Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiXgeva
Cod ATCM05BX04
Substanţădenosumab
ProducătorAmgen Europe B.V.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

XGEVA 120 mg soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml).

Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare 1,7 ml soluţie conţine sorbitol (E 420) 78 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie clară, incoloră până la gălbuie, care poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la culoare albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere la nivel osos, compresie la nivelul coloanei vertebrale sau intervenţie chirurgicală la nivel osos) la adulţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide.

Tratamentul adulţilor şi al adolescenţilor cu perioada de creştere finalizatăcu tumori osoase cu celule gigant care sunt nerezecabile sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă.

4.2Doze şi mod de administrare

XGEVA trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Doze

Suplimentarea cu cel puţin 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor trataţi cu XGEVA trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de reamintire al pacientului.

Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la adulţi cu metastaze osoase provenite de la tumori solide

Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului.

Tumoră osoasă cu celule gigant

Doza recomandată de XGEVA este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului cu doze suplimentare de 120 mg în zilele 8 şi 15 ale tratamentului în prima lună a terapiei.

Pacienţilor din studiul de fază II, cărora li s-a efectuat rezecţia completă a tumorii osoase cu celule gigant, li s-a administrat un tratament suplimentar de 6 luni după efectuarea intervenţiei chirurgicale, conform protocolului studiului.

Pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trebuie evaluaţi la intervale regulate pentru a determina dacă continuă să beneficieze de pe urma tratamentului. La pacienţii a căror boală este controlată de administrarea de XGEVA, nu au fost evaluate efectele întreruperii sau încetării tratamentului, cu toate acestea datele limitate obţinute de la aceşti pacienţi nu indică un efect de rebound după încetarea tratamentului.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea calcemiei, 4.8 şi 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea XGEVA nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant.

XGEVA nu este recomandat la pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant (vezi pct. 4.4).

Tratamentul adolescenţilor cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant care este nerezecabilă sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă: doza este aceeaşi ca la adulţi.

Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animale a fost asociată cu inhibarea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea inhibării RANKL (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Pentru administrare subcutanată.

Instrucţiunile privind utilizarea, manipularea şi eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Hipocalcemie netratată, severă (vezi pct. 4.4).

Leziuni de chirurgie dentară sau orală nevindecate.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suplimentarea cu calciu şi vitamina D

Suplimentarea cu calciu şi vitamina D este necesară pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.2).

Hipocalcemia

Hipocalcemia preexistentă trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu XGEVA. Hipocalcemia poate să apară în orice moment în timpul tratamentului cu XGEVA. Monitorizarea calcemiei trebuie efectuată (i) înainte de administrarea dozei iniţiale de XGEVA, (ii) în decursul a două săptămâni după administrarea dozei iniţiale, (iii) dacă apar simptome suspectate de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simptome). Monitorizarea suplimentară a calcemiei trebuie luată în considerare în cursul terapiei la pacienţii cu factori de risc pentru hipocalcemie, sau dacă este indicat altfel, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Pacienţii trebuie încurajaţi să raporteze simptomele care indică hipocalcemia. Dacă hipocalcemia se produce în timpul tratamentului cu XGEVA, poate fi necesară suplimentarea adiţională cu calciu şi monitorizare suplimentară.

În cadrul experienţei post punere pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe (inclusiv cazuri letale) de hipocalcemie (vezi pct. 4.8) majoritatea cazurilor apărând în cursul primelor săptămâni de la iniţierea terapiei, dar pot apare şi mai târziu.

Insuficienţa renală

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuează şedinţe de dializă, prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscul de a dezvolta hipocalcemie şi de creştere a nivelului hormonului paratiroidian asociată hipocalcemiei creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Monitorizarea regulată a calcemiei este foarte importantă la aceşti pacienţi.

Osteonecroza de maxilar (ONM)

La pacienţii cărora li se administrează XGEVA s-a raportat frecvent apariţia ONM (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi sau ale cavităţii bucale nevindecate. Înaintea tratamentului cu XGEVA este recomandată efectuarea unui consult stomatologic cu măsuri de prevenţie şi a unei evaluări individuale a raportului beneficiu-risc.

Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc:

potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu potenţă mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) şi doza cumulată a terapiei de resorbţie osoasă.

cancer, comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii), fumatul.

tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecţiuni dentare preexistente, proceduri dentare invazive (cum ar fi extracţiile dentare).

În timpul tratamentului cu XGEVA toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igiena orală bună, să efectueze controale stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome localizate la nivelul cavităţii orale cum ar fi mobilitate dentară, durere sau umflături sau leziuni care nu se vindecă

sau supurează. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o evaluare atentă şi trebuie evitate în apropierea administrării XGEVA.

Planul de gestionare al pacienţilor care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu medicul curant şi medicul dentist sau specialistul în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Până la rezolvarea afecţiunii trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu XGEVA şi factorii de risc care contribuie la apariţia acesteia trebuie diminuaţi atunci când este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

La pacienţii trataţi cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc local cum sunt infecţia sau traumatismul. Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii.

Fracturi femurale atipice

Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienţii trataţi cu XGEVA (vezi pct. 4.8). Fracturile femurale atipice pot să însoţească traumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în regiunile subtrohanteriene şi diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea şi la pacienţii cu anumite afecţiuni asociate (de exemplu deficienţă de vitamina D, poliartrită reumatoidă, hipofosfatazemie) şi după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bisfosfonaţi, glucocorticoizi, inhibitori ai pompei de protoni). Aceste evenimente au apărut de asemenea în absenţa tratamentului antiresorbtiv. Fracturi similare raportate în asocierea cu bifosfonaţii sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral trebuie examinat în cazul pacienţilor trataţi cu denosumab şi care au suferit o fractură la nivelul femurului. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu XGEVA după evaluarea pacientului pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu XGEVA, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere nou apărută sau neobişnuită la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal. Pacienţii care prezintă astfel de dureri trebuie evaluaţi pentru o fractura femurală incompletă.

Pacienţi cu scheletul în dezvoltare

XGEVA nu este recomandat la pacienţii cu scheletul în dezvoltare (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu scheletul în dezvoltare, trataţi cu XGEVA, s-a observat hipercalcemie semnificativă clinic timp de săptămâni până la luni după întreruperea tratamentului.

Alte precauţii

Pacienţii trataţi cu XGEVA nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab (pentru indicaţii de osteoporoză).

Pacienţii trataţi cu XGEVA nu trebuie trataţi concomitent cu bisfosfonaţi.

Malignitatea tumorii osoase cu celule gigant sau progresia către boala metastatică este un eveniment rar şi un risc cunoscut la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor radiologice de malignitate, a zonelor noi de radiotransparenţă sau osteoliză. Datele clinice disponibile nu sugerează un risc crescut de malignitate la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trataţi cu XGEVA.

Atenţionări privind excipienţii

XGEVA conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze XGEVA.

Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) la 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

În studiile clinice, XGEVA a fost administrată în asociere cu tratamentul antineoplazic standard la subiecţi trataţi anterior cu bisfosfonaţi. Nu au existat modificări clinic relevante ale concentraţiilor plasmatice înainte de administrarea următoarei doze şi ale farmacodinamiei denosumab (N-telopeptidul urinar ajustat in funcţie de creatinină, uNTx/Cr) în perioada tratamentului concomitent cu chimioterapie şi/sau terapie de substituţie hormonală sau în cazul expunerii anterioare la bisfosfonaţi cu administrare intravenoasă.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea XGEVA la gravide. Efectele toxice asupra funcţiei reproducere au fost evidenţiate într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus, care au primit pe durata gestaţiei denosumab la expuneri generând ASC de 12 ori mai mari decât cele generate de doza recomandată la om (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă utilizarea XGEVA la gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive cu eficacitate crescută. Femeile trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului şi în decurs de cel puţin 5 luni după tratamentul cu XGEVA. Orice efecte ale medicamentului Xgeva pot fi mai mari în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină, de când anticorpii monoclonali traversează placenta în mod liniar pe măsură ce sarcina progresează, cea mai mare cantitate fiind transferată în cursul celui de al treilea trimestru.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă denosumab se elimină în laptele uman. Studiile la şoareci knockout sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare determinând afectarea postpartum a lactaţiei (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu XGEVA trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu XGEVA pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul denosumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

XGEVA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul global de siguranţă este similar în toate indicaţiile aprobate.

În timpul administrării XGEVA, a fost raportată frecvent hipocalcemia, în principal în timpul primelor 2 săptămâni de tratament. Hipocalcemia poate fi simptomatică şi severă (vezi pct. 4.8 – descrierea reactiilor adverse selectate). Scăderile concentratiilor de calciu au fost în general rezolvate corespunzător prin suplimentarea calciului şi vitaminei D. Cea mai frecventă reacţie adversă cu XGEVA este durerea musculo-scheletală.

Siguranţa XGEVA a fost evaluată la:

5931 pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă din studii clinice controlate activ, studii clinice care evaluează eficacitatea şi siguranţa XGEVA în comparaţie cu acidul zoledronic în prevenţia producerii evenimentelor asociate sistemului osos.

523 pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant din studii clinice cu un singur braţ care evaluează eficacitatea şi siguranţa XGEVA.

Reacţiile adverse identificate în aceste studii clinice şi în perioada de după punere pe piaţă sunt prezentate în Tabelul 1.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse pe baza frecvenţei incidenţelor din trei studii clinice de fază III şi două studii clinice de fază II (vezi Tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1: Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă sau cu tumoră osoasă cu celule gigant

Clasificarea MedDRA pe

Categoria de frecvenţă

Reacţii adverse

aparate, sisteme şi organe

 

 

Tulburări ale sistemului

Rare

Hipersensibilitate la

imunitar

 

medicament1

 

Rare

Reacţie anafilactică1

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

Hipocalcemie1,2

nutriţie

Frecvente

Hipofosfatemie

Tulburări respiratorii, toracice

Foarte frecvente

Dispnee

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Diaree

 

Frecvente

Extracţie dentară

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente

Hiperhidroză

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Foarte frecvente

Durere musculo-scheletică1

ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Osteonecroză de maxilar1

 

Rare

Fracturi femurale atipice1

 

Cu frecvenţă necunoscută

Osteonecroză a canalului auditiv

 

 

extern3,4

1Vezi pct. “Descrierea anumitor reacţii adverse”

2Vezi pct. “Alte grupe speciale de pacienţi”

3Vezi pct. 4.4

4Efect de clasă

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

În trei studii clinice de fază III controlate activ, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, hipocalcemia a fost raportată la 9,6% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 5,0% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic.

2,5% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 1,2% din pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. 0,6% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 0,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei (vezi pct. 4.4).

În două studii clinice de fază II cu un singur braţ, la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant, s-a raportat hipocalcemia la 5,7% pacienţi. Niciunul dintre evenimentele adverse nu a fost considerat grav.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe de hipocalcemie (inclusiv cazuri letale), majoritatea cazurilor apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului. Exemple de manifestări clinice ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii şi status mental alterat (inclusiv comă) (vezi pct. 4.4). Simptomele de hipocalcemie din studiile clinice au inclus parestezii sau rigiditate musculară, contracturi musculare anormale, spasme şi crampe musculare.

Osteonecroza de maxilar (ONM)

În studiile clinice, incidenţa ONM a fost mai mare cu cât durata expunerii a fost mai mare; ONM a fost diagnosticată de asemenea după oprirea tratamentului cu XGEVA, majoritatea cazurilor apărând în cursul a 5 luni după ultima doză. Pacienţii cu antecedente de ONM sau osteomielită a maxilarului, afecţiuni active dentare sau ale maxilarului care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată au fost excluşi din studiile clinice.

În etapele primare de tratament din cadrul a trei studii clinice de fază III controlate active, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, ONM a fost confirmată la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA (expunere mediană de 12,0 luni; interval 0,1 - 40,5) şi 1,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Caracteristicile clinice ale acestor cazuri au fost asemănătoare între grupurile de tratament. La subiecţii cu ONM confirmată, majoritatea (81% în ambele grupuri de tratament) au avut antecedente de extracţii dentare, igienă orală precară şi/sau utilizare de dispozitive dentare. Majoritatea subiecţilor erau la momentul respectiv sau au fost trataţi în antecedente cu chimioterapie.

Studiile clinice la pacienţii cu cancer se sân sau cancer de prostată au inclus o extensie a fazei de tratament cu XGEVA (expunerea globală mediană de 14,9 luni; interval 0,1 - 67,2). ONM a fost confirmată la 6,9% dintre pacienţii cu cancer de sân şi cancer de prostată în cursul tratamentului din faza de extensie.

Incidenţa globală pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1% în timpul primului an de tratament, 3,7% în timpul celui de al doilea an şi 4,6% pe an ulterior. Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 20,6 luni (interval: 4 - 53).

În două studii clinice de fază II cu un singur braţ la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant (TOCG), ONM a apărut la 2,3% (12 din 523) dintre pacienţii trataţi cu XGEVA (expunerea globală mediană pentru 20,3 luni; interval 0 – 83,4). Incidenţa pacient-an ajustată a ONM a fost de 0,2% în timpul primului an de tratament şi de 1,7% în timpul celui de al doilea an. Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 19,4 luni (interval 11 - 40). La pacienţii cu TOCG, sunt date insuficiente pentru a evalua riscul de apariţie a ONM după 2 ani în funcţie de durata expunerii.

Într-un studiu clinic de fază III la pacienţi cu cancer de prostată fără metastaze (un grup de pacienţi la care XGEVA nu este indicat), cu o durată de expunere la tratament de până la 7 ani, incidenţa

pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1% în timpul primului an de tratament, 3,0% în timpul celui de al doilea an şi 7,1% pe an ulterior.

Reacţii de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului

În cadrul experientei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice la pacienţii trataţi cu XGEVA.

Fracturi femurale atipice

În timpul studiilor clinice, fracturile femurale atipice s-au raportat rar la pacienţii trataţi cu denosumab (vezi pct. 4.4).

Durerea musculo-scheletică

În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii cărora li se administrează XGEVA, s-a raportat durere musculo-scheletică, inclusiv cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculo-scheletică a fost foarte frecventă în ambele grupuri de tratament şi în cel în care s-a administrat denosumab şi în cel în care s-a administrat acid zolendronic. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea tratamentului din studiu a fost mai puţin frecventă.

Copii şi adolescenţi

Medicamentul XGEVA a fost studiat într-un studiu clinic deschis în care s-au înrolat 18 adolescenţi cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant. Pe baza acestor date limitate, profilul evenimentelor adverse pare a fi similar cu cel al adulţilor.

Alte grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat cu insuficienţă renală severă

(clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuau şedinţe de dializă, a existat un risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei în absenţa suplimentării aportului de calciu. Riscul de a dezvolta hipocalcemie în timpul tratamentului cu XGEVA este mai mare cu creşterea gradului insuficienţei renale. Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat, 19% dintre pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi 63% dintre pacienţii care efectuau şedinţe de dializă au dezvoltat hipocalcemie în ciuda suplimentării aportului de calciu.

Incidenţa globală a hipocalcemiei semnificative clinic a fost de 9%.

La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau care efectuau şedinţe de dializă trataţi cu XGEVA s-au observat creşteri ale concentraţiei de hormon paratiroidian care se asociază hipocalcemiei. Monitorizarea calcemiei şi a aportului adecvat de calciu şi vitamina D este importantă în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. XGEVA a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni şi de până la 120 mg săptămânal timp de 3 săptămâni.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase – alte medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, codul ATC: M05BX04.

Mecanism de acţiune

RANKL există sub formă de proteină transmembranară sau solubilă. RANKL este esenţial pentru sinteza, funcţionarea şi supravieţuirea osteoclastelor, singurul tip de celule responsabile pentru resorbţia osoasă. Activitatea osteoclastică crescută, stimulată de către RANKL, este un mediator cheie al distrugerii osoase în boala osoasă metastatică şi în mielomul multiplu. Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are ca ţintă şi se leagă cu afinitate şi specificitate crescute de RANKL, prevenind interacţiunea RANKL/RANK şi determinând reducerea numărului şi a funcţiei osteoclastelor, reducând astfel resorbţia osoasă şi distrugerea osoasă indusă de cancer.

Tumorile osoase cu celule gigant se caracterizează prin existenţa celulelor neoplazice stromale care exprimă ligandul RANK şi celule gigant asemănătoare osteoclastelor care exprimă ligandul RANK.

La pacienţii cu tumori osoase cu celule gigant, denosumab se leagă de ligandul RANK, reducând sau eliminând semnificativ celulele gigant asemănătoare osteoclastelor. Ca urmare osteoliza este redusă şi stroma tumorală proliferativă este înlocuită cu ţesut osos nou, dens, diferenţiat, non-proliferativ.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice de fază II la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, administrarea subcutanată (s.c.) de XGEVA fie la interval de 4 săptămâni, fie la interval de

12 săptămâni, a determinat reducerea rapidă a markerilor resorbţiei osoase (uNTx/Cr, CTx seric), cu reduceri mediane de aproximativ 80% pentru uNTx/Cr care se produc în interval de 1 săptămână indiferent de terapia anterioară cu bisfosfonaţi sau de nivelul uNTx/Cr de la debut. În studiile clinice de fază III, reducerile mediane de aproximativ 80% au fost menţinute pentru nivelul de uNTx/Cr după 3 luni de tratament la 2075 pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat trataţi cu XGEVA la care nu s-au administrat bifosfonaţi i.v.

Imunogenitate

În studiile clinice, nu au fost observaţi anticorpi neutralizanţi pentru XGEVA. Utilizând un imunotest sensibil, < 1% dintre pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 3 ani au avut rezultate pozitiv în urma testării pentru decelarea anticorpilor de legare non-neutralizanţi, fără nicio dovadă de modificare a farmacocineticii, toxicităţii sau a răspunsului clinic.

Eficacitatea clinică la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide

Eficacitatea şi siguranţa XGEVA 120 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni sau a acidului zoledronic 4 mg (doză ajustată la funcţia renală redusă) i.v. la fiecare 4 săptămâni au fost comparate în trei studii dublu-orb, randomizate, controlate activ, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: adulţi cu cancer mamar (studiul 1), alte tumori solide şi mielom multiplu (studiul 2) şi cancer de prostată rezistent la castrare (studiul 3). Pacienţii cu antecendente de ONM sau osteomielită de maxilar, afecţiuni dentare sau maxilare active care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată, nu au fost eligibili pentru includere în aceste studii. Criteriile finale principale şi secundare au evaluat producerea unuia sau mai multor evenimente asociate sistemului osos (EAS). În studiile clinice care au demonstrat superioritatea XGEVA faţă de acidul zolendronic, pacienţilor li s-a administrat XGEVA conform indicaţiilor aprobate, într-o etapă de tratament prespecificată extinsă pe 2 ani.

XGEVA a redus riscul de dezvoltare a unui EAS şi a mai multor EAS (primul şi următoarele evenimente) la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide (vezi Tabelul 2).

Tabel 2: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă

 

Studiul 1

Studiul 2

Studiul 3

Combinat

 

neoplasm mamar

alte tumori

neoplasm de

neoplasm în

 

 

 

 

solide** sau

prostată

stadiu avansat

 

 

 

 

mielom multiplu

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

 

acid

XGEVA

 

acid

XGEVA

 

zoledronic

XGEVA

 

acid

 

 

zoledronic

 

zoledronic

 

 

acid

 

 

zoledronic

N

 

 

 

 

Primul EAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp median

NO

 

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

 

19,4

(luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferenţa în

ND

 

4,2

 

 

3,5

 

8,2

ceea ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

priveşte timpul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

median (luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IÎ 95%) /

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valori p de

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

non-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inferioritate /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

superioritate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentul de

30,7

 

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

 

37,8

subiecţi (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primul şi următoarele EAS*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul

0,46

 

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

 

0,57

mediu/pacient

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raportul

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

incidenţelor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%) /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p de

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

superioritate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RMS pe an

0,45

 

0,58

0,86

 

1,04

0,79

 

0,83

0,69

 

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primul EAS sau HCM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp median

NO

 

25,2

19,0

 

14,4

20,3

 

17,1

26,6

 

19,4

(luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IÎ 95%) /

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p de

0,0074

0,0215

 

0,0134

< 0,0001

superioritate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prima iradiere la nivel osos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timp median

NO

 

NO

NO

 

NO

NO

 

28,6

NO

 

33,2

(luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IÎ 95%) /

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p de

0,0121

0,0256

 

0,0071

< 0,0001

superioritate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NO = neobţinut; ND = nedisponibil; HCM = hipercalcemie secundară malignităţii; RMS = rata de morbiditate scheletică; RR = risc relativ; RRR = reducerea relativă a riscului †Valorile p ajustate sunt prezentate pentru studiile 1, 2 şi 3 (criteriile de evaluare finale: primul EAS şi primul şi următoarele EAS); *Reprezintă toate evenimentele asociate sistemului osos de-a lungul timpului; numai evenimentele care s-au produs ≥ 21 zile după evenimentul anterior sunt luate în considerare.

** Incluzând NSCLC (cancer pulmonal altul decât cel cu celule mici), cancer de celule renale, cancer colorectal, cancer pulmonar cu celule mici, cancer vezical, cancer de cap şi gât, cancer GI/genitourinar şi altele, excluzând cancerul mamar şi de prostată.

Figura 1. Grafice de timp Kaplan-Meier până la primul EAS din timpul studiului

AZ – Acid zoledronic 4 mg Q4W

Dmab – Denosumab 120 mg Q4W

 

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

Studiu 2**

 

 

 

Studiu 3*

 

 

în

 

Studiu 1*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EASfărăţisubiecdeProcentulWithoutSubjectsofProportion studiuluitimpulSREstudy-On

 

 

Study 1*

 

 

 

 

Study 2**

 

 

 

Study 3*

 

 

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

ZA (N = 951)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

Dmab (N = 950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

 

 

 

 

 

 

 

 

Study

Month

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luna studiului

 

 

 

 

 

 

 

N = numărul de subiecţi repartizaţi randomizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = N

ber of subjects randomized

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = Statistically significant for superiority

; ** = Statistically significant for noninferiority

 

 

 

 

* = Statistic semnificativ pentru superioritate; ** = Statistic semnificativ pentru non-inferioritate

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

 

 

 

Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgm

(Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

 

 

 

 

 

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresia bolii şi supravieţuirea globală

Progresia bolii a fost similară între XGEVA şi acidul zoledronic în toate trei studiile şi în analiza prespecificată a tuturor celor trei studii combinate.

În toate cele trei studii, supravieţuirea globală a fost echilibrată între XGEVA şi acidul zoledronic la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: pacienţi cu cancer mamar (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,81, 1,11]), pacienţi cu cancer de prostată (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 1,03 [0,91, 1,17]) şi pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu (risc relatv şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,83, 1,08]). O analiză post-hoc în studiul 2 (pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu) a evaluat supravieţuirea totală pentru cele 3 tipuri de tumori utilizate pentru stratificare (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, mielom multiplu şi altele). Supravieţuirea globală a fost mai lungă pentru XGEVA în cazul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (riscul relativ

[IÎ 95%] de 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) şi mai lungă pentru acidul zoledronic în mielomul multiplu (riscul relativ [IÎ 95%] de 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) şi similară între XGEVA şi acidul zoledronic în alte tipuri de tumori (risc relativ [IÎ 95%] de 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Acest studiu nu a avut control pentru factorii de prognostic şi pentru tratamentele antineoplazice. Într-o analiză combinată prespecificată a studiilor 1, 2 şi 3, supravieţuirea totală a fost similară între XGEVA şi acidul zoledronic (risc relativ şi IÎ 95% 0.99 [0.91, 1.07]).

Efectul asupra durerii

Timpul până la ameliorarea durerii (adică o scădere 2 puncte faţă de momentul iniţial a scorului BPI-SF al durerii celei mai severe) a fost similar pentru denosumab şi acidul zoledronic în fiecare studiu şi în analizele integrate. Într-o analiză post-hoc a setului de date combinate, timpul median până la agravarea durerii (> 4 puncte pe scala durerii celei mai severe) la pacienţii fără durere sau cu durere uşoară la momentul iniţial a fost întârziat pentru XGEVA în comparaţie cu acidul zoledronic (198 faţă de 143 zile) (p = 0,0002).

Eficacitatea clinică la adulţi şi adolescenţi cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant

Siguranţa şi eficacitatea XGEVA a fost studiată în două studii de fază II deschise, cu un singur braţ (studiile 4 şi 5) care au înrolat 529 pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant care era fie nerezecabilă fie intervenţia chirurgicală putea fi asociată cu o morbiditate severă.

Studiul 4 a înrolat 37 pacienţi adulţi cu tumoră osoasă cu celule gigant nerezecabilă sau recurentă confirmată histologic. Criteriile de răspuns au inclus eliminarea celulelor gigant pe baza examenului histopatologic sau lipsa de progresie obeservată pe radiografie.

Din 35 din pacienţii incluşi în analiza eficacităţii, 85,7% (IÎ 95%: 69,7, 95,2) au avut răspuns la tratamentul cu XGEVA. Toţi cei 20 pacienţi (100%) cu evaluări histologice au răspuns la tratament. Din cei 15 pacienţi care au rămas, 10 (67%) din măsurătorile radiografice au arătat că nu a existat nicio progresie a leziunii ţintă.

Studiul 5 a înrolat 507 adulţi sau adolescenţi cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant şi dovezi măsurabile de boală activă.

În cohorta 1 (pacienţi cu boală irecuperabilă chirurgical), timpul median până la progresia bolii nu a fost atins, 21 din 258 pacienţii trataţi au prezentat progresia bolii. În cohorta 2 (pacienţi cu boală recuperabilă chirurgical a căror intervenţie chirurgicală planificată a fost asociată cu morbiditate severă), 209 din 228 pacienţi evaluabili trataţi cu XGEVA nu au efectuat intervenţia chirurgicală până la 6 luni. Din numărul total de 225 pacienţi la care a fost planificată intervenţia chirurgicală pentru tumoră osoasă cu celule gigant (excluzând numai metastazele pulmonare), 109 nu au efectuat nicio intervenţia chirurgicală şi 84 au efectuat o procedură mai puţin invazivă decât procedura planificată iniţial. Timpul median până la intervenţia chirurgicală a fost de 261 zile.

După înrolarea a 305 pacienţi în studiile 4 şi 5 s-a efectuat o analiză retrospectivă independentă a imaginilor radiografice. 190 pacienţi au avut cel puţin un răspuns evaluabil la un moment dat şi au fost incluşi în analiză (tabelul 3). În general, XGEVA a atins răspunsuri tumorale obiective la 71,6% (IÎ 95% 64,6, 77,9) dintre pacienţi (tabelul 3) evaluate prin oricare dintre modalităţi, cu majoritatea răspunsurilor definite printr-o reducere a activităţii fluorodeoxiglucozei - TEP sau creştere a densităţii măsurată în TC/HU, numai la 25,1 % din pacienţi au avut un răspuns pe RECIST. Timpul median pentru răspuns a fost de 3,1 luni (IÎ 95% 2,89, 3,65). Durata mediană a răspunsului nu a fost estimabilă (patru pacienţi au prezentat progresia bolii după un răspuns obiectiv). Din 190 subiecţi evaluabili pentru răspuns tumoral obiectiv, la 55 subiecţi s-a efectuat o intervenţie chirurgicală pentru TOCG, din care la 40 subiecţi s-au efectuat rezecţii complete.

Tabel 3: Răspuns obiectiv la tratament la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant

 

Număr de pacienţi

Număr de pacienţi cu

Procentul (%)

 

evaluabili pentru

un răspuns obiectiv la

(IÎ 95%)1

 

răspuns

tratament

 

Pe baza celui mai bun

71,6(64,6, 77,9)

răspuns

 

 

 

RECIST 1.12

25,1(19,1, 32,0)

EORTC3

96,2(80,4, 99,9)

Densitate/Mărime4

76,1(69,1, 82,2)

1IÎ =Interval de încredere exact

2RECIST 1.1: Criterii de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide modificate pentru a evalua încărcătura tumorală de bază pe tomografia computerizată (TC)/imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM)

3EORTC: Criteriile Organizaţiei Europene pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului modificate pentru evaluarea răspunsului metabolic utilizand Fluorodeoxiglucoză - Tomografia cu Emisie de Pozitroni (FDG-TEP)

4Densitate/Mărime: Criteriile Choi Inversate modificate pentru evaluare dimensiunii şi densităţii tumorii utilizând unităţile Hounsfield pe baza TC/IRM

Efectul asupra durerii

După înrolarea a 282 pacienţi, în studiul 5, cohortele 1 şi 2 combinate, s-a raportat o reducere semnificativă clinic a celei mai mari dureri (adică 2 puncte scădere faţă de momentul iniţial) la 31,4% din pacienţii cu risc (adică aceia care au avut un scor al celei mai mari dureri 2 la momentul iniţial) în cursul unei săptămâni de tratament şi ≥ 50% în săptămâna 5. Aceste îmbunătăţiri ale durerii s-au menţinut la toate evaluările ulterioare. Utilizarea pre-tratamentului cu analgezice în cohortele 1 şi

2, la momentul iniţial, a fost clasificată pe o scală de 7 puncte, în care 74,8% din pacienţi au raportat că nu au utilizat sau au utilizat analgezice uşoare (adică scor analgezic ≤ 2) şi 25,2% din pacienţi au utilizat opioide puternice (adică scor analgezic de la 3 la 7).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu XGEVA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la pacienţi cu metastaze osoase şi la subgrupul de copii cu vârstă mai mică de 12 ani în tratamentul tumorii osoase cu celule gigant (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În studiul 5, XGEVA a fost evaluat la un subset de 18 pacienţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant care au atins maturitatea sistemului osos definită prin cel puţin 1 os lung matur (de exemplu cartilajul de creştere al humerusului închis) şi greutate corporală ≥ 45 kg. Într-o analiză interimară a studiului 5 a fost observat un răspuns obiectiv la

4 din 6 pacienţi adolescenţi. În cadrul unei evaluări, un investigator a raportat că toţi cei 18 pacienţi adolescenţi au prezentat cel mai bun răspuns de boală stabilă sau chiar mai bun (răspuns complet la 2 pacienţi, răspuns parţial la 8 pacienţi şi boală stabilă la 8 pacienţi). Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de a se depune rezultatele finale ale acestui studiu.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea s.c., biodisponibilitatea a fost de 62%.

Biotransformare

Denosumab are în compoziţie numai aminoacizi şi carbohidraţi ca imunoglobulină nativă şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de aşteptat ca metabolizarea şi eliminarea sa să respecte căile de eliminare a imunoglobulinelor, rezultând degradarea în peptide mici

şi aminoacizi individuali.

Eliminare

La subiecţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cărora li s-au administrat doze multiple de 120 mg administrate la interval de 4 săptămâni a fost observată o acumulare de aproximativ 2 ori mai mare a concentraţiilor plasmatice de denosumab, iar starea de echilibru a fost obţinută la 6 luni, în concordanţă cu farmacocinetica independentă de timp. La subiecţii cu tumoră osoasă cu celule gigant cărora li s-au administrat 120 mg la fiecare 4 săptămâni, cu o doză de încărcare în zilele 8 şi 15, concentraţia la starea de echilibru a fost atinsă în cursul primei luni de tratament. Între săptămânile 9 şi 49, mediana concentraţiilor minime a variat cu mai puţin de 9%. La subiecţii care au întrerupt regimul de administrare de 120 mg la interval de 4 săptămâni, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 28 zile (interval de 14 până la 55 zile).

O analiză a farmacocineticii populaţionale nu a indicat modificări clinic semnificative în expunerea sistemică a denosumab la starea de echilibru în ceea ce priveşte vârsta (18 până la 87 ani), rasa/etnia (au fost efectuate studii la pacienţi de culoare, hispanici, asiatici şi caucazieni), sexul sau tipurile de tumori solide. Creşterea greutăţii corporale a fost asociată cu scăderi ale expunerii sistemice şi invers.

Modificările nu au fost considerate relevante clinic, având în vedere faptul că efectele farmacodinamice bazate pe markerii turn-over-ului osos au fost concordante pentru un interval larg de valori ale greutăţii corporale.

Linearitate/Non-linearitate

Denosumab a prezentat caracteristici farmacocinetice non-liniare în funcţie de doză pentru un interval de dozare larg, însă a prezentat creşteri ale expunerii aproximativ proporţionale cu doza pentru doze de 60 mg (sau 1 mg/kg) şi peste. Non-linearitatea este probabil datorată unei căi saturabile de eliminare, mediată de către ţintă, importantă la concentraţii scăzute.

Insuficienţă renală

Într-un studiu cu denosumab (60 mg, n = 55 şi 120 mg, n = 32) la pacienţi fără cancer în stadiu avansat, dar cu funcţie renală de diverse grade, incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumab; astfel nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală. Monitorizarea renală nu este necesară în timpul administrării XGEVA.

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Nu se anticipează ca farmacocinetica denosumab să fie afectată de insuficienţa hepatică.

Pacienţi vârstnici

În general, nu au fost observate diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. Studiile clinice controlate cu XGEVA efectuate la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă cu vârsta peste 65 ani au demonstrat siguranţă şi eficacitate asemănătoare pentru pacienţii vârstnici şi mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost evaluat profilul farmacocinetic la copii şi adolescenţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

Deoarece activitatea biologică a denosumab la animale este specifică pentru primatele non-umane, evaluarea şoarecilor modificaţi genetic (knockout) sau utilizarea altor inhibitori biologici ai căii

RANK/RANKL, cum sunt OPG-Fc şi RANK-Fc, a fost utilizată pentru evaluarea proprietăţilor farmacodinamice ale denosumab la modele de rozătoare.

La modelele de şoareci cu metastaze osoase secundare cancerului mamar uman cu receptori estrogenici prezenţi şi absenţi, cancer de prostată şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, OPG-Fc a redus leziunile osteolitice, osteoblastice şi osteolitice/osteoblastice, a întârziat formarea metastazelor osoase de novo şi a redus creşterea tumorală la nivelul scheletului. Când OPG-Fc a fost asociat cu terapie hormonală (tamoxifen) sau chimioterapie (docetaxel) la aceste modele, s-a produs o inhibare aditivă a creşterii tumorale la nivelul scheletului în cancerul mamar, de prostată şi, respectiv pulmonar. Într-un model de inducţie tumorală mamară la şoarece, RANK-Fc a redus proliferarea indusă hormonal a epiteliului mamar şi a întârziat formarea tumorii.

Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumab având în vedere că astfel de teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumab să aibă potenţial genotoxic.

Potenţialul carcinogen al denosumab nu a fost evaluat în studii de lungă durată la animale.

În studiile privind toxicitatea după doză unică şi doze repetate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de 2,7 până la 15 ori mai mari decât doza recomandată la om, nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice.

Într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada echivalentă primului trimestru de sarcină, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de

9 ori mai mari decât doza recomandată la om nu au indus toxicitate maternă sau afectarea fătului într- o perioadă echivalentă cu primul trimestru, deşi ganglionii limfatici fetali nu au fost examinaţi.

Într-un alt studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata gestaţiei cu expuneri sistemice de 12 ori mai mari decât doza recomandată la om, s-a observat o

creştere a numărului de fetuşi născuţi morţi şi a mortalităţii postnatale, dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenţei osoase, hematopoieză redusă şi aliniere dentară defectuoasă, absenţa ganglionilor limfatici periferici şi dezvoltare neonatală deficitară. Deoarece s-a testat un singur nivel de dozare, nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacţii adverse în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere. La 6 luni după naştere, s-a observat recuperarea modificărilor osoase şi nu a existat nici un efect asupra erupţiei dentare. Cu toate acestea, efectele asupra ganglionilor limfatici şi alinierea dentară defectuoasă au persistat, iar mineralizarea de la minimă la moderată la nivelul mai multor ţesuturi a fost observată la un animal (relaţia cu tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea travaliului; reacţiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei mamare la mamă a fost normală.

În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului de lungă durată cu denosumab, scăderile turn-over-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală.

La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime huRANKL (knock-in), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumab a întârziat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ.

În studiile preclinice, şoarecii knockout cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat absenţa lactaţiei din cauza inhibării maturării glandei mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul gestaţiei) şi afectarea formării ganglionilor limfatici. Şoarecii nou-născuţi knockout RANK/RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase, cartilaje de creştere alterate şi absenţa erupţiei dentare. Scăderea greutăţii corporale, cartilaje de creştere alterate şi afectarea erupţiei dentare au fost, de asemenea, observate în studii la şoareci nou-născuţi cărora li s-au administrat inhibitori de RANKL, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea administrării de inhibitori de RANKL. Primatele adolescente cărora li s-a administrat denosumab în doze de 2,7 şi 15 ori (doze de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere modificate. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid acetic glacial*

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)* Sorbitol (E 420)

Apă pentru preparate injectabile

* Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu.

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

XGEVA poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de până la 30 zile în ambalajul original. Odată scos din frigider, XGEVA trebuie utilizat în decurs de 30 zile.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

1,7 ml soluţie într-un flacon pentru o singură utilizare (sticlă de tip I) închis cu dop (fluoropolimer învelit cu elastomer) prevăzut cu capsă (aluminiu).

Mărimi de ambalaj cu un flacon, trei sau patru flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de administrare, soluţia XGEVA trebuie inspectată vizual. Soluţia poate conţine urme de cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Nu injectaţi soluţia dacă este tulbure sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita energic. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi flaconul să ajungă la temperatura camerei (până la 25°C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Administraţi întregul conţinut al flaconului. Pentru administrarea denosumab se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Nu reintroduceţi acul în flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 4 aprilie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate