Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiYervoy
Cod ATCL01XC11
Substanţăipilimumab
ProducătorBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

YERVOY 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine ipilimumab 5 mg.

Un flacon de 10 ml conţine ipilimumab 50 mg.

Un flacon de 40 ml conţine ipilimumab 200 mg.

Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman (IgG1κ) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml de concentrat conţine sodiu 0,1 mmol, adică sodiu 2,30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Lichid cu aspect limpede până la uşor opalescent, incolor până la galben pal, care poate conţine particule mici (câteva), cu pH de 7,0 şi osmolaritate de 260-300 mOsm/kg.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

YERVOY este indicat în tratamentul melanomului în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de medici specialişti cu experienţă în tratamentul cancerului.

Doze

Regimul de inducţie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.

Testele funcţiei hepatice (TFH) şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de YERVOY. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu YERVOY (vezi tabelele 1A, 1B şi pct. 4.4).

Întreruperea definitivă a tratamentului sau reţinerea dozelor

Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita reţinerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu YERVOY şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă reducerea dozelor.

Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reţinerea dozelor sunt prezentate în tabelele 1A şi 1B. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4.

Tabelul 1A

Recomandări privind întreruperea definitivă a administrării YERVOY

Administrarea YERVOY va fi întreruptă definitiv la pacienţii cu următoarele reacţii adverse. Conduita terapeutică în cazul acestor reacţii adverse poate necesita şi corticoterapie sistemică în doze mari când se demonstrează sau se suspectează a fi mediate imun (vezi pct. 4.4 pentru recomandări detaliate privind conduita terapeutică).

Reacţii adverse severe sau care pun viaţa în pericol

Gradul INC-CTCEA v3a

Gastrointestinale:

 

 

Simptome severe (durere abdominală, diaree severă sau

Diaree sau colită de grad 3 sau 4

modificarea semnificativă a numărului defecaţiilor, scaune

sanguinolente, hemoragie gastrointestinală, perforaţie gastro-

 

 

intestinală)

 

 

 

 

 

Hepatice:

 

AST sau ALT > 8 x LSVN sau

Creşteri severe ale aspartat aminotransferazei (AST), alanin

aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale sau simptome de

Bilirubina totală > 5 x LSVN

hepatotoxicitate

 

 

 

 

 

Cutanate:

 

 

Erupţie cutanată care pune viaţa în pericol (incluzând sindrom

Erupţie cutanată de grad 4 sau

Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică) sau prurit

 

prurit de grad 3

generalizat sever care interferează cu activităţile zilnice uzuale

 

 

 

sau care necesită intervenţie medicală

 

 

 

 

 

Neurologice:

Neuropatie motorie sau senzitivă

Neuropatie motorie sau senzitivă severă nou apărută sau

 

de grad 3 sau 4

agravată

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse la nivelul altor sisteme şi organeb:

Reacţii mediate imun de

(de exemplu nefrită, pneumonită, pancreatită, miocardită

 

grad ≥ 3c

tulburări oculare de grad ≥ 2,

neinfecţioasă)

 

mediate imun, care NU răspund

 

 

 

 

la terapie imunosupresoare

 

 

topică

aGradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer, Versiunea 3.0 (INC-CTCEA v3).

bToate celelalte reacţii adverse demonstrate sau suspectate a fi mediate imun trebuie clasificate în conformitate cu CTCEA. Decizia de întrerupere a terapiei cu YERVOY trebuie să se bazeze pe severitate.

cLa pacienţii cu endocrinopatie severă (grad 3 sau 4) controlată cu terapie de substituţie hormonală este posibilă

continuarea terapiei.

LSVN = limita superioară a valorilor normale

Tabelul 1B

Recomandări privind reţinerea dozei de YERVOY

Se va reţine dozaa de YERVOY la pacienţii cu următoarele reacţii adverse mediate imun. Vezi pct. 4.4 pentru recomandări detaliate privind conduita terapeutică.

Reacţii adverse uşoare până la moderate

 

Acţiune

 

 

 

Gastrointestinale:

1.

Se reţine doza până la rezoluţia

Diaree sau colită de severitate moderată, fie necontrolate prin

 

reacţiei adverse până la grad 1

tratament medical fie persistente (5-7 zile) sau recurente

 

sau grad 0 (sau revenirea la

 

 

gradul iniţial).

Hepatice:

 

2. În cazul în care se obţine

Creşteri moderate ale concentraţiilor plasmatice ale

 

rezoluţia, se reia terapia.d

transaminazelor (AST sau ALT > 5 şi ≤ 8 x LSVN) sau

3. În cazul în care rezoluţia nu se

bilirubinei totale (> 3 şi ≤ 5 x LSVN)

 

obţine, se continuă reţinerea

 

 

Cutanate:

 

dozelor până la rezoluţie, ulterior

Erupţii cutanate moderate până la severe (grad 3)b sau prurit

 

se reia administrarea.d

generalizat/sever indiferent de cauză

4.

Se întrerupe administrarea

 

 

 

YERVOY în cazul în care nu se

Endocrine:

 

 

obţine rezoluţia până la gradul 1

Reacţii adverse severe la nivelul glandelor endocrine, cum ar fi

 

 

sau gradul 0 sau revenirea la

hipofizită şi tiroidită care nu sunt suficient controlate cu terapie

 

 

gradul iniţial.

de substituţie hormonală sau terapie imunosupresoare în doze

 

 

 

mari

 

 

 

 

 

Neurologice:

 

 

Neuropatie motorie moderată (grad 2)b de cauză neexplicată,

 

 

slăbiciune musculară sau neuropatie senzitivă (care persistă mai

 

 

mult de 4 zile)

 

 

Alte reacţii adverse moderatec

aNu se recomandă reducerea dozei de YERVOY.

bGradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer, Versiunea 3.0 (INC-CTCEA v3).

cToate celelalte reacţii adverse la nivelul altor sisteme şi organe considerate a fi mediate imun trebuie clasificate în conformitate cu CTCEA. Decizia de reţinere a unei doze trebuie să se bazeze pe severitate.

dPână la administrarea tuturor celor 4 doze sau 16 săptămâni de la prima doză, oricare dintre acestea are loc mai devreme.

LSVN = limita superioară a valorilor normale

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. YERVOY nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

Per ansamblu, nu s-au raportat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi cei mai tineri (< 65 ani). Nu sunt necesare ajustări specifice de doză la acest grup de pacienţi.

Insuficienţă renală

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii

cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Administrarea YERVOY se va efectua cu precauţie la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale transaminazelor ≥ 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

YERVOY se administrează intravenos. Perioada recomandată de administrare a perfuziei este de 90 de minute.

YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml.

YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.

Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive (reacţii adverse mediate imun), corelată cel mai probabil cu mecanismul său de acţiune. Reacţiile adverse mediate imun, care pot fi severe sau care pun viaţa în pericol, pot apărea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme şi organe. Deşi majoritatea reacţiilor adverse mediate imun au apărut în perioada de inducţie, s-a raportat şi debutul acestora la câteva luni după administrarea ultimei doze de ipilimumab. Cu excepţia cazurilor în care se identifică o altă cauză, diareea, creşterea frecvenţei scaunelor, scaunele sanguinolente, creşterile valorilor TFH, erupţiile cutanate tranzitorii şi endocrinopatia trebuie considerate inflamatorii şi corelate cu terapia cu ipilimumab. Diagnosticul precoce şi tratamentul adecvat sunt esenţiale pentru minimizarea complicaţiilor care pun viaţa în pericol.

Poate fi necesară iniţierea corticoterapiei sistemice cu doze mari în asociere sau nu cu o altă terapie imunosupresoare pentru controlul reacţiilor adverse severe mediate imun. Recomandările de tratament specific pentru ipilimumab în cazul apariţiei reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate în continuare.

Reacţii gastrointestinale mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii gastrointestinale grave mediate imun. În studiile clinice, s-au raportat cazuri de deces din cauza perforaţiei gastrointestinale (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu de fază 3 la pacienţi cu melanom în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) (MDX010-20, vezi pct. 5.1), sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, timpul median până la apariţia reacţiilor gastrointestinale mediate imun severe sau letale (grad 3-5) a fost

de 8 săptămâni (interval 5 – 13 săptămâni) de la momentul iniţierii tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia (definită ca ameliorarea până la grad uşor [grad 1] sau mai redus sau până la gradul iniţial de severitate) s-a obţinut în majoritatea cazurilor (90%), cu un interval median de la debut până la rezoluţie de 4 săptămâni (interval 0,6 – 22 săptămâni).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome gastrointestinale care ar putea fi sugestive pentru colită sau perforaţie gastro-intestinală mediate imun. Tabloul clinic poate include diaree, creşterea frecvenţei defecaţiilor, dureri abdominale sau hematochezie, cu sau fără febră. Diareea sau colita apărute după iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evaluate imediat pentru a exclude cauzele

infecţioase sau alte tipuri de cauze. În studiile clinice, colita mediată imun a fost asociată cu apariţia semnelor de inflamaţie a mucoaselor, cu sau fără ulceraţii, şi infiltrat inflamator compus din limfocite şi neutrofile.

Recomandările privind conduita terapeutică în caz de diaree sau colită, se bazează pe severitatea simptomelor (pe baza clasificării gradului de severitate conform INC-CTCEA v3). Pacienţii cu diaree uşoară până la moderată (grad 1 sau 2) (o creştere de până la 6 defecaţii pe zi) sau suspiciune de colită uşoară până la moderată (de exemplu durere abdominală sau scaune sangvinolente) pot continua terapia cu ipilimumab. Se recomandă tratamentul simptomatic (de exemplu loperamidă, substituţie volemică) şi monitorizarea atentă. În cazul în care simptomele uşoare până la moderate reapar sau persistă timp de 5-7 zile, trebuie reţinută doza planificată de ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia (de exemplu prednison 1 mg/kg administrat oral o dată pe zi sau un echivalent). Dacă se obţine rezoluţia până la gradele 0-1 sau revenirea la gradul iniţial, poate fi reluată terapia cu ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu diaree sau colită severă (grad 3 sau 4) (vezi

pct. 4.2) şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia sistemică în doze mari cu administrare intravenoasă. (În studiile clinice, s-a utilizat metilprednisolon 2 mg/kg şi zi). După obţinerea controlului diareei şi al altor simptome, iniţierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie să se bazeze pe judecata clinică. În studiile clinice, reducerea rapidă a dozelor (într-un interval de timp < 1 lună) a dus la reapariţia diareei sau colitei la unii pacienţi. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor de perforaţie gastrointestinal ă sau de peritonită.

Datele provenite din studii clinice privind conduita terapeutică în cazul diareei sau colitei refractare la corticoterapie sunt limitate. Cu toate acestea, se poate avea în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie. În studiile clinice, o singură doză de infliximab 5 mg/kg a fost adăugată în absenţa contraindicaţiilor. Infliximab nu trebuie utilizat în cazul în care se suspectează perforaţie gastro-intestinală sau sepsis (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru infliximab).

Hepatotoxicitate mediată imun

Ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate gravă mediată imun. În studiile clinice, s-a raportat insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, timpul până la apariţia hepatotoxicităţii mediate imun moderată până la severă sau letală (grad 2-5) a variat între 3 şi 9 săptămâni după iniţierea tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, timpul până la rezoluţie a variat între 0,7 şi 2 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice şi bilirubinei trebuie evaluate înainte de administrarea fiecărei doze de ipilimumab, deoarece modificările incipiente ale valorilor analizelor de laborator pot indica apariţia hepatitei mediate imun (vezi pct. 4.2). Valorile crescute ale TFH pot apărea în absenţa simptomatologiei clinice. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale AST şi ALT sau bilirubinei totale trebuie evaluată pentru a se exclude alte cauze de leziuni hepatice, incluzând infecţii, progresia tumorii sau efectul medicaţiei concomitente şi monitorizată până la rezoluţie. Rezultatele biopsiilor hepatice efectuate la pacienţii care au prezentat hepatotoxicitate mediată imun au demonstrat semne de inflamaţie acută (neutrofile, limfocite şi macrofage).

În cazul pacienţilor cu concentraţii plasmatice crescute ale AST sau ALT în intervalul > 5-≤ 8 x LSVN sau ale bilirubinei totale în intervalul > 3-≤ 5 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, doza planificată de ipilimumab trebuie să se reţină, iar rezultatele TFH trebuie monitorizate până la rezoluţie. După ameliorarea valorilor TFH (AST şi ALT ≤ 5 x LSVN şi bilirubina totală ≤ 3 x LSVN), terapia cu ipilimumab poate fi reluată (vezi pct. 4.2).

În cazul pacienţilor cu concentraţii plasmatice crescute ale AST sau ALT > 8 x LSVN sau ale bilirubinei > 5 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2) şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg şi zi sau un echivalent). La aceşti pacienţi, rezultatele TFH

trebuie monitorizate până la normalizare. După rezoluţia simptomatologiei şi îmbunătăţirea susţinută sau revenirea la valorile iniţiale ale TFH, iniţierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozei trebuie efectuată pe durata a minimum 1 lună. Controlul creşterilor valorilor TFH în timpul perioadei de reducere a dozei se poate efectua prin creşterea dozei de corticosteroid şi reducere mai lentă a dozei.

În cazul pacienţilor cu creşteri semnificative ale TFH refractari la corticoterapie, se poate avea în vedere asocierea la aceasta a altui medicament imunosupresor. În studiile clinice, micofenolat mofetil a fost utilizat la pacienţii fără răspuns la corticoterapie sau care au prezentat o creştere a valorilor TFH pe durata perioadei de reducere a dozei de corticosteroid, care nu a răspuns la creşterea dozei de corticosteroid (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru micofenolat mofetil).

Reacţii adverse cutanate mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii adverse cutanate grave posibil mediate imun. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, au fost raportate necroliză epidermică toxică (inclusiv cazuri letale) şi reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi

pct. 4.8).

Sindromul DRESS se manifestă sub forma unei erupţii cutanate cu eozinofilie, asociată cu una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: febră, limfadenopatie, edem facial şi implicare a organelor interne (hepatică, renală, pulmonară). Sindromul DRESS se poate caracteriza printr-o latenţă lungă (două până la opt săptămâni) între expunerea la medicament şi debutul bolii.

Este necesară prudenţă atunci când se ia în considerare utilizarea Yervoy la un pacient care a avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în condiţiile administrării anterioare a unei terapii imunostimulatoare pentru cancer.

Erupţia cutanată şi pruritul determinate de ipilimumab au fost predominant uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi au răspuns la tratamentul simptomatic. La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, timpul median până la apariţia reacţiilor adverse cutanate moderate până la severe sau letale (grad 2-5) a fost de 3 săptămâni (interval 0,9- 16 săptămâni) după iniţierea tratamentului. În urma aplicării recomandărilor specificate în protocol privind conduita terapeutică, rezoluţia s-a obţinut în majoritatea cazurilor (87%), cu un interval median de la debut la rezoluţie de 5 săptămâni (interval 0,6-29 săptămâni).

Conduita terapeutică în cazul erupţiei cutanate şi al pruritului determinate de ipilimumab trebuie să se bazeze pe severitate. Pacienţii cu o reacţie adversă cutanată uşoară până la moderată (grad 1 sau 2) pot continua tratamentul cu ipilimumab în condiţiile iniţierii tratamentului simptomatic (de exemplu antihistaminice). În cazul erupţiei cutanate tranzitorii sau pruritului uşoare până la moderate, care persistă timp de 1 - 2 săptămâni şi care nu se ameliorează în urma corticoterapiei topice, trebuie iniţiată corticoterapia orală (de exemplu, prednison 1 mg/kg o dată pe zi sau un echivalent).

Pentru pacienţii care prezintă o reacţie adversă cutanată severă (grad 3), doza planificată de ipilimumab trebuie reţinută. În cazul în care simptomele iniţiale se ameliorează până la stadiu uşor (grad 1) sau se obţine rezoluţia, terapia cu ipilimumab poate fi reluată (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu erupţie cutanată foarte severă (grad 4) sau prurit sever (grad 3) (vezi pct. 4.2) şi trebuie să se iniţieze imediat corticoterapie sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg şi zi). După obţinerea controlului erupţiei cutanate sau pruritului, iniţierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozei trebuie să se efectueze pe durata a minimum 1 lună.

Reacţii neurologice mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii adverse neurologice grave mediate imun. În studiile clinice, a fost raportat sindromul Guillain-Barré letal. S-au raportat şi simptome similare miasteniei gravis (vezi

pct. 4.8). Este posibil ca pacienţii să se prezinte cu slăbiciune musculară. Poate apărea şi neuropatie senzitivă.

Neuropatia motorie de cauză neexplicată, slăbiciunea musculară sau neuropatia senzitivă cu

durată > 4 zile trebuie evaluate şi trebuie excluse cauzele non-inflamatorii cum ar fi progresia bolii, infecţiile, sindroamele metabolice şi efectele medicaţiei concomitente. În cazul pacienţilor cu neuropatie moderată (grad 2) (motorie însoţită sau nu de neuropatie senzitivă) posibil corelată cu ipilimumab, trebuie să se reţină doza planificată. Dacă simptomatologia neurologică revine la nivelul observat iniţial, pacientul poate relua administrarea ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu neuropatie senzitivă severă (grad 3 sau 4) în cazul căreia se suspectează o corelaţie cu ipilimumab (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie trataţi conform recomandărilor instituţionale privind conduita terapeutică în caz de neuropatie senzitivă şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia administrată intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg şi zi).

Semnele progresive de neuropatie motorie trebuie considerate mediate imun şi se va aplica conduita terapeutică corespunzătoare. Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu neuropatie motorie severă (grad 3 sau 4) indiferent de cauza acesteia (vezi pct. 4.2).

Endocrinopatie mediată imun

Ipilimumab poate determina inflamaţie la nivelul organelor sistemului endocrin, manifestată prin hipofizită, hipopituitarism, insuficienţă suprarenaliană şi hipotiroidism (vezi pct. 4.8), iar pacienţii se pot prezenta cu simptome nespecifice, care ar putea fi similare altor cauze, precum metastazele cerebrale sau boli subiacente. Tabloul clinic cel mai frecvent include cefalee şi fatigabilitate. Simptomele pot include şi tulburări ale câmpului vizual, modificări comportamentale, dezechilibre electrolitice şi hipotensiune arterială. Trebuie exclusă criza suprarenaliană drept cauză a simptomelor pacientului. Experienţa clinică privind endocrinopatia asociată tratamentului cu ipilimumab este limitată.

La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, timpul până la debutul endocrinopatiei mediate imun de la moderată până la foarte severă (grad 2-4) a variat între 7 şi aproximativ 20 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Endocrinopatia mediată imun observată în studiile clinice a fost în general controlată cu terapie imunosupresoare şi terapie de substituţie hormonală.

În cazul în care există semne de criză suprarenaliană cum ar fi deshidratare severă, hipotensiune arterială sau şoc, se recomandă administrarea imediată de corticosteroizi intravenos cu acţiune mineralocorticoidă, iar pacientul trebuie evaluat pentru a se depista prezenţa sepsisului sau infecţiilor. În cazul în care există semne de insuficienţă suprarenaliană, însă pacientul nu este în criză suprarenaliană, trebuie să fie avute în vedere investigaţii suplimentare, inclusiv evaluări de laborator şi imagistice. Evaluarea rezultatelor analizelor de laborator pentru evaluarea funcţiei endocrine poate fi efectuată înainte de iniţierea corticoterapiei. În cazul constatării unor anomalii ale investigaţiilor imagistice ale glandei pituitare sau ale analizelor de laborator ale funcţiei endocrine, se recomandă un ciclu terapeutic scurt cu corticosteroizi în doză mare (de exemplu dexametazonă 4 mg la fiecare 6 ore sau un echivalent) pentru tratamentul inflamaţiei glandei implicate, iar doza planificată de ipilimumab trebuie reţinută (vezi pct. 4.2). În prezent, nu se cunoaşte dacă terapia cu corticosteroizi determină regresia disfuncţiei glandulare. Trebuie iniţiată şi terapia de substituţie hormonală adecvată. Poate fi necesară terapie de substituţie hormonală pe termen lung.

După obţinerea controlului simptomatologiei sau anomaliilor analizelor de laborator şi a îmbunătăţirii evidente a statusului general al pacientului, tratamentul cu ipilimumab poate fi reluat şi iniţierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozelor trebuie să se efectueze timp de minimum 1 lună.

Alte reacţii adverse mediate imun

Următoarele reacţii adverse suplimentare suspectate a fi mediate imun au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20: uveită, eozinofilie, creşterea concentraţiei plasmatice a lipazei şi glomerulonefrită. În plus, irita, anemia hemolitică, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazelor, insuficienţa multiplă de organ şi pneumonita au fost raportate la pacienţii sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg + vaccin polipeptidic tip gp100 în studiul MDX010-20. După punerea pe piață au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (vezi pct. 4.8).

În cazul în care sunt severe (grad 3 sau 4), aceste reacţii pot necesita iniţierea imediată a corticoterapiei sistemice în doze mari şi întreruperea administrării ipilimumab (vezi pct. 4.2). În cazul uveitei, iritei sau episcleritei asociate cu ipilimumab, corticoterapia topică sub formă de picături oftalmice trebuie avută în vedere conform indicaţiilor medicale.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC şi pacienţii cu metastaze cerebrale active nu au fost incluşi în studiul clinic pivot (vezi pct. 5.1).

Reacţii asociate administrării în perfuzie

În studiile clinice, s-au raportat cazuri izolate de reacţii severe asociate administrării în perfuzie. În cazul apariţiei unei reacţii adverse severe asociate perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu ipilimumab şi se va administra terapie medicamentoasă adecvată. Pacienţii cu reacţii asociate administrării în perfuzie, uşoare sau moderate, pot primi ipilimumab sub monitorizare atentă. Premedicaţia cu medicamente antipiretice şi antihistaminice poate fi luată în considerare.

Pacienţi cu boli autoimune

Pacienţii cu antecedente de boli autoimune (altele decât vitiligo şi cu deficite endocrine adecvat controlate, precum hipotiroidismul), inclusiv cei care necesită terapie imunosupresoare sistemică pentru bolile auto-imune active preexistente sau pentru menţinerea grefei în transplantul de organ, nu au fost evaluaţi în studiile clinice. Ipilimumab este un stimulator al limfocitelor T care mediază răspunsul imun (vezi pct. 5.1) şi poate interfera cu terapia imunosupresoare, ducând la exacerbarea afecţiunii subiacente sau la creşterea riscului de rejet al grefei. Administrarea ipilimumab trebuie evitată la pacienţii cu boli auto-imune active severe în care activarea imună suplimentară se asociază cu potenţial iminent de a pune viaţa în pericol. La alţi pacienţi cu antecedente de boli autoimune, ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu în mod individual.

Pacienţi cu dietă cu restricţie de sodiu

Fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Administrare concomitentă cu vemurafenib

Într-un studiu de fază 1, s-au raportat creşteri asimptomatice, de grad 3, ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSVN) şi bilirubinei (bilirubina totală > 3 x LSVN) la administrarea concomitentă de ipilimumab (3 mg/kg) şi vemurafenib (960 mg de două ori pe zi sau 720 mg de două ori pe zi). Pe baza acestor date preliminare, administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib nu este recomandată.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ipilimumab este un anticorp monoclonal uman nemetabolizat pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) sau a altor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Un studiu privind interacţiunile medicamentoase ale ipilimumab administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie (dacarbazină sau paclitaxel/carboplatină) a fost realizat pentru evaluarea interacţiunilor cu izoenzimele CYP (în special CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 şi CYP3A4) la pacienţi cu melanom în stadii avansate netrataţi anterior. Nu au fost observate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între ipilimumab şi paclitaxel/carboplatină, dacarbazină sau metabolitul său, 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC).

Alte forme de interacţiune

Corticosteroizi

Administrarea corticoterapiei sistemice înainte de iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evitată din cauza potenţialului de interacţiune cu activitatea şi eficacitatea farmacodinamică a acestuia din urmă. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică sau terapia cu alte imunosupresoare poate fi utilizată după iniţierea ipilimumab pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Utilizarea corticoterapiei sistemice după iniţierea terapiei cu ipilimumab nu pare să diminueze eficacitatea ipilimumab.

Anticoagulante

Se ştie că administrarea anticoagulantelor creşte riscul de hemoragie digestivă. Deoarece hemoragia digestivă este o reacţie adversă asociată terapiei cu ipilimumab (vezi pct. 4.8), pacienţii care necesită terapie anticoagulantă concomitentă trebuie monitorizaţi cu stricteţe.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea ipilimumab la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). IgG1 umană traversează bariera placentară. Nu se cunoaşte riscul potenţial al tratamentului asupra dezvoltării fetale. YERVOY nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazurilor în care beneficiile clinice depăşesc riscul potenţial.

Alăptarea

S-a demonstrat că ipilimumab este prezent în concentraţii foarte mici în laptele maimuţelor cynomolgus tratate în timpul gestaţiei. Nu se cunoaşte dacă ipilimumab se excretă în laptele uman. Excreţia IgG în laptele uman este în general limitată şi IgG au o biodisponibilitate orală redusă. Nu se aşteaptă expunere sistemică semnificativă a sugarului şi nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Cu toate acestea, din cauza potenţialului de a determina reacţii adverse la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu YERVOY având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua efectul ipilimumab asupra fertilităţii. Astfel, nu se cunoaşte efectul ipilimumab asupra fertilităţii la femei şi bărbaţi.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

YERVOY are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza reacţiilor adverse potenţiale cum ar fi fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până au certitudinea că ipilimumab nu are un impact nociv.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Ipilimumab a fost administrat la aproximativ 10000 pacienţi într-un program clinic care a evaluat utilizarea acestuia cu doze şi tipuri tumorale diferite. Cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel, datele prezentate mai jos redau expunerea la ipilimumab în doză de 3 mg/kg folosită în studiile clinice la pacienţi cu melanom. În studiul de fază 3 MDX010-20, (vezi pct. 5.1), pacienţilor li s-a administrat un număr median de 4 doze (interval 1-4).

Ipilimumab este cel mai frecvent asociat cu reacţii adverse care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive. Majoritatea acestora, inclusiv reacţiile severe, au dispărut după iniţierea terapiei medicamentoase adecvate sau după oprirea administrării ipilimumab (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun).

La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 10% dintre pacienţi) au fost diaree, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, fatigabilitate, greaţă, vărsături, reducerea apetitului alimentar şi dureri abdominale. Majoritatea au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). Terapia cu ipilimumab a fost întreruptă din cauza reacţiilor adverse la 10% dintre pacienţi.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu melanom în stadii avansate aflaţi sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în studiile clinice (n=767) sunt prezentate în tabelul 2.

Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Ratele reacţiilor adverse mediate imun la pacienţii HLA-A2*0201 pozitivi trataţi cu ipilimumab în studiul MDX010-20 au fost similare celor observate în programul clinic general.

Profilul de siguranţă al ipilimumab 3 mg/kg la pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, stabilit pe baza datelor colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 (N= 75; trataţi) şi la pacienţii netrataţi anterior din două studii observaţionale retrospective (N= 273 şi N= 157) a fost similar celui stabilit la pacienţii cu melanom în stadii avansate trataţi anterior.

Tabelul 2: Reacţii adverse observate la pacienţii cu melanom în stadii avansate la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg (n=767)a

Infecţii şi infestări

Mai puţin

sepsisb, şoc septicb, infecţii urinare, infecţii de tract respirator

frecvente

 

Tumori benigne,

maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente

durere tumorală

Mai puţin

sindrom paraneoplazic

frecvente

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

anemie, limfopenie

Mai puţin

anemie hemoliticăb, trombocitopenie, eozinofilie, neutropenie

frecvente

 

Tulburări ale

sistemului imunitar

Mai puţin

hipersensibilitate

frecvente

 

Foarte rare

reacţie anafilactică

Tulburări endocrine

Frecvente

hipopituitarism (inclusiv hipofizită)c, hipotiroidismc

Mai puţin

insuficienţă suprarenalianăc, insuficienţă corticosuprarenaliană secundarăd,

frecvente

hipertiroidismc, hipogonadism

Rare

tiroidită auto-imunăd, tiroidităd

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte

reducerea apetitului alimentar

frecvente

 

Frecvente

deshidratare, hipokaliemie

Mai puţin

hiponatremie, alcaloză, hipofosfatemie, sindrom de liză tumorală, hipocalcemied

frecvente

 

Tulburări psihice

 

Frecvente

stare de confuzie

Mai puţin

modificarea statusului mental, depresie, reducerea libidoului

frecvente

 

Tulburări ale

sistemului nervos

Frecvente

neuropatie senzitivă periferică, ameţeli, cefalee, letargie

Mai puţin

sindrom Guillain-Barréb,c, meningită (aseptică), neuropatie centrală autoimună

frecvente

(encefalită)d, sincopă, neuropatie craniană, edem cerebral, neuropatie periferică,

 

ataxie, tremor, mioclonie, disartrie

Rare

miastenia gravisd

Tulburări oculare

Frecvente

vedere înceţoşată, dureri oculare

Mai puţin

uveităc, hemoragie în corpul vitros, irităc, edeme oculared, blefarităd, reducerea

frecvente

acuităţii vizuale, senzaţie de corp străin la nivel ocular, conjunctivită

Cu frecvență

Sindrom Vogt-Koyanagi-Haradae

necunoscută

 

Tulburări cardiace

Mai puţin

aritmii, fibrilaţie atrială

frecvente

 

Tulburări vasculare

Frecvente

hipotensiune arterială, eritem facial tranzitor, bufeuri

Mai puţin

vasculită, angiopatieb, ischemie periferică, hipotensiune arterială ortostatică

frecvente

 

Rare

arterită temporalăd

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

dispnee, tuse

Mai puţin

insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acutăb, infiltrat pulmonar,

frecvente

edem pulmonar, pneumonită, rinită alergică

Tulburări gastrointestinale

Foarte

diareec, vărsături, greaţă

frecvente

 

Frecvente

hemoragie gastro-intestinală, colităb,c, constipaţie, boală de reflux gastroesofagian,

 

dureri abdominale, inflamaţie a mucoaselord

Mai puţin

perforaţie gastrointestinalăb,c, perforaţie la nivelul intestinului grosb,c, perforaţie

frecvente

intestinalăb,c, peritonităb, gastroenterită, diverticulită, pancreatită, enterocolită, ulcer

 

gastric, ulceraţii la nivelul intestinului gros, esofagită, ileusd

Rare

proctităd

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin

insuficienţă hepaticăb,c, hepatită, hepatomegalie, icter

frecvente

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte

erupţii cutanate tranzitoriic, pruritc

frecvente

 

Frecvente

dermatită, eritem, vitiligo, urticarie, eczemăd, alopecie, transpiraţii nocturne,

 

xerodermie

Mai puţin

necroliză epidermică toxicăb,c, vasculită leucocitoclastică, descuamare a pielii,

frecvente

modificări ale culorii păruluid

Rare

eritem polimorfd, psoriazisd, reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome

 

sistemice (sindrom DRESS)d

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică, spasme musculare

Mai puţin

polimialgie reumatică, miozităd, artrită, slăbiciune muscularăd

frecvente

 

Rare

polimiozităd

Tulburări renale

şi ale căilor urinare

Mai puţin

insuficienţă renalăb, glomerulonefrităc, nefrită auto-imunăd, acidoză tubulară renală,

frecvente

hematuried

Rare

proteinuried

Tulburări ale

aparatului genital şi sânului

Mai puţin

amenoree

frecvente

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte

fatigabilitate, reacţii la locul administrării perfuziei, pirexie

frecvente

 

Frecvente

frisoane, astenie, edeme, durere, afecţiune asemănătoare gripeid

Mai puţin

insuficienţă multiplă de organb,c, sindrom de răspuns inflamator sistemicd, reacţii

frecvente

asociate administrării perfuziei

Investigaţii diagnostice

Frecvente

creşterea concentraţiei plasmatice a alanin-aminotransferazeic, creşterea concentraţiei

 

plasmatice a aspartat aminotransferazeic, creşterea concentraţiei plasmatice a

 

fosfatazei alcalined, creşterea concentraţiei bilirubinei sanguine, scădere în greutate

Mai puţin

creşterea concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazeid, creşterea

frecvente

concentraţiei creatininei sanguine, creşterea concentraţiei plasmatice a hormonului de

 

stimulare tiroidiană, reducerea concentraţiei plasmatice de cortizol, reducerea

 

concentraţiei plasmatice de corticotropină, creşterea concentraţiei plasmatice a

 

lipazeic, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazeic, anticorpi antinucleari

 

pozitivid, reducerea concentraţiei plasmatice de testosteron

Rare

reducerea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidianăd, reducerea

 

concentraţiei plasmatice a tiroxineid, concentraţii plasmatice anormale de prolactinăd

aFrecvenţele au la bază datele colectate din 9 studii clinice care au cercetat ipilimumab în doză de 3 mg/kg în melanom

bInclusiv cu rezultat letal

cInformaţii suplimentare privind aceste reacţii adverse cu potenţial inflamator sunt oferite în “Descrierea unor reacţii adverse selectate” şi la pct. 4.4. Datele prezentate la aceste puncte redau în principal experienţa provenită dintr-un studiu de fază 3, MDX010-20.

dPentru stabilirea frecvenţei, au fost incluse date din afara celor 9 studii clinice finalizate la pacienţi cu melanom.

eEveniment apărut după punerea pe piață (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Reacţiile adverse suplimentare care nu sunt prezentate în tabelul 2 au fost raportate la pacienţii la care s-au administrat alte doze (fie < sau > 3 mg/kg) de ipilimumab în studiile clinice la pacienţi cu melanom. Aceste reacţii suplimentare au prezentat o frecvenţă <1% cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel: meningism, miocardită, revărsat pericardic, cardiomiopatie, hepatită auto-imună, eritem nodos, pancreatită auto-imună, hiperpituitarism, hipoparatiroidism, peritonită infecţioasă, episclerită, sclerită, fenomen Raynaud, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, sindrom de eliberare de citokine, sarcoidoză, reducerea concentraţiei plasmatice a gonadotropinei, leucopenie, policitemie, limfocitoză, miozită oculară şi hipoacuzie neurosenzorială.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Cu excepţia cazurilor în care se indică altfel, datele pentru următoarele reacţii adverse selectate provin de la pacienţii care au primit fie ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie (n=131) fie ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100 (n=380) într-un studiu de fază 3 la pacienţi cu melanom în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) (MDX010-20, vezi pct. 5.1). Recomandările privind conduita terapeutică pentru aceste reacţii adverse sunt prezentate la pct. 4.4.

Reacţii gastrointestinale mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii gastrointestinale grave mediate imun. Decese datorate perforaţiei gastrointestinale au fost raportate la <1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100.

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, diareea şi colita de orice grad de severitate au fost raportate cu o frecvenţă de 27% şi, respectiv, 8%. Frecvenţa, atât pentru diareea severă

(grad 3 sau 4), cât şi pentru colita severă (grad 3 sau 4), a fost de 5%. Timpul median până la apariţia reacţiilor gastrointestinale severe sau letale mediate imun (grad 3 - 5) a fost de 8 săptămâni

(interval 5 - 13 săptămâni) după iniţierea tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia (definită ca ameliorarea până la stadiu uşor [grad 1] sau mai redus sau până la gradul iniţial de severitate) a avut loc în majoritatea cazurilor (90%), cu un timp median de la debut până la rezoluţie de 4 săptămâni (interval 0,6 – 22 săptămâni). În studiile clinice, colita mediată imun a fost asociată cu semne de inflamaţie a mucoaselor, cu sau fără ulceraţii, şi cu infiltrat inflamator compus din limfocite şi neutrofile.

Hepatotoxicitate mediată imun

Ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate gravă mediată imun. Insuficienţa hepatică letală a fost raportată la <1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie.

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de AST şi ALT de orice grad de severitate au fost raportate la 1% şi respectiv 2% dintre pacienţi. Nu s-au raportat creşteri severe (grad 3 sau 4) ale AST sau ALT. Timpul până la apariţia hepatotoxicităţii mediate imun moderată până la severă sau letală (grad 2 - 5) a variat de la 3 la 9 săptămâni după iniţierea tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, timpul până la rezoluţie a variat între 0,7 şi 2 săptămâni. În studiile clinice, biopsiile hepatice efectuate la pacienţi care au prezentat hepatotoxicitate mediată imun au demonstrat semne de inflamaţie acută (neutrofile, limfocite şi macrofage).

La pacienţii trataţi cu ipilimumab în doză mai mare decât cea recomandată în asociere cu dacarbazină, hepatotoxicitatea mediată imun a apărut mai frecvent decât la pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie.

Reacţii adverse cutanate mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii adverse cutanate grave posibil mediate imun. Necroliza epidermică toxică letală a fost raportată la <1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab în asociere cu gp100 (vezi pct. 5.1). Rareori a fost raportată reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) la ipilimumab în cadrul studiilor clinice şi pe durata utilizării după punerea pe piaţă.

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, erupţiile cutanate tranzitorii şi pruritul de orice grad de severitate au fost raportate fiecare la 26% dintre pacienţi. Erupţiile cutanate şi pruritul induse de ipilimumab au fost predominant uşoare (grad 1) sau moderate (grad 2) şi au răspuns la tratamentul simptomatic. Timpul median până la apariţia reacţiilor adverse cutanate moderate până la severe sau letale (grad 2 - 5) a fost de 3 săptămâni după iniţierea tratamentului (interval 0,9 - 16 săptămâni). În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia s-a obţinut în majoritatea cazurilor (87%), cu un interval median de timp de la debut la rezoluţie de 5 săptămâni (interval 0,6 – 29 săptămâni).

Reacţii adverse neurologice mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii neurologice grave mediate imun. Sindromul Guillain-Barré letal a fost raportat la <1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100. Au fost raportate de asemenea simptome similare miasteniei gravis la <1% dintre pacienţii trataţi cu doze mai mari de ipilimumab în studiile clinice.

Endocrinopatie mediată imun

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, hipopituitarismul de orice grad de severitate a fost raportat la 4% dintre pacienţi. Insuficienţa suprarenaliană, hipertiroidismul şi hipotiroidismul de orice grad de severitate au fost raportate fiecare la 2% dintre pacienţi. Hipopituitarismul sever

(grad 3 sau 4) a fost raportat la 3% dintre pacienţi. Nu s-au raportat cazuri severe sau foarte severe (grad 3 sau 4) de insuficienţă suprarenaliană, hipertiroidism sau hipotiroidism. Timpul până la apariţia endocrinopatiei mediate imun de la moderată până la foarte severă (grad 2 - 4) a variat de la 7 la aproximativ 20 de săptămâni de la iniţierea tratamentului. Endocrinopatia mediată imun observată în studiile clinice a fost în general controlată prin terapie de substituţie hormonală.

Alte reacţii adverse mediate imun

Următoarele reacţii adverse suplimentare suspectate a fi mediate imun au fost raportate la <2% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie: uveită, eozinofilie, creşterea concentraţiei plasmatice a lipazei şi glomerulonefrită. În plus, s-a raportat irită, anemie hemolitică, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazelor, insuficienţă multiplă de organ şi pneumonită la pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu vaccinul polipeptidic gp100.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Doza maximă tolerată de ipilimumab nu a fost determinată. În studiile clinice, pacienţii au primit până la 20 mg/kg fără a se observa efecte toxice.

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele sau simptomele de reacţii adverse şi se va iniţia tratamentul simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC11.

Mecanism de acţiune

Antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este un reglator cheie al activităţii limfocitelor T. Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control al CTLA-4 care blochează semnalele inhibitorii ale limfocitelor T induse pe calea CTLA-4, ducând la creşterea numărului de celule T efectoare reactive care se mobilizează pentru declanşarea un atac imun direct al limfocitelor T împotriva celulelor tumorale. De asemenea, blocada CTLA-4 poate scădea funcţia celulelor T reglatoare, ceea ce poate contribui la un răspuns imun antitumoral. Ipilimumab poate epuiza selectiv celulele T reglatoare la nivelul tumorii, ducând la o creştere a raportului celule T efectoare intratumorale/celule T reglatoare, care conduce la apoptoza celulelor tumorale.

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu melanom trataţi cu ipilimumab, numărul mediu absolut de limfocite (NAL) în sângele periferic a crescut pe durata perioadei de inducţie a dozei. În studiile de fază 2, această creştere a fost dependentă de doză. În studiul MDX010-20 (vezi pct. 5.1), ipilimumab în doză de 3 mg/kg cu sau fără gp100 a determinat creşterea NAL pe durata perioadei de inducţie, însă nu s-a observat nicio modificare semnificativă a NAL în grupul de control alcătuit din pacienţi care au primit doar vaccin polipeptidic gp100 pentru investigaţie clinică.

În probele de sânge periferic de la pacienţii cu melanom, o creştere medie a proporţiei de limfocite T HLA-DR+ CD4+ şi CD8+ activate a fost observată după tratamentul cu ipilimumab, în concordanţă cu mecanismul de acţiune al acestuia. S-a observat o creştere medie a proporţiei de limfocite T centrale cu memorie (CCR7+ CD45RA-) CD4+ şi CD8+ şi o creştere medie mai redusă, însă semnificativă, a proporţiei de limfocite T efectorii cu memorie (CCR7- CD45RA-) CD8+ după tratamentul cu ipilimumab.

Imunogenitate

Mai puţin de 2% dintre pacienţii cu melanom în stadii avansate sub tratament cu ipilimumab în studiile clinice de fază 2 şi 3 au dezvoltat anticorpi anti-ipilimumab. Niciunul nu a prezentat hipersensibilitate sau reacţii anafilactice corelate cu administrarea în perfuzie sau în timpul şi imediat după administrarea în perfuzie. Nu s-au detectat anticorpi neutralizanţi anti-ipilimumab. În general, nu s-a observat nicio asociere clară între apariţia de anticorpi şi reacţiile adverse.

Studii clinice

Avantajul privind supravieţuirea generală (SG) în cazul ipilimumab în doza recomandată de 3 mg/kg la pacienţii cu melanom în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) trataţi anterior a fost demonstrat într-un studiu de fază 3 (MDX010-20). Pacienţii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC, pacienţii cu metastaze cerebrale active, cei infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), cu hepatită B şi hepatită C nu au fost incluşi în studiul clinic pivot. Studiile clinice nu au înrolat pacienţi cu scor de performanţă ECOG >1 şi melanom la nivelul mucoaselor. Pacienţii fără metastaze hepatice cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a AST > 2,5 x LSVN, pacienţii cu metastaze hepatice cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a AST > 5 x LSVN şi pacienţii cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN au fost de asemenea excluşi.

Pentru pacienţii cu antecedente de boli autoimune, vezi, de asemenea, pct. 4.4.

MDX010-20

Un studiu de fază 3, dublu-orb a înrolat pacienţi cu melanom în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la care s-au administrat anterior regimuri terapeutice care incluseseră unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: IL-2, dacarbazină, temozolomidă, fotemustină sau carboplatină. Pacienţii au fost randomizaţi în raport 3:1:1 pentru a primi ipilimumab 3 mg/kg + un vaccin investigaţional polipeptidic gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie sau doar gp100. Toţi pacienţii aveau tipul HLA-A2*0201; acest tip HLA permite prezentarea antigenică imună a gp100. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statutul iniţial al mutaţiei BRAF. Pacienţii au primit ipilimumab la fiecare 3 săptămâni, în 4 doze în funcţie de tolerabilitate (terapie de inducţie). Pacienţii care au prezentat creştere a încărcăturii tumorale evidentă înainte de finalizarea perioadei de inducţie au continuat terapia de inducţie în funcţie de tolerabilitate în cazul în care au avut scor de performanţă adecvat. Evaluarea răspunsului tumoral la terapia cu ipilimumab a fost efectuată la aproximativ săptămâna 12, după finalizarea terapiei de inducţie.

Tratamentul suplimentar cu ipilimumab (a doua cură de tratament) a fost oferit pacienţilor cu BP după obţinerea unui răspuns clinic iniţial (RP sau RC) sau după BS (conform criteriilor OMS

modificate) > 3 luni după prima evaluare tumorală. Criteriul final principal al studiului a fost reprezentat de SG în grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat gp100. Cele mai importante criterii finale secundare ale studiului au fost SG în grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie şi în grupul la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie comparativ cu grupul la care s-a administrat gp100.

În total, au fost randomizaţi 676 pacienţi: 137 în grupul la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie, 403 în grupul la care s-a adminstrat ipilimumab + gp100 şi 136 în cel la care s-a administrat doar gp100. La majoritatea s-au administrat toate cele 4 doze în perioada de inducţie. La treizeci şi doi de pacienţi s-a administrat a doua cură de tratament: 8 în grupul tratat cu ipilimumab în monoterapie, 23 în grupul tratat cu ipilimumab + gp100 şi 1 în grupul tratat cu gp100. Durata perioadei de urmărire a atins limita maximă de 55 luni. Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între grupuri. Vârsta mediană a fost de 57 de ani. Majoritatea pacienţilor (71-73%) au avut boală stadiul M1c şi 37-40% dintre pacienţi au prezentat nivel crescut al lactat dehidrogenazei (LDH) la înrolare. Un număr total de 77 pacienţi au avut în antecedente metastaze cerebrale pentru care au primit anterior tratament.

Regimurile terapeutice care au inclus ipilimumab au demonstrat un avantaj semnificativ statistic faţă de grupul control la care s-a administrat gp100 în ceea ce priveşte SG. Valoarea riscului relativ (RR) pentru a compara SG între grupul tratat cu ipilimumab în monoterapie şi grupul tratat cu gp100 a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Într-o analiză de subgrup, beneficiul observat privind SG a fost consecvent în majoritatea subgrupurilor de pacienţi (stadiul M [metastaze], înaintea tratamentului cu interleukina-2, valoarea iniţială a LDH, vârstă, sex şi tipul şi numărul de terapii anterioare). Cu toate acestea, pentru femeile cu vârsta peste 50 ani, datele care susţin beneficiul tratamentului cu ipilimumab asupra SG au fost limitate. Eficacitatea ipilimumab în cazul femeilor cu vârsta peste 50 ani este, prin urmare, incertă. Deoarece analiza subgrupurilor include numai un număr mic de pacienţi, nu pot fi trase concluzii definitive din aceste date.

Rata mediană şi cea estimată a SG la 1 an şi la 2 ani sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3:

Supravieţuirea generală în studiul MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

n= 137

n= 136

Mediană

Luni (IÎ 95%)

10 luni

6 luni

(8,0, 13,8)

(5,5, 8,7)

 

 

SG la 1 an

% (IÎ 95%)

46% (37,0, 54,1)

25% (18,1, 32,9)

 

 

 

 

SG la 2 ani

% (IÎ 95%)

24% (16,0, 31,5)

14% (8,0, 20,0)

a

vaccinul polipeptidic gp100 este un produs de control experimental.

 

În grupul aflat sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, SG mediană a fost de 22 de luni şi 8 luni pentru pacienţii cu BS şi respectiv BP. La momentul efectuării acestei analizei nu se obţinuseră valorile mediane pentru pacienţii cu RC sau RP.

Pentru pacienţii care au necesitat a doua cură de tratament, RRTO a fost de 38% (3/8 pacienţi) în grupul aflat sub tratament cu ipilimumab în monoterapie şi 0% în grupul aflat sub tratament cu gp100. Rata de control a bolii (RCB) (definită ca RC+RP+BS) a fost de 75% (6/8 pacienţi) şi respectiv 0%. Din cauza numărului limitat de pacienţi incluşi în aceste analize, nu pot fi trase concluzii definitive privind eficacitatea celei de a doua cure de tratament cu ipilimumab.

Apariţia sau menţinerea activităţii clinice după tratamentul cu ipilimumab a fost similară în prezenţa sau absenţa administrării corticoterapiei sistemice.

Alte studii

Datele privind SG la pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie, colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 (N= 78, randomizaţi), au fost în general în concordanţă cu cele privind SG la pacienţii netrataţi anterior în două studii observaţionale retrospective (N= 273 şi N= 157). În două studii observaţionale, 12,1% şi 33,1% dintre pacienţi au avut metastaze cerebrale la momentul diagnosticării melanomului malign avansat. În aceste studii, ratele estimate privind supravieţuirea la 1 an au fost de 59,2% (IÎ 95%: 53,0 - 64,8) şi 46,7%

(IÎ 95%: 38,1 -54,9). Ratele estimate privind supravieţuirea la 1 an, la 2 ani şi la 3 ani pentru pacienţi netrataţi anterior cu chimioterapie (N= 78) colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 au fost 54,1% (IÎ 95%: 42,5 - 65,6), 31,6% (IÎ 95%: 20,7 - 42,9) şi, respectiv, 23,7% (ÎI 95%: 14,3 - 34,4).

Beneficiul tratamentului cu ipilimumab (la 3 mg/kg) privind supraviețuirea pe termen lung este demonstrat printr-o analiză cumulată a datelor SG din cadrul studiilor clinice cu pacienți cu melanom avansat (N=965) tratați sau netratați anterior. Curba SG Kaplan-Meier a arătat un platou începând cu anul 3 (rata SG=21% [IÎ 95%: 17-24]) care s-a extins până la 10 ani, în cazul unor pacienți (vezi Figura 1).

Figura 1: Supraviețuirea generală cu ipilimumab 3 mg/kg în setul de analiză

3,0

mg/kg

Supraviețuire generală (proporții)

Nr. la risc

3,0

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu YERVOY la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul melanomului (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica ipilimumab a fost investigată la 785 pacienţi cu melanom în stadii avansate la care s- au administrat doze de inducţie variind între 0,3 şi 10 mg/kg administrate la fiecare 3 săptămâni, în

4 doze. S-a constatat că Cmax, Cmin şi ASC pentru ipilimumab au fost proporţionale cu intervalul de doze studiat. La administrarea unor doze repetate de ipilimumab la fiecare 3 săptămâni, s-a constatat că clearance-ul este constant în timp, iar acumularea sistemică minimă a fost observată ca evidentă pe baza unui indice de acumulare de 1,5 ori sau mai puţin. Starea de echilibru pentru ipilimumab a fost obţinută la a treia doză. Pe baza analizei de farmacocinetică populaţională, s-au obţinut următoarele valori medii (coeficient de variaţie în procente) ale parametrilor pentru ipilimumab: timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 15,4 zile (34,4%); clearance sistemic de 16,8 ml/h (38,1%); şi volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,47 l (10,1%). Valoarea medie (coeficient de variaţie în procente) a Cmin pentru ipilimumab obţinută la starea de echilibru cu un regim de inducţie cu doză de 3 mg/kg a fost de 19,4 μg/ml (74,6%).

Clearance-ul ipilimumab a avut valori crescute pentru valori mai mari ale greutăţii corporale şi pentru valori mai mari ale LDH la înrolare; cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei pentru valori crescute ale LDH sau greutăţii corporale după administrarea unor doze calculate conform mg/kg. Clearance-ul nu a fost influenţat de vârstă (interval 23-88 ani), sex, administrarea concomitentă de budesonidă sau dacarbazină, scorul de performanţă, tipul HLA-A2*0201, afectarea hepatică uşoară, afectarea renală, imunogenitate şi administrarea anterioară a terapiei anti-neoplazice. Influenţa rasei nu a fost investigată deoarece datele provenite de la pacienţi non-caucazieni au fost insuficiente. Nu s-au efectuat studii controlate pentru evaluarea farmacocineticii ipilimumab la copii şi adolescenţi sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Pe baza analizei expunere-răspuns efectuată la 497 pacienţi cu melanom în stadii avansate, SG a fost independentă de administrarea anterioară a terapiei anti-neoplazice sistemice şi a crescut cu concentraţii plasmatice mai mari Cminse de ipilimumab.

Insuficienţă renală

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională a datelor din studiile clinice la pacienţii cu melanom metastatic, insuficienţa renală preexistentă uşoară şi moderată nu a influenţat clearance-ul ipilimumab. Datele clinice şi farmacocinetice în legătură cu insuficienţa renală severă preexistentă sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinată.

Insuficienţă hepatică

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională a datelor din studiile clinice la pacienţii cu melanom metastatic, insuficienţa hepatică uşoară preexistentă nu a influenţat clearance-ul ipilimumab. Datele clinice şi farmacocinetice în legătură cu insuficienţa hepatică moderată preexistentă sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinată. În studiile clinice, nu a fost identificat niciun pacient cu insuficienţă hepatică severă preexistentă.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicologie cu doze repetate administrate intravenos la maimuţe, ipilimumab a fost în general bine tolerat. Reacţiile adverse mediate imun au fost observate rar (~3%) şi au inclus colită (care a determinat un singur deces), dermatită şi reacţii asociate administrării perfuziei (posibil datorate eliberării acute de citokine determinată de viteza rapidă a administrării injectabile). Reducerea masei glandei tiroide şi testiculelor a fost observată într-un studiu fără a se asocia cu rezultate histopatologice; relevanţa clinică a acestui rezultat nu este cunoscută.

Efectele ipilimumab asupra dezvoltării prenatale şi postnatale au fost investigate într-un studiu efectuat la maimuţele cynomolgus. Maimuţele gestante au fost tratate cu ipilimumab la fiecare

3 săptămâni de la începutul organogenezei, din primul trimestru, până la naştere, la concentraţii de expunere (ASC) fie similare cu, fie mai mari decât cele asociate cu doza clinică de ipilimumab de

3 mg/kg. Nu au fost identificate reacţii adverse asupra funcţiei de reproducere în relaţie cu tratamentul în primele două trimestre de gestaţie. Începând cu trimestrul al treilea, ambele grupuri tratate cu ipilimumab au prezentat incidenţă mai mare a avorturilor, naşterii de pui decedaţi, naşterilor premature (cu greutate mai mică corespunzătoare naşterii) şi a mortalităţii infantile în raport cu controlul la animale; aceste constatări au fost dependente de doză. În plus, au fost identificate anomalii de dezvoltare externă sau viscerală la nivelul aparatului uro-genital la 2 pui expuşi in utero la ipilimumab. Un pui de sex feminin a avut agenezie renală unilaterală a rinichiului şi ureterului stâng şi un pui de sex masculin a avut uretră neperforată cu obstrucţie urinară asociată şi edem scrotal subcutanat. Relaţia dintre aceste malformaţii şi tratament este neclară.

Nu au fost efectuate studii de evaluare a potenţialului mutagen şi carcinogen al ipilimumab. Nu au fost efectuate studii de evaluare a influenţei asupra fertilităţii.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Tris-clorhidrat (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol clorhidrat)

Clorură de sodiu

Manitol (E421)

Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH)

Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon sigilat 3 ani

După deschidere

Din punct de vedere microbiologic, după deschidere, medicamentul trebuie perfuzat sau diluat şi perfuzat imediat. Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a concentratului nediluat sau diluat (între 1 şi 4 mg/ml) a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la o temperatură de 25°C şi pentru temperaturi între 2°C şi 8°C. Dacă nu este folosită imediat, soluţia perfuzabilă (nediluată sau diluată) poate fi păstrată 24 de ore la frigider (2°C - 8°C) sau la temperatura camerei (20°C - 25°C).

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml de concentrat ambalat în flacon (sticlă tip I) cu dop (învelit cu cauciuc butil) şi sigiliu detaşabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.

40 ml de concentrat ambalat în flacon (sticlă tip I) cu dop (învelit cu cauciuc butil) şi sigiliu detaşabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu reglementările de bună practică, în special în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.

Calcularea dozei:

Doza prescrisă pentru pacient este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, calculaţi doza totală care trebuie administrată. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat YERVOY pentru administrarea dozei totale pentru pacientul respectiv.

Fiecare flacon de 10 ml de concentrat YERVOY asigură 50 mg de ipilimumab; fiecare flacon de 40 ml asigură 200 mg de ipilimumab.

Doza totală de ipilimumab în mg = greutatea pacientului exprimată în kg × doza prescrisă exprimată în mg/kg.

Volumul de concentrat YERVOY pentru prepararea dozei (ml) = doza totală exprimată în mg, împărţită la 5 (concentraţia YERVOY concentrat este de 5 mg/ml).

Pregătirea soluţiei perfuzabile:

Asiguraţi condiţiile aseptice de manevrare pentru pregătirea soluţiei perfuzabile. Soluţia perfuzabilă trebuie pregătită în hotă cu flux laminar sau hotă de siguranţă biologică folosind măsurile standard de precauţie pentru manevrarea în condiţii de siguranţă a agenţilor cu administrare intravenoasă.

YERVOY poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă fie:

fără diluare, după transferul într-un dispozitiv pentru perfuzie folosind o seringă sterilă adecvată; sau

după diluarea de până la 5 ori volumul original al concentratului (până la 4 părţi de solvent pentru 1 parte de concentrat). Concentraţia finală trebuie să varieze între 1 şi 4 mg/ml. Pentru diluarea concentratului YERVOY, puteţi utiliza fie:

soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, fie

soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile

ETAPA 1

Lăsaţi flacoanele necesare de YERVOY la temperatura camerei timp de aproximativ 5 minute.

Inspectaţi vizual concentratul YERVOY pentru a observa prezenţa de particule sau decolorările. Concentratul YERVOY este un lichid cu aspect de la limpede la uşor opalescent, incolor sau de culoare galben pal care poate conţine mici (câteva) particule. A nu se utiliza în cazul în care sunt prezente cantităţi neobişnuite de particule sau semne de modificare a culorii.

Extrageţi volumul necesar de concentrat YERVOY folosind o seringă sterilă adecvată.

ETAPA 2

Transferaţi concentratul într-o sticlă sau pungă pentru perfuzie (din PVC sau non-PVC) sterilă, vidată.

Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Omogenizaţi încet soluţia perfuzabilă rotind recipientul cu mâna.

Administrare:

Perfuzia cu YERVOY nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Administraţi perfuzia cu YERVOY intravenos pe durata a 90 de minute.

Perfuzia cu YERVOY nu trebuie perfuzată concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente. Folosiţi o linie diferită pentru administrarea perfuziei.

Folosiţi un set pentru perfuzie şi un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine (dimensiunile porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm).

Soluţia perfuzabilă YERVOY este compatibilă cu:

Seturi de perfuzie din PVC

Filtre încorporate din polietersulfonă (între 0,2 μm şi 1,2 μm) şi nailon (0,2 μm)

Spălaţi linia cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile după încheierea perfuziei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/698/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate