrom serotoninergic

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa

în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie

serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.

Sunătoarea

În cursul utilizării concomitente a Xeristar cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Suicid

Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată

Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Xeristar pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.

Durerea din neuropatia diabetică periferică

Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Xeristar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia

totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).

Hemoragii

S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

Hiponatremia

La administrarea Xeristar, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici,

în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai severe s-au asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.

Întreruperea tratamentului

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Xeristar şi

23% dintre cei care au luat placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului

(vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Datele asupra utilizării Xeristar 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Acatizia/neliniştea psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.

Medicamente care conţin duloxetină

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.

Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Zahăr

Capsulele gastrorezistente Xeristar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de

înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Xeristar (vezi pct. 4.3).

Utilizarea Xeristar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată

(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Xeristar (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut

ASCo-t de 6 ori. De aceea Xeristar nu ar trebui administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Xeristar se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Xeristar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Xeristar în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează

că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

Xeristar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Alăptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ

0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Xeristar în cursul alăptării nu este recomandată.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea Xeristar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

a. Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Xeristar au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă, şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.

b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente

(1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin

Rare

Foarte rare

 

frecvente

 

 

 

frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

Laringită

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţie

 

 

 

 

 

 

 

anafilactică

 

 

 

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

 

 

 

hiper-

 

 

 

 

 

 

 

sensibilitate

 

 

Tuburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea

 

Hiperglicemie

Deshidratare

 

 

 

 

apetitului

 

(raportată în

Hiponatremie

 

 

 

 

alimentar

 

special la

SIADH6

 

 

 

 

 

 

pacienţii

 

 

 

 

 

 

 

diabetici)

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

 

Ideaţie

Comporta-

 

 

 

 

Agitaţie

 

suicidară5,7

ment

 

 

 

 

Scăderea

 

Tulburare a

suicidar5,7

 

 

 

 

libidoului

 

somnului

Manie

 

 

 

 

Anxietate

 

Bruxism

Halucinaţii

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Dezorientare

Agresivitate şi

 

 

 

 

orgasmului

 

Apatie

furie4

 

 

 

 

Vise

 

 

 

 

 

 

 

neobişnuite

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

Cefalee

Ameţeli

Mioclonii

Sindrom

 

 

Somnolenţă

Letargie

Acatizie7

serotonin-

 

 

 

Tremor

Nervozitate

ergic6

 

 

 

Parestezii

Tulburări ale

Convulsii1

 

 

 

 

atenţiei

Nelinişte

 

 

 

 

Disgeuzie

psihomotorie6

 

 

 

 

Diskinezie

Simptome

 

 

 

 

Sindromul

extrapirami-

 

 

 

 

picioarelor

dale6

 

 

 

 

fără repaus

 

 

 

 

 

Somn

 

 

 

 

 

neodihnitor

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Vedere neclară

Midriază

Glaucom

 

 

 

 

Afectarea

 

 

 

 

 

vederii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

 

Tinitus1

Vertij

 

 

 

 

 

Otalgie

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Palpitaţii

Tahicardie

 

 

 

 

 

Aritmie

 

 

 

 

 

supraventricu-

 

 

 

 

 

lară, în special

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

atrială

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Creşterea

Sincopă2

Criză

 

 

 

tensiunii

Hipertensiune

hipertensivă3,7

 

 

 

arteriale3

arterială3,7

 

 

 

 

Congestie

Hipotensiune

 

 

 

 

facială

arterială

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

 

 

 

Răcire a

 

 

 

 

 

extremităţilor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Căscat

Constricţie

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Greaţă

Constipaţie

Hemoragie

Stomatită

 

 

Xerostomie

Diaree

gastro-

 

 

 

 

Durere

intestinală7

Hematochezie

 

 

 

abdominală

Gastroenterită

Colită

 

 

 

Vărsături

Eructaţii

 

 

 

Dispepsie

Gastrită

microscopică9

 

 

 

Flatulenţă

Disfagie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Hepatită3

Insuficienţă

 

 

 

 

Creşterea

hepatică6

 

 

 

 

concentraţiei

Icter6

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

 

enzimelor

 

 

 

 

 

 

hepatice

 

 

 

 

 

 

(ALAT,

 

 

 

 

 

 

ASAT,

 

 

 

 

 

 

fosfataza

 

 

 

 

 

 

alcalină)

 

 

 

 

 

 

Leziuni

 

 

 

 

 

 

hepatice acute

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

 

Hipersudoraţie

Transpiraţii

Sindrom

 

 

Vasculită

 

Erupţii

nocturne

Stevens-

 

 

cutanată

 

cutanate

Urticarie

Johnson6

 

 

 

 

 

Dermatită de

Angioedem6

 

 

 

 

 

contact

 

 

 

 

 

 

Transpiraţii

 

 

 

 

 

 

reci

 

 

 

 

 

 

Reacţii de

 

 

 

 

 

 

fotosensibilitat

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

Tendinţă

 

 

 

 

 

 

crescută la

 

 

 

 

 

 

echimoze

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Dureri

Tensiune

Trismus

 

 

 

 

musculo-

musculară

 

 

 

 

 

scheletice

Fasciculaţii

 

 

 

 

 

Spasme

musculare

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Disurie

Retenţie

Miros anormal

 

 

 

 

Polakiurie

urinară

al urinii

 

 

 

 

 

Dificultate la

 

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

Nicturie

 

 

 

 

 

 

Poliurie

 

 

 

 

 

 

Reducerea

 

 

 

 

 

 

fluxului urinar

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

 

Disfuncţie

 

Simptome

 

 

 

 

erectilă

 

specifice

 

 

 

 

Tulburare de

Hemoragii în

menopauzei

 

 

 

 

ejaculare

sfera

Galactoree

 

 

 

 

Ejaculare

ginecologică

Hiperprolactin

 

 

 

 

întârziată

Tulburări ale

emie

 

 

 

 

 

ciclului

 

 

 

 

 

 

mnestrual

 

 

 

 

 

 

Disfuncţie

 

 

 

 

 

 

sexuală

 

 

 

 

 

 

Durere a

 

 

 

 

 

 

testiculelor

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Căderi8

Durere

 

 

 

 

 

Oboseală

toracică7

 

 

 

 

 

 

Indispoziţie

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

rece

 

 

 

 

 

Sete

 

 

 

 

 

Frison

 

 

 

 

 

Stare generală

 

 

 

 

 

de rău

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

cald

 

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

 

mers

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

Scădere în

Creştere în

Creşterea

 

 

 

greutate

greutate

colesterole-

 

 

 

 

Creşterea

miei

 

 

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

creatinin

 

 

 

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

Reşterea

 

 

 

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

potasiului

 

 

 

1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.

2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului.

3Vezi pct. 4.4.

4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după

întreruperea sa.

5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate.

7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (65 de ani).

9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a

glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

d. Copii și adolescenți

Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.

Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.

În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de

0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.

Mecanism de acţiune

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,

colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.

Efecte farmacodinamice

În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.

Eficacitate clinică şi date de siguranţă

Tulburarea depresivă majoră:

Xeristar a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea Xeristar în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Xeristar a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi

120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.

Xeristar a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu Xeristar în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).

Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de 12 săptămâni cu Xeristar 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către Xeristar 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Xeristar 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.

De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).

Efectul Xeristar 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Xeristar 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.

Tulburarea de anxietate generalizată

Xeristar a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.

Xeristar a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate

Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu Xeristar faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, Xeristar a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în fază acută care au răspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu Xeristar, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu Xeristar fie cu placebo. Xeristar 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru Xeristar şi de 42% pentru placebo.

Eficacitatea Xeristar 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța Xeristar 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.

Durerea din neuropatia diabetică periferică:

Eficacitatea Xeristar în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-

88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală

Likert de 11 puncte.

În ambele studii, Xeristar 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.

Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul acut de 8 săptămâni cu Xeristar 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).

Copii şi adolescenţi

Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale- revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza

senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţăș ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină i 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru

GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu Xeristar la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Xeristar la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.

Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică.

Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2.

Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Grupe speciale de pacienţi

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar

ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, ța fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii.șModelul-concentra iilor plasmatice previzibile ale duloxetineiț la starea de echilibruțla pacienţiiț copii i adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentra ii observate la pacien ii adul i.

5.3Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în

cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea

enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Acetat succinat de hipromeloză

Zahăr

Sfere de zahăr

Talc

Dioxid de titan (E171)

Trietil citrat

Capsula:

30 mg:

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Indigo carmin (E132)

Cerneală verde comestibilă

Cerneala verde comestibilă conţine:

Oxid negru de fer - sintetic (E172)

Oxid galben de fer - sintetic (E172)

Propilenglicol

Shellac.

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE) şi policlorotrifluoretilenă (PCTFE), închis cu folie din aluminiu.

Xeristar 30 mg este disponibil în ambalaje a 7, 28 şi 98 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/006

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 Decembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Iunie 2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeristar 60 mg capsule gastrorezistente.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă poate să conţină zahăr până la 111 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule gastrorezistente.

Corp verde opac, imprimat cu ‘60 mg’ şi un capac albastru opac, imprimat cu ‘9542’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul tulburării depresive majore.

Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.

Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

Xeristar este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tulburarea depresivă majoră

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.

Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.

După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile.

La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.

Tulburarea de anxietate generalizată

Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.

La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).

În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.

După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita recăderile.

Durerea din neuropatia diabetică periferică

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu se recomandă nici o ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de 120 mg pe zi Xeristar pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Xeristar nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30 până la 80 ml/min). Xeristar nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă

(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Xeristar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Xeristar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Xeristar nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu Xeristar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Manie şi crize comiţiale

Xeristar trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.

Midriaza

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea Xeristar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă

La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

Insuficienţa renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.

Sindrom serotoninergic

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa

în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.

Sunătoarea

În cursul utilizării concomitente a Xeristar cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Suicid

Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată

Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Xeristar pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.

Durerea din neuropatia diabetică periferică

Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Xeristar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi

adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).

Hemoragii

S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS şi acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

Hiponatremia

La administrarea Xeristar, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concetraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici,

în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai severe s-au asociat cu sincopă, convulsii şi căderi.Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.

Întreruperea tratamentului

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Xeristar şi

23% dintre cei care au luat placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului

(vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Datele asupra utilizării Xeristar 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Acatizia/neliniştea psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.

Medicamente care conţin duloxetină

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.

Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile

hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Zahăr

Capsulele gastrorezistente Xeristar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de

înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Xeristar (vezi pct. 4.3).

Utilizarea Xeristar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată

(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Xeristar (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut

ASCo-t de 6 ori. De aceea Xeristar nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Xeristar se administrează în asociere cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Xeristar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Xeristar în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

Xeristar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Alăptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Xeristar în cursul alăptării nu este recomandată.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea Xeristar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în

cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

a. Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Xeristar au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă, şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.

b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente

(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000),

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin

Rare

Foarte rare

 

frecvente

 

 

 

frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

Laringită

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţie

 

 

 

 

 

 

 

anafilactică

 

 

 

 

 

 

 

Tulburare de

 

 

 

 

 

 

 

hiper-

 

 

 

 

 

 

 

sensibilitate

 

 

Tuburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea

 

Hiperglicemie

Deshidratare

 

 

 

 

apetitului

 

(raportată în

Hiponatremie

 

 

 

 

alimentar

 

special la

SIADH6

 

 

 

 

 

 

pacienţii

 

 

 

 

 

 

 

diabetici)

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

 

Ideaţie

Comporta-

 

 

 

 

Agitaţie

 

suicidară5,7

ment

 

 

 

 

Scăderea

 

Tulburare a

suicidar5,7

 

 

 

 

libidoului

 

somnului

Manie

 

 

 

 

Anxietate

 

Bruxism

Halucinaţii

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Dezorientare

Agresivitate şi

 

 

 

 

orgasmului

 

Apatie

furie4

 

 

 

 

Vise

 

 

 

 

 

 

 

neobişnuite

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

Cefalee

 

Ameţeli

 

Mioclonii

Sindrom

 

 

Somnolenţă

 

Letargie

 

Acatizie7

serotonin-

 

 

 

 

Tremor

 

Nervozitate

ergic6

 

 

 

 

Parestezii

 

Tulburări ale

Convulsii1

 

 

 

 

 

 

atenţiei

Nelinişte

 

 

 

 

Disgeuzie

psihomotorie6

 

 

 

 

Diskinezie

Simptome

 

 

 

 

Sindromul

extrapirami-

 

 

 

 

picioarelor

dale6

 

 

 

 

fără repaus

 

 

 

 

 

Somn

 

 

 

 

 

neodihnitor

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Vedere neclară

Midriază

Glaucom

 

 

 

 

Afectarea

 

 

 

 

 

vederii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

 

Tinitus1

Vertij

 

 

 

 

 

Otalgie

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Palpitaţii

Tahicardie

 

 

 

 

 

Aritmie

 

 

 

 

 

supraventricu-

 

 

 

 

 

lară, în special

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

atrială

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Creşterea

Sincopă2

Criză

 

 

 

tensiunii

Hipertensiune

hipertensivă3,7

 

 

 

arteriale3

arterială3,7

 

 

 

 

Congestie

 

 

 

 

 

facială

Hipotensiune

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

ortostatică2

 

 

 

 

 

Răcire a

 

 

 

 

 

extremităţilor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Căscat

Constricţie

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Greaţă

Constipaţie

Hemoragie

Stomatită

 

 

Xerostomie

Diaree

gastro-

Hematochezie

 

 

 

Durere

intestinală7

Halitoză

 

 

 

abdominală

Gastroenterită

Colită

 

 

 

Vărsături

Eructaţii

microscopică9

 

 

 

Dispepsie

Gastrită

 

 

 

 

Flatulenţă

Disfagie

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

Insuficienţă

 

 

 

 

Hepatită3

hepatică6

 

 

 

 

Creşterea

Icter6

 

 

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

enzimelor

 

 

 

 

 

hepatice

 

 

 

 

 

(ALAT,

 

 

 

 

 

ASAT,

 

 

 

fosfataza alcalină)

Leziuni hepatice acute

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Hipersudoraţie

Transpiraţii

Sindrom

 

 

Vasculită

 

Erupţii

nocturne

Stevens-

 

 

cutanată

 

cutanate

Urticarie

Johnson6

 

 

 

 

 

Dermatită de

Angionedem6

 

 

 

 

 

contact

 

 

 

 

 

 

Transpiraţii

 

 

 

 

 

 

reci

 

 

 

 

 

 

Reacţii de

 

 

 

 

 

 

fotosensibilitat

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

Tendinţă

 

 

 

 

 

 

crescută la

 

 

 

 

 

 

echimoze

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Dureri

Spasme

Trismus

 

 

 

 

musculo-

musculare

 

 

 

 

 

scheletice

Fasciculaţii

 

 

 

 

 

Tensiune

musculare

 

 

 

 

 

musculară

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Disurie

Retenţie

Miros anormal

 

 

 

 

 

urinară

al urinii

 

 

 

 

 

Dificultate la

 

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

 

Nicturie

 

 

 

 

 

 

Poliurie

 

 

 

 

 

 

Reducerea

 

 

 

 

 

 

fluxului urinar

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

 

Disfuncţie

Hemoragii în

Simptome

 

 

 

 

erectilă

sfera

specifice

 

 

 

 

Tulburare de

ginecologică

menopauzei

 

 

 

 

ejaculare

Tulburări ale

Galactoree

 

 

 

 

Ejaculare

ciclului

Hiperprolactin

 

 

 

 

întârziată

mnestrual

emie

 

 

 

 

 

Disfuncţie

 

 

 

 

 

 

sexuală

 

 

 

 

 

 

Durere a

 

 

 

 

 

 

testiculelor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

Căderi8

Durere

 

 

 

 

 

Oboseală

toracică7

 

 

 

 

 

 

Indispoziţie

 

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

 

rece

 

 

 

 

 

 

Sete

 

 

 

 

 

 

Frison

 

 

 

 

 

 

Stare generală

 

 

 

 

 

 

de rău

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

cald

 

 

 

 

 

Tulburări de

 

 

 

 

 

mers

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

 

Scădere în

Creştere în

Creşterea

 

 

 

greutate

greutate

colesterole-

 

 

 

 

Creşterea

miei

 

 

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

creatinin

 

 

 

 

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

concentraţie

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

potasiului

 

 

 

1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.

2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului.

3Vezi pct. 4.4.

4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după

întreruperea sa.

5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate.

7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (65 de ani).

9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

d. Copii și adolescenți

Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.

Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.

În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de

0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.

Mecanism de acţiune

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.

Efecte farmacodinamice

În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.

Eficacitate clinică şi date de siguranţă

Tulburarea depresivă majoră:

Xeristar a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea Xeristar în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Xeristar a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi

120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.

Xeristar a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu Xeristar în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice

pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).

Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de 12 săptămâni cu Xeristar 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către Xeristar 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Xeristar 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.

De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).

Efectul Xeristar 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Xeristar 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.

Tulburarea de anxietate generalizată

Xeristar a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.

Xeristar a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate

Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu Xeristar faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, Xeristar a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în fază acută care au răspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu Xeristar, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu Xeristar fie cu placebo. Xeristar 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru Xeristar şi de 42% pentru placebo.

Eficacitatea Xeristar 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța Xeristar 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.

Durerea din neuropatia diabetică periferică:Eficacitatea Xeristar în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.

În ambele studii, Xeristar 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic

(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.

Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul acut de 8 săptămâni cu Xeristar 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).

Copii şi adolescenţi

Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale- revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe

pacient pentru duloxetină și 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru

GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu Xeristar la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Xeristar la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.

Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică.

Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2.

Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Grupe speciale de pacienţi:

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele

farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar

ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în

cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Acetat succinat de hipromeloză

Zahăr

Sfere de zahăr

Talc

Dioxid de titan (E171)

Trietil citrat

Capsula:

60 mg:

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Indigo carmin (E132)

Oxid galben de fer (E182)

Cerneală albă comestibilă

Cerneala albă comestibilă conţine:

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol

Shellac

Povidonă.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE) şi policlorotrifluoretilenă (PCTFE), închis cu folie de aluminiu.

Xeristar 60 mg este disponibil în ambalaje cu 28, 56, 84, 98, 100 (fiecare ambalaj conţine 5 cutii a câte 20 capsule) şi 500 capsule (fiecare ambalaj conţine 25 cutii a câte 20 capsule).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/297/002

EU/1/04/297/003

EU/1/04/297/004

EU/1/04/297/005

EU/1/04/297/007

EU/1/04/297/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 Decembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate