Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalviso (sufentanil) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiZalviso
Cod ATCN01AH03
Substanţăsufentanil
ProducătorGrunenthal GmbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zalviso 15 micrograme comprimate sublinguale

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat sublingual conţine sufentanil 15 micrograme (sub formă de citrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat sublingual conţine lac de aluminiu FCF galben Sunset (E110) 0,074 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat sublingual.

Comprimatele sublinguale de Zalviso cu diametrul de 3 mm sunt comprimate de culoare portocalie, cu feţe plane şi margini rotunjite.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Zalviso este indicat pentru abordarea terapeutică a durerii post-operatorii acute, de intensitate moderată până la severă, la pacienţi adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Zalviso trebuie administrat numai în mediu spitalicesc. Zalviso trebuie prescris numai de către medici care au experienţă în ceea ce priveşte managementul tratamentului cu opiacee, în special reacţiile adverse la opiacee, cum este deprimarea respiratorie (vezi pct. 4.4).

Doze

Comprimatele sublinguale de Zalviso sunt destinate autoadministrării de către pacient, ca răspuns la durere, utilizând dispozitivul de administrare a Zalviso. Dispozitivul de administrare a Zalviso este destinat să administreze un singur comprimat sublingual conţinând sufentanil 15 micrograme, la nevoie, în baza controlului pacientului, la un interval de minim 20 de minute (interval de blocare) între doze, pe o perioadă de cel mult 72 ore, care este durata maximă recomandată a tratamentului. Vezi pct. „Mod de administrare”.

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii la grupe speciale de pacienţi privind utilizarea comprimatelor sublinguale de sufentanil la pacienţi vârstnici. În studiile clinice, aproximativ 30% dintre pacienţii incluşi aveau vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani. Siguranţa şi eficacitatea la pacienţi vârstnici au fost similare cu cele observate la adulţii mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică sau renală

Nu au fost efectuate studii la grupe speciale de pacienţi privind utilizarea comprimatelor sublinguale de sufentanil la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală. Sunt disponibile doar date limitate privind utilizarea sufentanilului la aceşti pacienţi. Zalviso trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă ori cu insuficienţă renală severă (vezi

pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Zalviso la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare sublinguală.

Zalviso comprimate sublinguale sunt destinate autoadministrării utilizând dispozitivul de administrare a Zalviso, care trebuie acţionat de pacient numai ca răspuns la durere (vezi pct. 6.6).

Comprimatul sublingual eliberat trebuie dizolvat sub limbă, fără a fi zdrobit, mestecat sau înghiţit. Timp de 10 minute după utilizarea fiecărei doze de Zalviso, pacienţii nu trebuie să mănânce sau să bea şi trebuie să vorbească cât mai puţin.

Cantitatea maximă de sufentanil care poate fi administrată într-o oră cu ajutorul dispozitivului de administrare a Zalviso este de 45 micrograme (3 doze).

În caz de utilizare maximală repetată de către pacient, un cartuş va acoperi o perioadă de 13 ore şi 20 minute. Dacă este necesar, pot fi utilizate cartuşe suplimentare de Zalviso.

Pentru instrucţiuni privind montarea şi manevrarea dispozitivului de administrare a Zalviso înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

-

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-

Deprimare respiratorie semnificativă.

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deprimare respiratorie

Sufentanilul poate cauza deprimare respiratorie, gradul/severitatea acesteia fiind dependente de doză. Efectele respiratorii ale sufentanilului trebuie evaluate prin monitorizare clinică, de exemplu, frecvenţa respiratorie, nivelul de sedare şi saturaţia în oxigen. Pacienţii cu risc crescut sunt cei cu insuficienţă respiratorie sau cu rezervă respiratorie redusă. Deprimarea respiratorie cauzată de sufentanil poate fi anulată de antagoniştii opioizilor. Poate fi necesară administrarea repetată de antagonişti, deoarece durata deprimării respiratorii poate fi mai lungă decât cea a efectului antagoniştilor (vezi pct. 4.9).

Presiune intracraniană

Sufentanilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care ar putea fi deosebit de susceptibili la efectele cerebrale ale retenţiei de CO2, cum sunt cei cu semne de presiune intracraniană crescută sau cu nivel diminuat al conştienţei. Sufentanilul poate masca evoluţia clinică la pacienţii cu traumatisme craniene. Sufentanilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu tumori cerebrale.

Efecte cardiovasculare

Sufentanilul poate cauza bradicardie. Prin urmare, acesta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradiaritmie preexistentă sau cu antecedente de acest tip.

Sufentanil poate cauza hipotensiune arterială, în special la pacienţii hipovolemici. Trebuie luate măsurile adecvate pentru a se menţine stabilitatea valorilor tensiunii arteriale.

Insuficienţă hepatică sau renală

Sufentanilul este metabolizat în principal în ficat şi este excretat prin urină şi materii fecale. Durata activităţii poate fi prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală severe. Sunt disponibile doar date limitate privind utilizarea Zalviso la aceşti pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă ori cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru detectarea simptomelor de supradozaj cu sufentanil (vezi pct. 4.9).

Potenţial de abuz şi toleranţă

Sufentanilul prezintă potenţial de abuz. Acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea sau administrarea sufentanilului, în cazul în care există bănuieli privind un risc crescut de utilizare greşită, abuz sau deturnare.

Pacienţii care urmează tratament cronic cu opiacee sau cei dependenţi de opiacee pot avea nevoie de doze de analgezice mai mari decât cele pe care le poate administra dispozitivul de administrare a Zalviso.

Efecte gastrointestinale

Sufentanilul, fiind un agonist al receptorului µ-opioid, poate încetini motilitatea gastrointestinală. Prin urmare, Zalviso trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă risc de ileus.

Sufentanilul, fiind un agonist al receptorului µ-opioid, poate cauza un spasm al sfincterului Oddi. Prin urmare, Zalviso trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă boli de tract biliar, inclusiv pancreatită acută.

Altele

Înainte de utilizare, profesionistul din domeniul medical trebuie să se asigure că pacienţii au primit o instruire adecvată cu privire la modul de utilizare a dispozitivului de administrare a Zalviso pentru a-şi autoadministra comprimatele după cum este necesar, în scopul controlării durerii post-operatorii. Zalviso trebuie utilizat numai de pacienţii care sunt capabili să înţeleagă şi să urmeze instrucţiunile de utilizare a dispozitivului de administrare. Profesionistul din domeniul medical trebuie să aibă în vedere capacitatea (de exemplu, cea vizuală sau cognitivă) pacientului de a utiliza dispozitivul în mod adecvat.

Excipienţi

Zalviso comprimate sublinguale conţine agentul azo-colorant lac de aluminiu FCF galben Sunset (E110), care poate cauza reacţii alergice.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiune cu enzima 3A4 a citocromului P450

Sufentanilul este metabolizat în principal de enzima 3A4 a citocromului uman P450. Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, poate creşte semnificativ expunerea sistemică la sufentanilul administrat sublingual (creştere de 19% a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax), creştere de 77% a expunerii totale la substanţa activă (ASC)) şi poate prelungi cu 41% timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime. Nu poate fi exclusă existenţa unor efecte similare în cazul altor inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ritonavir). Orice modificare a eficacităţii/tolerabilităţii asociată cu creşterea expunerii va fi compensată în practică prin modificarea frecvenţei de administrare (vezi pct. 4.2).

Deprimante ale sistemului nervos central (SNC)

Utilizarea concomitentă a deprimantelor SNC, incluzând barbituricele, benzodiazepinele, neurolepticele sau alte opiacee, gazele halogenate sau alte deprimante neselective ale SNC (de exemplu, alcoolul) poate accentua deprimarea respiratorie.

Inhibitori de monoaminoxidază (MAO)

În general, se recomandă întreruperea administrării inhibitorilor MAO cu 2 săptămâni înainte de instituirea tratamentului cu Zalviso, deoarece a fost raportată potenţarea severă şi imprevizibilă de către inhibitorii MAO a efectelor analgezicelor opiacee.

Altele

Interacţiunea cu alte medicamente cu administrare sublinguală sau medicamente destinate să dilueze/să instituie un efect la nivelul cavităţii orale nu a fost evaluată, iar administrarea simultană trebuie evitată.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea sufentanilului la femeile gravide pentru a putea evalua potenţialele sale efecte nocive. Până în prezent, nu există indicaţii conform cărora utilizarea sufentanilului în timpul sarcinii creşte riscul de malformaţii congenitale.

Sufentanilul traversează placenta.

În studiile desfăşurate la animale a fost demonstrată existenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Zalviso nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei cu potenţial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Sufentanilul administrat intravenos este excretat în laptele uman; prin urmare, se recomandă ca administrarea Zalviso la femeile care alăptează să se facă cu prudenţă. Nu se recomandă alăptarea în perioada de administrare a sufentanilului, din cauza riscului de efecte de tip opiaceu sau de toxicitate asupra nou-născutului/sugarului alăptat (vezi pct. 4.9).

Fertilitatea

Nu există date privind efectele sufentanilului asupra fertilităţii la femei sau la bărbaţi.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Sufentanil are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje în cazul în care resimt somnolenţă, ameţeală sau tulburări de vedere în timpul tratamentului cu Zalviso sau după aceea. Pacienţii trebuie să conducă vehicule şi să folosească utilaje numai dacă a trecut suficient timp de la ultima doză de Zalviso administrată.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai gravă reacţie adversă asociată cu sufentanil este deprimarea respiratorie, putând duce la apnee şi stop respirator (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor de siguranţă combinate provenite din aceste studii clinice, greaţa şi vărsăturile au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (frecvenţă ≥ 1/10 ).

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos sunt sumarizate reacţiile adverse identificate fie în cadrul studiilor clinice, fie în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a altor medicamente care conţin sufentanil.

Frecvenţele sunt definite astfel:

 

Foarte frecvente

≥ 1/10

Frecvente

≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente

≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare

≥ 1/10 000 şi < 1/1000

Foarte rare

< 1/10 000

Cu frecvenţă necunoscută

Care nu poate fi estimată din datele disponibile

Clasificarea MedDRA pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi

frecvente

 

frecvente

necunoscută

organe

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Hipersensibilitate*

Şoc anafilactic

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

Stare de confuzie

Apatie*

 

 

 

 

Nervozitate*

 

Tulburări ale sistemului

 

Ameţeală

Somnolenţă

Convulsii

nervos

 

Cefalee

Parestezie

Comă

 

 

Sedare

Ataxie*

 

 

 

 

Distonie*

 

 

 

 

Hiperreflexie*

 

Tulburări oculare

 

 

Tulburări de

Mioză

 

 

 

vedere

 

Tulburări cardiace

 

Creştere a frecvenţei

Scădere a

 

 

 

cardiace

frecvenţei

 

 

 

 

cardiace*

 

Tulburări vasculare

 

Creştere a tensiunii

 

 

 

 

arteriale

 

 

 

 

Scădere a tensiunii

 

 

 

 

arteriale

 

 

Tulburări respiratorii,

 

Deprimare

Apnee

Stop respirator

toracice şi mediastinale

 

respiratorie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Greaţă

Constipaţie

Xerostomie

 

gastro-intestinale

Vărsături

Dispepsie

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

 

Prurit

Hiperhidroză

Eritem

ţesutului subcutanat

 

 

Erupţii cutanate

 

 

 

 

tranzitorii

 

 

 

 

Xerodermie*

 

Tulburări

 

Spasme musculare

 

 

musculo-scheletice şi ale

 

involuntare

 

 

ţesutului conjunctiv

 

Fasciculaţii

 

 

 

 

musculare*

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale

 

Retenţie urinară

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Febră cu

 

Frisoane

Sindrom de sevraj

nivelul locului de

valori

 

Astenie

medicamentos

administrare

foarte

 

 

 

 

mari

 

 

 

 

 

 

 

 

* consultaţi „Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Descrierea reacţiilor adverse selectate

După utilizarea prelungită a altor substanţe cu activitate asupra receptorului µ-opioid, au fost observate simptome de sevraj după întreruperea bruscă a tratamentului.

Unele reacţii adverse nu au fost observate în cadrul studiilor clinice cu Zalviso. Frecvenţele acestora au fost stabilite pe baza datelor legate de administrarea intravenoasă a sufentanilului: frecvente – fasciculaţii musculare; mai puţin frecvente – hipersensibilitate, apatie, nervozitate, ataxie, distonie, hiperreflexie, scădere a frecvenţei cardiace şi xerodermie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Semne şi simptome

Supradozajul cu sufentanil se manifestă printr-o exacerbare a efectelor farmacologice ale acestuia. În funcţie de sensibilitatea individuală, tabloul clinic este determinat de gradul de deprimare respiratorie. Acesta poate varia de la hipoventilaţie până la stop respirator. Alte simptome care pot apărea sunt pierderea conştiinţei, comă, şoc cardiovascular şi rigiditate musculară.

Abordare terapeutică

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se concentreze asupra tratării simptomelor de agonism la nivelul receptorului µ-opioid, incluzând administrarea de oxigen. Atenţia principală trebuie acordată obstrucţiei căilor aeriene şi necesităţii ventilaţiei asistate sau controlate.

În cazul deprimării respiratorii, trebuie administrat un antagonist de opiacee (de exemplu, naloxonă). Aceasta nu exclude adoptarea unor contramăsuri mai directe. Trebuie avut în vedere faptul că antagonistul de opiacee are o durată de activitate mai scurtă decât sufentanilul. În acest caz, antagonistul de opiacee trebuie administrat repetat sau în perfuzie.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Anestezice opioide, codul ATC: N01AH03

Mecanism de acţiune

Sufentanilul este un opiaceu sintetic puternic, cu legare înalt selectivă de receptorii µ-opioizi. Sufentanilul acţionează ca un agonist complet asupra receptorilor µ-opioizi.

Sufentanilul nu induce eliberarea de histamină. Toate efectele sufentanilului pot fi blocate imediat şi complet prin administrarea unui antagonist specific, cum este naloxona.

Efecte farmacodinamice primare

Analgezie

Se consideră că analgezia indusă de sufentanil este mediată prin activarea receptorilor µ-opioizi în principal la nivelul SNC, modificând procesele care influenţează atât percepţia, cât şi răspunsul la durere. La om, potenţa este de 7 până la 10 ori mai mare decât cea a fentanilului şi de 500 până la 1000 de ori mai mare decât cea a morfinei (administrare orală). Lipofilitatea înaltă a sufentanilului permite substanţei să fie administrată sublingual şi să obţină o instalare rapidă a efectului analgezic.

Efecte farmacodinamice secundare

Deprimare respiratorie

Sufentanilul poate cauza deprimare respiratorie (vezi pct. 4.4), precum şi supresia reflexului tusei.

Alte efecte asupra SNC

Se cunoaşte că dozele mari de sufentanil administrat intravenos cauzează rigiditate musculară, probabil ca rezultat al unui efect asupra substanţei negre şi nucleului striat. Activitatea hipnotică poate fi demonstrată prin modificările EEG apărute.

Efecte gastrointestinale

Concentraţiile plasmatice cu efect analgezic ale sufentanilului pot cauza greaţă şi vărsături prin iritaţia zonei de declanşare chemoreceptoare.

Efectele gastrointestinale ale sufentanilului includ scăderea motilităţii de propulsie, reducerea secreţiei şi creşterea tonusului muscular (până la apariţia spasmelor) al sfincterelor tractului gastrointestinal (vezi pct. 4.4).

Efecte cardiovasculare

Administrarea intravenoasă de doze mici de sufentanil în asociere cu activitatea vagală (colinergică) probabilă cauzează bradicardie uşoară şi reducerea uşoară a rezistenţei vasculare sistemice, fără o scădere semnificativă a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Stabilitatea cardiovasculară este, de asemenea, rezultatul efectelor minime asupra presarcinii cardiace, debitului cardiac şi consumului miocardic de oxigen. Nu au fost observate efecte directe ale sufentanilului asupra funcţiei miocardice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Analgezie

Eficacitatea Zalviso privind analgezia controlată de pacient a fost demonstrată în 3 studii clinice de fază III, în durerea acută nociceptivă şi viscerală post-chirurgicală (durerea post-chirurgicală în urma intervenţiilor chirurgicale abdominale sau ortopedice majore): 2 studii desfăşurate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo (Zalviso N = 430 pacienţi; placebo N = 161 pacienţi) şi 1 studiu desfăşurat în regim deschis, controlat faţă de comparator activ (Zalviso N = 177 pacienţi; morfină

N = 180 pacienţi).

Pacienţii au fost trataţi utilizându-se schema terapeutică recomandată pentru Zalviso,

de 15 micrograme sufentanil administrat sublingual la nevoie, cu un interval de blocare de minimum 20 de minute, în decursul unei perioade de 72 ore.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată în studiile de fază III controlate faţă de placebo în

ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare reprezentat de suma ponderată în timp a diferenţei de intensitate a durerii în decurs de 48 de ore de la momentul iniţial (SPID48; P 0,001) şi criteriile secundare de evaluare reprezentate de SPID ponderată în timp (P 0,004), ameliorarea totală a durerii (TOTPAR; P 0,004) şi evaluarea globală a pacientului (P 0,007) în decurs de 24, 48 şi 72 de ore. În

aceste studii clinice, după 48 de ore, mai mult de jumătate dintre subiecţii din grupul de tratament cu Zalviso au prezentat o reducere relevantă a durerii (procentul respondenţilor 30%) (durere viscerală 60%, durere nociceptivă 54,9%).

O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi (78,5%) au evaluat metoda de control al durerii ca fiind „bună” sau „excelentă” în cazul utilizării Zalviso, comparativ cu metoda de analgezie cu morfină administrată intravenos, controlată de pacient (65,5%) (criteriul principal de evaluare la 48 ore;

P = 0,007). Pacienţii au raportat în toate cele 3 studii clinice de fază III o ameliorare a durerii semnificativă clinic în prima oră de tratament cu Zalviso (diferenţa de intensitate a durerii faţă de momentul iniţial şi răspunsul total la durere > 1 NRS). De asemenea, Zalviso a fost considerat ca fiind mai uşor de utilizat de către profesioniştii din domeniul medical (P = 0,017).

După cum s-a demonstrat în studiul controlat faţă de comparator activ, timpul mediu dintre utilizarea dozelor de Zalviso a fost aproximativ dublu comparativ cu cel necesar în cadrul analgeziei cu morfină administrată intravenos, controlată de pacient (aproximativ 80 minute, faţă de aproximativ 45 de minute) în primele 48 ore.

Pacienţii care au fost trataţi cu Zalviso între 48 şi 72 ore în cadrul celor trei studii controlate au utilizat un număr diferit din cele 216 doze disponibile, cu o medie de 49 doze per pacient (interval

8-153 doze), majoritatea pacienţilor (69,7%) utilizând între 24 şi 72 doze.

Deprimare respiratorie

Dozele analgezice de Zalviso au cauzat efecte de deprimare respiratorie la unii pacienţi în cadrul studiilor clinice. În studiul de fază III controlat faţă de comparator activ, amploarea scăderii saturaţiei în oxigen a fost comparabilă între grupul de tratament cu Zalviso şi cel la care s-a administrat i.v. morfină, procedură controlată de pacient. Cu toate acestea, procentul pacienţilor care au prezentat episoade de scădere a saturaţiei în oxigen după administrarea de Zalviso comprimate sublinguale cu dispozitivul de administrare (19,8%) a fost statistic semnificativ mai mic decât în cazul grupului de tratament cu morfină i.v. cu ACP (30,0%). Studiile clinice au arătat că sufentanilul administrat intravenos cauzează un grad mai mic de deprimare respiratorie, comparativ cu dozele echi-analgezice de fentanil.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Farmacocinetica sufentanilului după administrarea sublinguală poate fi descrisă printr-un model tricompartimental cu absorbţie de prim ordin. Această cale de administrare duce la o biodisponibilitate absolută mai înaltă prin evitarea metabolizării intestinale şi hepatice de prim pasaj de către

enzima 3A4.

Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea sublinguală a unui singur comprimat de Zalviso, comparativ cu o perfuzie intravenoasă cu sufentanil 15 micrograme cu durata de un minut a fost de 59%. Aceasta reprezintă echivalentul unei biodisponibilităţi semnificativ mai reduse, de 9%, după administrarea orală (înghiţire). În studiile clinice, în cursul administrărilor repetate, biodisponibilitatea a scăzut la 37,6%.

Studiul cu administrare bucală a arătat o biodisponibilitate crescută de 78% atunci când comprimatele au fost plasate în faţa dinţilor frontali inferiori.

Concentraţiile maxime de sufentanil sunt atinse la aproximativ 50 de minute după o doză unică; acest interval de timp se scurtează la aproximativ 20 de minute după administrare repetată. În cazul administrării Zalviso la interval de 20 minute, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse după 13 doze.

Distribuţie

Volumul central de distribuţie după administrarea intravenoasă a sufentanilului este de aproximativ 14 litri, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 350 litri.

Metabolizare

Metabolizarea are loc în principal în ficat şi în intestinul subţire. La om, sufentanilul este metabolizat în principal prin intermediul enzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Sufentanilul este metabolizat rapid într-un număr de metaboliţi inactivi, N- şi O-dezalchilarea oxidativă fiind principala cale de eliminare.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic total după administrarea intravenoasă a unei doze unice este de aproximativ 917 l/min.

Aproximativ 80% din doza de sufentanil administrată intravenos este excretată în decurs de 24 ore. Numai 2% din doză se excretă în formă nemodificată. Valoarea clearance-ului nu este influenţată de rasă, sex, parametri renali, parametri hepatici sau de utilizarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4.

Concentraţiile plasmatice clinic relevante sunt determinate, în mare măsură, de timpul necesar concentraţiei plasmatice a sufentanilului să scadă de la Cmax la 50% din Cmax după oprirea administrării (timp de înjumătăţire plasmatică dependent de context sau DC T½), mai degrabă decât de timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. După o doză unică, valoarea mediană a DC T½ a fost

de 2,2 ore, crescând la o valoare mediană de 2,5 ore după administrarea de doze repetate: astfel, calea de administrare sublinguală prelungeşte substanţial durata de acţiune constatată în cazul administrării intravenoase a sufentanilului (DC T½ de 0,14 ore). Valori similare ale DC T½ au fost observate după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a unor doze repetate, ceea ce demonstrează că există o durată de acţiune predictibilă şi constantă după administrări repetate de comprimate sublinguale. După administrarea unică a 15 micrograme sufentanil sub formă de comprimat sublingual, au fost observate valori medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare situate între 6 şi 10 ore. După administrări repetate, s-a constatat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung, de până la 18 ore, determinat de concentraţiile plasmatice mai mari de sufentanil atinse după administrarea repetată, precum şi pe baza posibilităţii de a cuantifica aceste concentraţii plasmatice pe o perioadă mai lungă de timp.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

O analiză farmacocinetică populaţională a concentraţiilor plasmatice ale sufentanilului în urma utilizării de Zalviso la pacienţi şi voluntari sănătoşi (N = 700), care a inclus 75 pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 7 pacienţi cu insuficienţă renală severă, nu a identificat funcţia renală drept o covariată semnificativă pentru clearance. Totuşi, din cauza numărului limitat de pacienţi cu insuficienţă renală severă studiaţi, Zalviso trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale pentru Zalviso la pacienţi şi voluntari sănătoşi

(N = 700), care a inclus 13 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi 6 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, funcţia hepatică nu a fost identificată drept o covariată semnificativă pentru clearance. Din cauza numărului limitat de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, este posibil să nu fi fost detectat un potenţial efect al disfuncţiei hepatice drept covariată pentru clearance. De aceea, Zalviso trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Nu există date farmacocinetice privind utilizarea Zalviso la copii şi adolescenţi.

Sunt disponibile date farmacocinetice limitate la copii după administrarea intravenoasă a sufentaniluluii.

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii la grupe speciale de pacienţi privind utilizarea Zalviso la vârstnici. Datele farmacocinetice provenite de la administrarea intravenoasă a sufentanilului nu au relevat diferenţe legate de vârstă. În studiile clinice de fază 3, controlate faţă de placebo, aproximativ 20% din pacienţii incluşi erau vârstnici (vârsta ≥ 75 de ani) şi aproximativ 30% din pacienţii incluşi aveau vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani. Analiza farmacocinetică populaţională a arătat existenţa unui efect determinat de vârstă, cu o scădere de 27% a clearance-ului la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani). Întrucât această scădere este mai mică decât variabilitatea observată între subiecţi, de 30-40%, a parametrilor de expunere la sufentanil, se consideră că acest efect nu are relevanţă clinică, mai ales având în vedere că utilizarea Zalviso se face „la nevoie”.

Farmacocinetică populaţională

Când pacienţii au realizat ei înşişi stabilirea treptată a dozei de Zalviso până la obţinerea efectului analgezic, concentraţiile plasmatice ale sufentanilului au fost, în medie, de 60-100 pg/ml pe durata a două zile de utilizare, fără a exista un efect legat de vârstă sau de indicele de masă corporală (IMC) ori de insuficienţa renală sau hepatică uşoară până la moderată.

Pacienţi cu IMC > 30 kg/m2

Analiza farmacocinetică populaţională utilizând IMC drept covariată a arătat că pacienţii cu o valoare a IMC > 30 kg/m2 îşi administrează medicamentul mai frecvent.

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doze repetate

S-a demonstrat că sufentanilul induce efecte de tip opiaceu la o varietate de animale de laborator (câine, şobolan, cobai, hamster) la doze mai mari decât cele care induc analgezia, acelaşi efect fiind observat şi în cadrul a două studii cu doză repetată, cu sufentanil sub formă de comprimate sublinguale administrate pe cale bucală la hamsterul auriu sirian.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Sufentanilul nu a avut efecte teratogene la şobolan şi iepure. Sufentanilul a cauzat letalitate embrionară la şobolanii şi iepurii trataţi timp de 10-30 zile în cursul gestaţiei cu o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om prin administrare intravenoasă. Efectul embrioletal a fost considerat ca fiind secundar toxicităţii materne.

Nu au fost observate efecte negative în cadrul unui alt studiu desfăşurat la şobolani care au fost trataţi în perioada de organogeneză cu doze de 20 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om. Efectele preclinice au fost observate numai în urma administrării unor doze semnificativ mai mari decât doza maximă recomandată la om, acestea având astfel o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică.

Mutagenitate

Testul Ames nu a relevat nicio activitate mutagenă a sufentanilului. În cadrul testului micronucleilor la femelele de şobolan, dozele unice de sufentanil de până la 80 µg/kg administrate intravenos (aproximativ de 2,5 ori mai mari decât doza maximă administrată intravenos la om) nu au cauzat mutaţii cromozomiale structurale.

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu sufentanil.

Toleranţă locală

Au fost efectuate două studii de toleranţă locală prin administrarea de sufentanil comprimate sublinguale în plicatura obrazului la hamster. Concluzia desprinsă din aceste studii a fost că Zalviso comprimate sublinguale nu are niciun potenţial sau are un potenţial minim de iritaţie locală.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Hidrogenatofosfat de calciu anhidru

Hipromeloză

Croscarmeloză sodică

Acid stearic

Stearat de magneziu

Lac de aluminiu FCF galben Sunset (E110)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Zalviso este furnizat într-un cartuş din policarbonat, fiecare cartuş conţinând 40 de comprimate sublinguale şi fiind ambalat într-un plic din folie de poliester/PEJD/folie de aluminiu/PEJD prevăzut cu absorbant de oxigen. Zalviso este disponibil în mărimi de ambalaje de 1 şi 10, 20 de cartuşe şi în ambalaje multiple conţinând 40 (2 ambalaje a câte 20), 60 (3 ambalaje a câte 20) şi 100 (5 ambalaje a câte 20) cartuşe, echivalând cu 40, 400, 800, 1600, 2400 şi, respectiv, 4000 de comprimate sublinguale.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cartuşul trebuie utilizat numai împreună cu dispozitivul de administrare a Zalviso, format dintr-un controler şi un distribuitor, pentru a asigura utilizarea adecvată a acestui sistem.

După scoaterea din plic, cartuşul trebuie imediat amplasat în dispozitivul de administrare a Zalviso.

Dispozitivul trebuie utilizat conform recomandărilor din informaţiile furnizate de fabricantul dispozitivului.

Instrucţiunile pentru asamblarea dispozitivului de administrare a Zalviso recomandate de către un profesionist din domeniul medical trebuie urmate cu atenţie.

Dispozitivul de administrare a Zalviso nu trebuie utilizat în cazul în care vreuna din componentele acestuia este vizibil deteriorată.

Dispozitivul de administrare a Zalviso complet încărcat va funcţiona fără reîncărcare timp de cel mult 72 ore.

După oprirea tratamentului, profesionistul din domeniul medical trebuie să scoată cartuşul din dispozitiv şi orice cartuşe neutilizate şi/sau incomplet golite trebuie eliminate de profesionistul din domeniul medical în conformitate cu legislaţia şi reglementările locale privind substanţele cu regim controlat. Orice alte deşeuri trebuie eliminate în conformitate cu politicile instituţionale şi cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 Septembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate