Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalasta (olanzapine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiZalasta
Cod ATCN05AH03
Substanţăolanzapine
ProducătorKrka

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zalasta 2,5 mg comprimate

Zalasta 5 mg comprimate

Zalasta 7,5 mg comprimate

Zalasta 10 mg comprimate

Zalasta 15 mg comprimate

Zalasta 20 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Zalasta 2,5 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 2,5 mg.

Zalasta 5 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 5 mg.

Zalasta 7,5 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 7,5 mg.

Zalasta 10 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 10 mg.

Zalasta 15 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 15 mg.

Zalasta 20 mg

Fiecare comprimat conţine olanzapină 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Zalasta 2,5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 40,4 mg.

Zalasta 5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 80,9 mg.

Zalasta 7,5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 121,3 mg.

Zalasta 10 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 161,8 mg.

Zalasta 15 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 242,7 mg.

Zalasta 20 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 323,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Zalasta 2,5 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

Zalasta 5 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “5”.

Zalasta 7,5 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “7.5”.

Zalasta 10 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “10”.

Zalasta 15 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “15”.

Zalasta 20 mg

Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “20”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.

Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe.

Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Adulţi

Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi.

Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4).

Afecţiuni renale şi/sau hepatice

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie.

Fumatori

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5)..

In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament , deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie controlate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergică

Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (< 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se recomandă reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie

în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau

întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de etiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză- galactoză.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

Se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină.

Reducerea biodisponibilităţii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activităţii sistemului nervos central şi.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu exista studii cu control adecvate şi la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial.

Copiii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice

asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

 

 

frecvente

 

necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Eozinofilie

 

Trombocitopeni

 

 

Leucopenie10

 

e11

 

 

Neutropenie10

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate11

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute

Apariţia sau

Hipotermie12

 

 

ale

exacerbarea

 

 

 

colesterolului

diabetului zaharat

 

 

 

2,3

asociat ocazional

 

 

 

 

 

 

 

Valori crescute

cu cetoacidoză sau

 

 

 

ale glucozei 4

comă, inclusiv

 

 

 

Valori crescute

unele cazuri letale

 

 

 

ale

(vezi pct. 4.4)11

 

 

 

trigliceridelor

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

Glucozurie

 

 

 

 

Apetit

 

 

 

 

alimentar

 

 

 

 

crescut

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Somnolenţă

Ameţeli

Convulsii în

Sindrom

 

 

Acatizie6

majoritatea

neuroleptic

 

 

Parkinsonism6

cazurilor în care s-a

malign (vezi

 

 

Diskinezie6

raportat un risc de

pct. 4.4) 12

 

 

 

convulsii sau de

Simptomatologi

 

 

 

factori de risc

e dată de

 

 

 

pentru apariţia

întreruperea

 

 

 

convulsiilor11

tratamentului12

 

 

 

Distonie (incluzând

 

 

 

 

mişcări oculogire)11

 

 

 

 

Diskinezie tardivă11

 

 

 

 

Amnezie9

 

 

 

 

Disartrie

 

 

 

 

Sindromul

 

 

 

 

picioarelor

 

 

 

 

neliniștite

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

Bradicardie

Tahicardie/fibril

 

 

 

Prelungirea

aţie ventriculară,

 

 

 

intervalului QTc

moarte subită

 

 

 

(vezi pct. 4.4)

(vezi pct. 4.4)

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

Tromboembolism

 

 

ortostatică10

 

(incluzând

 

 

 

 

embolism

 

 

 

 

pulmonar şi

 

 

 

 

tromboză venoasă

 

 

 

 

profundă) (vezi

 

 

 

 

pct.4.4)

 

 

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Efecte

Distensie

Pancreatită

 

 

anticolinergice

abdominală9

 

 

 

uşoare,

 

 

 

 

tranzitorii

 

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

constipaţie şi

 

 

 

 

xerostomie

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

Creşteri

 

Hepatită

 

 

tranzitorii,

 

(incluzând

 

 

asimptomatice

 

forme prin

 

 

ale valorilor

 

afectare

 

 

aminotransfera

 

hepatocelulară,

 

 

zelor hepatice

 

prin colestază

 

 

(ALAT,

 

sau prin

 

 

ASAT), în

 

mecanism mixt)

 

 

special la

 

 

 

 

 

 

 

iniţierea

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Erupţie

Reacţii de

 

Reacție

 

cutanată

fotosensibilitate

 

iatrogenă cu

 

tranzitorie

Alopecie

 

eozinofilie și

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Artralgie9

 

Rabdomioliză11

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Incontinenţă

 

 

 

 

urinară,

 

 

 

 

retenţie urinară

 

 

 

 

Iniţierea ezitantă a

 

 

 

 

micţiunii11

 

 

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

 

 

 

 

Sindrom de

 

 

 

 

întrerupere la

 

 

 

 

nou-născut (vezi

 

 

 

 

pct.4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Disfuncţie

Amenoree, mărirea

Priapism12

 

 

 

erectilă la

în volum a sânilor,

 

 

 

 

bărbaţi,

galactoree la femei.

 

 

 

 

scăderea

Ginecomastie/mărir

 

 

 

 

libidoului la

ea în volum a

 

 

 

 

bărbaţi şi femei

sânilor la bărbaţi

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Astenie

 

 

 

 

 

Fatigabilitate

 

 

 

 

 

Edeme

 

 

 

 

 

Febră10

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

 

Concentraţii

 

Creşterea

Creşterea valorilor

 

 

plasmatice crescute

 

valorilor

bilirubinei totale

 

 

ale prolactinei8

 

fosfatazei

 

 

 

 

 

alcaline10

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

valorilor

 

 

 

 

 

creatin

 

 

 

 

 

fosfokinazei11

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

Gamma

 

 

 

 

 

glutamiltransfe

 

 

 

 

 

razei10

 

 

 

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

acidului uric10

 

 

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită

(≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu

se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.

10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (> 10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor

la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la 1/10).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, creşterea apetitului alimentar crescut.

Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei16.

13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥

5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Semne si simptome

Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa > 10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom

neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (< 2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratament

Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale, inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta- stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului.

5.PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine şi oxepine. cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru

serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu

privire la comportamentul animalelor efectuate cu cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055)

Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina administrată oral a fost utilizată într-un interval de doze variabil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis,.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Distribuţie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml până la 1000ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumină şi1-glicoproteina acidă.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–dimetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată.

Eliminare

La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex.

La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse.

La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată.

Fumat

La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră).

Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală.

Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută la doză unică

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi:

scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa.

Toxicitate la doze repetate

În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.

Toxicitatea hematologică

La fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12-15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii.

Mutagenitate

Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă.

6.PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Pulbere de celuloză

Amidon din porumb - pregelatinizat

Amidon din porumb

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Zalasta 2,5 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Zalasta 5 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Zalasta 7,5 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Zalasta 10 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 7, 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Zalasta 15 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Zalasta 20 mg comprimate

Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zalasta 2,5 mg comprimate

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg comprimate

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7,5 mg comprimate

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg comprimate

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg comprimate

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg comprimate

EU/1/07/415/027-031

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 iulie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile

Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile

Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile

Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile

Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Zalasta 5 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.

Zalasta 7,5 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 7,5 mg

Zalasta 10 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg

Zalasta 15 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg

Zalasta 20 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg

Excipient cu efect cunoscut:

Zalasta 5 mg

Fiecare comprimat conţine aspartam 0,50 mg.

Zalasta 7,5 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,75 mg

Zalasta 10 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,00 mg

Zalasta 15 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,50 mg

Zalasta 20 mg

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 2 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat orodispersabil.

Zalasta 5 mg

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

Zalasta 7,5 mg

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

Zalasta 10 mg

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

Zalasta 15 mg

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

Zalasta 20 mg

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.

Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe.

Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi

Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei.

Comprimatul orodispersabil de Zalasta trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, ele pot fi dispersate într–un pahar plin cu apă imediat înainte de administrare.

Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile au aceleaşi concentraţii şi aceeaşi frecvenţă de administrare ca şi comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4).

Afecţiuni renale şi/sau hepatice

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie.

Fumatori

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5).

In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi

demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie controlate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergică

Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o

rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie

în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de etiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Aspartam

Zalasta comprimate orodispersabile conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Nu se recomandată pacienţilor cu fenilcetonurie.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

Se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină.

Reducerea biodisponibilităţii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activităţii sistemului nervos central şi.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu exista studii cu control adecvate şi la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial.

Copiii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

 

 

frecvente

 

necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Eozinofilie

 

Trombocitopeni

 

 

Leucopenie10

 

e11

 

 

Neutropenie10

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate11

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute

Apariţia sau

Hipotermie12

 

 

ale

exacerbarea

 

 

 

colesterolului

diabetului zaharat

 

 

 

2,3

asociat ocazional

 

 

 

 

 

 

 

Valori crescute

cu cetoacidoză sau

 

 

 

ale glucozei 4

comă, inclusiv

 

 

 

Valori crescute

unele cazuri letale

 

 

 

ale

(vezi pct. 4.4)11

 

 

 

trigliceridelor

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

Glucozurie

 

 

 

 

Apetit

 

 

 

 

alimentar

 

 

 

 

crescut

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Somnolenţă

Ameţeli

Convulsii în

Sindrom

 

 

Acatizie6

majoritatea

neuroleptic

 

 

Parkinsonism6

cazurilor în care s-a

malign (vezi

 

 

Diskinezie6

raportat un risc de

pct. 4.4) 12

 

 

 

convulsii sau de

Simptomatologi

 

 

 

factori de risc

e dată de

 

 

 

pentru apariţia

întreruperea

 

 

 

convulsiilor11

tratamentului12

 

 

 

Distonie (incluzând

 

 

 

 

mişcări oculogire)11

 

 

 

 

Diskinezie tardivă11

 

 

 

 

Amnezie9

 

 

 

 

Disartrie

 

 

 

 

Sindromul

 

 

 

 

picioarelor

 

 

 

 

neliniștite

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

Bradicardie

Tahicardie/fibril

 

 

 

Prelungirea

aţie ventriculară,

 

 

 

intervalului QTc

moarte subită

 

 

 

(vezi pct. 4.4)

(vezi pct. 4.4)

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

Tromboembolism

 

 

ortostatică10

 

(incluzând

 

 

 

 

embolism

 

 

 

 

pulmonar şi

 

 

 

 

tromboză venoasă

 

 

 

 

profundă) (vezi

 

 

 

 

pct.4.4)

 

 

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Efecte

Distensie

Pancreatită

 

 

anticolinergice

abdominală9

 

 

 

uşoare,

 

 

 

 

tranzitorii

 

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

constipaţie şi

 

 

 

 

xerostomie

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

Creşteri

 

Hepatită

 

 

tranzitorii,

 

(incluzând

 

 

asimptomatice

 

forme prin

 

 

ale valorilor

 

afectare

 

 

aminotransfera

 

hepatocelulară,

 

 

zelor hepatice

 

prin colestază

 

 

(ALAT,

 

sau prin

 

 

ASAT), în

 

mecanism mixt)

 

 

special la

 

 

 

 

 

 

 

iniţierea

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

Erupţie

Reacţii de

 

Reacție

 

cutanată

fotosensibilitate

 

iatrogenă cu

 

tranzitorie

Alopecie

 

eozinofilie și

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

sistemice

 

 

 

 

(DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Artralgie9

 

Rabdomioliză11

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Incontinenţă

 

 

 

 

urinară,

 

 

 

 

retenţie urinară

 

 

 

 

Iniţierea ezitantă a

 

 

 

 

micţiunii11

 

 

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

 

 

 

 

Sindrom de

 

 

 

 

întrerupere la

 

 

 

 

nou-născut (vezi

 

 

 

 

pct.4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

Disfuncţie

Amenoree, mărirea

Priapism12

 

 

erectilă la

în volum a sânilor,

 

 

 

bărbaţi,

galactoree la femei.

 

 

 

scăderea

Ginecomastie/mărir

 

 

 

libidoului la

ea în volum a

 

 

 

bărbaţi şi femei

sânilor la bărbaţi

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie

Fatigabilitate

Edeme

Febră10

Investigaţii diagnostice

Concentraţii

Creşterea

Creşterea valorilor

 

plasmatice crescute

valorilor

bilirubinei totale

 

ale prolactinei8

fosfatazei

 

 

 

alcaline10

 

 

 

Creşterea

 

 

 

valorilor

 

 

 

creatin

 

 

 

fosfokinazei11

 

 

 

Creşterea

 

 

 

Gamma

 

 

 

glutamiltransfe

 

 

 

razei10

 

 

 

Creşterea

 

 

 

acidului uric10

 

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită

(≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.

10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (> 10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la 1/10).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, creşterea apetitului alimentar crescut.

Frecvente: Creşterea colesterolemiei15.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei16.

13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥

5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozare

Semne si simptome

Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa > 10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (< 2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratament

Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale, inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta- stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine şi oxepine, cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru

serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu

privire la comportamentul animalelor efectuate cu cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055)

Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina administrată oral a fost utilizată într-un interval de doze variabil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.

Absorbţie

Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Distribuţie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml până la 1000ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumină şi1-glicoproteina acidă.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este

derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–dimetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată.

Eliminare

La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex.

La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse.

La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată.

Fumat

La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră).

Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală.

Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută la doză unică

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale

unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa.

Toxicitate la doze repetate

În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.

Toxicitatea hematologică

La fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12-15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii.

Mutagenitate

Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Hidroxipropilceluloză

Aspartam

Silicat de calciu

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Zalasta comprimate orodispersabile este disponibilă în cutii cu blistere (Al/OPA/Al/PVC) cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercialízate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile

EU/1/07/415/052-056

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 iulie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate