Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiYentreve
Cod ATCN06AX21
Substanţăduloxetine hydrochloride
ProducătorEli Lilly Nederland B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

YENTREVE 40 mg capsule gastrorezistente.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă poate să conţină zahăr până la 74 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule gastrorezistente.

Corp portocaliu opac, imprimat cu ’40mg’ şi capac albastru opac, imprimat cu ‘9545’.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

YENTREVE este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până la severă.

YENTREVE este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de YENTREVE este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.

Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea YENTREVE 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.

Eficacitatea YENTREVE nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.

Asocierea YENTREVE cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP concomitentă.

Insuficienţa hepatică

YENTREVE nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa renală

Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată

(clearance al creatininei 30-80 ml/min). YENTREVE nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Copii şiț adolescenţiș

Siguran a i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnice

Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.

Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu YENTREVE, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei - IMAO (vezi pct. 4.5).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP1A2, ca de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu YENTREVE este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Manie şi crize comiţiale

YENTREVE trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.

Utilizarea împreună cu antidepresivele

Utilizarea YENTREVE în asociere cu antidepresivele (în special cu ISRS, IRSN, IMAO reversibili) nu este recomandată (vezi mai jos „Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare” şi pct. 4.5).

Sunătoarea

În cursul utilizării concomitente a YENTREVE cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Midriaza

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea duloxetinei la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă

La unele paciente, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacientele cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacientele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacientelor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienele cu hipertensiune arterială necontrolată

(vezi pct. 4.3).

Insuficienţa renală

La pacientele cu insuficienţă renală severă supuse hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientele cu insuficienţă renală severă vezi pct. 4.3. Pentru informaţii cu privire la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată vezi pct. 4.2.

Sindrom serotoninergicțț

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afec iune care pune via a

în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente careșafectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 i 4.5).

ț

 

 

 

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agita ie,

halucina ii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,

ț

hipertermie), abera ii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare)

i / sau

 

intestinale (de exemplu grea ă, vărsături, diaree).

ș

 

simptome gastro- ț

ț

 

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic esteţ justificat punct deș vedereș clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul ini ierii tratamentului i cre terii dozei.

Hemoragii

S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacientele care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

Întreruperea tratamentului

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu YENTREVE şi 24% dintre cele care au luat placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi,

la unele paciente acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei (vezi pct. 4.2).

Hiponatremia

La administrarea YENTREVE a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacientele vârstnice, cirotice sau deshidratate sau la pacientele tratate cu diuretice.

Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare

Cu toate că YENTREVE nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8).

Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu YENTREVE, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a YENTREVE (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani

YENTREVE nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi țostilitate (predominant agresivitate, comportamentșopoziţional şi mânie). Dacă, pe bazaț necesită ii țclinice, decizia de tratament este totu i luată, pacientul trebuie monitorizat cu aten ie pentru apari ia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

Medicamente care conţin duloxetină

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.

Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile

hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Acatizia/neliniştea psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna

Zahăr

Capsulele gastrorezistente de YENTREVE conţin zahăr. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de

înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea YENTREVE (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut

ASCo-t de 6 ori. De aceea YENTREVE nu ar trebui administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Se recomandă prudenţă atunci când YENTREVE se administrează în asociere cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă

Yentreve se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea YENTREVE în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei în asociere cu warfarina în condiţii de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacidele şi antagoniştii H2: Asocierea YENTREVE cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la niveluri ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

YENTREVE trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial matern justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Alăptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ

0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea YENTREVE în cursul alăptării nu este recomandată.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. YENTREVE se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie avertizaţi ca în cazul

în care au sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

a. Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientele cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare inferioare tratate cu YENTREVE în studiile clinice au fost greaţă, xerostomie, oboseală şi constipaţie. Analiza datelor din patru studii clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că debutul evenimentelor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Evenimentele adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).

b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte

 

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

 

frecvente

 

 

frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Laringită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

 

Tulburare de

Reacţie

 

 

 

 

 

hipersensibili-tate

anafilactică

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea

Deshidratare

Hiperglicemie

 

 

 

 

apetitului

 

(raportată în

 

 

 

 

alimentar

 

special la

 

 

 

 

 

 

pacienţii

 

 

 

 

 

 

diabetici)

 

 

 

 

 

 

Hiponatremie

 

 

 

 

 

 

SIADH6

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

Bruxism

Comportament

 

 

 

 

Agitaţie

Dezorientare

suicidar5,6

 

 

 

 

Scăderea

Apatie

Ideaţie

 

 

 

 

libidoului

Tulburări ale

suicidară5,7

 

 

 

 

Anxietate

orgasmului

Manie6

 

 

 

 

Tulburare a

Vise neobişnuite

Halucinaţii

 

 

 

somnului

 

Agresivitate şi

 

 

 

 

 

furie4,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Cefalee

Nervozitate

Sindrom

 

 

 

Ameţeli

Tulburări ale

serotoni-

 

 

 

Letargie

atenţiei

nergic6

 

 

 

Somnolenţă

 

Convulsii1,6

 

 

 

Tremor

Disgeuzie

Mioclonie

 

 

 

Parestezii

Somn neodihnitor

Acatizie6

 

 

 

 

 

Nelinişte

 

 

 

 

 

psihomotorie6

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

extrapirami-

 

 

 

 

 

dale6

 

 

 

 

 

Diskinezie

 

 

 

 

 

Sindromul

 

 

 

 

 

picioarelor

 

 

 

 

 

fără repaus

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Vedere neclară

Midriază

Glaucom

 

 

 

 

Afectarea vederii

 

 

 

 

 

Ochi uscat

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

 

Vertij

Tinitus1

 

 

 

 

 

Otalgie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

Palpitaţii

Aritmie

 

 

 

 

Tahicardie

supraventricu-

 

 

 

 

 

lară, în special

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

atrială 6

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Hipertensiune

Sincopă2

Criză

 

 

 

arterială3,7

Creşterea

hipertensivă3

 

 

 

Congestie

tensiunii arteriale3

Hipotensiune

 

 

 

facială

 

ortostatică2

 

 

 

 

 

Răcire a

 

 

 

 

 

extremităţilor

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

Căscat

Constricţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Greaţă

Diaree

Hemoragie

Hematochezie

 

 

Xerostomie

Durere

gastro-intestinală7

Colită

 

 

Constipaţie

abdominală

Gastroenterită

microscopică9

 

 

 

Vărsături

Stomatită

 

 

 

 

Dispepsie

Eructaţii

 

 

 

 

 

Gastrită

 

 

 

 

 

Disfagie

 

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

 

Halitoză

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Hepatită3

Insuficienţă

 

 

 

 

Creşterea

hepatică6

 

 

 

 

concentraţiei

Icter6

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

enzimelor

 

 

 

 

 

hepatice (ALAT,

 

 

 

 

 

ASAT, fosfataza

 

 

 

 

 

alcalină)

 

 

 

 

 

Leziuni hepatice

 

 

 

 

 

acute

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Hipersudoraţie

Erupţii cutanate

Sindrom

Vasculită cutanată

 

 

 

Transpiraţii

Stevens-

 

 

 

 

nocturneUrticarie

Johnson6

 

 

 

 

Dermatită de

Angioedem6

 

 

 

 

contact

Reacţii de

 

 

 

 

Transpiraţii reci

fotosensibili-

 

 

 

 

Tendinţă crescută

zare

 

 

 

 

la echimoze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Durere musculo-

Fasciculaţii

 

 

 

 

scheletală

musculare

 

 

 

 

Tensiune

 

 

 

 

 

musculară

 

 

 

 

 

Spasme

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

 

 

Trismus

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Dificultate la

Retenţie

 

 

 

 

urinare

urinară6

 

 

 

 

Disurie

Poliurie

 

 

 

 

Nicturie

Scăderea

 

 

 

 

Polakiurie

fluxului urinar

 

 

 

 

Miros anormal al

 

 

 

 

 

urinii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

 

Hemoragii în

Tulburări

 

 

 

 

sfera ginecologică

menstruale

 

 

 

 

Simptome

Galactoree

 

 

 

 

specifice

Hiperprolacti-

 

 

 

 

menopauzei

nemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Oboseală

Astenie

Durere toracică7

Tulburări de

 

 

 

Frison

Căderi8

mers

 

 

 

 

Indispoziţie

 

 

 

 

 

Senzaţie de frig

 

 

 

 

 

Senzaţie de cald

 

 

 

 

 

Sete

 

 

 

Creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului

Stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Creştere în greutate

Creşterea colesterolemiei

Creşteri ale valorilor creatinin fosfokinazei

1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.

2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul tratamentului.

3Vezi pct. 4.4

4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după

întreruprea tratamentului.

5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate.

7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (65 ani)

9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de sevraj. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense),oboseală, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa clinică în privinţa supradozajului cu duloxetină la om este limitată. S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi.tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacientele simptomatice. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21

Mecanism de acţiune

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici.

Efecte farmacodinamice

În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au condus la creşterea tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE.

Eficacitate clinică şi date de siguranţă

Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE; dintre acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL).

Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.

Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au obţinut în decurs de 2 săptămâni.

Eficacitatea YENTREVE nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo. Beneficiul clinic al YENTREVE, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste femei,

s-ar putea ca YENTREVE să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile comportamentale mai conservatoare.

Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo (ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI), semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo

(64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).

YENTREVE şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate care sugerează că beneficiile YENTREVE nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.

YENTREVE şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12 săptămâni, orb, randomizat, controlat, YENTREVE a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul asociat (duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante cât şi ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu YENTREVE sau AMPP, utilizate separat.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu YENTREVE la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea YENTREVE la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator CYP2D6.

Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (în medie 50%; N= 8 subiecţi). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi reduc la limită mărimea absorbţiei (cu aproximativ 11%).

Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată atât de CYP2D6 cât şi de CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari sub aspectul CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Grupe speciale de pacienţi

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice

(65 ani) (ASC creşte cu circa 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), cu toate că mărimea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica ajustări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai scăzut, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin

12 săptămâni postpartum. Duloxetina apare în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolani s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.

Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză.

Acetat succinat de hipromeloză

Zahăr

Sfere de zahăr

Talc

Dioxid de titan (E171)

Trietil citrat.

Învelişul capsulei:

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Indigo carmin (E132)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneală neagră comestibilă.

Cerneala comestibilă:

Oxid negru de fer-sintetic (E172)

Propilenglicol

Shellac.

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE) şi policlorotrifluoretilenă (PCTFE), închis cu folie din aluminiu.

Cutii cu 28, 56, 98, 140 şi 196 (2x98) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11 august 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Iunie 2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

YENTREVE 20 mg capsule gastrorezistente.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine 20 mg duloxetină (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut :

Fiecare capsulă poate să conţină zahăr până la 37 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule gastrorezistente.

Corp albastru opac, imprimat cu ’20 mg’ şi capac albastru opac, imprimat cu ‘9544’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

YENTREVE este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până la severă.

YENTREVE este indicată la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

4.3Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de YENTREVE este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.

Sunt disponibile şi capsule de 20 mg.Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea YENTREVE 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.

Eficacitatea YENTREVE nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.

Asocierea YENTREVE cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP concomitentă.

Insuficienţa hepatică:

YENTREVE nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa renală:

Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată

(clearance al creatininei 30-80 ml/min). YENTREVE nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Copii şițadolescenţiș

Siguran a i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnice

Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.

Întreruperea tratamentului:

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu YENTREVE, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei - IMAO (vezi pct. 4.5).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP1A2, ca de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu YENTREVE este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Manie şi crize comiţiale

YENTREVE trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.

Utilizarea împreună cu antidepresivele

Utilizarea YENTREVE în asociere cu antidepresivele (în special cu ISRS, IRSN, IMAO reversibili) nu este recomandată (vezi mai jos „Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare” şi pct. 4.5).

Sindrom serotoninergicțț

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afec iune care pune via a

în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente careșafectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoni ti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie

serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Simptomeleț sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitație, halucina ii, comă),ținstabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,ș

hipertermie), abera ii neuromusculare (de exempluț hiperreflexie, lipsă de coordonare) i / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu grea ă, vărsături, diaree).

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic esteţ justificat punct deș vedereș clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul ini ierii tratamentului i cre terii dozei.

Sunătoarea

În cursul utilizării concomitente a YENTREVE cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Midriaza

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea duloxetinei la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă

La unele paciente, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacientele cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacientele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacientelor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacientele cu hipertensiune arterială necontrolată

(vezi pct. 4.3).

Insuficienţa renală

La pacientele cu insuficienţă renală severă supuse hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientele cu insuficienţă renală severă vezi pct. 4.3. Pentru informaţii cu privire la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată vezi pct. 4.2.

Hemoragii

S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacientele care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetisalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

Întreruperea tratamentului

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la

întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu YENTREVE şi 24% dintre cele care au luat placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la

întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei (vezi pct. 4.2).

Hiponatremia

La administrarea YENTREVE a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacientele vârstnice, cirotice sau deshidratate sau la pacientele tratate cu diuretice.

Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare

Cu toate că YENTREVE nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8).

Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu YENTREVE, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a YENTREVE (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani

YENTREVE nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi țostilitate (predominant agresivitate, comportamentșopoziţional şi mânie). Dacă, pe bazaț necesită ii țclinice, decizia de tratament este totu i luată, pacientul trebuie monitorizat cu aten ie pentru apari ia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

Medicamente care conţin duloxetină

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.

Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Acatizia/neliniştea psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva

săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna

Zahăr

Capsulele gastrorezistente de YENTREVE conţin zahăr. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea YENTREVE (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea YENTREVE nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al

CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Se recomandă prudenţă atunci când YENTREVE se administrează în asociere cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Yentreve se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea YENTREVE în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei în asociere cu warfarina în condiţii de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacidele şi antagoniştii H2: Asocierea YENTREVE cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la niveluri ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

YENTREVE trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial matern justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Alăptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea YENTREVE în cursul alăptării nu este recomandată.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. YENTREVE se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie avertizaţi ca în cazul în care au sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

a. Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientele cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare inferioare tratate cu YENTREVE în studiile clinice au fost greaţă, xerostomie, oboseală şi constipaţie. Analiza datelor din patru studii clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că debutul evenimentelor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Evenimentele adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).

b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin

Rare

Foarte rare

 

frecvente

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laringită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburare de

Reacţie

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibili-

anafilactică

 

 

 

 

 

 

 

tate

 

 

 

Tuburări endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea

 

Deshidratare

Hiperglicemie

 

 

 

 

apetitului

 

 

(raportată în

 

 

 

 

alimentar

 

 

special la

 

 

 

 

 

 

 

 

pacienţii

 

 

 

 

 

 

 

 

diabetici)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiponatremie

 

 

 

 

 

 

 

 

SIADH6

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

 

Bruxism

Comportament

 

 

 

Agitaţie

Dezorientare

suicidar5,6

 

 

 

Scăderea

Apatie

Ideaţie

 

 

 

libidoului

 

suicidară5,7

 

 

 

Anxietate

Tulburări ale

Manie6

 

 

 

Tulburare a

orgasmului

Halucinaţii

 

 

 

somnului

Vise

Agresivitate şi

 

 

 

 

neobişnuite

furie4,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

Cefalee

Nervozitate

Sindrom

 

 

 

Ameţeli

Tulburări ale

serotoni-

 

 

 

Tremor

atenţiei

nergic6

 

 

 

Letargie

Disgeuzie

Convulsii1,6

 

 

 

Somnolenţă

Somn

Mioclonie

 

 

 

 

neodihnitor

Acatizie6

 

 

 

Parestezii

 

Nelinişte

 

 

 

 

 

psihomotorie6

 

 

 

 

 

Simptome

 

 

 

 

 

extrapirami-

 

 

 

 

 

dale6

 

 

 

 

 

Diskinezie

 

 

 

 

 

Sindromul

 

 

 

 

 

picioarelor fără

 

 

 

 

 

repaus

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

 

Vedere neclară

Midriază

Glaucom

 

 

 

 

Afectare

 

 

 

 

 

 

vizuală

 

 

 

 

 

 

Ochi uscat

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

 

 

Vertij

Tinitus1

 

 

 

 

 

 

Otalgie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

 

Palpitaţii

Aritmie

 

 

 

 

Tahicardie

supraventricu-

 

 

 

 

 

lară, în special

 

 

 

 

 

fibrilaţie

 

 

 

 

 

atrială 6

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Hipertensiune

Sincopă2

Criză

 

 

 

arterială3,7

Creşterea

hipertensivă

 

 

 

Congestie

tensiunii

Hipotensiune

 

 

 

facială

arteriale3

ortostatică2

 

 

 

 

 

Răcire a

 

 

 

 

 

extremităţilor

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Căscat

Constricţie

 

 

 

 

 

faringiană

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Greaţă

Diaree

Hemoragie

Hematochezie

 

 

Xerostomie

Durere

gastro-

Colită

 

 

 

 

 

microscopică9

 

 

Constipaţie

abdominală

intestinală7

 

 

 

 

Vărsături

Gastroenterită

 

 

 

 

Dispepsie

Stomatită

 

 

 

 

 

Eructaţii

 

 

 

 

 

Gastrită

 

 

 

 

 

Disfagie

 

 

 

 

 

Flatulenţă

 

 

 

 

 

Halitoză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Hepatită3

Insuficienţă

 

 

 

 

Creşterea

hepatică6

 

 

 

 

concentraţiei

Icter6

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

enzimelor

 

 

 

 

 

hepatice

 

 

 

 

 

(ALAT,

 

 

 

 

 

ASAT,

 

 

 

 

 

fosfataza

 

 

 

 

 

alcalină)

 

 

 

 

 

Leziuni

 

 

 

 

 

hepatice acute

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Hipersudoraţie

Erupţii

Sindrom

Vasculită

 

 

 

cutanate

Stevens-

cutanată

 

 

 

Transpiraţii

Johnson6

 

 

 

 

nocturne

Agioedem6

 

 

 

 

Urticarie

Reacţii de

 

 

 

 

Transpiraţii

fotosensibili-

 

 

 

 

reci

zare

 

 

 

 

Dermatită de

 

 

 

 

 

contact

 

 

 

 

 

Tendinţă

 

 

 

 

 

crescută la

 

 

 

 

 

echimoze

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Durere

Fasciculaţii

 

 

 

 

musculo-

musculare

 

 

 

 

scheletală

 

 

 

 

 

Tensiune

 

 

 

 

 

musculară

 

 

 

 

 

Spasme

 

 

 

 

 

musculare

 

 

 

 

 

Trismus

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Dificultate la

Retenţie

 

 

 

 

urinare

urinară6

 

 

 

 

Disurie

Poliurie

 

 

 

 

Nicturie

Scăderea

 

 

 

 

Polakiurie

fluxului urinar

 

 

 

 

Miros anormal

 

 

 

 

 

al urinii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului

 

 

Hemoragii în

Tulburări ale

 

 

 

 

sfera

ciclului

 

 

 

 

ginecologică

menstrual

 

 

 

 

Simptome

Galactoree

 

 

 

 

specifice

Hiperprolacti-

 

 

 

 

menopauzei

nemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală

Astenie

Durere

Tulburări de

 

 

 

Frison

toracică7

mers

 

 

 

 

Căderi8

 

 

 

 

 

Indispoziţie

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

frig

 

 

 

 

 

Sete

 

 

 

 

 

Stare generală

 

 

 

 

 

de rău

 

 

 

 

 

Senzaţie de

 

 

 

 

 

cald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Creştere în greutate

Creşterea colesterolemiei

Creşteri ale valorilor creatinin fosfokinazei

1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.

2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul tratamentului.

3Vezi pct. 4.4

4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după

întreruperea sa.

5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate.

7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (65 ani).

9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de sevraj. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul

cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică în privinţa supradozajului cu duloxetină la om este limitată. S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi.tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacientele simptomatice. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.2Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21

Mecanism de acţiune

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici.

Efecte farmacodinamice

În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au condus la creşterea tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un

mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE.

Eficacitate clinică şi date de siguranţă

Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE; dintre acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL).

Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.

Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au obţinut în decurs de 2 săptămâni.

Eficacitatea YENTREVE nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo. Beneficiul clinic al YENTREVE, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste femei, s-ar putea ca YENTREVE să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile comportamentale mai conservatoare.

Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo (ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI), semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo (64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).

YENTREVE şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate care sugerează că beneficiile YENTREVE nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.

YENTREVE şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12 săptămâni, orb, randomizat, controlat, YENTREVE a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul asociat (duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante cât şi ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu YENTREVE sau AMPP, utilizate separat.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu YENTREVE la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea YENTREVE la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator CYP2D6.

Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (în medie 50%; N= 8 subiecţi). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea

concentraţiei maxime şi reduc la limită mărimea absorbţiei (cu aproximativ 11%).

Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată atât de CYP2D6 cât şi de CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari sub aspectul CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Grupe speciale de pacienţi

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice

(≥65 ani) (ASC creşte cu circa 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), cu toate că mărimea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica ajustări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai scăzut, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin

12 săptămâni postpartum. Duloxetina apare în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolani s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.

Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci

este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză.

Acetat succinat de hipromeloză

Zahăr

Sfere de zahăr

Talc

Dioxid de titan (E171)

Trietil citrat.

Învelişul capsulei:

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Indigo carmin (E132)

Cerneală neagră comestibilă.

Cerneala comestibilă:

Oxid negru de fer-sintetic (E172)

Propilen glicol

Shellac.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE) şi policlorotrifluoretilenă (PCTFE), închis cu folie de aluminiu.

Cutii cu 28, 56 şi 98 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZĂRII

Data primei autorizări:11 august 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate