Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiZalmoxis
Cod ATCL01
SubstanţăAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ProducătorMolMed SpA

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zalmoxis 5-20 x 106 celule/ml dispersie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

2.1Descriere generală

Celule T alogene modificate genetic cu codul unui vector retroviral pentru o formă trunchiată a receptorului cu afinitate scăzută pentru factorul de creștere neuronală uman (ΔLNGFR) și timidin kinaza virusului herpes simplex tip 1 (HSV-TK Mut2).

2.2Compoziţia calitativă şi cantitativă

Fiecare pungă cu Zalmoxis conține un volum de 10-100 ml dispersie congelată într-o concentrație de 5-20 x 106 celule/ml. Celulele sunt de origine umană, modificate genetic cu codul unui vector

γ-retroviral incapabil de replicare, pentru genele HSV-TK și ΔLNGFR, astfel încât aceste secvențe să fie integrate în genomul celulelor-gazdă.

Compoziția celulară și numărul final al celulelor va varia în funcție de greutatea pacientului. Pe lângă celulele T, pot fi prezente celule NK și concentraţii reziduale de monocite și celule B.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare pungă conține sodiu aproximativ 13,3 mmol (305,63 mg) per doză.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Dispersie perfuzabilă.

Dispersie congelată opacă, aproape albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Zalmoxis este indicat ca tratament adăugat în transplantul de celule stem hematopoietice haploidentice (TCSH) la pacienți adulți cu risc crescut de malignități hematologice (vezi pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Zalmoxis trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în TCSH pentru malignități hematologice.

Doze

Doza și schema terapeutică recomandată este de 1 ± 0,2 x 107 celule/kg, administrate în perfuzie intravenoasă la un interval de timp de 21-49 de zile de la transplant, în absența reconstituirii imune spontane și/sau a dezvoltării bolii grefă contra gazdă (BGcG). Sunt administrate perfuzii suplimentare la interval de aproximativ o lună, de cel mult patru ori, până când numărul limfocitelor T circulante este egal sau mai mare decât 100 per µl.

Zalmoxis nu trebuie administrat dacă numărul limfocitelor T circulante este > 100 per µl în ziua perfuziei planificate după TCSH haploidentic.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. De aceea nu se recomandă utilizarea Zalmoxis la copii și adolescenți cu vârsta sub

18 ani.

Mod de administrare

Zalmoxis este destinat exclusiv utilizării ca medicament specific pentru pacient, administrat după TCSH, prin perfuzie intravenoasă.

Zalmoxis trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă cu durata de 20-60 de minute. Trebuie administrat întregul volum al pungii.

În cazul în care este necesară întreruperea perfuziei, administrarea nu trebuie reluată dacă punga de perfuzie a fost ținută la temperatura camerei (15 – 30 °C) pentru mai mult de 2 ore.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Înainte de perfuzie trebuie confirmat că identitatea pacientului corespunde cu informațiile esențiale unice raportate pe eticheta pungii cu Zalmoxis și în certificatul de analiză (CA) aferent.

Punga trebuie extrasă din azotul lichid, introdusă într-un recipient tip pungă cu pereți dubli și decongelată într-o baie de apă preîncălzită la 37 °C. După decongelarea completă a dispersiei celulare, punga este uscată, dezinfectată și pregătită pentru perfuzarea cu o viteză prescrisă de medic. La terminarea perfuziei, punga este clătită de 2 sau 3 ori cu soluție de clorură de sodiu, pentru administrarea completă a Zalmoxis. Trebuie perfuzat întregul volum al pungii.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Reconstituire imună definită printr-o valoare a limfocitelor T circulante ≥ 100 per μl în ziua perfuziei planificate, în urma TCSH haploidentic.

BGcG care necesită tratament imunosupresor sistemic.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Zalmoxis este un medicament specific pentru pacient, care nu trebuie administrat în niciun caz altor pacienți. Zalmoxis nu trebuie administrat în următoarele condiții:

a)infecții care necesită administrarea de ganciclovir (GCV) sau valganciclovir (VCV) în momentul perfuziei;

b)BGcG care necesită tratament imunosupresor sistemic;

c)tratament imunosupresor sistemic curent sau administrarea de factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) după TCSH haploidentic.

Pacienților care întrunesc condiția a) li se poate administra Zalmoxis la 24 de ore după întreruperea tratamentului antiviral; pacienților care întrunesc condițiile b) și c) li se poate administra Zalmoxis după o perioadă adecvată de eliminare („wash out”).

Dispersia perfuzabilă de Zalmoxis 5-20 x 106 celule/ml conține sodiu 13,3 mmol (305,63 mg) per doză. Acest fapt trebuie avut în vedere pentru pacienţii cu o dietă cu restricție de sodiu.

Se recomandă insistent ca la terminarea perfuziei cu Zalmoxis, eticheta de pe medicament să fie dezlipită de pe pungă și anexată la fișa medicală a pacientului.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul manifestării oricărei reacții adverse de gradul 3-4 asociate cu administrarea de Zalmoxis sau a unei reacţii adverse de gradul 2 care nu se ameliorează până la gradul 1 sau inferior în cele 30 de zile care urmează.

Zalmoxis este obținut din celule sanguine provenite de la un donator. Chiar dacă donatorilor li se efectuează teste preliminare, iar rezultate sunt negative pentru boli infecțioase transmisibile, trebuie luate măsuri de precauție la manipularea Zalmoxis.Prin urmare, profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează Zalmoxis trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibilitatea transmiterii de boli infecțioase.

Cazuri în care Zalmoxis nu poate fi eliberat/perfuzat

În unele cazuri, este posibil ca pacientului să nu i se poată administra Zalmoxis din cauza unor probleme de fabricație.

Pot să apară cazuri în care medicul curant să considere, totuși, că este de preferat administrarea tratamentului sau să opteze pentru un tratament alternativ.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție la bărbați și femei

Riscul ca virusul să acceseze transmiterea virală verticală este teoretic neglijabil, dar nu exclus. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze în decurs de 14 zile înainte de începerea tratamentului un test de sarcină (din ser sau urină), al cărui rezultat să fie negativ. Pacienții de ambele sexe (care urmează să fie) tratați cu Zalmoxis și partenerii/partenerele acestora trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Zalmoxis și pe o perioadă de până la 6 luni după acesta.

Sarcina

Nu există date provenite din utilizarea Zalmoxis la femeile gravide.

Nu au fost efectuate studii la animale. Nu este de așteptat ca tratamentul să fie necesar în timpul sarcinii, având în vedere utilizarea clinică intenționată în contextul transplantului de măduvă osoasă haploidentică.

Ca măsură de precauție, Zalmoxis nu trebuie administrat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

S-a demonstrat că celulele din Zalmoxis pot rămâne în circulație mai mulți ani după ultima administrare. În eventualitatea unei sarcini, după efectuarea tratamentului cu Zalmoxis, nu se anticipează un efect advers asupra sarcinii sau a dezvoltării fătului, deoarece limfocitele nu trec prin placentă.

Alăptarea

Nu există date privind utilizarea Zalmoxis în timpul alăptării. Celulele sistemului imunitar se excretă în laptele matern în cantități reduse.

Se recomandă evitarea alăptării în timpul sau după tratamentul cu Zalmoxis.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele tratamentului cu Zalmoxis asupra fertilităţii. Cu toate acestea, schemele terapeutice de condiționare mieloablativă aplicate în contextul transplantului de măduvă osoasă haploidentică sunt asociate cu sterilitatea.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Zalmoxis nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Nu sunt anticipate efecte negative asupra acestui tip de activități, dată fiind farmacologia medicamentului. Statusul clinic al pacientului și profilul RAM al Zalmoxis trebuie avute în vedere la evaluarea capacității pacientului de a efectua sarcini care necesită capacitatea de raționament, abilități motorii sau cognitive.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiul clinic TK007, Zalmoxis a fost administrat lunar, maxim patru perfuzii, unui număr de 30 de pacienți cu malignități hematologice cu risc crescut la care s-a efectuat TCSH.

Reacția adversă raportată cel mai frecvent de pacienții tratați cu Zalmoxis în studiul clinic TK007 a fost BGcG acută.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse înregistrate în studiul clinic TK007 sunt enumerate în Tabelul 1 pe aparate, sisteme și organe și după frecvența apariției.

În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacțiile adverse la Zalmoxis înregistrate în studiul TK007

 

Frecvența și reacțiile adverse

 

Aparate, sisteme și organe

 

 

Foarte frecvente

Frecvente

 

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 și< 1/10)

 

 

 

Tumori benigne, maligne şi

 

Tulburare limfoproliferativă

nespecificate (incluzând chisturi şi

 

 

post-transplant

polipi)

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

BGcG acută (33% dintre

BGcG cronică

pacienți)

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Hemoragie intestinală

Tulburări hepatobiliare

 

Insuficiență hepatică

 

 

 

 

 

Neutropenie febrilă

Tulburări hematologice și limfatice

 

Valori scăzute ale

 

hemoglobinei

 

 

Număr scăzut al

 

 

trombocitelor

Infecții și infestări

 

Bronșită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului

 

Febră cu valori mari

de administrare

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La nivel global, episoadele acute de BGcG s-au produs la 10 pacienți (33%), cu un timp mediu până la debut de 90 de zile după HSCT și de 42 de zile după ultima perfuzie cu celule Zalmoxis. Severitatea episoadelor de BGcG acută a fost de gradul 1 într-un caz (3%), de gradul 2 în șapte (23%), de gradul 3 în un caz (3%) și de gradul 4 în un caz (3%). Toate evenimentele de BGcG acută s-au rezolvat complet după o durată mediană de 12 zile. Numai un singur pacient (3%) a dezvoltat o BGcG cronică extinsă, care s-a produs la 159 de zile după HSCT, respectiv la 129 de zile după ultima perfuzie și s-a rezolvat complet după 107 zile. Nu au existat decese sau complicații pe termen lung asociate cu BGcG. Atât evenimentele de BGcG acute, cât și cele cronice s-au dezvoltat numai la pacienții la care s-a obținut reconstituirea imună.

Pentru tratamentul BGcG asociate cu administrarea Zalmoxis prin activarea genei suicidare, pacienților li s-a administrat GCVintravenos sau VCVoral, mai convenabil pentru pacient. Toate semnele și simptomele de BGcG acută de gradul 2 până la 4 și de BGcG cronică extensivă s-au rezolvat complet după tratamentul cu GCVsau VCV cu o durată mediană de 15 zile. Unui pacient cu BGcG acută de gradul 1 nu i s-a administrat niciun fel de tratament. La șapte pacienți a fost necesară instituirea unui tratament imunosupresor constând din corticosteroizi, micofenolat și/sau ciclosporină.

Copii şi adolescenţi

Până în prezent nu a fost studiat niciun grup specific de copii și adolescenți. Un singur adolescent cu vârsta de 17 ani cu limfom limfoblastic cu celule T a fost tratat în studiul TK007 cu două perfuzii cu

Zalmoxis. Nu au fost raportate reacții adverse pentru acest pacient.

Alte categorii speciale de pacienți

În studiul clinic TK007, o singură femeie cu vârsta de 66 de ani a fost tratată cu o perfuzie cu Zalmoxis. Pacienta nu a manifestat nicio reacție adversă. Nu au fost stabilite niciun fel de implicații ale utilizării Zalmoxis la pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt cunoscute simptomele de supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați strict pentru semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, codul ATC: încă nealocat

Mecanism de acţiune

Mecanismul principal de acțiune al Zalmoxis se bazează pe capacitatea sa de a grefa și stimula reconstituirea imună.

Zalmoxis este constituit din limfocite T de la donator, modificate genetic pentru a exprima HSV-TK Mut2 ca genă suicidară. Aceasta permite distrugerea selectivă a celulelor în faza de diviziune, la administrarea promedicamentului GCV care este fosforilat enzimatic sub acțiunea HSV-TK într-un analog trifosfat activ. GCV trifosfat inhibă competitiv încorporarea deoxiguanozinei trifosfat (dGTP) în elongarea ADN-ului, cauzând astfel moartea celulelor proliferative.

În cazul apariției BGcG, vor fi administrate GCV/VCV. Limfocitele T activate transduse care cauzează BGcG trebuie să convertească GCV la forma sa toxică, intrând astfel în apoptoză. Această strategie permite atacarea directă a acelor limfocite T care inițiază răspunsul BGcG.

Efecte farmacodinamice

Pe ansamblu, în studiul clinic TK007, celor 30 de pacienți tratați li s-a administrat prima perfuzie cu celule Zalmoxis după un timp median de 43 de zile de la data HSCT. Intervalul mediu de timp dintre prima perfuzie și perfuziile ulterioare cu celule Zalmoxis a fost de 30 de zile.

Pacienții care au atins reconstituirea imună au prezentat un număr de celule CD3+ ≥ 100/μl, la o durată mediană de 77 de zile după HSCT.

În particular, în cazul reconstituirii imune, Zalmoxis reprezintă un procent mare din limfocitele circulante, în timp ce la momentele de evaluare ulterioare, proporția de Zalmoxis scade progresiv, iar limfocitele care nu au fost transduse se extind din precursoarele derivate din celulele donate. La un an după administrarea Zalmoxis, repertoriul de celule T nou reconstituite este dominat de celule care nu au fost transduse, provenind de la donator, care au afișat un model policlonal comparabil cu persoanele sănătoase.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Zalmoxis a fost evaluat într-un studiu clinic de faza I/II (TK007) la pacienți adulți cu malignități hematologice cu risc crescut de recidivă, cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem de la un donator cu incompatibilitate de antigen leucocitar uman (HLA) (haploidentic). Malignitățile hematologice cu risc crescut tratate cu Zalmoxis au inclus leucemia mieloidă acută (LMA), LMA secundară, leucemia limfoblastică acută, sindromul mielodisplastic și limfomul non-Hodgkin.

Schema terapeutică a constat în administrarea de limfocite T modificate genetic provenind de la donator (variind de la 1 x 106 până la 1 x 107 celule/kg greutate corporală). Criteriile principale de evaluare ale studiului TK007 au fost de a evalua incidența și timpul până la reconstituirea imună, definite ca număr de CD3+ circulante ≥ 100/μl la două momente de evaluare consecutive, și incidența BGcG și răspunsul la GCV. Criteriile pentru administrarea de perfuzii cu Zalmoxis au inclus absența reconstituirii imune și a BGcG.

Din totalul de 30 de pacienți cărora le-a fost administrat Zalmoxis, 23 de pacienți (77%) au obținut reconstituire imună, cu un timp median de 31 de zile după prima perfuzie. La pacienții care au obținut reconstituirea imună a fost raportată o incidenţă a mortalității fără recidivă (NRM) de 17%, 35% dintre acești pacienți fiind indemni de boală după 5 ani și 34% fiind în viață după 10 ani.

Rezultatele unei analize prin comparație pereche (matched-pair) care a inclus 36 de pacienți tratați cu

Zalmoxis (22 din studiul TK007 și 14 din faza III în desfășurare a studiului TK008) și 127 pacienți ca grup de control au indicat că pacienții tratați cu Zalmoxis care au supraviețuit primelor 3 săptămâni post-transplant fără recidivă au beneficiat în ceea ce privește supraviețuirea globală (SG) cu 1 an

(40% față de 51% (p= 0,03)) și NRM cu 1 an (42% față de 23% (p=0,04)). Nu a existat o diferență semnificativă în ce privește supraviețuirea fără leucemie și riscul de recidivă.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zalmoxis la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în următoarea indicaţie: tratament adăugat în transplantul de celule hematopoietice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puţin o dată pe an şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Date fiind natura și destinația intenționată a medicamentului, studiile convenționale de farmacocinetică, inclusiv absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea, nu sunt aplicabile.

5.3Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii convenționale privind evaluarea toxicității, carcinogenității, mutagenității și toxicității asupra funcției de reproducere.

Datele non-clinice privind siguranța obținute în două modele de animale imunodeficiente pentru BGcG nu au indicat un risc special pentru om, însă au permis doar o evaluare foarte limitată a siguranței. Evaluarea in vitro a potențialului oncologic indică faptul că riscul de transformare malignă este scăzut.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Clorură de sodiu

Albumină serică umană

Dimetilsulfoxid

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni, când este păstrat în vapori de azot lichid.

Medicamentul trebuie administrat imediat după decongelare. Durata şi condiţiile de păstrare după deschidere nu trebuie să depășească 2 ore, la temperatura camerei (15°C - 30 °C).

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în vapori de azot lichid.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului şi echipamente speciale pentru utilizare, administrare sau implantare

O doză individuală de tratament, într-o pungă criogenică din etilen-vinil-acetat, cu capacitatea de 50- 500 ml, introdusă într-o pungă din plastic și apoi într-o cutie din metal.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Zalmoxis este un medicament specific pentru pacient. Trebuie verificat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile esențiale și unice ale donatorului, înaintea administrării perfuziei.

Zalmoxis este obținut din celule sanguine provenite de la un donator. Chiar dacă donatorilor li se efectuează teste preliminare, iar rezultate sunt negative pentru boli infecțioase transmisibile, trebuie luate măsuri de precauție la manipularea Zalmoxis (vezi pct. 4.4).

Acest medicament conține celule modificate genetic. Reglementările locale privind biosecuritatea, aplicabile pentru astfel de medicamente, trebuie respectate pentru cantitățile de medicament neutilizate sau materialele reziduale.

Suprafețele de lucru și materialele care ar putea să fi intrat în contact cu Zalmoxis trebuie decontaminate cu un dezinfectat adecvat.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italia +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1121/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate