Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiXultophy
Cod ATCA10
Substanţăinsulin degludec / liraglutide
ProducătorNovo Nordisk A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xultophy 100 unităţi/ml + 3,6 mg/ml soluţie injectabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml soluţie conţine insulină degludec* 100 unităţi şi liraglutid* 3,6 mg.

*Produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.

Un stilou injector (pen) preumplut conţine 3 ml echivalent cu insulină degludec 300 unităţi şi liraglutid 10,8 mg.

O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră, izotonă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Xultophy este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, în vederea îmbunătățirii controlului glicemiei în asociere cu medicamente antidiabetice cu administrare orală atunci când aceste medicamente administrate în monoterapie sau asociate cu agonişti de receptor GLP-1 sau insulină bazală nu asigură un control adecvat al glicemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru date disponibile privitoare la diferite asocieri).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Xultophy se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată. Xultophy se poate administra în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei.

Xultophy trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă optimizarea controlului glicemic prin ajustarea dozelor în funcție de glicemia efectuată în condiţii de repaus alimentar.

Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta obișnuită sau în timpul afecțiunilor concomitente.

Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Această precauţie se aplică şi în cazurile în care nu este posibilă administrarea la acelaşi moment din zi.

Xultophy se administrează în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză în paşi de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.

Asociere la medicamentele antidiabetice cu administrare orală

Doza de Xultophy recomandată pentru începerea tratamentului este de 10 trepte de doză (insulină degludec 10 unităţi şi liraglutid 0,36 mg).

Xultophy se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Xultophy la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.4).

Schimbare de la agonişti de receptor GLP-1

Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Xultophy. În cazul schimbării de la agoniști de receptor GLP-1, doza inițială de Xultophy recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) (vezi pct. 5.1). Doza inițială recomandată nu trebuie depăşită. În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână) acţiunea prelungită trebuie reconsiderată. Tratamentul cu Xultophy trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar trebui administrată. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul schimbării tratamentului şi în săptămânile următoare.

Schimbarea de la insulina bazală

Tratamentul cu insulină bazală trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Xultophy. La transferul de la insulină bazală, doza inițială de Xultophy recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Doza inițială recomandată nu trebuie depăşită. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul transferului şi în săptămânile următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 de ani)

Xultophy poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥75 de ani este limitată.

Insuficienţa renală

Atunci când se utilizează Xultophy la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Xultophy nu poate fi recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, incluzând pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică

Xultophy poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale.

Nu se recomandă utilizarea Xultophy la pacienții cu insuficienţă hepatică severă din cauza componentei liraglutid (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Xultophy la copii şi adolescenţi nu este relevantă.

Mod de administrare

Xultophy se administrează numai subcutanat. Xultophy nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Xultophy se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau abdomen. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie. Pentru instrucţiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la oricare sau la ambele substanţe active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Xultophy nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Hipoglicemie

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesar. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să determine hipoglicemie. În asociere cu sulfoniluree, riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de Xultophy. Pacienţii la care controlul glicemiei este mult îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv) pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.8) pot să dispară. Efectul prelungit al Xultophy poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

Hiperglicemie

Folosirea unor doze inadecvate şi/sau întreruperea tratamentului antidiabetic pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la comă hiperosmolară. În situaţia întreruperii tratamentului cu Xultophy, asiguraţi-vă că se urmează instrucțiunile pentru tratament antidiabetic alternativ. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, pot conduce la un necesar crescut de tratament antidiabetic. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă.

În situaţii de hiperglicemie severă trebuie luată în considerare administrarea de insulină cu acţiune rapidă.

Evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la comă hiperosmolară/cetoacidoză diabetică, care este potenţial letală.

Asocierea dintre pioglitazonă şi insulină

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu medicamente care conţin insulină, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Xultophy. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, exces ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

Tulburări oculare

Intensificarea tratamentului cu insulină, care este o componentă a Xultophy, urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemiei se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemiei scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

Formarea de anticorpi

Administrarea Xultophy poate cauza formarea de anticorpi anti-insulină degludec şi/sau anti-liraglutid. În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi poate necesita ajustarea dozelor de Xultophy pentru a corecta tendinţa spre hiperglicemie sau hipoglicemie. Foarte puţini pacienţi au dezvoltat anticorpi anti-insulină degludec specifici, anticorpi cu reacţie încrucişată la insulina umană sau anticorpi anti-liraglutid în urma tratamentului cu Xultophy. Formarea de anticorpi nu a fost asociată cu scăderea eficacităţii Xultophy.

Pancreatită acută

Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1inclusiv liraglutid, un component al Xultophy, a fost asociată cu risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva cazuri de pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatită, tratamentul cu Xultophy trebuie întrerupt; dacă se confirmă pancreatita acută, tratamentul cu Xultophy nu trebuie reluat. Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu antecedente de pancreatită.

Reacţii adverse asociate tiroidei

Reacţii adverse tiroidiene, incluzând creşterea calcitoninei, guşă sau neoplasm tiroidian, au fost raportate în studii clinice cu agonişti ai receptorilor GLP-1 inclusiv liraglutid, o componentă a Xultophy, în special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene preexistente şi de aceea Xultophy trebuie utilizat cu precauţie la acești pacienți.

Boala inflamatorie intestinală şi pareza gastrică diabetică

Nu există nicio experienţă privind utilizarea Xultophy la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabetică. De aceea nu se recomandă utilizarea Xultophy la aceşti pacienţi.

Deshidratare

În studiile clinice cu agonişti ai receptorilor GLP-1 inclusiv liraglutid, o componentă a Xultophy, au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu Xultophy trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastro-intestinale şi trebuie să ia măsuri de precauţie pentru a evita pierderea de lichide.

Evitarea erorilor de medicaţie

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna înainte de fiecare injectare eticheta stiloului injector (pen) pentru a evita confuziile accidentale între Xultophy şi alte medicamente antidiabetice injectabile.

Grupe de pacienţi care nu au fost studiate

Transferul de la insulina bazală în doze <20 şi >50 unităţi la Xultophy nu a fost studiat.

Xultophy nu a fost studiat în asociere cu inhibitorii de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4), glinidele sau insulina prandială.

Experienţa privind utilizarea Xultophy la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa I-II New York Heart Association (NYHA) este limitată şi, de aceea, Xultophy trebuie utilizat cu precauţie la

aceşti pacienţi. Nu există nicio experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa III-IV NYHA şi, de aceea, Xultophy nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Excipienţi

Xultophy conţine sodiu (23 mg) mai puţin de 1 mmol pe doză, adică practic medicamentul “nu conține sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Xultophy.

O serie de substanţe afectează metabolismul glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de Xultophy.

Următoarele medicamente pot reduce necesarul de Xultophy:

Medicamente antidiabetice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, steroizi anabolizanți şi sulfonamide.

Următoarele medicamente pot creşte necesarul de Xultophy:

Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormoni de creştere şi danazol.

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de Xultophy. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul Xultophy de scădere a glicemiei.

Interacţiuni farmacocinetice

Datele in vitro sugerează că potenţialul de interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente metabolizate CYP sau legate de proteine este redus atât pentru liraglutid, cât şi pentru insulina degludec.

Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei relevantă din punct de vedere clinic.

Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici

Nu s-au efectuat studii privind aceste interacţiuni. O interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu substanţe active cu solubilitate mică sau cu indice terapeutic îngust, cum este warfarina, nu poate fi exclusă. După iniţierea tratamentului cu Xultophy la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici se recomandă monitorizarea mai frecventă a INR (raport internaţional normalizat).

Paracetamol

După administrarea unei doze unice de paracetamol 1000 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la paracetamol. Paracetamol Cmax a scăzut cu 31% şi tmax mediu a fost întârziat cu până la 15 minute. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când liraglutid se administrează împreună cu paracetamol.

Atorvastatina

După administrarea unei doze unice de atorvastatină 40 mg, liraglutid nu a modificat în mod relevant din punct de vedere clinic expunerea totală la atorvastatină. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină atunci când se administrează împreună cu liraglutid. Cu liraglutid, Cmax a atorvastatinei a scăzut cu 38%, iar tmax mediu a fost întârziat între 1 oră şi 3 ore.

Griseofulvina

După administrarea unei doze unice de griseofulvină 500 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la aceasta. Cmax a griseofulvinei a crescut cu 37%, iar tmax mediu nu s-a modificat. Nu este necesară ajustarea dozelor de griseofulvină şi de alte substanţe cu solubilitate scăzută şi permeabilitate crescută.

Digoxina

Administrarea unei doze unice de digoxină 1 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a digoxinei cu 16%; Cmax a scăzut cu 31%. Timpul mediu până la atingerea concentraţiei maxime a digoxinei (tmax) fost întârziat de la 1 oră la 1,5 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină.

Lisinopril

Administrarea unei doze unice de lisinopril 20 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a lisinopril cu 15%; Cmax a scăzut cu 27%. Cu liraglutid, tmax mediu al lisinopril a fost întârziat de la 6 ore la 8 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril.

Contraceptive orale

După administrarea unei doze unice a unui contraceptiv oral, liraglutid a scăzut Cmax de etinilestradiol şi levonorgestrel cu 12% şi, respectiv, cu 13%. Cu liraglutid, Tmax a fost întârziat cu 1,5 ore pentru ambele substanţe. Nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic privind expunerea totală la etinilestradiol sau levonorgestrel. De aceea, se anticipează că efectul contraceptiv nu va fi afectat la administrarea concomitentă cu liraglutid.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Xultophy, insulină degludec sau liraglutid la gravide. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, tratamentul cu Xultophy trebuie întrerupt.

Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale cu insulina degludec nu au arătat niciun fel de diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen.

Studiile efectuate la animale cu liraglutid au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, vezi pct. 5.3. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Alăptarea

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Xultophy în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec sau liraglutid se excretă în laptele uman. Datorită lipsei de experienţă, Xultophy nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

La şobolani, insulina degludec a fost eliminată prin lapte; concentraţia în lapte a fost mai mică decât în plasmă. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că excreţia în lapte a liraglutid şi a metaboliţilor cu o structură asemănătoare a fost scăzută. Studiile non-clinice cu liraglutid au evidenţiat o reducere a creşterii puilor de şobolan alăptaţi în perioada neonatală ca urmare a tratamentului (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte efectul Xultophy asupra fertilităţii.

Studiile privind efectele insulinei degludec asupra funcției de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. În afară de o uşoară descreştere a numărului de implanturi vii, studiile efectuate la animale cu liraglutid nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Programul de dezvoltare clinică a medicamentului Xultophy a inclus aproximativ 1900 de pacienţi trataţi cu Xultophy.

Hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu Xultophy (vezi mai jos secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse asociate cu Xultophy sunt enumerate mai jos şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în studiile controlate de fază 3

Clasificarea MedDRA pe

Frecvenţă

Reacţie adversă la medicament

aparate, sisteme şi organe

 

 

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente

Urticarie

imunitar

Mai puţin frecvente

Hipersensibilitate

 

Cu frecvenţă

Reacţie anafilactică

 

necunoscută

 

Tulburări metabolice şi de

Foarte frecvente

Hipoglicemie

nutriţie

Frecvente

Apetit redus

 

Mai puţin frecvente

Deshidratare

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă, diaree, vărsături, constipaţie,

 

 

dispepsie, gastrită, dureri abdominale, reflux

 

 

gastroesofagian, distensie abdominală

 

Mai puţin frecvente

Eructaţie, flatulenţă

 

Cu frecvenţă

Pancreatită (inclusiv pancreatită necrozantă)

 

necunoscută

 

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Litiază biliară

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

Colecistită

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Mai puţin frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat

 

 

Mai puţin frecvente

Prurit

 

 

Mai puţin frecvente

Lipodistrofie dobândită

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Reacţie la nivelul locului de injectare

locului de administrare

 

 

Cu frecvenţă

Edeme periferice

 

 

necunoscută

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Valori crescute ale lipazemiei

 

Frecvente

Valori crescute ale amilazemiei

 

Mai puţin frecvente

Frecvenţă cardiacă crescută

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipoglicemie

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesar. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale sau chiar decesul. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, oboseală, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Pentru informaţii privind frecvenţele episoadelor de hipoglicemie, vezi pct. 5.1.

Reacţii alergice

Pentru Xultophy au fost raportate reacţii alergice (manifestate prin semne şi simptome precum urticarie (0,3% din pacienţii trataţi cu Xultophy), erupţie cutanată tranzitorie (0,7%), prurit (0,5%) şi/sau umflarea feţei (0,2%)). Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate pe parcursul utilizării după punerea pe piaţă a liraglutid. Reacţiile anafilactice pot pune viaţa în pericol.

Reacţii adverse gastro-intestinale

Reacţiile adverse gastro-intestinale pot apărea mai frecvent la începutul tratamentului cu Xultophy şi de obicei se reduc în decurs de câteva zile sau săptămâni de tratament continuu. S-a raportat greaţa la 7,8% din pacienţi, aceasta fiind de natură tranzitorie la majoritatea pacienţilor. Procentul săptămânal de pacienţi la care s-a raportat greaţă în orice moment în cursul tratamentului a fost sub 4%. La 7,5%, respectiv 3,9% din pacienţi, s-au raportat diaree şi vărsături. Frecvenţa diareei şi a senzaţiei de greaţă a fost „frecventă” pentru Xultophy şi „foarte frecventă” pentru liraglutid. În plus, s-au raportat constipaţie, dispepsie, gastrită, dureri abdominale, reflux gastroesofagian, distensie abdominală, eructaţie, flatulenţă şi apetit scăzut la până la 3,6% din pacienţii trataţi cu Xultophy.

Reacţii la nivelul locului de injectare

La 2,6% din pacienţii trataţi cu Xultophy au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (inclusiv hematom la locul de injectare, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefiere la nivelul locului de injectare). De obicei aceste reacţii au fost uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul tratamentului.

Lipodistrofie

Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de injectare. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice poate ajuta la reducerea riscului de apariţie a acestor reacţii.

Creşterea frecvenţei cardiace

În cadrul studiilor clinice cu Xultophy s-a observat o creştere medie a frecvenţei cardiace de 2-3 bătăi pe minut faţă de valoarea de referinţă. Efectele clinice pe termen lung ale creşterii frecvenţei cardiace nu au fost stabilite.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul cu Xultophy.

Se poate dezvolta hipoglicemia dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesarul pacientului:

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau de alte alimente care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat să aibă întotdeauna asupra lor alimente care conţin zahăr

Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat. Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune prelungită. codul ATC: A10AE56

Mecanism de acţiune

Xultophy este un medicament combinat care conţine insulină degludec şi liraglutid cu mecanisme de acţiune complementare pentru un control îmbunătăţit al glicemiei.

Insulina degludec este o insulină bazală care formează multi-hexameri solubili după injectarea subcutanată, ceea ce duce la formarea unui depozit din care insulina degludec este continuu şi lent absorbită în circulaţie, ducând la un efect al insulinei degludec de scădere a glicemiei continuu şi stabil, cu o variabilitate zilnică mică a acţiunii insulinei.

Insulina degludec se leagă specific de receptorul pentru insulină umană, ceea ce determină aceleaşi efecte farmacologice ca şi cele ale insulinei umane.

Efectul insulinei degludec de scădere a glicemiei este datorat facilitării pătrunderii glucozei după legarea de receptorii pentru insulină de pe celulele musculare şi adipoase şi inhibării simultane a eliberării de glucoză din ficat.

Liraglutid este un analog al peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), cu structură identică în proporţie de 97% cu GLP-1 uman, care se leagă de şi activează receptorul GLP-1 (GLP- 1R). După administrarea subcutanată, profilul de acţiune de lungă durată are la bază trei mecanisme: auto-asocierea, care are ca rezultat o absorbţie lentă; legarea de albumină; şi o stabilitate enzimatică superioară faţă de dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) şi endopeptidazele neutre (EPN), determinând un timp de înjumătăţire plasmatic prelungit.

Acţiunea liraglutid este mediată prin intermediul unei interacţiuni specifice cu receptorii GLP-1 şi îmbunătăţeşte controlul glicemiei prin reducerea acesteia în condiţii de repaus alimentar şi postprandial. Liraglutid stimulează secreţia de insulină şi reduce secreţia prea mare de glucagon într- un mod dependent de valorile glicemiei. Astfel, atunci când glicemia creşte, secreţia de insulină este stimulată, iar secreţia de glucagon este inhibată. Invers, în cazul hipoglicemiei, liraglutid reduce secreţia de insulină şi nu împiedică secreţia de glucagon. De asemenea, mecanismul de scădere a glicemiei implică şi o uşoară încetinire a golirii stomacului.

Liraglutid scade greutatea corporală şi masa de ţesut adipos prin mecanisme care implică reducerea apetitului alimentar şi a aportului energetic.

GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al consumului de alimente însă mecanismul exact de acțiune nu este foarte clar. În studiile la animale, administrarea periferică de liraglutid a condus la absorbția în regiuni specifice ale creierului implicate în reglarea apetitului, unde liraglutid, prin

activarea specifică a receptorului GLP-1R, a crescut gradul de sațietate și a scăzut senzația de foame, în acest mod conducând la scăderea greutății corporale.

Efecte farmacodinamice

Xultophy are un profil farmacodinamic stabil cu o durată de acţiune care reflectă combinaţia profilurilor de acţiune individuale ale insulinei degludec şi liraglutid şi care permite administrarea Xultophy o dată pe zi la orice oră, cu sau fără alimente. Xultophy îmbunătăţeşte controlul glicemiei prin scăderea susţinută a valorilor glucozei plasmatice în condiţii de repaus alimentar şi a valorilor glucozei postprandiale după toate mesele.

Reducerea glicemiei postprandiale a fost confirmată într-un substudiu în cadrul căruia a fost efectuat un test alimentar standardizat de 4 ore la pacienţi fără control cu metformină în monoterapie sau în combinaţie cu pioglitazonă. Xultophy a scăzut variaţia glucozei postprandiale (media pe 4 ore) semnificativ mai mult decât insulina degludec. Rezultatele pentru Xultophy şi liraglutid au fost similare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Asociat la medicamentele antidiabetice cu administrare orală

Asociat la metformină în monoterapie sau în combinaţie cu pioglitazonă

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy comparativ cu insulina degludec şi liraglutid, toate administrate o dată pe zi, au fost evaluate într-un studiu controlat, deschis, randomizat, de tip treat-to-target (cu ajustarea dozelor pentru atingerea țintei glicemice) cu durata de 26 de săptămâni și o extensie de 26 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Doza iniţială de Xultophy şi insulină degludec a fost de 10 trepte de doză (insulină degludec 10 unităţi şi liraglutid 0,36 mg) şi, respectiv, 10 unităţi, iar doza a fost ajustată de două ori pe săptămână conform tabelului 2 de mai jos.

Pacienţii din grupa tratată cu liraglutid au urmat o schemă fixă de ajustare a dozei, cu o doză iniţială de 0,6 mg şi o creştere săptămânală a dozei de 0,6 mg până la atingerea dozei de întreţinere de 1,8 mg. Doza de Xultophy maximă a fost de 50 de trepte de doză, iar în grupa tratată cu insulină degludec nu a existat o doză maximă.

Tabelul 2 Titrarea Xultophy şi a insulinei bazală

Glicemia plasmatică à jeun*

Ajustarea dozei

mmol/l

mg/dl

Xultophy (trepte de doză)

Insulină bazală (unităţi)

< 4,0

< 72

-2

-2

4,0-5,0

72-90

> 5,0

> 90

+2

+2

*Glicemia plasmatică auto-măsurată

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 1 şi în tabelul 3.

60,4% dintre pacienţii trataţi cu Xultophy au atins ţinta de HbA1c <7% fără episoade de hipoglicemie confirmată după 26 de săptămâni de tratament. Procentul a fost semnificativ mai mare faţă de cel observat în tratamentul cu insulină degludec (40,9%, raportul cotelor 2,28, p<0,0001) şi similar cu cel observat în tratamentul cu liraglutid (57,7%, raportul cotelor 1,13, p=0,3184).

Rata hipoglicemiei confirmate a fost mai mică la Xultophy comparativ cu insulina degludec, indiferent de controlul glicemiei, vezi figura 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Durata de la randomizare (săptămâni)

Rate hipoglicemiei (evenimente per PAE)

Rata obs. IDegLira

IDegLira

IDeg

Rata obs. IDeg

HbA1c (%) la finalul tratamentului

Curbele reprezintă ratele medii ale hipoglicemiei într-un model binomial negativ cu traiectorii de tratament unic iar simbolurile reprezintă ratele observate ale hipoglicemiei în funcție de cuantilele HbA1c medii.

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutid, Rata obs=rata observată, PAE= pacient /an de expunere

Figura 1 Valoarea HbA1c (%) medie per săptămână de tratament (stânga) şi rata hipoglicemiei confirmate pe pacient și an de expunere în funcție de valoarea HbA1c (%) medie (dreapta) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă

Rata (și procentul pacienţilor) hipoglicemiei severe, per an de expunere pacient definită ca episod în care este necesară asistența altei persoane, a fost de 0,01 (2 pacienţi din 825) pentru Xultophy, 0,01 (2 pacienţi din 412) pentru insulina degludec şi 0,00 (0 pacienţi din 412) pentru liraglutid. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost similară în cazul tratamentului cu Xultophy şi insulină degludec.

Pacienţii trataţi cu Xultophy au prezentat, global, mai puţine reacţii adverse gastro-intestinale decât pacienţii trataţi cu liraglutid. Acest fapt se poate datora creşterii mai lente a dozei de liraglutid din Xultophy în timpul iniţierii tratamentului atunci când se utilizează Xultophy comparativ cu liraglutid în monoterapie.

Date din studiile clinice pe termen lung (52 de săptămâni) la pacienţi cu control inadecvat cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy au fost demonstrate pe o perioadă de până la 52 de săptămâni de tratament. Scăderea HbA1c de la vizita iniţială până în săptămâna 52 a fost de 1,84% în cazul Xultophy, cu o diferenţă de tratament estimată la -0,65% comparativ cu liraglutid (p<0,0001) şi de -0,46% comparativ cu insulina degludec (p<0,0001). Greutatea corporală a scăzut cu 0,4 kg, cu o diferenţă de tratament estimată între Xultophy şi insulina degludec de -2,80 kg (p<0,0001), iar frecvenţa hipoglicemiei confirmate a rămas la 1,8 evenimente pe an de expunere și pacient, menţinându-se o scădere semnificativă a riscului general de hipoglicemie confirmată comparativ cu insulina degludec.

Asociat la sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy ca tratament asociat la sulfoniluree în monoterapie sau în combinaţie cu metformină au fost studiate în cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, de tip treat –to-target, cu durata de 26 de săptămâni, efectuat pe 435 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 289 de pacienţi au fost trataţi cu Xultophy. Doza iniţială de Xultophy a fost de 10 trepte de doză (insulină degludec 10 unităţi şi liraglutid 0,36 mg), iar doza a fost ajustată de două ori pe săptămână. Ajustarea a fost efectuată aşa cum este prezentat în tabelul 2, iar valoarea glicemică ţintă pentru titrare a fost de 4-6 mmol/l.

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 2 şi în tabelul 3.

IDegLira

Placebo

HbA1c (%)

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy

Figura 2 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină

Rata pe pacient și an de expunere (și procentajul pacienţilor) de hipoglicemie severă a fost de 0,02 (2 pacienţi din 288) pentru Xultophy şi de 0,00 (0 pacienţi din 146) pentru placebo.

Tabelul 3 Rezultatele studiilor de 26 de săptămâni cu Xultophy la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, inadecvat controlați fie cu metformină în monoterapie sau în combinaţie cu pioglitazonă

(stânga), fie cu sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină (dreapta)

 

Tratament anterior cu metformină ± pioglitazonă

Tratament anterior cu

 

sulfoniluree ± metformină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xultophy

Insulină degludec

Liraglutid

Xultophy

Placebo

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Iniţial→Sfârşitul

 

 

 

 

 

studiului

8,3→6,4

8,3→6,9

8,3→7,0

7,9→6,4

7,9→7,4

Modificare medie

-1,91

-1,44

-1,28

-1,45

-0,46

Diferenţă estimată

 

-0,47AB[-0,58; -0,36]

-0,64AB[-0,75; -0,53]

 

-1,02AB[-1,18; -0,87]

Pacienţi (%) care au

 

 

 

 

 

obţinut HbA1c <7%

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

80,6

65,1

60,4

79,2

28,8

Raport estimat al

 

2,38B [1,78; 3,18]

3,26B [2,45; 4,33]

 

11,95B [7,22; 19,77]

cotelor

 

 

 

 

 

Pacienţi (%) care au

 

 

 

 

 

obţinut HbA1c ≤6,5%

 

 

 

 

 

Toţi pacienţii

69,7

47,5

41,1

64,0

12,3

Raport estimat al

 

2,82B [2,17; 3,67]

3,98B [3,05; 5,18]

 

16,36B [9,05; 29,56]

cotelor

 

 

 

 

 

Rata hipoglicemiei

 

 

 

 

 

confirmate* per

 

 

 

 

 

pacient și an de

 

 

 

 

 

expunere (și

1,80

2,57 (38,6%)

0,22 (6,8%)

3,52

1,35 (17,1%)

procentajul

(31,9%)

0,68AC [0,53; 0,87]

7,61B [5,17; 11,21]

(41,7%)

3,74B [2,28; 6,13]

pacienţilor)

 

 

 

 

 

Raport estimat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Greutatea corporală

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

Iniţial→Sfârşitul

 

 

 

 

 

studiului

87,2→86,7

87,4→89,0

87,4→84,4

87,2→87,7

89,3→88,3

Modificare medie

-0,5

1,6

-3,0

0,5

-1,0

Diferenţă estimată

 

-2,22AB [-2,64; -1,80]

2,44B [2,02; 2,86]

 

1,48B [0,90; 2,06]

FPG (mmol/l)

 

 

 

 

 

Iniţial→Sfârşitul

 

 

 

 

 

studiului

9,2→5,6

9,4→5,8

9,0→7,3

9,1→6,5

9,1→8,8

Modificare medie

-3,62

-3,61

-1,75

-2,60

-0.31

Diferenţă estimată

 

-0,17 [-0,41; 0,07]

-1,76B [2,0; -1,53]

 

-2,30B [-2,72; -1,89]

Doza de la sfârşitul

 

 

 

 

 

 

 

studiului

 

 

 

 

 

 

 

Insulină degludec

 

 

 

 

 

 

 

(unităţi)

 

 

-

-

Liraglutid (mg)

1,4

-

 

 

1,8

1,0

-

Diferenţă estimată,

AB

 

 

-14,90

[-17,14;

 

 

-

pentru doza insulină

 

 

 

 

 

-12,66]

 

 

 

 

degludec

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pentru valorile inițială, finală

și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried

Forward). Intervalul de încredere de 95% este menţionat în „[]”

 

 

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemie minoră (glucoză plasmatică<3,1 mmol/l indiferent de simptome)

A Parametrii de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator B p<0,0001

C p<0,05

Schimbarea de la tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy (administrare o dată pe zi) comparativ cu tratamentul neschimbat cu agonişti de receptor GLP-1 (administrat conform indicaţiei) au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis, de tip treat-to-target cu durata de 26 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, inadecvat controlați cu agonişti de receptor GLP-1şi metformină în monoterapie (74,2%) sau în asociere cu pioglitazonă (2,5%), sulfoniluree (21,2%) sau ambele (2,1%).

Doza iniţială de Xultophy a fost de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) şi doza a fost ajustată de două ori pe săptămână, conform tabelului 2. Pacienţii de pe braţul agoniştilor de receptor GLP-1 au continuat tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1.

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în tabelul 4 şi în figura 3.

Tabel 4 Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu Xultophy la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu agonişti de receptor GLP-1

 

Tratament anterior cu agonişti de receptor GLP-1

 

Xultophy

GLP-1 agonist de receptor

N

HbA1c (%)

7,8→6.4

7,7→7,4

Iniţial→Sfârşitul studiului

Modificare medie

-1,3

-0,3

Diferenţă estimată

 

-0,94AB[-1,11; -0,78]

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c <7%

35,6

Toţi pacienţii

75,3

Raport estimat al cotelor

 

6,84B [4,28; 10,94]

Pacienţi care au obţinut HbA1c

≤6.5%

 

Toţi pacienţii

63,0

22,6

Raport estimat al cotelor

 

7,53B [4,58; 12,38]

Rata hipoglicemiei confirmate* pe pacient

 

și an de expunere (și procentajul

 

pacienţilor)

2,82 (32,0%)

0,12 (2,8%)

Raport estimat

 

25,36B [10,63; 60,51]

Greutate corporală (kg)

 

 

Iniţial→Sfârşitul studiului

95,6→97,5

95,5→94,7

Modificare medie

2,0

-0,8

Diferenţă estimată

 

2,89B [2,17; 3,62]

FPG (mmol/L)

 

 

Iniţial→Sfârşitul studiului

9,0→6,0

9,4→8,8

Modificare medie

-2,98

-0,60

Diferenţă estimată

 

-2,64B [-3,03; -2,25]

Doza de la sfârşitul studiului

Doza de agonist de receptor GLP-1 se

Insulină degludec (unităţi)

1,6

continuă neschimbată faţă de

Liraglutid (mg)

 

valoarea iniţială

Diferenţă estimată, doza insulină degludec

 

Pentru valorile inițială, finală și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried Forward) Intervalul de încredere de 95% este menţionat în „[]”

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemie minoră (glucoză plasmatică<3,1 mmol/l indiferent de simptome)

AParametri de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator

Bp<0,0001

IDegLira

GLP-1 RA nemodificat

HbA1c (%)

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA= agonist de receptor GLP-1

Figura 3 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu agonişti de receptor GLP-1

Rata de hipoglicemie severă pe pacient și an de expunere (și procentajul pacienţilor) a fost de 0,01

(1 pacient din 291) pentru Xultophy şi de 0,00 (0 pacienţi din 199) pentru agoniştii de receptor GLP-1.

Schimbarea de la tratamentul cu insulină bazală

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy comparativ cu insulina glargin, ambele administrate o dată pe zi, au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis, de tip treat-to-target cu durata de 26 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, inadecvat controlați cu insulină glargin (20-50 unităţi) şi metformină. Doza iniţială de Xultophy a fost de 16 trepte de doză şi doza iniţială de insulină glargin a fost egală cu doza zilnică administrată înainte de studiu. Doza pe ambele braţe ale studiului a fost titrată de două ori pe săptămână conform tabelului 2. Doza maximă permisă a fost de 50 de trepte de doză pentru Xultophy în timp ce doza de insulină glargin nu a avut un maxim.

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în tabelul 5 şi în figura 4.

54,3% din pacienţi la care s-a administrat Xultophy au atins ţinta de HbA1c <7% fără episoade de hipoglicemie confirmată comparativ cu 29,4% din pacienţi la care s-a administrat insulină glargin (raportul cotelor 3,24, p<0,001).

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargin

Figura 4 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu insulină glargin

Rata de hipoglicemie severă pe pacient și an de expunere (şi procentajul pacienţilor) a fost de 0,00 (0 pacienţi din 278) pentru Xultophy şi de 0,01 (1 pacient din 279) pentru insulina glargin. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost semnificativ mai mică cu Xultophy comparativ cu insulina glargin (raport estimat al tratamentului 0,17, p<0,001).

Eficacitatea şi siguranţa Xultophy comparativ cu insulina degludec, ambele administrate o dată pe zi, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, de tip treat-to-target cu durata de 26 de săptămâni, efectuat pe pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, inadecvat controlați cu insulină bazală (20- 40 de unităţi) şi metformină în monoterapie sau în asociere cu sulfoniluree/glinide. Insulina bazală şi sulfonilureea/glinidele au fost întrerupte la randomizare.

Doza iniţială de Xultophy şi de insulină degludec a fost de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) şi, respectiv, 16 unităţi, iar doza a fost ajustată de două ori pe

săptămână, conform tabelului 2. Doza maximă permisă a fost de 50 de trepte de doză pentru Xultophy şi de 50 de unităţi pentru insulina degludec.

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în tabelul 5 şi în figura 5.

48,7% din pacienţi au atins ţinta de HbA1c <7% fără episoade de hipoglicemie confirmată, ceea ce înseamnă o proporţie semnificativ mai mare față de cea observată la insulina degludec (15,6%, raportul cotelor 5,57, p<0,0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulină degludec

Figura 5 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu insulină bazală

Rata de hipoglicemie severă pe pacient și an de expunere (şi procentajul pacienţilor) a fost de 0,01 (1 pacient din 199) pentru Xultophy şi de 0,00 (0 pacienţi din 199) pentru insulina degludec. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost similară în cazul tratamentului cu Xultophy şi insulină degludec.

Tabel 5 Rezultatele unor studii de 26 de săptămâni cu Xultophy la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați sau cu insulina glargin (stânga) sau cu insulina bazală (dreapta)

 

Tratament anterior cu insulina glargin

 

 

 

 

Xultophy

Insulina glargin, fără

 

 

limitare a dozelor

 

 

 

N

HbA1c (%)

8,4→6,6

8,2→7.1

Iniţial→Sfârşitul

studiului

-1,81

-1,13

Modificare medie

 

-0,59AB[-0,74; -0,45]

Diferenţă estimată

 

 

Pacienţi (%) care au

 

 

obţinut HbA1c <7%

71,6

47,0

Toţi pacienţii

Raport estimat al cotelor

 

3,45B [2,36;5,05]

Pacienţi (%) care au

 

 

obţinut HbA1c 6.5%

55,4

30,8

Toţi pacienţii

Raport estimat al cotelor

 

3,29B [2,27; 4,75]

 

 

Rata hipoglicemiei

 

 

confirmate* per pacient

 

 

și an de expunere (și

2,23 (28,4%)

5,05 (49,1%)

procentajul pacienţilor)

Raport estimat

 

0,43AB [0,30;0,61]

Greutatea corporală

88,3→86,9

87,3→89,1

(kg)

Iniţial→Sfârşitul

-1,4

1,8

 

-3,20AB [-3,77; -2,64]

studiului

 

 

 

Modificare medie

 

 

Diferenţă estimată

 

 

Tratament anterior cu insulina bazală (NPH, insulina detemir, insulina glargin)

Xultophy

Insulina degludec,

 

maximum 50 unităţi

 

permise

8,7→6,9

8,8→8,0

-1,90

-0,89

 

-1,05AB[-1,25; -0,84]

 

 

60,3

23,1

 

5,44B [3,42; 8,66]

45,2

13,1

 

5,66B [3,37; 9,51]

1,53 (24,1%)

2,63 (24,6%)

 

0,66 [0,39; 1,13]

 

 

95,4→92,7

93,5→93,5

-2,7

0,0

 

-2,51B [-3,21; -1,82]

 

 

FPG (mmol/l)

 

 

 

 

 

Iniţial→Sfârşitul

8,9→6,1

8,9→6,1

 

9,7→6,2

9,6→7,0

studiului

-2,83

-2,77

-3,46

-2,58

Modificare medie

 

-0,01 [-0,35;0,33]

 

 

-0,73C [-1,19; -0,27]

Diferenţă estimată

 

 

 

 

 

Doza de la sfârşitul

 

 

 

 

 

studiului

 

 

 

 

Insulină (unităţi)

1,5

66D

Liraglutid (mg)

 

-

1,7

-

Diferenţă estimată,

 

 

-25,47B [-28,90;-22,05]

 

 

-0,02 [-1,88; 1,84]

pentru doza de insulină

 

 

 

 

 

bazală

 

 

 

 

 

Pentru valorile inițială, finală și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried Forward). Intervalul de încredere de 95% este menţionat în „[]”

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemieminoră (glucoză plasmatică<3,1 mmol/l indiferent de simptome)

AParametrii de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator

Bp<0,0001

Cp<0,05

D Valoarea medie a dozei de insulină glargin administrată înainte de studiu a fost de 32 unităţi

Alte date clinice

Secreţia de insulină/funcţia celulelor beta

Xultophy îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta comparativ cu insulina degludec conform măsurătorilor pe baza modelului homeostatic al evaluării funcţiei celulelor beta (HOMA-β). S-a demonstrat îmbunătăţirea secreţiei de insulină comparativ cu insulina degludec ca răspuns la un test alimentar standardizat în cazul a 260 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 după 52 de săptămâni de tratament. Nu există date disponibile pentru perioada de după cele 52 de săptămâni de tratament.

Tensiunea arterială

La pacienţii inadecvat controlaţi cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă, Xultophy a scăzut presiunea arterială sistolică medie cu 1,8 mmHg comparativ cu o scădere de 0,7 mmHg cu insulină degludec şi 2,7 mmHg cu liraglutid. La pacienţii inadecvat controlaţi cu sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină, scăderea a fost de 3,5 mmHg cu Xultophy şi de 3,2 mmHg cu placebo. Diferenţele din punct de vedere statistic nu au fost semnificative. În două studii clinice, la pacienţii inadecvat controlaţi cu insulină bazală a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 5,4 mmHg cu Xultophy şi cu 1,7 mmHg cu insulină degludec cu o diferenţă estimată de tratament semnificativă statistic de -3,71 mmHg (p=0,0028) și a scăzut cu 3,7 mmHg cu Xultophy faţă de 0,2 mmHg cu insulină glargin cu o diferenţă estimată de tratament semnificativă statistic de -3,57 mmHg (p<0,001).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xultophy la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

În general, proprietățile farmacocinetice ale insulinei degludec şi a liraglutid nu au fost afectate într-un mod relevant clinic atunci când acestea au fost administrate sub formă de Xultophy comparativ cu administrarea sub formă de injecţii independente de insulină degludec şi liraglutid.

Datele următoare reflectă proprietăţile farmacocinetice ale Xultophy, exceptând cazul în care se menţionează că datele prezentate provin din administrarea insulinei degludec sau a liraglutid în monoterapie.

Absorbţie

Expunerea globală la insulina degludec a fost echivalentă prin administrarea de Xultophy comparativ cu administrarea de insulină degludec în monoterapie, în timp ce Cmax a fost mai mare cu 12%.

Expunerea globală la liraglutid a fost echivalentă prin administrarea de Xultophy comparativ cu administrarea de liraglutid în monoterapie, în timp ce Cmax a fost mai mic cu 23%. Se consideră că diferenţele nu sunt relevante din punct de vedere clinic, deoarece Xultophy este iniţiat şi ajustat în funcție de ținta glicemică individuală.

Expunerea la insulina degludec şi liraglutid a crescut proporţional cu doza de Xultophy, pe întregul interval de doze conform unei analize farmacocinetice a grupelor de pacienţi.

Profilul farmacocinetic al Xultophy corespunde cu administrarea unei doze o dată pe zi, iar concentraţia stabilă de insulină degludec şi liraglutid se atinge după 2–3 zile de administrare zilnică.

Distribuţie

Insulina degludec şi liraglutid se leagă în proporţie foarte mare (>99% şi, respectiv >98%) de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Insulina degludec

Degradarea insulinei degludec este similară degradării insulinei umane; toţi metaboliţii formaţi sunt inactivi.

Liraglutid

În 24 de ore de la administrarea unei doze unice de liraglutid marcat radioactiv [3H] unor subiecţi sănătoşi, principala componentă în plasmă era liraglutid intact. În plasmă au fost identificaţi doi metaboliţi minori (≤9% şi ≤5% din expunerea totală la radioactivitatea plasmatică). Liraglutid este metabolizat similar proteinelor mari, fără a se fi identificat un anumit organ ca principală cale de eliminare.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire al insulinei degludec este de aproximativ 25 de ore, iar timpul de înjumătăţire al liraglutid este de aproximativ 13 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi incluzând pacienţi adulţi cu vârste de până la 83 de ani trataţi cu Xultophy, vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Sex

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi, sexul nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Origine etnică

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi care a inclus pacienţi aparținând rasei albe, negre, indiană, asiatică şi hispanică, originea etnică nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Insuficienţa renală Insulina degludec

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica insulinei degludec între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu insuficienţă renală.

Liraglutid

Expunerea la liraglutid a fost mai mică la pacienții cu insuficienţă renală comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 33%, 14%, 27% şi 26%, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei, ClCr 50-80 ml/min), moderată (ClCr 30-50 ml/min) şi severă (ClCr <30 ml/min) şi respectiv la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care au necesitat dializă.

În mod similar, într-un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală moderată (CrCL 30–59 ml/min) au avut o expunere mai scăzută cu 26% la liraglutid comparativ cu un alt studiu clinic care a inclus pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţa hepatică Insulina degludec

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica insulinei degludec între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Liraglutid

Farmacocinetica liraglutid a fost evaluată la pacienți cu diferite grade de insuficienţă hepatică, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 13-23% la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Expunerea a fost semnificativ mai mică (44%) la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child Pugh >9).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Xultophy.

5.3Date preclinice de siguranţă

Programul de dezvoltare non-clinică pentru insulina degludec/liraglutid a inclus studii pivotale de toxicitate cu durată de până la 90 de zile la o singură specie relevantă (şobolani Wistar), studii pentru a sprijini programul de dezvoltare clinică. Toleranţa locală a fost evaluată la iepuri şi porci.

Datele de siguranţă non-clinice nu au evidenţiat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranţei la om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate.

Reacţiile tisulare locale constatate în două studii efectuate la iepuri şi, respectiv, la porci au fost limitate la reacţii inflamatorii uşoare.

Nu au fost efectuate studii cu combinaţia insulină degludec/liraglutid pentru a evalua efectul carcinogen, efectul mutagen sau afectarea fertilităţii. Datele care urmează se bazează pe studii efectuate separat cu insulină degludec şi liraglutid.

Insulina degludec

Datele non-clinice nu au evidenţiat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranţei la om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, a toxicităţii după doze repetate, a carcinogenității şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.

Raportul dintre potenţa mitogenă şi cea metabolică pentru insulina degludec este neschimbat față de cel al insulinei umane.

Liraglutid

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate sau genotoxicităţii. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la şobolani şi şoareci, s-a observat apariţia de tumori neletale ale celulelor C ale tiroidei. La şobolani nu a fost stabilită doza la care nu apar efecte adverse (NOAEL). Aceste tumori nu au fost observate la maimuţele tratate timp de 20 de luni. Aceste efecte la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanţa pentru om este posibil să fie mică dar nu poate fi exclusă complet. Nu au fost identificate alte tumori apărute în urma tratamentului.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte fertilitatea, ci doar o uşoară creştere a mortalităţii embrionare precoce, în cazul dozei maxime. Administrarea de liraglutid în cursul perioadei de mijloc a gestaţiei a determinat o scădere a greutăţii mamei şi a creşterii fetale, cu efecte ambigue la nivelul coastelor la şobolani şi modificări la nivelul scheletului la iepure.

Creşterea neonatală a fost redusă la şobolanii expuşi la liraglutid şi a persistat în perioada de post- alăptare, în grupul căruia i s-a administrat o doză mare. Nu se cunoaşte dacă subdezvoltarea puilor a fost determinată de reducerea ingestiei de lapte datorată unui efect direct al GLP-1 sau de reducerea cantităţii de lapte la mamă provocată de reducerea aportului caloric.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Glicerol

Fenol

Acetat de zinc

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Substanţele adăugate la Xultophy pot duce la degradarea substanţelor active.

Xultophy nu trebuie adăugat în lichidele de perfuzie.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

După prima deschidere, poate fi păstrat 21 de zile la temperaturi sub 30°C. Produsul trebuie aruncat după 21 de zile de la prima deschidere.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de prima deschidere: A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se păstra la distanţă de elementul de răcire. A nu se congela. Păstraţi stiloul injector (pen) preumplut acoperit cu capacul pentru a fi protejat de lumină.

După prima deschidere: Păstraţi la temperaturi de maximum 30°C sau păstraţi la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. Păstraţi stiloul injector (pen) preumplut acoperit cu capacul pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie injectabilă în cartuş (sticlă tip 1) cu piston (halobutil) şi dop (halobutil/poliizopren) în stilou injector (pen) preumplut, multidoză, de unică folosinţă, confecţionat din polipropilenă, policarbonat şi acrilonitril-butadien-stiren.

Mărimea ambalajului de 1, 3, 5 stilouri injectoare (pen) preumplute şi ambalaj multiplu conţinând 10 (2 cutii de câte 5) stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen) preumplut este conceput pentru a fi utilizat cu acele pentru injecţie NovoFine sau NovoTwist cu lungime de maxim 8 mm şi cu calibru de 32G.

Stiloul injector (pen) preumplut este conceput pentru a fi utilizat de către o singură persoană. Xultophy nu trebuie utilizat dacă soluţia injectabilă nu este limpede şi incoloră.

Xultophy nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Pacientul trebuie să arunce acul după fiecare injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucţiuni detaliate cu privire la utilizare, vezi prospectul.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 Septembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate